JPH0873454A - シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents
シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体の製造法Info
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- JPH0873454A JPH0873454A JP6210867A JP21086794A JPH0873454A JP H0873454 A JPH0873454 A JP H0873454A JP 6210867 A JP6210867 A JP 6210867A JP 21086794 A JP21086794 A JP 21086794A JP H0873454 A JPH0873454 A JP H0873454A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】簡単な操作でしかも収率良くシクロヘプトイミ
ダゾール誘導体を合成する方法を提供する。 【構成】式（１）と式（２）との反応生成物を脱保護す
るシクロヘプトイミダゾール誘導体（４）の製造法。
〔各式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級ア
ルキル基。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在し、
水素又は水酸基、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝Ｃ
ＨＣＯＯＲ3を形成してもよい。……線は二つの二重結
合又は飽和された一重結合。Ｘはハロゲン又はトリフル
オロメタンスルホネート基、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−
Ｓｎ（Ｒ5）3、Ｚは保護基。（Ｒ3、Ｒ5は低級アルキル
基）〕 【化１】 【化２】 【化３】
ダゾール誘導体を合成する方法を提供する。 【構成】式（１）と式（２）との反応生成物を脱保護す
るシクロヘプトイミダゾール誘導体（４）の製造法。
〔各式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級ア
ルキル基。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在し、
水素又は水酸基、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝Ｃ
ＨＣＯＯＲ3を形成してもよい。……線は二つの二重結
合又は飽和された一重結合。Ｘはハロゲン又はトリフル
オロメタンスルホネート基、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−
Ｓｎ（Ｒ5）3、Ｚは保護基。（Ｒ3、Ｒ5は低級アルキル
基）〕 【化１】 【化２】 【化３】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンIIレセ
プター拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治
療剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の新
規な製造方法に関する。
プター拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治
療剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の新
規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、シクロヘプト誘導体を合
成し、その生理活性の研究を行ってきた。そして、先に
アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有しており、
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て極めて有用である下記化５の一般式で示される新規な
シクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提
案した（特開平５−３２０１３９号公報、特願平５−１
９０１５３号）。
成し、その生理活性の研究を行ってきた。そして、先に
アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有しており、
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て極めて有用である下記化５の一般式で示される新規な
シクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法を提
案した（特開平５−３２０１３９号公報、特願平５−１
９０１５３号）。
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾール基を表す。Ａ，Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨ
ＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を表すことがある。
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。） 先に提案したシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法
は、下記の化学式で示すようにシクロヘプトイミダゾー
ルとハロゲノメチルビフェニル化合物とを塩基の存在下
で反応させ、次いでＲ4のニトリル基をカルボキシル基
又はテトラゾール基に変換している。
Ｒ2は低級アルキル基、Ｒ3はカルボキシル基又はテトラ
ゾール基を表す。Ａ，Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ1は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨ
ＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を表すことがある。
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。） 先に提案したシクロヘプトイミダゾール誘導体の製法
は、下記の化学式で示すようにシクロヘプトイミダゾー
ルとハロゲノメチルビフェニル化合物とを塩基の存在下
で反応させ、次いでＲ4のニトリル基をカルボキシル基
又はテトラゾール基に変換している。
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ4はニトリル基、Ｘはハロゲン
原子を表す。） この製造方法によると、Ｒ4のニトリル基をテトラゾー
ルに変換させる場合には目的物を得るまでに二段階の反
応を行わなければならなく、しかも反応の際にＳｎＮ3
（アジ化スズ）等の高価で、且つ取扱いの難しい化合物
を使用しなければならない場合があるなどの問題点を有
する。
原子を表す。） この製造方法によると、Ｒ4のニトリル基をテトラゾー
ルに変換させる場合には目的物を得るまでに二段階の反
応を行わなければならなく、しかも反応の際にＳｎＮ3
（アジ化スズ）等の高価で、且つ取扱いの難しい化合物
を使用しなければならない場合があるなどの問題点を有
する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の事情に
鑑みなされたもので、簡単な操作でしかも収率良く安価
にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得る方法を
提供することを目的とする。
鑑みなされたもので、簡単な操作でしかも収率良く安価
にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合成し得る方法を
提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記のシ
クロヘプトイミダゾール誘導体の合成方法について鋭意
研究を行ってきた結果、触媒等を使用して実に簡単な操
作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘
導体を合成し得ることを見い出した。本発明は、次式の
一般式（１）
クロヘプトイミダゾール誘導体の合成方法について鋭意
研究を行ってきた結果、触媒等を使用して実に簡単な操
作でしかも収率良く安価にシクロヘプトイミダゾール誘
導体を合成し得ることを見い出した。本発明は、次式の
一般式（１）
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタ
ンスルホネート基である。）で示される化合物を、次式
の一般式（２）
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタ
ンスルホネート基である。）で示される化合物を、次式
の一般式（２）
