JP2005508320A - 1,5−ジアリール−3−置換ピラゾールの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【技術分野】
【0001】
本出願は、2001年9月18日付けで出願された米国特許出願第60/323,479号の利益を受けるものであり、その開示内容を、完全に掲載するかのように、参照としてここに含める。
【0002】
本発明は、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製方法、および1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製における有益な中間体を提供する化学的中間体に関する。1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールは、炎症及び関節炎を含む炎症関連疾患の治療に特に有益である。
【背景技術】
【0003】
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の選択的インヒビターは、シクロオキシゲナーゼの恒常的形態(COX-1)およびこの酵素の誘導性形態(COXX-2)の両方を阻害するNSAIDなどの別の抗炎症剤と比較して、胃腸内副作用の低い効果的な抗炎症活性であることが示された。選択的COX-2インヒビターの特に有効な構造クラスは、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールである。例えば、化合物4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(celecoxib(登録商標))は、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療について、食品医薬品局により認可されている。
【0004】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)は、1,5-ジアリールピラゾールが、1,3-ジカルボニルアダクトとアリールヒドラジンの縮合により調製可能であることを開示している。1,3-ジカルボニルアダクトは、アリールメチルケトンとカルボン酸エステルとのクライゼン縮合により調製可能である。別法として、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールは、β-アリール-α,β-不飽和ケトンのエポキシ化後、得られたエポキシドとアリールヒドラジンとの縮合により合成可能である。
【非特許文献1】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0005】
ある実施態様では、本発明は、
以下の式Iの化合物:
【化1】
[式中、
Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;および以下の式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基:
【化2】
(式中、R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;シアノ;アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され、かつ
YおよびZは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される]
を調製する方法に関する。
【0006】
この方法は、以下の式IIIのアルキン:
【化3】
と、式Y-NHNH2(IV)のアリールヒドラジンまたはその塩とを縮合する工程を含む。
【0007】
当該方法のある実施態様では、好ましいアリール基YおよびZは、置換されていてもされていなくても良いフェニル及びヘテロアリールを含む。「置換された」により、あらゆるレベルの置換が意味されるが、モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましい。置換基は独立に選択される。置換基は、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル、最も好ましくはメチル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ、最も好ましくはメトキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;シアノおよび式−SO2R5の基(式中R5はC1−C6アルキルまたはアミノである)からなる群から選択される。モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましいが、全置換(特にアリール基がフェニルである場合)が可能である。
【0008】
この方法の別の実施態様によれば、Yは置換または非置換へテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に2-、3-及び4-ピリジル;チエニル、特に2-及び3-チエニル;フリル、特に2-および3-フリル;インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル;ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル;ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル;イミダゾリル、特に2-及び5-イミダゾリル;ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル;2-チアゾリル;2-ベンゾチアゾリル;キノリニル、特に2-、3-および4-キノリニル;および4-(2-ベンジルオキサゾリル)を含む。
【0009】
当該方法の別の実施態様では、Yは、非置換フェニル、並びにモノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Yが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキル、シアノ、または以下の式:
−SO2R5(式中、R5はC1−C6アルキルまたはアミノである)を含む。好ましい実施態様では、Yは以下の式:
【化4】
[式中、R5はアミノである]
の基である。
【0010】
当該方法の別の実施態様によれば、Zは置換または非置換のヘテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に2-、3-及び4-ピリジル;チエニル、特に2-及び3-チエニル;フリル、特に2-および3-フリル;インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル;ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル;ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル;イミダゾリル、特に2-及び5-イミダゾリル;ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル;2-チアゾリル;2-ベンゾチアゾリル;キノリニル、特に2-、3-および4-キノリニル;および4-(2-ベンジルオキサゾリル)を含む。好ましい実施態様では、Zは3-インドリルである。代表的な好ましい置換へテロアリール基は、6-メチル-2-ピリジル、5-ハロ-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-ハロ-2-フリル、5-ハロ-3-フリル、2,5-ジメチル-3-チエニルおよび2,5-ジメチル-3-フリルを含む。
【0011】
当該方法の別の実施態様では、Zは非置換フェニル、モノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Zが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、例えば、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキルおよびシアノを含む。
【0012】
この方法の好ましい実施態様では、Xはトリフルオロメチルであり、Yは4-スルファミルであり、かつZは置換されたフェニル、好ましくはp-メチルである。
【0013】
当該方法の他の態様では、式III
【化5】
のアルキンが、
(i)臭素を以下の式V:
【化6】
[式中、XおよびZは上述した通り]
のα,β-不飽和ケトンに加える工程、および
(ii)工程(i)の生成物を塩基と接触させる工程
により調製される。
【0014】
Xがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式Vのα,β-不飽和ケトンが、以下の式IX:
【化7】
の化合物を、フッ化セシウムの存在下で、トリメチル(トリフルオロメチル)シランで処理することにより調製できる。
【0015】
別の実施態様では、式IIIの化合物が、式Xのメチルケトン:
【化8】
[式中、Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である]
と、式XIIのアリールアルデヒド:
Z-CHO (XII)
とを縮合させることにより調製できる。
【0016】
別の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII:
【化9】
のアリールアセチレンと強塩基とを接触させ、かつ、得られたアリールアセチリドを式XIII:
【化10】
[式中、Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である;およびQは式IIIの化合物を与える離脱基である]
のアシル化剤と反応させることにより調製できる。
【0017】
Xがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII:
【化11】
のアリールアセチレンを、パラジウム(II)触媒の存在下で、一酸化炭素、酸素、及びメタノールと接触させて、以下の式VI:
【化12】
のプロパルギル酸エステルを得る工程、および
(ii)式VIのプロパルギル酸エステルをフッ化セシウムの存在下で、トリメチル(トリフルオロメチル)シランで処理して、式IIIの化合物を与える工程、
により調製することもできる。
【0018】
別の実施態様では、本発明は、中でも、式Iの化合物の調製のための中間体として有益なある化合物に関する。例えば、本発明は、以下の式III:
【化13】
[式中、Zは置換及び非置換アリールからなる群から選択される]
を有するアルキンを提供する。式IIIのアルキンの代表的なZ基の例は、本発明の方法について上述した通りである。式IIIのアルキンの好ましいZ基は、3-インドリルおよびp-メチルである。
【0019】
別の態様では、本発明は、以下の式I:
【化14】
[式中、Xはトリフルオロメチルであり、Yはスルファミルであり、かつZは3-インドリルまたは置換された3-インドリルである]
の化合物に関する。式Iの化合物の好ましい実施態様では、Zは3-インドリルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
以下の用語は、本願の目的に関して、それぞれ下記の意味を有する。
【0021】
「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、炭素環式芳香族系または複素環式芳香族系(ヘテロアリールとしても知られる)を含む。これらの系は、1、2または3つの間を含むことができ、これらの環は、ペンダント状に結合していても、融合していてもよい。
【0022】
「不活性有機溶媒」は、実施される反応に非反応性でありかつ反応物質の溶媒である任意の有機溶媒またはこれらの組み合わせを意味する。本発明の種々の反応に用いられるかかる溶媒の例は、反応スキームの説明及び実施例において定義されている。
【0023】
「低級アルコキシ」は、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のC1からC6のアルコキシ基を含む。
【0024】
「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のC1からC6のアルキル基を含む。
【0025】
「強塩基」は、非水性塩基、例えばナトリウム-、カリウム-、リチウム-ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどを意味する。
【0026】
本発明によれば、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製のための新規方法及び合成中間体が提供される。本発明の方法は、容易に入手可能でかつ安価な出発物質から開発された。さらに、当該方法は、高い収率の1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールを提供し、かつ、単離及び精製工程を単純化する。
【0027】
【化15】
【0028】
本発明の一つの実施態様は、スキーム1に図示されており、ここでX、YおよびZは、式Iの化合物について上述した通りである。式IIIのアリールアルキンが、式IVのアリールヒドラジンと縮合されて、式Iを有する1,5-ジアリール-3-置換ピラゾール化合物を与える。好ましくは、式IVのアリールヒドラジンは、塩、例えば塩酸塩として与えられる。この反応は、プロトン性溶媒、例えばエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたは酢酸などにおいて高温で、例えば還流エタノール中で完了させることができる。通常、僅かに過剰のアリールヒドラジン、例えば約1.05から約1.3モル当量が用いられる。この反応は、1,5-ジアリール型(すなわち式Iの化合物)と1,3-ジアリール型(示さず)の得られた産物の比率に関して高度なレギオ選択性を与える。通常、所望される1,5-ジアリールピラゾールと、望ましくない1,3-アイソマーとの比率は、9:1より大きい。式Iの化合物の精製は、アルコール溶媒、例えばエタノールからの再結晶化により簡単に実施できる。
【0029】
式Iの化合物の種々の酸付加塩は、有機または無機酸を用いた処理により調製することができる。好ましくは、形成された酸付加塩は、米国特許第5,563,165号(この開示内容を参照としてここに含める)に記載されているもののような、薬学的に許容できる塩である。式Iの化合物の適切な塩基付加塩では、ピラゾール環の5位のフェニル基がカルボキシまたはヒドロキシル置換基を導入する。塩基付加塩は、例えばナトリウム、カリウムのような金属付加塩、および例えば有機アミンのような有機塩基付加塩を含む。他の薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第5,563,165号に詳細に記載されている。
【0030】
式IVのアリールヒドラジン化合物は、以下の式XI:
Z-NH2 (XI)
の置換アリールアミンを、亜硝酸(例えば、塩酸と亜硝酸ナトリウムから形成されたもの)で処理してジアゾニウム塩を与えることにより調製できる。通常、この反応は、約5℃以下の温度で水性混合物として実施される。得られるジアゾニウム塩は、例えば塩化第一スズのような還元剤で処理されて、式IVの置換アリールヒドラジンを与える。当業者であれば、例えば、以下の式VII:
【化16】
[式中、Q'は例えばハロゲン化物のような離脱基である]
のアリール化合物のヒドラジンを用いた求核性置換を介して、アリールヒドラジン化合物の任意選択的な周知調製法を用いることができることも理解されるであろう。
【0031】
式IIIのアルキンの調製(一般的な方法)
式IIIのアルキン:
【化17】
[式中、Xはトリハロメチル、C1−C6アルキル、または以下の式IIの基:
【化18】
である]
は、以下の式V:
【化19】
のα,β-不飽和ケトンから調製することができる。
【0032】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、例えば、最初に、α,β-ジブロモ中間体を形成するのに十分な時間にわたって、室温において、クロロホルムのような適切な不活性有機溶媒中で、臭素を用いて処理する。次いで、この中間体を、水酸化カリウム、ナトリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属水酸化物のような塩基で処理して、HBrの除去を行い、式IIIのアルキンを与える。この式IIIのアルキンを、例えば、化合物が固形である場合には、アルコールなどの適切な溶媒からの再結晶化によりさらに精製することができる。あるいは、式IIIの化合物は、クロマトグラフィーや蒸留(液体の場合)の様な別の技術により精製することができる
【0033】
【化20】
【0034】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、式Z-CHO(XII)のアリールアルデヒドと、式X:
【化21】
[式中、Xはトリハロメチル、C1−C6アルキル、またはスキーム2に示した式IIの基である]
のメチルケトンとの周知のアルドール縮合により得ることができる。通常、この反応は、アルカリ金属塩基(例えば、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウム)のような塩基を用いて行われる。この反応は、例えば、付加溶媒なしで、あるいはエタノールのようなアルコール溶媒中で達成することができる。一部の縮合では、高温がより早い反応時間を促進するために好適に用いられるが、この反応は、ほぼ室温で実施することができる。水性ワークアップの後で、α,β-不飽和ケトンは、蒸留、クロマトグラフィー、または再結晶化のような適切な技術により単離及び精製することができる。
【0035】
式Xのメチルケトンが、メチル部分に加えてカルボニル基に付加的なエノール化し得るプロトンαを含む(例えば、式Xの化合物が2-ペンタノンである)実施態様では、アルドール反応条件の修正を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒においてジイソプロピルアミドリチウムのような強塩基を用いた低温反応条件は、後に式XIIのアルデヒドと反応させる、式Xのメチルケトンの対応する反応性エノラートを生成するために用いることができる。アルドール反応のレギオ選択性を促進する別の技術は当業者に明らかであろう。
【0036】
別の実施態様では、式IIIのプロパルギル酸エステルは、式VIII:
【化22】
のアリールアルキンと強塩基、例えばn-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドから対応するアリールアセチリドを形成し、かつ、得られたアセチリドを式XIII:
【化23】
[式中、Xは上記の通りであり、Qは離脱基である]
のアシル化剤に加えることにより得ることができる。アシル化剤の例は、無水物、酸塩化物、活性化エステルなどを含む。この反応は、通常、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテル、またはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。
【0037】
基Xがトリハロメチルである式IIIのアルキンの調製方法
式IIIのアルキンに関する上記一般的な方法に加えて、式IIIのアルキンにおいて基Xがトリハロメチルである場合に有益な別の手法がある。例えば、基Xがトリハロメチルである式IIIのアルキンは、以下の式V:
【化24】
