PT1537111E - Derivados de heteroaril-nitrilo. - Google Patents

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PT1537111E
PT1537111E PT03790945T PT03790945T PT1537111E PT 1537111 E PT1537111 E PT 1537111E PT 03790945 T PT03790945 T PT 03790945T PT 03790945 T PT03790945 T PT 03790945T PT 1537111 E PT1537111 E PT 1537111E
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aryl
mmol
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PT03790945T
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Eva Altmann
Claudia Betschart
Kenji Hayakawa
Osamu Irie
Junichi Sakaki
Martin Missbach
Naoki Teno
Genjii Wasaki
Rene Lattmann
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Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
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Description

PE1537111 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HETEROARIL-NITRILO"
Esta invenção diz respeito a inibidores de cisteína-proteases, em particular a inibidores de catepsina K de heteroaril-nitrilo e ao seu uso farmacêutico para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições médicas nas quais a catepsina K está implicada. A catepsina K é um membro da família de enzimas de cisteína-catepsina lipossómica, e. g. catepsinas B, K, L e S, as quais estão implicadas em várias desordens incluindo inflamação, artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, tumores (especialmente invasão de tumor e metástase de tumor), doença coronária, aterosclerose (incluindo ruptura e desestabilização da placa ateroscleró-tica), doenças auto-imunes, doenças respiratórias, doenças infecciosas e doenças mediadas imunologicamente (incluindo rejeição de transplante). WO 97/09315 descreve pirimidina carboxamidas que podem ser úteis para o tratamento de doenças imuno-inflama-tórias e auto-imunes.
Em concordância, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal ou éster farmaceu- 2 PE1537111 ticamente aceitável.
na qual R é H, -R2, -0R2 ou NR1R2, em que Ri é H, alquilo inferior ou cicloalquilo C3-C10, e R2 é alquilo inferior ou cicloalquilo C3-C10, e em que Ri e R2 são, independentemente, facultativamente substituídos por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, N02 ou amino facultativamente substituído por di-alquilo inferior; X é =N- ou =C(Z)-, em que Z é H, -R4, -C =c-CH2-R5, C (P) =C (Q) -R3, em que P e Q independentemente são H, alquilo inferior ou arilo, R3 é arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio_alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil-alquilo inferior, em que R3 é, independentemente, facultativamente substituído por um ou mais grupos, e. g. 1 a 3 grupos, seleccionados de entre halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN ou NO2, ou (amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo inferior (em que 3 ΡΕ1537111 a substituição facultativa compreende desde 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO2, ou amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior)) facultativamente substituídos, R4 é H, arilo, aril-alquilo inferior, aril-alcenilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil-alquilo inferior, e em que R5 é arilo, aril-alquilo inferior, ariloxi, aroílo ou N-heterociclilo conforme acima definido, e em que R5 é facultativamente substituído por R7 que representa desde 1 a 5 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2 ou oxo, ou (alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, ariloxi, aroílo, (alquil inferior)-sulfonilo, arilsulfoni-lo, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, ou N-heterociclilo, ou N-heterociclil--alquilo inferior, em que N-heterociclilo indica uma porção heterocíclica contendo azoto saturada, parcialmente saturada ou aromática ligada via um seu átomo de azoto tendo desde 3 a 8 átomos em anel contendo facultativamente 1, 2 ou 3 outros heteroátomos seleccionados de entre N, NR6, 0, S, S(0) ou S (0)2 em que R6 é H ou (alquilo inferior, carboxi, acilo (incluindo ambos alquil inferior-acilo, e. g. formilo, acetilo ou propionilo, ou arilacilo, e. g. benzoílo), amido, arilo, S (0) ou S(0)2) facultativamente substituídos, e em que o N-hetericiclilo é facultativamente condensado numa estrutura bicíclica, e. g., com um anel de 4 PE1537111 benzeno ou piridina, e em que o N-heterociclilo está facultativamente ligado numa estrutura espiro com um cicloalquilo de 3 a 8 membros ou anel heterocíclico em que o anel heterocíclico tem desde 3 a 10 membros em anel e contém desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRê, O, S, S (0) ou S (0)2 em que Rô é conforme acima definido), e em que heterociclilo indica um anel tendo desde 3 a 10 membros em anel e contendo desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR6, O, S, S(0) ou S(0)2 em que R6 é conforme acima definido), e em que R7 é facultativamente