【００１１】
【化８】
【００１２】〔式中、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−Ｓｎ
（Ｒ5）3（但し、Ｒ5は低級アルキル基を表す）、Ｚは
保護基である。〕で示される化合物と反応させて、次式
の一般式（３）
（Ｒ5）3（但し、Ｒ5は低級アルキル基を表す）、Ｚは
保護基である。〕で示される化合物と反応させて、次式
の一般式（３）
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。Ｚは保護基である。）で示される化合物
となし、次いで該化合物を脱保護基処理することを特徴
とする次式の一般式（４）
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。………線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。Ｚは保護基である。）で示される化合物
となし、次いで該化合物を脱保護基処理することを特徴
とする次式の一般式（４）
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。……線は二つの二重結合又は飽和された一重
結合を表す。）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘
導体の製法である。本発明における保護基Ｚとしては、
ターシャリーブチル基、トリチル基〔−Ｃ（Ｐ
ｈ）3〕、メトキシメチルエーテル基、ベンジルメチル
エーテル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。ま
た、Ｒ2、Ｒ3の低級アルキル基は炭素数１〜４である。
Ｒ2は低級アルキル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又
は８位に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水
素原子又は水酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基
又は＝ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成し
てもよい。……線は二つの二重結合又は飽和された一重
結合を表す。）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘
導体の製法である。本発明における保護基Ｚとしては、
ターシャリーブチル基、トリチル基〔−Ｃ（Ｐ
ｈ）3〕、メトキシメチルエーテル基、ベンジルメチル
エーテル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられる。ま
た、Ｒ2、Ｒ3の低級アルキル基は炭素数１〜４である。
【００１７】本発明の製造方法を更に詳しく説明する。 （イ）一般式（１）で示される化合物の製造。 一般式（１）で示される化合物は次の方法で製造するこ
とができる。 （Ｉ）一般式（１）でＡ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位
に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子
又は水酸基である場合、或いはＡとＡ1とでオキソ基を
形成している場合の化合物は、次の化１１の方法で合成
できる。
とができる。 （Ｉ）一般式（１）でＡ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位
に存在する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子
又は水酸基である場合、或いはＡとＡ1とでオキソ基を
形成している場合の化合物は、次の化１１の方法で合成
できる。
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ａ、Ａ1、Ｒ2、Ｘは前記と
同じ意味である。） すなわち、シクロヘプトイミダゾール（５）とｐ−ハロ
ゲノベンジルハロゲン化合物（６）とを塩基の存在下で
反応させて化合物（１）を合成する。塩基としてはソジ
ウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カリ等が用いら
れる。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサン等が用いら
れる。この反応は相間移動触媒を用いて行うこともでき
る。相間移動触媒としてはテトラブチルアンモニウム・
サルフェイト等を用い、反応溶媒としては水、ベンゼン
等を用いる。上記のシクロヘプトイミダゾール（５）は
特開平５−３２０１３９号公報に記載の既知の方法で製
造する。すなわち、 （ｉ）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、二重結合を有する
シクロヘプトイミダゾール化合物については化１２で示
す合成法で得ることができる。
同じ意味である。） すなわち、シクロヘプトイミダゾール（５）とｐ−ハロ
ゲノベンジルハロゲン化合物（６）とを塩基の存在下で
反応させて化合物（１）を合成する。塩基としてはソジ
ウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カリ等が用いら
れる。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサン等が用いら
れる。この反応は相間移動触媒を用いて行うこともでき
る。相間移動触媒としてはテトラブチルアンモニウム・
サルフェイト等を用い、反応溶媒としては水、ベンゼン
等を用いる。上記のシクロヘプトイミダゾール（５）は
特開平５−３２０１３９号公報に記載の既知の方法で製
造する。すなわち、 （ｉ）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、二重結合を有する
シクロヘプトイミダゾール化合物については化１２で示
す合成法で得ることができる。
【００２０】
【化１２】
【００２１】（式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、
Ｒ2は低級アルキル基である。） すなわち、トシルトロポロン（７）をアミジン（８）と
アルカリ存在下で反応させケトイミダゾール（９）を合
成する（ケミカル・アブストラト ７４，５３７８５
ａ、日本特許第７０３１１７１号）。 （ii）また、ＡとＡ1が水素で飽和された一重結合を有
するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１３
に示す合成法で得ることができる。
Ｒ2は低級アルキル基である。） すなわち、トシルトロポロン（７）をアミジン（８）と
アルカリ存在下で反応させケトイミダゾール（９）を合
成する（ケミカル・アブストラト ７４，５３７８５
ａ、日本特許第７０３１１７１号）。 （ii）また、ＡとＡ1が水素で飽和された一重結合を有
するシクロヘプトイミダゾール化合物については化１３
に示す合成法で得ることができる。
【００２２】
【化１３】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味であ
る。） すなわち、メチルトロポロン（１０）をアミジン（８）
とソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（１
１）とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を触媒用いて水
素化を行いイミダゾール化合物（１２）とする。 （iii）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、飽和された一重結
合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については
化１４で示す合成法で得ることができる。
る。） すなわち、メチルトロポロン（１０）をアミジン（８）
とソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（１
１）とした後、酸化白金（ＰｔＯ2）等を触媒用いて水
素化を行いイミダゾール化合物（１２）とする。 （iii）ＡとＡ1でオキソ基をつくり、飽和された一重結
合を有するシクロヘプトイミダゾール化合物については
化１４で示す合成法で得ることができる。
【００２４】
【化１４】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じ意味であ
る。） すなわち、オキソイミダゾール（９）体をパラジウム−
炭素（Ｐｄ／Ｃ）又は酸化白銀（ＰｔＯ2）等を触媒に
用いて、水素化を行いイミダゾール化合物（１３）を合
成する。 （iv）Ａが水素でＡ1が水酸基であるシクロヘプトイミ
ダゾール化合物については、上記の化合物（１３）をＮ
ａＢＨ4やＬｉＡｌＨ4などで還元することにより、オキ
ソ基を水酸基に変換して製造することができる。 （II）一般式（１）で示される化合物でＡとＡ1とで＝
ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成している
化合物の場合は、次の化１５により得ることができる。
る。） すなわち、オキソイミダゾール（９）体をパラジウム−
炭素（Ｐｄ／Ｃ）又は酸化白銀（ＰｔＯ2）等を触媒に
用いて、水素化を行いイミダゾール化合物（１３）を合
成する。 （iv）Ａが水素でＡ1が水酸基であるシクロヘプトイミ
ダゾール化合物については、上記の化合物（１３）をＮ
ａＢＨ4やＬｉＡｌＨ4などで還元することにより、オキ
ソ基を水酸基に変換して製造することができる。 （II）一般式（１）で示される化合物でＡとＡ1とで＝
ＣＨＣＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成している
化合物の場合は、次の化１５により得ることができる。
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは上記と同じ
意味である。） すなわち、化合物（１３）をＰ−ハロゲノベンジルハロ
ゲン化合物（６）と塩基の存在下、相間移動触媒例えば
テトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用いて化
合物（１４）を製造し、該化合物（１４）にＬｉＣＨ2
ＣＯＯＲ3を反応させ化合物（１５）を得る。化合物
（１５）をピリジン中、塩化チオニルを加えることによ
り脱水処理して化合物（１６）を得ることができる。ま
た、化合物（１４）を塩基存在下ジエチルホスホノ酢酸
エステルと反応させて化合物（１６）を直接得ることも
できる。
意味である。） すなわち、化合物（１３）をＰ−ハロゲノベンジルハロ
ゲン化合物（６）と塩基の存在下、相間移動触媒例えば
テトラブチルアンモニウム・サルフェイト等を用いて化
合物（１４）を製造し、該化合物（１４）にＬｉＣＨ2
ＣＯＯＲ3を反応させ化合物（１５）を得る。化合物
（１５）をピリジン中、塩化チオニルを加えることによ
り脱水処理して化合物（１６）を得ることができる。ま
た、化合物（１４）を塩基存在下ジエチルホスホノ酢酸
エステルと反応させて化合物（１６）を直接得ることも
できる。
【００２８】（ロ）一般式（２）で示される化合物の製
造。 一般式（２）で示される化合物は、次の方法で製造でき
る。 （Ｉ）一般式（２）でボロン酸化合物の場合は、次の化
１６により得ることができる。
造。 一般式（２）で示される化合物は、次の方法で製造でき
る。 （Ｉ）一般式（２）でボロン酸化合物の場合は、次の化
１６により得ることができる。
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基で
ある。） すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウム又はグ
リニヤール反応を行い、トリメトキシボロン酸を加え、
希硫酸で加水分解を行い、化合物（２ａ）のボロン酸に
する（平成４年９月２５日丸善株式会社発行「実験化学
講座２４、有機合成 ＶＩ」第８０頁）。 （II）一般式（２）でスズ化合物はの場合は、次の化１
７により得ることができる。
ある。） すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウム又はグ
リニヤール反応を行い、トリメトキシボロン酸を加え、
希硫酸で加水分解を行い、化合物（２ａ）のボロン酸に
する（平成４年９月２５日丸善株式会社発行「実験化学
講座２４、有機合成 ＶＩ」第８０頁）。 （II）一般式（２）でスズ化合物はの場合は、次の化１
７により得ることができる。
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｚは保護基で
ある。Ｒ5は低級アルキル基を表す。） すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウムで反応
させ、次にトリアルキルスズクロライドと反応させ、化
合物（２ｂ）を得る。
ある。Ｒ5は低級アルキル基を表す。） すなわち、化合物（１７）をｎ−ブチルリチウムで反応
させ、次にトリアルキルスズクロライドと反応させ、化
合物（２ｂ）を得る。
【００３３】（ハ）一般式（３）の化合物の合成。 本発明において、一般式（１）の化合物と一般式（２）
の化合物とを反応させて一般式（３）の化合物を合成す
るには次のようにして行う。 （Ｉ）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｂ（ＯＨ）2
の場合。一般式（１）の化合物と一般式（２）とを、塩
基性のもとで、触媒の存在下反応させる[Suzuki；Synth
etic Communication，11(7)，513(1981)準用]。触媒と
してはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）、塩化パラジウム(ＰｄＣｌ2)、又
はパラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ)等を用いる。塩基として
は炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム等を用いる。反応溶媒としては
水、エタノール、メタノール、ベンゼン、トルエン等を
用いる。反応は室温又は加熱還流して行う。斯くして一
般式（３）の化合物を得ることができる。
の化合物とを反応させて一般式（３）の化合物を合成す
るには次のようにして行う。 （Ｉ）一般式（２）の化合物のＹ基が、−Ｂ（ＯＨ）2
の場合。一般式（１）の化合物と一般式（２）とを、塩
基性のもとで、触媒の存在下反応させる[Suzuki；Synth
etic Communication，11(7)，513(1981)準用]。触媒と
してはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（Ｐｄ(ＰＰｈ3)4）、塩化パラジウム(ＰｄＣｌ2)、又
はパラジウム−炭素(Ｐｄ／Ｃ)等を用いる。塩基として
は炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム等を用いる。反応溶媒としては
水、エタノール、メタノール、ベンゼン、トルエン等を
用いる。反応は室温又は加熱還流して行う。斯くして一
般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３４】（II）一般式（２）の化合物のＹ基が、−
Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5ｎは低級アルキル基を表すの
場合。一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物を
触媒の存在下で反応させる[Shille;Angew．Chem．Int．
Ed．Engl，25，508-524(1986)準用]。触媒としてテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ
3）4）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム−
炭素(Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩化リチウム
（ＬｉＣｌ）等を用いる。反応溶媒としてＴＨＦ、ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等を用いる。反応は室温又は還流させて行う。斯く
して一般式（３）の化合物を得ることができる。
Ｓｎ（Ｒ5）3（但し、Ｒ5ｎは低級アルキル基を表すの
場合。一般式（１）の化合物と一般式（２）の化合物を
触媒の存在下で反応させる[Shille;Angew．Chem．Int．
Ed．Engl，25，508-524(1986)準用]。触媒としてテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ
3）4）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ2）、パラジウム−
炭素(Ｐｄ／Ｃ）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、塩化リチウム
（ＬｉＣｌ）等を用いる。反応溶媒としてＴＨＦ、ジメ
トキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等を用いる。反応は室温又は還流させて行う。斯く
して一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００３５】（ニ）脱保護化処理。 一般式（３）の脱保護化は、一般式（３）の化合物のベ
ンゼン又はトルエン溶液に、ＨＣｌ又はＣＨ3ＳＯ3Ｈ等
の酸性の液を加え加熱還流することにより行う。一般式
（３）の保護基が離脱し、本発明の目的物質である一般
式（４）の化合物を得ることができる。以下に、実施例
及び参考例を示す。
ンゼン又はトルエン溶液に、ＨＣｌ又はＣＨ3ＳＯ3Ｈ等
の酸性の液を加え加熱還流することにより行う。一般式
（３）の保護基が離脱し、本発明の目的物質である一般