のα,β-不飽和ケトンから調製できる。基Xがトリハロメチルである式Vのα,β-不飽和ケトンは、ジアルキルメチルホスホナート、N-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、および式Z-CHO(XII)のアリールアルデヒドから調製できる。中間体は、ジアルキルメチルホスホナート、N-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、及び強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)の反応から形成され、式XIIのアリールアルデヒドと縮合して式Vのα,β-不飽和ケトンを形成する。上記の臭素化/脱離反応法は、式Vのα,β-不飽和ケトンを式IIIのアルキンへと変換するために用いることができる。
【0038】
Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製
式IIIのアルキンの一般的調製およびXがトリハロメチルである調製について上述した調製法に加えて、基Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製について有益な特異的方法がある。これらの方法の一部をスキーム3〜5に図示すると共に、以下に記載する。
【0039】
【化25】
【0040】
基Xがトリフルオロメチルである場合の、この方法の一部の実施態様では、式IIIのアルキンが、上記臭素化/脱離反応法を用いて式Vのα,β-不飽和ケトンから得られる。式Vのα,β-不飽和ケトンは、ビニル様(vinylogous)エステル、4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オンを、Zが上記(スキーム3)の通りである式Zのアリール化合物への求電子付加により得られる。例えば、トルエンをジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で等モル量の4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オンで処理して、1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オンを得ることができる。通常、触媒量、例えば<10モル%、のルイス酸、例えば塩化亜鉛を、反応混合物に加えて、前記付加を触媒する。
【0041】
【化26】
【0042】
基Xがトリフルオロメチルである場合の、別の実施態様の方法では、式Vのα,β-不飽和ケトンは、式IXのα,β-不飽和エステルと、トリメチル(1,1,1-トリフルオロメチル)シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる(スキーム4)。この反応は、約15から約30℃の温度で、ニート(neet)で、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。式IXのα,β-不飽和酸エステルは、式VIIのハロアリール化合物(ここで、Q'は離脱基、好ましくはCl、Br、またはI、より好ましくはBrまたはIである)と、メチルアクリラートとのヘックカップリング(Heck coupling)から得ることができる。この反応混合物は、塩基、例えば炭酸カリウムと、パラジウム触媒とを含む。ヘック反応に関して、パラジウム触媒は周知であり、パラジウム(II)アセタートを含む。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムの安定化リガンドを、反応混合物中に含むことができる。好ましい触媒はPd-Cu-Mont.K-10(クレー)である。この反応は、通常、約100から約160℃の温度で、ジメチルホルムアミドのような二極性の非プロトン性溶媒中で実施される。ヘック法は、アリール環へのメチルアクリラート基の位置選択的カップリングを実現する。この方法は、上記アリール前駆体Zに対するビニル様エステルの求電子付加が産物中の位置選択的アイソマー(regioisomer)の不都合な混合物を導く化合物について特に有利である。
【0043】
【化27】
【0044】
この方法の他の実施態様では、基Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンが、式IVのプロパルギル酸エステルと、トリメチル(1,1,1-トリフルオロメチル)シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる(スキーム5)。ここでまた、この反応は、約15から約30℃の温度で、ニートで、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。
【0045】
式VIのプロパルギル酸エステルは、式VIIIを有するアリールアセチレンから得ることができる。この反応は、約15℃から約40℃の温度において、メタノール中の、例えばパラジウム(II)アセタートのようなパラジウム(II)触媒により触媒される。好ましくは、パラジウム(II)(例えばパラジウム(II)アセタート)、モリブドバナドホスファート(NPMoV)、およびクロロヒドロキノン(HQ-Cl)を有する触媒混合物により触媒される。
【0046】
アリール基YおよびZ、または以下の式IIの基:
【化28】
が、ある合成工程の収率を妨げるまたは低減するかもしれないヒドロキシルまたはカルボキシのような置換基を有するような方法の実施態様では、当該技術分野で周知のこれらの置換基の適切な保護基を用いることができる。これらの保護基は、公知の方法により、合成法の適切な時点で除かれうる。かくして、例えば、ヒドロキシル基は、メチルまたはシリルエーテルとして保護されうる。同様に、カルボキシ部位は、後の合成工程で加水分解され得る必要であればエステルとして保護されうる。
【0047】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、当然にその範囲を制限するものではない。
【実施例】
【0048】
実施例1:4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物、X=CF3、Y=スルファミル、Z=p-メチルフェニル)の合成
【0049】
【化29】
【0050】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オン(式Vのα,β-不飽和ケトン、X=CF3)の調製:
【0051】
【化30】
【0052】
トルエン(10mmol)と4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン(10mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、塩化亜鉛(0.015g、1.5mol%)を添加した。反応混合物を、22℃で3時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄し、かつ乾燥させた。
【0053】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブチン-2-オン(式IIIのアリールアルキン、X=CF3、Z=4-メチルフェニル)の調製:
【0054】
【化31】
【0055】
クロロホルム(100mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オン(10mmol)の攪拌溶液に、クロロホルム(50mL)中の臭素(10mmol)の溶液を室温で滴下して加えた。この溶液をさらに30分間攪拌して反応を完了させた。溶媒を真空下で除き、ジブロモ化合物を得た。
【0056】
ジブロモ化合物を、30分間にわたり、水酸化カリウム(10mmol)のエタノール溶液(200mL)に、部分的に加えた。付加が完了した後に、この反応混合物を3時間還流させ、冷却し、氷冷水に注いだ。沈殿した1,1,1-トリフルオロ-4-(メチルフェニル)-3-ブチン-2-オンを、濾過及び再結晶により分離した。
【0057】
4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(式IVのアリールヒドラジン、Y=4-スルファミル)の調製
【0058】
【化32】
【0059】
(方法はJ.Med Chem.1979,22,321-325に記載されている。)スルファニルアミド(34.2g、0.2mol)、塩酸(100mL)および破砕した氷(200g)の冷却した攪拌混合物を、30分にわたって水(25mL)中の亜硝酸ナトリウム(14g、0.2mol)を滴下することによりジアゾ化した。かくして形成された冷却したジアゾニウム塩を、激しく攪拌しながら塩酸(150mL)中の塩化第一スズ(100g)のよく冷却した溶液に素早く加え、得られた混合物を一晩冷蔵庫に静置した。沈殿した4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリドをポンプで回収し、乾燥させた。
【0060】
4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物)の調製
エタノール(100mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(メチルフェニル)-3-ブチン-2-オン(10mmol)の溶液を、4時間にわたって4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(12mmol)と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドを濾過および再結晶化した。
【0061】
実施例2:4-(5-フェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物、X=CH3、Y=4-スルファミル、Z=フェニル)の調製
【0062】
【化33】
【0063】