substituído por desde 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior ou alquil inferior-amido; Y é -NR8R9, em que R8 é H ou (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio_alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil-alquilo inferior) facultativamente substituídos, em que R8 é facultativamente substituído por Ri0 que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, -0-C(0)-, (alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, ou N-heterociclilo (conforme acima 5 PE1537111 definido)) facultativamente substituídos, em que Rio é facultativamente substituído por Rn que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, (amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, alquilo inferior, COOH facultativamente substituído por alquilo inferior, sulfinilo, sulfonilo ou N-heterociclilo (conforme acima definido)) facultativamente substituídos, em que Rn é facultativamente substituído por Rn que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NCR, oxo, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, carboxi facultativamente substituído por alquilo inferior, hidroximina ou N-heterociclilo conforme acima definido, e em que
Rg é independentemente H, ou (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior, heterociclilo ou heterociclil--alquilo inferior) facultativamente substituídos, e em que R9 é facultativamente substituído por halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN, NCR ou amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior; ou Z e Y em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados são reunidos para proporcionarem um composto de fórmula I seleccionado de entre ΡΕ1537111 6
Η em que R é conforme acima definido;
Ris é alquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloal-quil C3-Ci0-alquilo inferior, NR20R2i-al<3UÍlo inferior, onde T é -0- ou uma ligação directa;
Ris é NR20R2i-alquilo inferior ou R4 ambos conforme acima definido, em que R20 é H, (alquilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C10, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior) facultativamente substituídos , R21 é (alquilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C10, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior ou aril-alquilo inferior) facultativamente substituídos, ou R20 e R21 formam um anel N-heterocíclico conforme atrás definido, e em que R2o e R21 são independentemente facultativa- 7 PE1537111 mente substituídos por R23 que representa de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo inferior, ou (alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, arilo, aril-alquilo inferior, aril-alcenilo inferior, ariloxi, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo ou N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo inferior (em que N-heterociclilo é conforme acima definido) facultativamente substituídos; e A é -CH= OU -C (0)-, B é -C= OU -N-, D é -CH= OU -C(0)-e E é -CH= ou -N(Ri) (onde Ri é conforme acima definido).
Acima e em qualquer sítio na presente descrição os termos seguintes têm os significados que seguem.
Halo ou halogéneo indica I, Br, Cl ou F. 0 termo "inferior" referido acima e daqui em diante em conexão com grupos ou compostos orgânicos define respectivamente ramificado ou não ramificado com até e incluindo 7, preferivelmente até e incluindo 5 e vantajosamente um, dois ou três átomos de carbono. Um grupo alquilo inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1-5 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciário ou neopentilo (2,2-dimetil-propilo). ΡΕ1537111
Alquilo inferior substituído por halo é alquilo inferior C1-C7 substituído por até 6 átomos halo.
Um grupo alcoxi inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi ou butoxi terciário.
Um grupo alceno, alcenilo ou alceniloxi inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 2-4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alceno inferior, alcenilo inferior ou alceniloxi inferior representa, por exemplo, vinilo, prop-l-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo ou isobutenilo e os seus equivalentes oxi.
Um grupo alcino, alcinilo ou alciniloxi inferior é ramificado ou não ramificado e contém de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 2-4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alcino ou alcinilo inferior representa, por exemplo, etinilo, prop-l-inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo ou isobutinilo e os seus equivalentes oxi.
Na presente descrição, substituintes contendo oxigénio, e. g. alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, carbonilo, etc., abrangem os seus homólogos contendo enxofre, e. g. 9 PE1537111 tioalcoxi, tioalceniloxi, tioalciniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc.
Arilo representa arilo carboxílico ou hetero- cíclico.
Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, biciclico ou triciclico por exemplo fenilo ou fenilo mono-, di- ou trissubstituido por um, dois ou três grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, hidroxi, halogéneo, ciano, trifluorometilo, alquilenodioxi inferior e oxi-alquileno C2-C3 e outros substituintes, por exemplo conforme descrito nos exemplos; ou 1- ou 2-naftilo; ou 1- ou 2-fenantrenilo. Alquilenodioxi inferior é um substituinte divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenilo, e. g. metilenodioxi ou etilenodioxi. Oxi-alquileno C2-C3 é também um substituinte divalente ligado a dois átomos de carbono adjacentes de fenilo, e. g. oxietileno ou oxipropileno. Um exemplo para oxi-alquileno C2-C3-fenilo é 2,3-di-hidrobenzofuran-5--ilo.
Preferidos como arilo carbocíclico são naftilo, fenilo ou fenilo facultativamente substituído, por exemplo, conforme descrito nos exemplos, e. g. mono- ou dissubstituído por alcoxi inferior, fenilo, halogéneo, alquilo inferior ou trifluorometilo.
Arilo heterocíclico representa heteroarilo mono- 10 ΡΕ1537111 cíclico ou bicíclico, por exemplo piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer dos grupos referidos substituídos, especialmente mono- ou di-substituídos conforme acima definido.
Preferivelmente, arilo heterocíclico é piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, ou qualquer dos grupos referidos substituídos, especialmente mono- ou di-substituídos conforme acima definido.
Cicloalquilo representa um hidrocarboneto cíclico saturado facultativamente substituído por alquilo inferior que contém 3 a 10 carbonos no anel e é vantajosamente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo facultativamente substituído por alquilo inferior. N-heterociclilo é conforme acima definido. Os substituintes N-heterocíclicos são pirrolidina, pirrole, diazole, triazole, tetrazolilo, imidazole, oxazole, tiazole, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoína, oxazolidinona ou 2,6-dioxo-piperazina e, por exemplo, conforme daqui em diante descrito nos exemplos. 11 ΡΕ1537111
Em execuções particulares a invenção proporciona um composto de fórmula Ib, Ic, II ou IV ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável,
Ib
Ic ou
%
R9
II
JY em que R8' é H ou aril-alquilo inferior facultativamente substituído em que Rs' é facultativamente substituído conforme acima definido para Rs, e os outros símbolos são conforme acima definido. 12 PE1537111
Numa outra execução preferida, a invenção proporciona um composto de fórmula VI ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável
em que R2 e R15 são conforme acima definidos. R2 é preferivelmente alquilo inferior, e. g. alquilo C1-C6 de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, e. g. especialmente 2-etilbutilo, isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloalquilo C3-C6, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo;
Ris é preferivelmente 4-(alquil inferior)-piperaz-1--il-alquilo inferior, 4-(alquil inferior)-piperaz-l-il-- (alcoxi inferior)-fenilamino, cicloalquilo C3-C6, (ciclo-alquil C3-C6)amino-alquilo inferior, imidazo-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquil inferior-amino-alquilo inferior ou aril-alquil inferior--amino-alquilo inferior. Por exemplo, Ri5 é ciclopentilo, 4-metil-piperaz-l-il-etilo, ciclo-hexilaminoetilo, imida-zol-l-iletilo, morfolinoetilo, metoxietilaminoetilo, 2— (3— -(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi)-fenilamino ou fenil--etilaminoetilo.
Numa ainda outra execução preferida, a invenção 13 PE1537111 proporciona um composto de fórmula VII ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável
em que R2 e R16 são conforme acima definidos.
Os significados preferidos para R2 na figura VII são conforme acima definido para a figura VI. R16 é preferivelmente H, aril-alquilo inferior, aril--alcoxi inferior, 1-alquil inferior-piperidin-2-il-alcoxi inferior, 4-alquil inferior-piperaz-l-il-alquilo inferior, 4-alquil inferior-piperaz-l-il-alcoxi-inferior, 4-alcoxi inferior-alquil inferior-piperaz-l-il-alquilo inferior, 4-alcoxi inferior-alquil inferior-piperaz-l-il-alcoxi inferior, di-alquil inferior-amino-alquilo inferior, di-alquil--amino inferior-alcoxi inferior ou alquil inferior-pi-peridil-alquilo inferior. Por exemplo, Ri6 é H, 2-dimetil--amino-etoxi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoxi, 3-(4-pro-pil-piperazin-l-il)-propoxi, 3-(4-(2-metoxi-etil)-pipera-zin-l-il)-propoxi, 3- (4-isopropil-piperazin-l-il)-propoxi, piridin-4-ilmetoxi, piridin-3-ilmetoxi, piridin-2-ilmetoxi, l-metilpiperidin-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-il--metil, 4-metil-piperazin-l-iletilo, 4-etil-piperazin-l-il--propilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilpropilo, 4-n-propil- 14 ΡΕ1537111 -piperazin-l-iletilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin-l-il- -propilo, dimetilaminopropilo ou l-metilpiperid-3-ilmetilo.