式（４）の化合物を得ることができる。以下に、実施例
及び参考例を示す。
【００３６】
実施例１. ５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの
製造例。 （ａ） １−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−
８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。 反応容器中に、３０％ＮａＯＨ６０ｍｌとトルエン１５
０ｍｌを入れ、更に２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾール５．０ｇ、４−ヨウドベンジルブロミド
９．２ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロジエン
サルフェートを２．０ｇ添加し、室温で８時間攪拌し
た。反応終了後濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１２０ｇ）で精製を行
った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を
用いた。８．６９ｇの淡黄色の結晶の目的物を得た。こ
の目的物の融点は６４〜６５℃であった。 Mass(m/e)：M+=408、217(BP) IR(cm-1)：2926、1632、1464、14281 H-NMR(CDCl3)：0.95(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.70(2H,m,-CH
2 CH 2CH3),1.87(2H,m,Cyclo環）,1.92(2H,m,Cyclo環),2.
58(2H,m,Cyclo環),2.65(2H,m,Cyclo環),2.96(2H,t,-CH 2
CH2CH3),5.47(2H,s,-CH 2-C6H5),6.71(2H,d,芳香環),7.6
2(2H,d,芳香環）
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの
製造例。 （ａ） １−（４−ヨウドベンジル）−２−プロピル−
８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールの製造。 反応容器中に、３０％ＮａＯＨ６０ｍｌとトルエン１５
０ｍｌを入れ、更に２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾール５．０ｇ、４−ヨウドベンジルブロミド
９．２ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロジエン
サルフェートを２．０ｇ添加し、室温で８時間攪拌し
た。反応終了後濾過し、瀘液を酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１２０ｇ）で精製を行
った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を
用いた。８．６９ｇの淡黄色の結晶の目的物を得た。こ
の目的物の融点は６４〜６５℃であった。 Mass(m/e)：M+=408、217(BP) IR(cm-1)：2926、1632、1464、14281 H-NMR(CDCl3)：0.95(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.70(2H,m,-CH
2 CH 2CH3),1.87(2H,m,Cyclo環）,1.92(2H,m,Cyclo環),2.
58(2H,m,Cyclo環),2.65(2H,m,Cyclo環),2.96(2H,t,-CH 2
CH2CH3),5.47(2H,s,-CH 2-C6H5),6.71(2H,d,芳香環),7.6
2(2H,d,芳香環）
【００３７】（ｂ） ２−ターシャリーブチル−５−
［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製
造。 上記（ａ）で得た化合物１５０ｍｇに［２−（２−ター
シャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−ボロン酸（実施例３参照）９６ｍｇ、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ、２Ｍ炭
酸ナトリウム０．７ｍｌ、エタノール１ｍｌ及びトルエ
ン１０ｍｌ添加し、３時間加熱還流した。濃縮し、その
後クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。クロロホルム
層を水洗し、芒硝で脱水した。その後濾過し、濃縮し、
シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン（１０：１）を用いた。１７５ｍｇの淡黄色
で油状の目的物を得た。 IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428 Mass(m/e)：M+=482、426、178(BP)1 H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(C
H 3)3),1.75(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo
環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,
q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香
環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89
(2H,d,芳香環）．
［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの製
造。 上記（ａ）で得た化合物１５０ｍｇに［２−（２−ター
シャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル］−ボロン酸（実施例３参照）９６ｍｇ、テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ、２Ｍ炭
酸ナトリウム０．７ｍｌ、エタノール１ｍｌ及びトルエ
ン１０ｍｌ添加し、３時間加熱還流した。濃縮し、その
後クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。クロロホルム
層を水洗し、芒硝で脱水した。その後濾過し、濃縮し、
シリカゲルカラムで精製した。溶出液は酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン（１０：１）を用いた。１７５ｍｇの淡黄色
で油状の目的物を得た。 IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428 Mass(m/e)：M+=482、426、178(BP)1 H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(C
H 3)3),1.75(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo
環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,
q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香
環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89
(2H,d,芳香環）．
【００３８】（ｃ） ５−［２−（４−（２−プロピル
−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）］テトラゾールの製造。 上記（ｂ）で得た化合物１００ｍｇをメタンスルホン酸
２００ｍｇ及びトルエン１０ｍｌに加え、３時間加熱還
流して保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次
いで濃縮し、氷水にあけ１０％ＮａＯＨでｐＨ８にし
た。白色結晶が析出した。濾過し、エチルアルコール
１．５ｍｌで再結晶を行なった。白色結晶の目的物を７
７．４ｍｇ得た。融点２１４〜２１６℃であった。 Mass(m/e)：M+=426、383、355、178(BP).1521 H-NMR(CDCl3)：0.90(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.58(2H,m,-CH
2 CH 2CH3),1.68(2H,m,Cyclo環),1.75(2H,m,Cyclo環),2.3
0(2H,m,Cyclo環),2.47(2H,m,Cyclo環),2.53(2H,t,-CH 2C
H2CH3),5.45(2H,s,-CH 2C6H5),6.75(2H,d,芳香環),7.00
(2H,d,芳香環),7.42(2H,d,芳香環),7.52(2H,d,芳香環),
7.60(2H,d,芳香環),7.85(2H,d,芳香環).