エタノール(100mL)中の4-フェニル-3-ブチン-2-オン(10mmol)の溶液を、4時間にわたって4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(12mmol)と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の4-(5-フェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミドをエタノールから濾過および再結晶化して、精製産物を得た:m.p.212−213℃(74%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(2,3H)、6.2(s,2H)、6.5(s,1H)、7.2−7.3(m,2H)、7.38−7.48(m,4H)、7.75−7.82(d,2H)。
【0064】
実施例3:1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オン(式IIIの化合物、Z=フェニル、X=CF3)の調製
【0065】
【化34】
【0066】
メチルフェニルプロピオラート(式VIのプロパルギル酸エステル、Z=フェニル)の調製
【0067】
【化35】
【0068】
フェニルアセチレン(2mmol)、クロロヒドロキノン(HQ-Cl)(0.4mmol)、モリブドバナドホスファート(NPMoV)(35mg)、およびパラジウム(II)アセタート(50mg)のメタノール(10mL)における溶液を、15hにわたって25℃でCO/O2(10atm/0.5atm)下で攪拌した。この反応を湿性エーテルでクエンチし、次いで産物をn-ヘキサンで抽出した。減圧下で溶媒を除去した後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより単離し(ヘキサン:エチルアセタート 5:1)、純粋なメチルフェニルプロピオラートを得た。
【0069】
メチルフェニルプロピオラートから1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オン(式IIIのアルキン、Z=フェニル、X=CF3)への変換
室温において、CsF(0.15g、1mmol)をメチルフェニルプロピオラート(1.62g、10mmol)およびTMS-CF3(1.46g、10.25mol、Lancaster)の混合物に添加した。反応完了後(3h)、加水分解を4NのHCl(4mL)を用いて3hにわたって行った。得られた産物をエーテル(30mL)で抽出した。エーテルを除去した後に、トリフルオロメチル化ケトンを得た。
【0070】
実施例4:trans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン(式Vのα,β-不飽和ケトン(X=CF3))の合成
【0071】
【化36】
【0072】
エタノール(25mL)中の10%水酸化ナトリウムの溶液に、1,1,1-トリフルオロアセトン(10mmol)を添加し、15−20℃で攪拌した。これに、適切なアリールアルデヒド(10mmol)の溶液:
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)を加えて、4時間激しく攪拌した。この反応の温度を、反応の間中15−20℃に維持した。この溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V(X=CF3)のtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オンをエーテルで抽出し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥させたエーテル層を蒸発させることにより、再結晶化により精製されるtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オンをもたらした。
別のtrans-1,1,1-トリハロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体を提供するために、適切な1,1,1-トリハロアセトンを、この手法における1,1,1-トリフルオロアセトンに置き換えることができる。
【0073】
trans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体(X=CF3)の任意選択的合成
リチウムジイソプロピルアミド(10mmol)の冷却溶液(−70℃)に、ジエチルメチルホスホナート(5mmol)を加えた。混合物を−70℃で30分間攪拌した後に、N-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリド(5mmol)を徐々に加え、攪拌を−70℃で1時間続けた。適切なアリールアルデヒド(5mmol):
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を2時間に渡り室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。次いで、20mLの希塩酸を加え、室温で4時間攪拌した。この溶液をジエチルエーテル(それぞれ20mL)で3回抽出し、溶液のpHが6となるまで、5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで続けて洗浄した。エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製のtrans-1,1,1-トリフルオロメチル-4-アリール-3-ブテン-2-オンを得た。この産物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製した。
【0074】
同様に、別のtrans-1,1,1-トリハロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体を得るために、別のN-フェニルトリハロアセトイミドイルクロリドを、この手法におけるN-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリドと置き換えることができる。
【0075】
実施例5:trans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オン中間体の合成
【0076】
【化37】
【0077】
エタノール(25mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液に、以下の式:
【化38】
[式中、XはC1−C6アルキル(20mmol)、または式II:
【化39】
(式中、R3およびR4は上述の通りである)の基(10mmol)である]
のケトンを加え、15−20℃で攪拌した。この溶液に、
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)(10mmol)の適切なアリールアルデヒドの溶液を加え、4時間にわたって激しく攪拌した。反応温度は、反応を通じて15−20℃に維持した。次いでこの溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V(X=C1−C6アルキル、または式IIの基)のtrans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オンを無水MgSO4上で乾燥させたエーテルで抽出した。乾燥したエーテル層の蒸発により、蒸留または再結晶化により精製されるtrans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オンを得た。
【0078】
本発明は好ましい実施態様を強調して記載されているが、当業者には、好ましい装置及び方法のバリエーションを用いることができ、かつここに特別に記載されている以外にも本発明を実施できることが明白であろう。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載される発明の精神及び範囲に含まれる全ての変更を含む。
【0001】
本出願は、2001年9月18日付けで出願された米国特許出願第60/323,479号の利益を受けるものであり、その開示内容を、完全に掲載するかのように、参照としてここに含める。
【0002】
本発明は、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製方法、および1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製における有益な中間体を提供する化学的中間体に関する。1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールは、炎症及び関節炎を含む炎症関連疾患の治療に特に有益である。
【背景技術】
【0003】
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の選択的インヒビターは、シクロオキシゲナーゼの恒常的形態(COX-1)およびこの酵素の誘導性形態(COXX-2)の両方を阻害するNSAIDなどの別の抗炎症剤と比較して、胃腸内副作用の低い効果的な抗炎症活性であることが示された。選択的COX-2インヒビターの特に有効な構造クラスは、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールである。例えば、化合物4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(celecoxib(登録商標))は、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療について、食品医薬品局により認可されている。
【0004】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)は、1,5-ジアリールピラゾールが、1,3-ジカルボニルアダクトとアリールヒドラジンの縮合により調製可能であることを開示している。1,3-ジカルボニルアダクトは、アリールメチルケトンとカルボン酸エステルとのクライゼン縮合により調製可能である。別法として、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールは、β-アリール-α,β-不飽和ケトンのエポキシ化後、得られたエポキシドとアリールヒドラジンとの縮合により合成可能である。