Numa ainda outra execução preferida, a invenção proporciona um composto de fórmula VIII ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável
VIII em que R9 e R5 são conforme acima definido.
Rg é preferivelmente Rg' o qual é alquilo inferior, e. g. alquilo Ci-Ce de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, e. g. especialmente 2-etilbutilo, isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloalquilo C3-C6, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. R5 é (aril-alquilo inferior, N-heterociclil-arilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, aril-N-heterociclilo, alquil inferior-carbonil-aril-N-heterociclilo, ariloxi, N-heterociclilo, N-heterociclil-alquil inferior-ariloxi, N-heterociclil-arilcarbonilo, halo-alquil inferior-sulfo-nil-N-heterociclilo, alcoxi inferior-aril-sulfonil-N-hetero-ciclilo, di-alquil inferior-amino-aril-carbonil-N-heteroci-clilo, alquil inferior-carbonilamino-aril-sulfonil-N-hetero-ciclilo, halo-alquil inferior-sulfonil-N-heterociclilo ou aril-alquil inferior-N-heterociclilo (onde N-heterociclilo é 15 ΡΕ1537111 conforme acima definido) preferivelmente facultativamente substituídos).
Rs é preferivelmente facultativamente substituído por desde 1 a 8 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo-inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior), (cicloalquil C3-C10)-amino, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, halo-al-quilo inferior, alquil inferior-carbonilo, arilo, aril--alquilo inferior, halo-aril-alquilo inferior, halo-arilo-xi-alquil inferior-carbonilo, alquil alquil-sulfonilo, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, sulfonamido, alquil inferior-carbonil-arilo, arilo, alquil inferior-N-heterociclil-alquilo inferior, alquil inferior--amino, haloalquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior--aril-sulfonilo, di-alquil inferior-amino-aril-carbonilo, alquil inferior-amido-aril-sulfonilo ou halo-alquil inferior-sulfonilo.
Por exemplo, R5 é benzilo, 4-(4-metil-piperazin-l-il)--fenilo, 3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 4-fenil-pipera-zin-l-ilo, 4-(4-metilcarbonilfenil)-piperazin-l-ilo, 4-fe-nil-4-hidroxi-piperidin-l-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol--1-ilo, 4-piridin-2-il-piperazin-l-ilo, piridin-3-iloxi, imidazol-l-ilo, 4,5-dicloro-imidazol-l-ilo, 4-(4-metil--piperazin-l-ilmetil)-fenoxi, 4-[1,2,3]triazol-l-il-benzoí- 16 PE1537111 lo, 4-(3-cloro-propano-l-sulfonil)piperazin-l-ilo, 4-(4-me-toxi-fenil-sulfonil)-piperazin-l-ilo, 4-(4-dimetilaminofe-nil-carbonil)-piperazin-l-ilo, 4-(4-metilcarbonilaminofe-nil-sulfonil)piperazin-l-ilo, 4- (3-cloropropil-sulfonil)--piperazin-l-ilo e 4-benzil-2,6-dioxo-piperazin-l-ilo.
Numa ainda outra execução preferida, a invenção proporciona um composto de fórmula IX ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável
RS em que Rg é conforme acima definido e R8" é aril facultativamente substituido-alquilo inferior conforme acima definido para Rs'.