−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）］テトラゾールの製造。 上記（ｂ）で得た化合物１００ｍｇをメタンスルホン酸
２００ｍｇ及びトルエン１０ｍｌに加え、３時間加熱還
流して保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次
いで濃縮し、氷水にあけ１０％ＮａＯＨでｐＨ８にし
た。白色結晶が析出した。濾過し、エチルアルコール
１．５ｍｌで再結晶を行なった。白色結晶の目的物を７
７．４ｍｇ得た。融点２１４〜２１６℃であった。 Mass(m/e)：M+=426、383、355、178(BP).1521 H-NMR(CDCl3)：0.90(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.58(2H,m,-CH
2 CH 2CH3),1.68(2H,m,Cyclo環),1.75(2H,m,Cyclo環),2.3
0(2H,m,Cyclo環),2.47(2H,m,Cyclo環),2.53(2H,t,-CH 2C
H2CH3),5.45(2H,s,-CH 2C6H5),6.75(2H,d,芳香環),7.00
(2H,d,芳香環),7.42(2H,d,芳香環),7.52(2H,d,芳香環),
7.60(2H,d,芳香環),7.85(2H,d,芳香環).
【００３９】実施例２． ５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの
製造例。 実施例１と同様にして１−（４−ヨウドベンジル）−２
−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールを合成し
た。反応容器に、この１−（４−ヨウドベンジル）−２
−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール１００ｍｇ
と２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナ
ン（実施例４参照）１２０ｍｇと塩化リチウム３１．１
５ｍｇとテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウ
ム１．４ｍｇとテトラヒドロフラン８ｍｌを入れ、４８
時間加熱還流を行う。濾過し、濃縮し酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水し
た。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製
した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を
用いた。淡黄色で油状の２−ターシャリーブチル−５−
［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール４５ｍ
ｇを得た。その物性、分析結果は次のとおりであった。 Mass(m/e)：M+=482、426、369、178(BP) IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428、13891 H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(C
H3)3),1.74(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo
環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,
q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香
環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89
(2H,d,芳香環)． 上記の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２
−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾールを実施例１と同様にして、
保護基であるターシャリーブチル基を離脱して、目的物
質５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを
得た。
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールの
製造例。 実施例１と同様にして１−（４−ヨウドベンジル）−２
−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾールを合成し
た。反応容器に、この１−（４−ヨウドベンジル）−２
−プロピル−８−オキソ−５、６、７、８−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール１００ｍｇ
と２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナ
ン（実施例４参照）１２０ｍｇと塩化リチウム３１．１
５ｍｇとテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウ
ム１．４ｍｇとテトラヒドロフラン８ｍｌを入れ、４８
時間加熱還流を行う。濾過し、濃縮し酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、芒硝で脱水し
た。次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製
した。溶出液は酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を
用いた。淡黄色で油状の２−ターシャリーブチル−５−
［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾール４５ｍ
ｇを得た。その物性、分析結果は次のとおりであった。 Mass(m/e)：M+=482、426、369、178(BP) IR(cm-1)：2926、1632、1464、1428、13891 H-NMR(CDCl3)：0.96(3H,t,-CH2CH2 CH 3),1.55(9H,s,-(C
H3)3),1.74(2H,m,-CH2 CH 2CH3),1.80〜2.00(4H,m,Cyclo
環),2.59(2H,t,Cyclo環),2.68(2H,m,Cyclo環),3.01(2H,
q,-CH 2CH2CH3),5.57(2H,s,-CH 2C6H5),6.90(2H,d,芳香
環),7.09(2H,d,芳香環),7.35〜7.60(3H,m,芳香環),7.89
(2H,d,芳香環)． 上記の２−ターシャリーブチル−５−［２−（４−（２
−プロピル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒド
ロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル）］テトラゾールを実施例１と同様にして、
保護基であるターシャリーブチル基を離脱して、目的物
質５−［２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）］テトラゾールを
得た。
【００４０】実施例３. ［２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル］−ボロン酸の製造。 ５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチル
エチル）−２Ｈ−テトラゾール体３．３ｇをテトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この
溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン
７．８ｍｌを添加し、次にトリイソプロピルボロン酸
２．３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。次いで０．５
Ｎ塩酸４０ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。反応液を
氷水５０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出し
た。エーテル層を１ＮのＫＯＨ１０ｍｌで３回抽出し