【非特許文献1】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0005】
ある実施態様では、本発明は、
以下の式Iの化合物:
【化1】
[式中、
Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;および以下の式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基:
【化2】
(式中、R3及びR4は、独立に、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;シアノ;アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され、かつ
YおよびZは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される]
を調製する方法に関する。
【0006】
この方法は、以下の式IIIのアルキン:
【化3】
と、式Y-NHNH2(IV)のアリールヒドラジンまたはその塩とを縮合する工程を含む。
【0007】
当該方法のある実施態様では、好ましいアリール基YおよびZは、置換されていてもされていなくても良いフェニル及びヘテロアリールを含む。「置換された」により、あらゆるレベルの置換が意味されるが、モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましい。置換基は独立に選択される。置換基は、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素;ヒドロキシル;ニトロ;C1−C6アルキル、好ましくはC1−C3アルキル、最も好ましくはメチル;C1−C6アルコキシ、好ましくはC1−C3アルコキシ、最も好ましくはメトキシ;カルボキシ;C1−C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル;シアノおよび式−SO2R5の基(式中R5はC1−C6アルキルまたはアミノである)からなる群から選択される。モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましいが、全置換(特にアリール基がフェニルである場合)が可能である。
【0008】
この方法の別の実施態様によれば、Yは置換または非置換へテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に2-、3-及び4-ピリジル;チエニル、特に2-及び3-チエニル;フリル、特に2-および3-フリル;インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル;ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル;ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル;イミダゾリル、特に2-及び5-イミダゾリル;ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル;2-チアゾリル;2-ベンゾチアゾリル;キノリニル、特に2-、3-および4-キノリニル;および4-(2-ベンジルオキサゾリル)を含む。
【0009】
当該方法の別の実施態様では、Yは、非置換フェニル、並びにモノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Yが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキル、シアノ、または以下の式:
−SO2R5(式中、R5はC1−C6アルキルまたはアミノである)を含む。好ましい実施態様では、Yは以下の式:
【化4】
[式中、R5はアミノである]
の基である。
【0010】
当該方法の別の実施態様によれば、Zは置換または非置換のヘテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に2-、3-及び4-ピリジル;チエニル、特に2-及び3-チエニル;フリル、特に2-および3-フリル;インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル;ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル;ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル;イミダゾリル、特に2-及び5-イミダゾリル;ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル;2-チアゾリル;2-ベンゾチアゾリル;キノリニル、特に2-、3-および4-キノリニル;および4-(2-ベンジルオキサゾリル)を含む。好ましい実施態様では、Zは3-インドリルである。代表的な好ましい置換へテロアリール基は、6-メチル-2-ピリジル、5-ハロ-2-チエニル、5-メチル-2-チエニル、5-ハロ-2-フリル、5-ハロ-3-フリル、2,5-ジメチル-3-チエニルおよび2,5-ジメチル-3-フリルを含む。
【0011】
当該方法の別の実施態様では、Zは非置換フェニル、モノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Zが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、例えば、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキルおよびシアノを含む。
【0012】
この方法の好ましい実施態様では、Xはトリフルオロメチルであり、Yは4-スルファミルであり、かつZは置換されたフェニル、好ましくはp-メチルである。
【0013】
当該方法の他の態様では、式III
【化5】
のアルキンが、
(i)臭素を以下の式V:
【化6】
[式中、XおよびZは上述した通り]
のα,β-不飽和ケトンに加える工程、および
(ii)工程(i)の生成物を塩基と接触させる工程
により調製される。
【0014】
Xがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式Vのα,β-不飽和ケトンが、以下の式IX:
【化7】
の化合物を、フッ化セシウムの存在下で、トリメチル(トリフルオロメチル)シランで処理することにより調製できる。
【0015】
別の実施態様では、式IIIの化合物が、式Xのメチルケトン:
【化8】
[式中、Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である]
と、式XIIのアリールアルデヒド:
Z-CHO (XII)
とを縮合させることにより調製できる。
【0016】
別の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII:
【化9】
のアリールアセチレンと強塩基とを接触させ、かつ、得られたアリールアセチリドを式XIII:
【化10】
[式中、Xは、C1−C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル;C1−C6アルキル;または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である;およびQは式IIIの化合物を与える離脱基である]
のアシル化剤と反応させることにより調製できる。
【0017】
Xがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII:
【化11】
のアリールアセチレンを、パラジウム(II)触媒の存在下で、一酸化炭素、酸素、及びメタノールと接触させて、以下の式VI:
【化12】
のプロパルギル酸エステルを得る工程、および
(ii)式VIのプロパルギル酸エステルをフッ化セシウムの存在下で、トリメチル(トリフルオロメチル)シランで処理して、式IIIの化合物を与える工程、
により調製することもできる。
【0018】
別の実施態様では、本発明は、中でも、式Iの化合物の調製のための中間体として有益なある化合物に関する。例えば、本発明は、以下の式III:
【化13】
[式中、Zは置換及び非置換アリールからなる群から選択される]
を有するアルキンを提供する。式IIIのアルキンの代表的なZ基の例は、本発明の方法について上述した通りである。式IIIのアルキンの好ましいZ基は、3-インドリルおよびp-メチルである。
【0019】
別の態様では、本発明は、以下の式I:
【化14】
[式中、Xはトリフルオロメチルであり、Yはスルファミルであり、かつZは3-インドリルまたは置換された3-インドリルである]
の化合物に関する。式Iの化合物の好ましい実施態様では、Zは3-インドリルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
以下の用語は、本願の目的に関して、それぞれ下記の意味を有する。
【0021】
「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、炭素環式芳香族系または複素環式芳香族系(ヘテロアリールとしても知られる)を含む。これらの系は、1、2または3つの間を含むことができ、これらの環は、ペンダント状に結合していても、融合していてもよい。
【0022】
「不活性有機溶媒」は、実施される反応に非反応性でありかつ反応物質の溶媒である任意の有機溶媒またはこれらの組み合わせを意味する。本発明の種々の反応に用いられるかかる溶媒の例は、反応スキームの説明及び実施例において定義されている。
【0023】