Rg é preferivelmente Rg' o qual é alquilo inferior, e. g. alquilo Ci-Cô de cadeia linear ou mais preferivelmente de cadeia ramificada, e. g. especialmente 2-etilbutilo, isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; ou cicloalquilo C3-C6, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Rs" é preferivelmente (N-heterociclil-alcinil inferi-or-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-N-heterociclil-al-cinil inferior-aril-alquilo inferior, alquil inferior-sul-fonil-N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, 17 ΡΕ1537111 cicloalquil C3-Cio-amino-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclilamino-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, amino-alquil inferior-N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, carboxi-N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, hidroxi-alquil inferior-N--heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-alquil inferior-amino-alcinil inferior-aril--alquilo inferior, amino-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-aminocarbonil-N-heterociclil-alci-nil inferior-aril-alquilo inferior, dialquil inferior-ami-no-carbonil-N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, hidroxi-N-heterociclil-alcinil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-aril-alquilo inferior, alquil inferior-aril-alquilo inferior, alcenil inferior--aril-alquilo inferior, N-heterociclil-alquil inferior- -aril-alquilo inferior, alquil inferior-carbonil-N-hetero-ciclil-alquil inferior-aril-alquilo inferior, alquil inferior- sul fonil -N-heterociclil-alquil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclil-alquil inferior-aril-alquilo inferior, alquil inferior-sulfonil-alquil inferior-aril-alquilo inferior, hidroxi-N-heterociclil-alquil inferior-aril-alquilo inferior, N-heterociclilcarboniloxi-alquil inferior--aril-alquilo inferior, N-heterociclil-alcenil inferior--aril-alquilo inferior, alquil inferior-sulfonil-N-hetero-ciclil-alcenil inferior-aril-alquilo inferior, N-hetero-ciclil-N-heterociclil-alcenil inferior-aril-alquilo inferior ou alcenil inferior-aril-alquilo inferior (onde N-hete-rociclilo é conforme acima definido) facultativamente substi- 18 ΡΕ1537111 tuídos). R8" é preferivelmente facultativamente substituído por desde 1 a 8 substituintes seleccionados de entre halo hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo inferior, cicloalquil C3-Ci0-amino, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi in-ferior-alcoxi inferior-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquil inferior-carbonilo, arilo, aril-alquilo inferior, halo-aril-alquilo inferior, halo-ariloxi-alquil inferior-carbonilo, alquil inferior-sulfonilo, alquil inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, sulfonamido, alquil inferior-car-bonil-arilo, arilo, alquil inferior-N-heterociclil-alquilo inferior, alquil inferior-amino, halo-alquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior-aril-sulfonilo, di-alquil inferior--amino-aril-carbonilo, alquil inferior-amido-aril-sulfonilo ou halo-alquil inferior-sulfonilo.
Por exemplo, Rg" é 4-(3-(4-acetil-piperazin-l-il)--prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-(4-formil-piperazin-l-il)-prop--1-inil)-benzilo, 4-(3-piperidin-l-il-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-(4-metil-piperazin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-pirrol-l-il-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (4-piperidin-l--il-piperidin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (4-etil--piperazin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (4-isopropil--piperazin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3-(4-n-propilsul-fonil-piperazin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (4-hidro-xi-piperazin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (4-oxo-pipe- 19 ΡΕ1537111 razin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (ciclo-hexilamino)--prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- (piperidin-l-ilamino)-prop-1--inil)-benzilo, 4-(3-(4-aminometil-piperidin-l-il)-prop-1--inil)-benzilo, 