た。アルカリ液を２ＮのＨＣｌで酸性にした。白色結晶
の目的物を１．８７ｇ得た。融点は１１７〜１２２℃で
あった。1 H-NMR(CDCl3)：1.72(9H,s,-C(CH3)3),7.46(2H,m,芳香
環),7.90(2H,m,芳香環)
−５−イル）フェニル］−ボロン酸の製造。 ５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチル
エチル）−２Ｈ−テトラゾール体３．３ｇをテトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この
溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン
７．８ｍｌを添加し、次にトリイソプロピルボロン酸
２．３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。次いで０．５
Ｎ塩酸４０ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。反応液を
氷水５０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出し
た。エーテル層を１ＮのＫＯＨ１０ｍｌで３回抽出し
た。アルカリ液を２ＮのＨＣｌで酸性にした。白色結晶
の目的物を１．８７ｇ得た。融点は１１７〜１２２℃で
あった。1 H-NMR(CDCl3)：1.72(9H,s,-C(CH3)3),7.46(2H,m,芳香
環),7.90(2H,m,芳香環)
【００４１】実施例４. ［２−（２−（２−ターシャリーブチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナ
ンの製造。 ５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチル
エチル）−２Ｈ−テトラゾール体１．２３ｇをテトラヒ
ドロフラン８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この
溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン
３．２７ｍｌを加え１時間攪拌した。更に、トリ−ｎ−
ブチルスズクロライド１．７１ｇを加え、−７８℃で３
時間撹拌し、その後室温で１８時間攪拌した。反応液を
水２０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。
エーテル層を水洗いし、芒硝で脱水した。次いで濾過
し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した（溶出液は
ｎ−ヘキサン）。淡黄色で油状の目的物を１．０ｇ得
た。1 H-NMR(CDCl3)：0.78(9H,t,-(-CH3)3),0.93(6H,t,-(CH2
-)3),1.21(6H,m,-(CH2-)3),1.43(6H,m,-(CH2-)3),1.80
(9H,s,(CH3)3),7.43(1H,d,芳香環),7.45(1H,d,芳香環),
7.60(1H,m,芳香環),8.00(1H,m,芳香環)．
ゾール−５−イル）フェニル］トリ−ｎ−ブチルスタナ
ンの製造。 ５−（２−ブロモフェニル）−２−（１．１−ジメチル
エチル）−２Ｈ−テトラゾール体１．２３ｇをテトラヒ
ドロフラン８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この
溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン
３．２７ｍｌを加え１時間攪拌した。更に、トリ−ｎ−
ブチルスズクロライド１．７１ｇを加え、−７８℃で３
時間撹拌し、その後室温で１８時間攪拌した。反応液を
水２０ｍｌにあけ、エーテル３０ｍｌで２回抽出した。
エーテル層を水洗いし、芒硝で脱水した。次いで濾過
し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製した（溶出液は
ｎ−ヘキサン）。淡黄色で油状の目的物を１．０ｇ得
た。1 H-NMR(CDCl3)：0.78(9H,t,-(-CH3)3),0.93(6H,t,-(CH2
-)3),1.21(6H,m,-(CH2-)3),1.43(6H,m,-(CH2-)3),1.80
(9H,s,(CH3)3),7.43(1H,d,芳香環),7.45(1H,d,芳香環),
7.60(1H,m,芳香環),8.00(1H,m,芳香環)．
【００４２】実施例５． ２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−〔（２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル〕−４、５、６、７−テトラヒドロ−シク
ロヘプトイミダゾールの製造。 （ａ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８
−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾールの製造。 反応容器に、３０％ＮａＯＨ３０ｍｌとトルエン５０ｍ
ｌを入れ、その中に２−エチル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾール２．５ｇと４−ブロモベンジルブロミド３．６
ｇとテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェ
ート０．５ｇを入れ、室温で８時間攪拌した。反応終了
後濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
水洗し、芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2１００ｇ）で精製を行った。溶出
液はｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いた。淡
黄色で油状の目的物４．０ｇを得た。 Mass(m/e)：M+=347、319、169(BP) IR(cm-1)：2950、1640、1480、1400、13301 H-NMR(CDCl3)：1.27(3H,t,CH2 CH 3),1.85〜1.87(2H,m,C
yclo環),1.91〜1.94(2H,m,Cyclo環),2.60〜2.65(4H,m,C
yclo環),3.01(2H,q,CH 2CH3),5.48(2H,s,-CH 2-C6H5),6.8
6(2H,d,芳香環),7.41(2H,d,芳香環).
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メチル〕−４、５、６、７−テトラヒドロ−シク
ロヘプトイミダゾールの製造。 （ａ） １−（４−ブロモベンジル）−２−エチル−８
−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾールの製造。 反応容器に、３０％ＮａＯＨ３０ｍｌとトルエン５０ｍ
ｌを入れ、その中に２−エチル−８−オキソ−４、５、
６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾール２．５ｇと４−ブロモベンジルブロミド３．６
ｇとテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェ
ート０．５ｇを入れ、室温で８時間攪拌した。反応終了
後濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を
水洗し、芒硝で脱水後、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2１００ｇ）で精製を行った。溶出
液はｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１：１）を用いた。淡
黄色で油状の目的物４．０ｇを得た。 Mass(m/e)：M+=347、319、169(BP) IR(cm-1)：2950、1640、1480、1400、13301 H-NMR(CDCl3)：1.27(3H,t,CH2 CH 3),1.85〜1.87(2H,m,C
yclo環),1.91〜1.94(2H,m,Cyclo環),2.60〜2.65(4H,m,C
yclo環),3.01(2H,q,CH 2CH3),5.48(2H,s,-CH 2-C6H5),6.8
6(2H,d,芳香環),7.41(2H,d,芳香環).