「低級アルコキシ」は、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のC1からC6のアルコキシ基を含む。
【0024】
「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のC1からC6のアルキル基を含む。
【0025】
「強塩基」は、非水性塩基、例えばナトリウム-、カリウム-、リチウム-ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどを意味する。
【0026】
本発明によれば、1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールの調製のための新規方法及び合成中間体が提供される。本発明の方法は、容易に入手可能でかつ安価な出発物質から開発された。さらに、当該方法は、高い収率の1,5-ジアリール-3-置換ピラゾールを提供し、かつ、単離及び精製工程を単純化する。
【0027】
【化15】
【0028】
本発明の一つの実施態様は、スキーム1に図示されており、ここでX、YおよびZは、式Iの化合物について上述した通りである。式IIIのアリールアルキンが、式IVのアリールヒドラジンと縮合されて、式Iを有する1,5-ジアリール-3-置換ピラゾール化合物を与える。好ましくは、式IVのアリールヒドラジンは、塩、例えば塩酸塩として与えられる。この反応は、プロトン性溶媒、例えばエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたは酢酸などにおいて高温で、例えば還流エタノール中で完了させることができる。通常、僅かに過剰のアリールヒドラジン、例えば約1.05から約1.3モル当量が用いられる。この反応は、1,5-ジアリール型(すなわち式Iの化合物)と1,3-ジアリール型(示さず)の得られた産物の比率に関して高度なレギオ選択性を与える。通常、所望される1,5-ジアリールピラゾールと、望ましくない1,3-アイソマーとの比率は、9:1より大きい。式Iの化合物の精製は、アルコール溶媒、例えばエタノールからの再結晶化により簡単に実施できる。
【0029】
式Iの化合物の種々の酸付加塩は、有機または無機酸を用いた処理により調製することができる。好ましくは、形成された酸付加塩は、米国特許第5,563,165号(この開示内容を参照としてここに含める)に記載されているもののような、薬学的に許容できる塩である。式Iの化合物の適切な塩基付加塩では、ピラゾール環の5位のフェニル基がカルボキシまたはヒドロキシル置換基を導入する。塩基付加塩は、例えばナトリウム、カリウムのような金属付加塩、および例えば有機アミンのような有機塩基付加塩を含む。他の薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第5,563,165号に詳細に記載されている。
【0030】
式IVのアリールヒドラジン化合物は、以下の式XI:
Z-NH2 (XI)
の置換アリールアミンを、亜硝酸(例えば、塩酸と亜硝酸ナトリウムから形成されたもの)で処理してジアゾニウム塩を与えることにより調製できる。通常、この反応は、約5℃以下の温度で水性混合物として実施される。得られるジアゾニウム塩は、例えば塩化第一スズのような還元剤で処理されて、式IVの置換アリールヒドラジンを与える。当業者であれば、例えば、以下の式VII:
【化16】
[式中、Q'は例えばハロゲン化物のような離脱基である]
のアリール化合物のヒドラジンを用いた求核性置換を介して、アリールヒドラジン化合物の任意選択的な周知調製法を用いることができることも理解されるであろう。
【0031】
式IIIのアルキンの調製(一般的な方法)
式IIIのアルキン:
【化17】
[式中、Xはトリハロメチル、C1−C6アルキル、または以下の式IIの基:
【化18】
である]
は、以下の式V:
【化19】
のα,β-不飽和ケトンから調製することができる。
【0032】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、例えば、最初に、α,β-ジブロモ中間体を形成するのに十分な時間にわたって、室温において、クロロホルムのような適切な不活性有機溶媒中で、臭素を用いて処理する。次いで、この中間体を、水酸化カリウム、ナトリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属水酸化物のような塩基で処理して、HBrの除去を行い、式IIIのアルキンを与える。この式IIIのアルキンを、例えば、化合物が固形である場合には、アルコールなどの適切な溶媒からの再結晶化によりさらに精製することができる。あるいは、式IIIの化合物は、クロマトグラフィーや蒸留(液体の場合)の様な別の技術により精製することができる
【0033】
【化20】
【0034】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、式Z-CHO(XII)のアリールアルデヒドと、式X:
【化21】
[式中、Xはトリハロメチル、C1−C6アルキル、またはスキーム2に示した式IIの基である]
のメチルケトンとの周知のアルドール縮合により得ることができる。通常、この反応は、アルカリ金属塩基(例えば、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウム)のような塩基を用いて行われる。この反応は、例えば、付加溶媒なしで、あるいはエタノールのようなアルコール溶媒中で達成することができる。一部の縮合では、高温がより早い反応時間を促進するために好適に用いられるが、この反応は、ほぼ室温で実施することができる。水性ワークアップの後で、α,β-不飽和ケトンは、蒸留、クロマトグラフィー、または再結晶化のような適切な技術により単離及び精製することができる。
【0035】
式Xのメチルケトンが、メチル部分に加えてカルボニル基に付加的なエノール化し得るプロトンαを含む(例えば、式Xの化合物が2-ペンタノンである)実施態様では、アルドール反応条件の修正を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒においてジイソプロピルアミドリチウムのような強塩基を用いた低温反応条件は、後に式XIIのアルデヒドと反応させる、式Xのメチルケトンの対応する反応性エノラートを生成するために用いることができる。アルドール反応のレギオ選択性を促進する別の技術は当業者に明らかであろう。
【0036】
別の実施態様では、式IIIのプロパルギル酸エステルは、式VIII:
【化22】
のアリールアルキンと強塩基、例えばn-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドから対応するアリールアセチリドを形成し、かつ、得られたアセチリドを式XIII:
【化23】
[式中、Xは上記の通りであり、Qは離脱基である]
のアシル化剤に加えることにより得ることができる。アシル化剤の例は、無水物、酸塩化物、活性化エステルなどを含む。この反応は、通常、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メチルt-ブチルエーテル、またはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。
【0037】
基Xがトリハロメチルである式IIIのアルキンの調製方法
式IIIのアルキンに関する上記一般的な方法に加えて、式IIIのアルキンにおいて基Xがトリハロメチルである場合に有益な別の手法がある。例えば、基Xがトリハロメチルである式IIIのアルキンは、以下の式V:
【化24】
のα,β-不飽和ケトンから調製できる。基Xがトリハロメチルである式Vのα,β-不飽和ケトンは、ジアルキルメチルホスホナート、N-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、および式Z-CHO(XII)のアリールアルデヒドから調製できる。中間体は、ジアルキルメチルホスホナート、N-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、及び強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)の反応から形成され、式XIIのアリールアルデヒドと縮合して式Vのα,β-不飽和ケトンを形成する。上記の臭素化/脱離反応法は、式Vのα,β-不飽和ケトンを式IIIのアルキンへと変換するために用いることができる。
【0038】
Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製
式IIIのアルキンの一般的調製およびXがトリハロメチルである調製について上述した調製法に加えて、基Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製について有益な特異的方法がある。これらの方法の一部をスキーム3〜5に図示すると共に、以下に記載する。
【0039】
【化25】
【0040】
基Xがトリフルオロメチルである場合の、この方法の一部の実施態様では、式IIIのアルキンが、上記臭素化/脱離反応法を用いて式Vのα,β-不飽和ケトンから得られる。式Vのα,β-不飽和ケトンは、ビニル様(vinylogous)エステル、4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オンを、Zが上記(スキーム3)の通りである式Zのアリール化合物への求電子付加により得られる。例えば、トルエンをジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で等モル量の4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オンで処理して、1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オンを得ることができる。通常、触媒量、例えば<10モル%、のルイス酸、例えば塩化亜鉛を、反応混合物に加えて、前記付加を触媒する。
【0041】
【化26】