4- (3- (4-hidroxicarbonil-piperidin-l-il)--prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-(4-hidroximetil-piperidin-l--il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-(morfolinoetilamino)-prop--1-inil)-benzilo, 4- (3-(piperidiniletilamino)-prop-l-inil)--benzilo, 4-(3-(imidazol-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- (3- ( [ 1,2,4]-triazol-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-ami-no-prop-l-inil)-benzilo, 4—(3—(4—[1,2,4]triazol-4-ilamido--piperidin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-(4-dimetilami-nocarbonilpiperidin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3-pipe-ridin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4-(3- (4-hidroxi-piperi-din-l-il)-prop-l-inil)-benzilo, 4- [1,2,4]triazol-l-il-ben-zilo, 4-imidazol-l-il-benzilo, 4-vinil-benzilo, 4-(3-metil--3H-imidazol-4-il)-benzilo, 4-oxazol-2-il-benzilo, 4-[1,2,4]triazol-l-ilmetilo-benzilo, 4-imidazol-l-ilmetil--benzilo, 4-etil-benzilo, 3-(3-(4-acetil-piperazin-l-il)--propil)benzilo, 3- (3- (4-etilsulfonil-piperazin-l-il)-pro-pil)-benzilo, 3- (3- (4-oxo-piperidin-l-il)-propil)-benzilo, 3- (3-(4-hidroxiimino-piperidin-l-il)-propil)-benzilo, 4- (3--piperidin-l-il-propil)-benzilo, 4- (2-metilsulfonil-l--metil-etil)-benzilo, 4- (3-piperidin-l-il-propil)-benzilo, 4- (3-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil)-benzilo, 4-(3-(pi— peridin-4-il-carboniloxi)-propil)-benzilo, 4- ( (E)-3-piperi-din-l-il-propenil)-benzilo, 4- (E)-3- (2,6-dioxo-piperidin-l--il)-propenil)-benzilo, 4-((E)-3-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propenil)-benzilo, 4-((E)-3-(4-hidroxicarbonil-piperi-din-l-il)-propenil)-benzilo, 4- ( (E)-3-pirrolo-l-il-prope- 20 ΡΕ1537111 nil)-benzilo, 4-((E}-3-(4-metilcarbonil-piperazin-l-il)- -propenil)-benzilo, 4-((E)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-pro-penil)-benzilo, 4-((E)-3-(4-etil-piperazin-l-il)-propenil)--benzilo, 4-((E)-3-(4-etilsulfonil-piperazin-l-il)-propenil) -benzilo, 4-((E)-3-(4-piperidin-l-il-piperidin-l-il)- -propenil)-benzilo, 4-( (E)-2-ciano-vinil)-benzilo, 4 — ((E) — -2- ([1,2,4]-triazol-l-il)-vinil)-benzilo, 4 — ((E)—2—([1,2,— 3]-triazol-l-il)-vinil)-benzilo, 4-(3-(4-hidroxiimino-pipe-ridin-l-il)-prop-l-inil)-benzilo e 4-( (E)-3-piperidin-l-il--propenil)benzilo.
Os compostos particularmente preferidos da invenção são os compostos dos exemplos.
Os compostos de fórmula VI ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
em que 1¾ e Ri5 são conforme acima definidos, podem ser preparados por cianação de um precursor 2-halo correspondente de fórmula XIV PE1537111 21
Halo
Xiv em que R2 e R15 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; por exemplo substancialmente conforme descrito nos exemplos.
Os compostos de fórmula VII ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis R2s.,
em que R2 e Ri6 são conforme acima definidos, podem ser preparados por acoplamento de um precursor 6-hidroxi de fórmula XV com um precursor Ri6~Halo
NH
XV em que R2 e Ri6 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; por exemplo, substancialmente exemplo conforme descrito nos exemplos. 22 ΡΕ1537111
Os compostos de fórmula VIII ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
em que R2 e R5 são conforme acima definidos, podem ser preparados por acoplamento de um precursor 5-halopirimidina de fórmula XVI com um propino R5-CH2-C=CH correspondente
N R2 em que R2 e R5 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Br; por exemplo, substancialmente conforme descrito nos exemplos.
Os compostos de fórmula IX ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
IX 23 ΡΕ1537111
em que R2 é conforme acima definido e Rs" é aril--alquilo inferior facultativamente substituído conforme acima definido para Rs', podem ser preparados por acoplamento de um precursor amina secundária de fórmula XVII
N 1
N
R2 em que R2 é conforme acima definido, com um precursor R8n-Halo, em que Halo é preferivelmente I; por exemplo, substancialmente conforme descrito nos exemplos.
As reacções de acoplamento, ciclização e cianação acima podem ser realizadas sob várias condições e na presença de solventes e outros reagentes conforme requerido, incluindo catalisadores e co-factores conforme conhecido na técnica e para servir de exemplo, como aqui à frente descrito nos exemplos.