【００４３】（ｂ） １−（４−ブロモベンジル）−２
−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾールの製造。 テトラヒドロフラン５ｍｌ中にリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド２．８８ｍｌを加え−７８℃に冷却
し、そこへ酢酸エチル０．２５ｍｌを滴下し、１５分間
そのまま攪拌し、更にＴＨＦ３ｍｌに溶解した上記
（ａ）で得た化合物０．５ｇを滴下した。滴下終了後１
時間攪拌した。反応終了後、反応液に６ＮのＨＣｌを加
え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃
縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液は
クロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄
色で油状の目的物３８８ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M+=435、348、169(BP)、90 IR(cm-1)：3300、2900、1720、1170、10001 H-NMR(CDCl3)：1.28(3H,t,-CH2 CH 3),1.33(3H,t,-CH2 CH
3),1.80〜2.20(6H,m,Cyclo環),2.71(2H,m,-CH 2COOEt),
2.78(2H,q-CH 2CH3),2.97(2H,m,Cyclo環),4.57(2H,q,-CH
2CH3),5.81(2H,s,-CH 2C6H5),7.20〜7.40(4H,m,芳香
環)．
−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロ−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾールの製造。 テトラヒドロフラン５ｍｌ中にリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド２．８８ｍｌを加え−７８℃に冷却
し、そこへ酢酸エチル０．２５ｍｌを滴下し、１５分間
そのまま攪拌し、更にＴＨＦ３ｍｌに溶解した上記
（ａ）で得た化合物０．５ｇを滴下した。滴下終了後１
時間攪拌した。反応終了後、反応液に６ＮのＨＣｌを加
え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、飽和ＮａＣｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃
縮した。次いでシリカゲルカラムで精製した。溶出液は
クロロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄
色で油状の目的物３８８ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M+=435、348、169(BP)、90 IR(cm-1)：3300、2900、1720、1170、10001 H-NMR(CDCl3)：1.28(3H,t,-CH2 CH 3),1.33(3H,t,-CH2 CH
3),1.80〜2.20(6H,m,Cyclo環),2.71(2H,m,-CH 2COOEt),
2.78(2H,q-CH 2CH3),2.97(2H,m,Cyclo環),4.57(2H,q,-CH
2CH3),5.81(2H,s,-CH 2C6H5),7.20〜7.40(4H,m,芳香
環)．
【００４４】（ｃ） １−（４−ブロモベンジル）−２
−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾールの製造。 （１）上記（ｂ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−
２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾール０．３８ｇをピリジン２ｍｌに溶解
し、この溶液に室温で塩化チオニル０．３２ｇを加え、
そのまま１時間攪拌した。この反応液を１０％ＨＣｌ２
０ｍｌに注ぎ込み、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮し
た。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロ
ロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で
油状の目的物２８０ｍｇを得た。
−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−４、
５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプト
イミダゾールの製造。 （１）上記（ｂ）で得た１−（４−ブロモベンジル）−
２−エチル−８−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシ
−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾール０．３８ｇをピリジン２ｍｌに溶解
し、この溶液に室温で塩化チオニル０．３２ｇを加え、
そのまま１時間攪拌した。この反応液を１０％ＨＣｌ２
０ｍｌに注ぎ込み、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮し
た。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロ
ロホルムとメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で
油状の目的物２８０ｍｇを得た。
【００４５】（２）また、水素化カリウム０．０８ｇを
テトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁させ、この懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エステル０．３７ｇを０〜５℃で滴
下した。更に、上記（ａ）で得た１−（４−ブロモベン
ジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テ
トラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール
０．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加えた。そ
の後４０℃で５時間加温した。反応液を氷水２０ｍｌに
あけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和Ｎａ
Ｃｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次い
でシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルム
とメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目
的物６０ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M++1=418、371、343、171(BP)、90 IR(cm-1)：2900、1710、1230、1170、10001 H-NMR(CDCl3)：1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.26(3H,t,-CH2 CH
3),1.85(2H,m,Cyclo環),1.90(2H,m,Cyclo環),2.91(2H,
q,CH 2CH3),2.92(2H,q,CH 2CH3),4.05〜4.20(4H,m,Cyclo
環),5.28(2H,s,-CH 2C6H3),5.68(1H,s,=CHCOOC2H5),6.80
(d,2H,芳香環),7.55(2H,d,芳香環)
テトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁させ、この懸濁液にジ
エチルホスホノ酢酸エステル０．３７ｇを０〜５℃で滴
下した。更に、上記（ａ）で得た１−（４−ブロモベン
ジル）−２−エチル−８−オキソ−４、５、６、７−テ
トラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミダゾール
０．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを加えた。そ
の後４０℃で５時間加温した。反応液を氷水２０ｍｌに
あけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和Ｎａ
Ｃｌで洗い、芒硝で脱水した。濾過し、濃縮した。次い
でシリカゲルカラムで精製した。溶出液はクロロホルム
とメタノール（２０：１）を用いた。淡黄色で油状の目
的物６０ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M++1=418、371、343、171(BP)、90 IR(cm-1)：2900、1710、1230、1170、10001 H-NMR(CDCl3)：1.26(3H,t,-CH2 CH 3),1.26(3H,t,-CH2 CH
3),1.85(2H,m,Cyclo環),1.90(2H,m,Cyclo環),2.91(2H,
q,CH 2CH3),2.92(2H,q,CH 2CH3),4.05〜4.20(4H,m,Cyclo
環),5.28(2H,s,-CH 2C6H3),5.68(1H,s,=CHCOOC2H5),6.80
(d,2H,芳香環),7.55(2H,d,芳香環)
【００４６】（ｄ） ２−ターシャリーブチル−５−
［２−（４−（２−エチル−８−エトキシカルボニルメ
チリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］
テトラゾールの製造。 上記（ｃ）で得た化合物２８０ｍｇに［２−（２−ター
シャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）］−ボロン酸１７５．５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム１．６ｍｌ、エタノール０．１ｍｌ、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム２６．８ｍｇ及びトルエ
ン５ｍｌを添加し、４．５時間加熱還流した。反応液を
水３０ｍｌに注ぎ込み、トルエン２０ｍｌで３回抽出し
た。トルエン層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃
縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液は
酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色
で油状の目的物２３０ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M++1=539、451、253、178(BP) IR(cm-1)：3420、3000、1230、2950、17201 H-NMR(CDCl3)：1.25(3H,s,t-Bu),1.82(2H,m,Cyclo環),
2.55(2H,q,-CH 2CH3),2.80〜2.83(2H,m,Cyclo環),3.04〜
3.07(2H,m,Cyclo環),4.12(2H,q,-CH 2CH3),5.17(2H,s,-C
H 2C6H5),5.56(1H,s,=CHCOOC2H5),6.82(2H,d,芳香環),7.