【0042】
基Xがトリフルオロメチルである場合の、別の実施態様の方法では、式Vのα,β-不飽和ケトンは、式IXのα,β-不飽和エステルと、トリメチル(1,1,1-トリフルオロメチル)シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる(スキーム4)。この反応は、約15から約30℃の温度で、ニート(neet)で、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。式IXのα,β-不飽和酸エステルは、式VIIのハロアリール化合物(ここで、Q'は離脱基、好ましくはCl、Br、またはI、より好ましくはBrまたはIである)と、メチルアクリラートとのヘックカップリング(Heck coupling)から得ることができる。この反応混合物は、塩基、例えば炭酸カリウムと、パラジウム触媒とを含む。ヘック反応に関して、パラジウム触媒は周知であり、パラジウム(II)アセタートを含む。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムの安定化リガンドを、反応混合物中に含むことができる。好ましい触媒はPd-Cu-Mont.K-10(クレー)である。この反応は、通常、約100から約160℃の温度で、ジメチルホルムアミドのような二極性の非プロトン性溶媒中で実施される。ヘック法は、アリール環へのメチルアクリラート基の位置選択的カップリングを実現する。この方法は、上記アリール前駆体Zに対するビニル様エステルの求電子付加が産物中の位置選択的アイソマー(regioisomer)の不都合な混合物を導く化合物について特に有利である。
【0043】
【化27】
【0044】
この方法の他の実施態様では、基Xがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンが、式IVのプロパルギル酸エステルと、トリメチル(1,1,1-トリフルオロメチル)シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる(スキーム5)。ここでまた、この反応は、約15から約30℃の温度で、ニートで、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。
【0045】
式VIのプロパルギル酸エステルは、式VIIIを有するアリールアセチレンから得ることができる。この反応は、約15℃から約40℃の温度において、メタノール中の、例えばパラジウム(II)アセタートのようなパラジウム(II)触媒により触媒される。好ましくは、パラジウム(II)(例えばパラジウム(II)アセタート)、モリブドバナドホスファート(NPMoV)、およびクロロヒドロキノン(HQ-Cl)を有する触媒混合物により触媒される。
【0046】
アリール基YおよびZ、または以下の式IIの基:
【化28】
が、ある合成工程の収率を妨げるまたは低減するかもしれないヒドロキシルまたはカルボキシのような置換基を有するような方法の実施態様では、当該技術分野で周知のこれらの置換基の適切な保護基を用いることができる。これらの保護基は、公知の方法により、合成法の適切な時点で除かれうる。かくして、例えば、ヒドロキシル基は、メチルまたはシリルエーテルとして保護されうる。同様に、カルボキシ部位は、後の合成工程で加水分解され得る必要であればエステルとして保護されうる。
【0047】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、当然にその範囲を制限するものではない。
【実施例】
【0048】
実施例1:4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物、X=CF3、Y=スルファミル、Z=p-メチルフェニル)の合成
【0049】
【化29】
【0050】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オン(式Vのα,β-不飽和ケトン、X=CF3)の調製:
【0051】
【化30】
【0052】
トルエン(10mmol)と4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン(10mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、塩化亜鉛(0.015g、1.5mol%)を添加した。反応混合物を、22℃で3時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ジクロロメタン(2x15mL)で洗浄し、かつ乾燥させた。
【0053】
1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブチン-2-オン(式IIIのアリールアルキン、X=CF3、Z=4-メチルフェニル)の調製:
【0054】
【化31】
【0055】
クロロホルム(100mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-メチルフェニル)-3-ブテン-2-オン(10mmol)の攪拌溶液に、クロロホルム(50mL)中の臭素(10mmol)の溶液を室温で滴下して加えた。この溶液をさらに30分間攪拌して反応を完了させた。溶媒を真空下で除き、ジブロモ化合物を得た。
【0056】
ジブロモ化合物を、30分間にわたり、水酸化カリウム(10mmol)のエタノール溶液(200mL)に、部分的に加えた。付加が完了した後に、この反応混合物を3時間還流させ、冷却し、氷冷水に注いだ。沈殿した1,1,1-トリフルオロ-4-(メチルフェニル)-3-ブチン-2-オンを、濾過及び再結晶により分離した。
【0057】
4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(式IVのアリールヒドラジン、Y=4-スルファミル)の調製
【0058】
【化32】
【0059】
(方法はJ.Med Chem.1979,22,321-325に記載されている。)スルファニルアミド(34.2g、0.2mol)、塩酸(100mL)および破砕した氷(200g)の冷却した攪拌混合物を、30分にわたって水(25mL)中の亜硝酸ナトリウム(14g、0.2mol)を滴下することによりジアゾ化した。かくして形成された冷却したジアゾニウム塩を、激しく攪拌しながら塩酸(150mL)中の塩化第一スズ(100g)のよく冷却した溶液に素早く加え、得られた混合物を一晩冷蔵庫に静置した。沈殿した4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリドをポンプで回収し、乾燥させた。
【0060】
4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物)の調製
エタノール(100mL)中の1,1,1-トリフルオロ-4-(メチルフェニル)-3-ブチン-2-オン(10mmol)の溶液を、4時間にわたって4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(12mmol)と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミドを濾過および再結晶化した。
【0061】
実施例2:4-(5-フェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド(式Iの化合物、X=CH3、Y=4-スルファミル、Z=フェニル)の調製
【0062】
【化33】
【0063】
エタノール(100mL)中の4-フェニル-3-ブチン-2-オン(10mmol)の溶液を、4時間にわたって4-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド(12mmol)と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の4-(5-フェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミドをエタノールから濾過および再結晶化して、精製産物を得た:m.p.212−213℃(74%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(2,3H)、6.2(s,2H)、6.5(s,1H)、7.2−7.3(m,2H)、7.38−7.48(m,4H)、7.75−7.82(d,2H)。
【0064】
実施例3:1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オン(式IIIの化合物、Z=フェニル、X=CF3)の調製
【0065】
【化34】
【0066】
メチルフェニルプロピオラート(式VIのプロパルギル酸エステル、Z=フェニル)の調製
【0067】
【化35】
【0068】
フェニルアセチレン(2mmol)、クロロヒドロキノン(HQ-Cl)(0.4mmol)、モリブドバナドホスファート(NPMoV)(35mg)、およびパラジウム(II)アセタート(50mg)のメタノール(10mL)における溶液を、15hにわたって25℃でCO/O2(10atm/0.5atm)下で攪拌した。この反応を湿性エーテルでクエンチし、次いで産物をn-ヘキサンで抽出した。減圧下で溶媒を除去した後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより単離し(ヘキサン:エチルアセタート 5:1)、純粋なメチルフェニルプロピオラートを得た。
【0069】
メチルフェニルプロピオラートから1,1,1-トリフルオロ-4-フェニル-3-ブチン-2-オン(式IIIのアルキン、Z=フェニル、X=CF3)への変換
室温において、CsF(0.15g、1mmol)をメチルフェニルプロピオラート(1.62g、10mmol)およびTMS-CF3(1.46g、10.25mol、Lancaster)の混合物に添加した。反応完了後(3h)、加水分解を4NのHCl(4mL)を用いて3hにわたって行った。得られた産物をエーテル(30mL)で抽出した。エーテルを除去した後に、トリフルオロメチル化ケトンを得た。