De acordo com a presente invenção, são ainda proporcionados processos para a preparação de compostos de Fórmula I
I 24 ΡΕ1537111 conforme anteriormente definidos, compreendendo i) para a preparação de compostos de fórmula VI ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
em que R2 e Ri5 são conforme acima definidos, a cianação de um precursor 2-halo correspondente de fórmula XIV
mv em que R2 e Ri5 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; ii) para a preparação de compostos de fórmula VII ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
25 PE1537111 em que R2 e Ri6 são conforme acima definidos, o acoplamento de um precursor 6-hidroxi de fórmula XV com um precursor Ri6-Halo nz HO R18-Halo +
X
NH 4 XN H c-
XV
•N em que R2 e Ri6 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; iii) para a preparação de compostos de fórmula VIII ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
em que R2 e R5 são conforme acima definidos, o acoplamento de um precursor 5-halopirimidina de fórmula XVI com um propino R5-CH2-C=CH correspondente
26 ΡΕ1537111 em que R2 e R5 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Br; iv) para a preparação de compostos de fórmula IX ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
em que R2 é conforme acima definido e R8" é aril-alquilo inferior facultativamente substituído conforme acima definido para Re', o acoplamento de um precursor amina secundária de fórmula XVII
em que R2 é conforme acima definido, com um precursor R8"-Halo correspondente, em que Halo é preferivelmente I; v) depois disso, se desejado, a conversão do produto obtido a um outro composto de fórmula I, ou a um seu sal ou éster.
Os compostos da invenção são ou obtidos na forma livre ou na forma de um seu sal se os grupos de formação de 27 ΡΕ1537111 sal estiverem presentes.
Os compostos da invenção que têm grupos básicos podem ser convertidos a sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou halidrico, ou com ácidos carboxilicos orgânicos, tais como ácidos alcanocarboxilicos C1-C4 os quais, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogéneo, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxilicos saturados ou não saturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxilicos, por exemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como amino-ácidos, por exemplo ácido aspártico ou glutâmico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos alquil C1-C4--sulfónicos (por exemplo ácido metanossulfónico) ou ácidos arilsulfónicos que são não substituídos ou substituídos (por exemplo por halogéneo). São preferidos os sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.
Tendo em vista a relação estreita entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, é também pretendido um sal correspondente, com a condição de que seja possível ou apropriado naquelas circunstâncias. 28 PE1537111
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização.
Os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicas valiosas em mamíferos e são particularmente úteis como inibidores de catepsina K.
Os efeitos inibidores de catepsina K do composto da invenção podem ser demonstrados in vitro medindo a inibição de e. g. catepsina K humana recombinante. 0 ensaio in vitro é realizado como segue:
Para catepsina K: 0 ensaio é realizado em placas de microtitulação de 96 cavidades à temperatura ambiente usando catepsina K humana recombinante. A inibição de catepsina K é ensaiada a uma concentração constante de enzima (0,16 nM) e
substrato (Z-Phe-Arg-AMCA 54 mM; Peptide Institute Inc. Osaka, Japão) em tampão fosfato de sódio 100 mM, pH 7,0, contendo ditiotreitol 2 mM, Tween 80 20 mM e EDTA 1 mM. A catepsina K é pré-incubada com os inibidores durante 30 min e a reacção é iniciada pela adição de substrato. Após 30 min de incubação, a reacção é parada pela adição de E-64 (2 mM) e a intensidade de fluorescência é lida num leitor de placa de multicavidades em comprimentos de onda de excitação e emissão de 360 e 4 60 nm, respectivamente. Os compostos da invenção têm tipicamente Kis para catepsina K 29 ΡΕ1537111 humana inferior a cerca de 50 nM, preferivelmente cerca de 5 nM ou menos, e. g., cerca de 1 nM.
