JP2006500385A5 - - Google Patents
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Description
実施例１１−５
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−{３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点９２−９４°℃、Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、１２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ），７．８（ｄ、１Ｈ）。
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１２−１９
５−｛３−[４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−プロプ−１−イニル｝−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ. ４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約８５℃で１日間加熱する。混合液を塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下を濃縮し、粗生成物４０２ｍｇを与え、そしてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を与える。収率８５％。Ｒｆ = ０．３（ＡｃＯＥｔのみ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｔ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、５．７４−５．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
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Ｂ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−（３−ピペラジン−１−イル−プロプ−1−イニル）−ピリミジン−2−カルボニトリル
４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた４Ｎ塩化水素を０℃で加える。反応混合液を室温下に１日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残留する固体の溶液に室温でＣＨ２Ｃｌ２を加え、そしてトリエチルアミンでｐＨ９．０に調整する。混合液を塩化アンモニウムによってクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を収率７２％で与える。Ｒｆ ＝０．１１（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２=１：９）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、５．７５−５．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）
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