14(2H,d,芳香環),7.39〜7.88(4H,m,芳香環)．
［２−（４−（２−エチル−８−エトキシカルボニルメ
チリデン−４、５、６、７−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）］
テトラゾールの製造。 上記（ｃ）で得た化合物２８０ｍｇに［２−（２−ター
シャリーブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）］−ボロン酸１７５．５ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム１．６ｍｌ、エタノール０．１ｍｌ、テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム２６．８ｍｇ及びトルエ
ン５ｍｌを添加し、４．５時間加熱還流した。反応液を
水３０ｍｌに注ぎ込み、トルエン２０ｍｌで３回抽出し
た。トルエン層を水洗し、芒硝で脱水した。濾過し、濃
縮した。その後シリカゲルカラムで精製した。溶出液は
酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：１）を用いた。淡黄色
で油状の目的物２３０ｍｇを得た。 Mass(m/e)：M++1=539、451、253、178(BP) IR(cm-1)：3420、3000、1230、2950、17201 H-NMR(CDCl3)：1.25(3H,s,t-Bu),1.82(2H,m,Cyclo環),
2.55(2H,q,-CH 2CH3),2.80〜2.83(2H,m,Cyclo環),3.04〜
3.07(2H,m,Cyclo環),4.12(2H,q,-CH 2CH3),5.17(2H,s,-C
H 2C6H5),5.56(1H,s,=CHCOOC2H5),6.82(2H,d,芳香環),7.
14(2H,d,芳香環),7.39〜7.88(4H,m,芳香環)．
【００４７】（ｅ） ２−エチル−８−カルボキシメチ
リデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７
−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。 上記（ｄ）で得た化合物２００ｍｇをメタンスルホン酸
４００ｍｇ及びトルエン２０ｍｌ入れ３時間加熱還流
し、保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次い
で、濃縮し、氷水にあけ、１０％ＮａＯＨでｐＨ４にし
た。白色結晶が析出した。ろ過し、ＭｅＯＨ２ｍｌで再
結晶を行なって、目的の化合物を白色結晶１２０ｍｇで
得た。 融点191〜193℃ Mass(m/e)：M+=408(M+-COOH)、367、192(BP)、134 IR(cm-1)：2914、1692、1611、1452、1362、11971 H-NMR(CD3OD)：1.30(3H,t,-CH2 CH 3),1.94(4H,bs,Cyclo
環),2.65〜3.03(6H,m,-CH 2CH3+Cyclo環),5.43(2H,s,-CH
2C6H5),5.92(1H,s,=CHCOOH，6.80〜7.70(8H,ｍ,芳香
環),7.96(1H,s,-NH)．
リデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７
−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。 上記（ｄ）で得た化合物２００ｍｇをメタンスルホン酸
４００ｍｇ及びトルエン２０ｍｌ入れ３時間加熱還流
し、保護基のターシャリーブチル基を離脱させた。次い
で、濃縮し、氷水にあけ、１０％ＮａＯＨでｐＨ４にし
た。白色結晶が析出した。ろ過し、ＭｅＯＨ２ｍｌで再
結晶を行なって、目的の化合物を白色結晶１２０ｍｇで
得た。 融点191〜193℃ Mass(m/e)：M+=408(M+-COOH)、367、192(BP)、134 IR(cm-1)：2914、1692、1611、1452、1362、11971 H-NMR(CD3OD)：1.30(3H,t,-CH2 CH 3),1.94(4H,bs,Cyclo
環),2.65〜3.03(6H,m,-CH 2CH3+Cyclo環),5.43(2H,s,-CH
2C6H5),5.92(1H,s,=CHCOOH，6.80〜7.70(8H,ｍ,芳香
環),7.96(1H,s,-NH)．
【００４８】
【発明の効果】本発明によると、簡単な操作で、しかも
収率良く、安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合
成することが出来る。
収率良く、安価にシクロヘプトイミダゾール誘導体を合
成することが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235:02 257:04）
Claims (3)
- 【請求項１】次式の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在
する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水
酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣ
ＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成してもよい。…
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホネ
ート基である。）で示される化合物を、次式の一般式
（２） 【化２】 〔式中、Ｙは−Ｂ（ＯＨ）2又は−Ｓｎ（Ｒ5）3（但
し、Ｒ5は低級アルキル基を表す）、Ｚは保護基であ
る。〕で示される化合物と反応させて、次式の一般式
（３） 【化３】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在
する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水
酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣ
ＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成してもよい。…
……線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。Ｚは保護基である。）で示される化合物となし、次
いで該化合物を脱保護基処理することを特徴とする次式
の一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ1は水素又はイソプロピル基、Ｒ2は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ1はそれぞれ４位又は８位に存在
する基で、Ａが水素原子のとき、Ａ1は水素原子又は水
酸基であり、或いはＡとＡ1とでオキソ基又は＝ＣＨＣ
ＯＯＲ3（Ｒ3は低級アルキル基）を形成してもよい。…
…線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。）で示されるシクロヘプトイミダゾール誘導体の製
法。 - 【請求項２】請求項１記載の一般式（１）で示される化
合物。 - 【請求項３】請求項１記載の一般式（２）で示される化
合物。
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