【0070】
実施例4:trans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン(式Vのα,β-不飽和ケトン(X=CF3))の合成
【0071】
【化36】
【0072】
エタノール(25mL)中の10%水酸化ナトリウムの溶液に、1,1,1-トリフルオロアセトン(10mmol)を添加し、15−20℃で攪拌した。これに、適切なアリールアルデヒド(10mmol)の溶液:
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)を加えて、4時間激しく攪拌した。この反応の温度を、反応の間中15−20℃に維持した。この溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V(X=CF3)のtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オンをエーテルで抽出し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥させたエーテル層を蒸発させることにより、再結晶化により精製されるtrans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オンをもたらした。
別のtrans-1,1,1-トリハロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体を提供するために、適切な1,1,1-トリハロアセトンを、この手法における1,1,1-トリフルオロアセトンに置き換えることができる。
【0073】
trans-1,1,1-トリフルオロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体(X=CF3)の任意選択的合成
リチウムジイソプロピルアミド(10mmol)の冷却溶液(−70℃)に、ジエチルメチルホスホナート(5mmol)を加えた。混合物を−70℃で30分間攪拌した後に、N-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリド(5mmol)を徐々に加え、攪拌を−70℃で1時間続けた。適切なアリールアルデヒド(5mmol):
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)を10分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を2時間に渡り室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。次いで、20mLの希塩酸を加え、室温で4時間攪拌した。この溶液をジエチルエーテル(それぞれ20mL)で3回抽出し、溶液のpHが6となるまで、5%炭酸水素ナトリウムおよびブラインで続けて洗浄した。エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製のtrans-1,1,1-トリフルオロメチル-4-アリール-3-ブテン-2-オンを得た。この産物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製した。
【0074】
同様に、別のtrans-1,1,1-トリハロ-4-アリール-3-ブテン-2-オン中間体を得るために、別のN-フェニルトリハロアセトイミドイルクロリドを、この手法におけるN-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリドと置き換えることができる。
【0075】
実施例5:trans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オン中間体の合成
【0076】
【化37】
【0077】
エタノール(25mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液に、以下の式:
【化38】
[式中、XはC1−C6アルキル(20mmol)、または式II:
【化39】
(式中、R3およびR4は上述の通りである)の基(10mmol)である]
のケトンを加え、15−20℃で攪拌した。この溶液に、
Z-CHO (XII)
(式中Zは上述の通り)(10mmol)の適切なアリールアルデヒドの溶液を加え、4時間にわたって激しく攪拌した。反応温度は、反応を通じて15−20℃に維持した。次いでこの溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V(X=C1−C6アルキル、または式IIの基)のtrans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オンを無水MgSO4上で乾燥させたエーテルで抽出した。乾燥したエーテル層の蒸発により、蒸留または再結晶化により精製されるtrans-1-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-3-アリール-2-プロペン-1-オンを得た。
【0078】
本発明は好ましい実施態様を強調して記載されているが、当業者には、好ましい装置及び方法のバリエーションを用いることができ、かつここに特別に記載されている以外にも本発明を実施できることが明白であろう。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載される発明の精神及び範囲に含まれる全ての変更を含む。
Claims (35)
- 以下の式Iの化合物:
Xは、トリハロメチル、C1−C6アルキル、および以下の式IIの基:
からなる群から選択され、かつ
YおよびZは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される]
を調製する方法であって、
以下の式IIIのアルキン:
- Yが置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の方法。
- Yが、置換及び非置換のインドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、および4-(2-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項2記載の方法。
- Yが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- Yが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキル、シアノ、または以下の式:
−SO2R5(式中、R5はC1−C6アルキルまたはアミノである)
で置換されたフェニルである、請求項4記載の方法。 - R5がアミノである、請求項6記載の方法。
- Zが置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の方法。
- Zが、置換または非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、及び4-(2-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項8記載の方法。
- Zが3-インドリルである、請求項9記載の方法。
- Zが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- Zが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキルおよびシアノで置換されたフェニルである、請求項11記載の方法。
- 工程(ii)で使用される塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項13記載の方法。
- Xがトリフルオロメチルである、請求項1記載の方法。
- Xがトリフルオロメチルである、請求項13記載の方法。
- 工程(i)の接触が、さらに、クロロヒドロキノンホスホモリブダートおよびモリブドバナドホスファートと接触させることを含む、請求項18記載の方法。
- 工程(i)のパラジウム(II)触媒がパラジウム(II)アセタートである、請求項18記載の方法。
- Xが、C1−C6アルキルおよび式IIの基(式中、R3及びR4は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- Xが、C1−C6アルキルおよび式IIの基(式中、R3及びR4は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- Xがトリフルオロメチルであり、Yが4-スルファミルであり、かつZが置換フェニルである、請求項1記載の方法。
- Zがp-メチルフェニルである、請求項25記載の方法。
- Zが置換または非置換ヘテロアリールである、請求項27記載の化合物。
- Zが、置換または非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、及び4-(2-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項28記載の化合物。
- Zが3-インドリルである、請求項29記載の化合物。
- Zが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項27記載の化合物。
- Zが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、C1−C6トリハロアルキルおよびシアノで置換されたフェニルである、請求項31記載の化合物。
- Zが、p-メチルフェニルである、請求項32記載の化合物。
- Zが3-インドリルである、請求項34記載の化合物。
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