Tendo em vista a sua actividade como inibidores de catepsina K, os compostos da invenção são particularmente úteis em mamíferos como agentes para o tratamento e profilaxia de doenças e condições médicas envolvendo níveis elevados de catepsina K. Tais doenças incluem doenças envolvendo infecção por organismos tais como Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Crithidia fusiculata, bem como doenças parasíticas tais como esquistossomose e malária, tumores (invasão de tumor e metástase de tumor), e outras doenças tais como leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia e doenças semelhantes. A catepsina K tem sido implicada em doenças de perda óssea excessiva e por conseguinte os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento e profilaxia de tais doenças, incluindo osteoporose, doenças gengivais tais como gengivite e parodontite, doença de Paget, hiper-calcemia de malignidade, e. g. hipercalcemia induzida por tumor e doença óssea metabólica. Também os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de doenças de cartilagem excessiva ou degradação da matriz, incluindo osteoartrite e artrite reumatóide bem como certas doenças neoplásticas envolvendo a expressão de níveis altos de enzimas proteolíticas e degradação da matriz. 30 ΡΕ1537111
Os compostos da invenção são também indicados para a prevenção ou tratamento da doença coronária, aterosclerose (incluindo ruptura e desestabilização da placa aterosclerótica), doenças auto-imunes, doenças respiratórias e doenças mediadas imunologicamente (incluindo rejeição de transplante).
Os compostos da invenção são particularmente indicados para a prevenção ou tratamento de osteoporose de várias géneses (e. g. juvenil, menopáusica, pós-meno-páusica, pós-traumática, causada por idade avançada ou por terapia corticosteróide ou inactividade).
Os efeitos benéficos são avaliados em testes farmacológicos in vitro e in vivo geralmente conhecidos na técnica e conforme aqui ilustrados.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e. g. ratazanas, ratos, cães, coelhos, macacos ou órgãos e tecidos isolados, bem como preparações de enzima de mamífero, quer natural quer preparada por e. g. tecnologia recombinante. Os compostos da invenção podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e. g. preferivelmente soluções ou suspensões aquosas, e in vivo quer entericamente quer parentericamente, vantajosamente oralmente, e. g. na forma de solução ou em solução aquosa, ou na forma de uma formulação em cápsula sólida ou comprimido. A dosagem in vitro pode variar, dependendo da 31 ΡΕ1537111 via de administração, entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg. A eficácia antiartritica dos compostos da invenção para o tratamento de artrite reumatóide pode ser determinada usando modelos tais como ou semelhantes ao modelo de ratazana de artrite adjuvante, conforme previamente descrito (R. E. Esser et al., J. Rheumatology, 20 (1993) 1176). A eficácia dos compostos da invenção para o
tratamento de osteoartrite pode ser determinada usando modelos tais como ou semelhantes ao modelo de meniscectomia lateral parcial do coelho, conforme previamente descrito (Colombo et al., Arth. Rheum., 26 (1993) 875-886). A eficácia dos compostos no modelo pode ser quantificada usando modelos de pontuação histológicos, conforme previamente descrito (0'Byrne et al., Inflamm. Res., 44 (1995) S117-S118) . A eficácia dos compostos da invenção para o tratamento de osteoporose pode ser determinada usando um modelo de animal tal como a ratazana ovariotomizada ou outra espécie semelhante, e. g. coelho ou macaco, no qual os compostos de teste são administrados ao animal e a presença de marcadores de reabsorção óssea é medida na urina ou soro (e. g. conforme descrito em Osteoporose Int., 7 (1997) 539-543).
De acordo com outros aspectos, a invenção 32 ΡΕ1537111 proporciona: um composto da invenção para uso como produto farmacêutico; uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção como ingrediente activo; um método de tratamento de um paciente sofredor de ou susceptivel a uma doença ou condição médica na qual a catepsina K está implicada, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao paciente; e o uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença ou condição médica na qual a catepsina K está implicada. A presente invenção diz respeito a métodos de utilização de compostos da invenção e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, ou suas composições farmacêuticas, em mamíferos para a inibição de catepsina K, e para o tratamento de condições dependentes de catepsina K, tais como as condições dependentes de catepsina K, aqui descritas, e. g. inflamação, osteoporose, artrite reumatóide e osteoartrite.
Particularmente, a presente invenção diz respeito a um método de inibição selectiva da actividade de catepsina K num mamífero, o qual compreende a administração a um mamífero com necessidade dele de uma quantidade de 33 PE1537111 inibição de catepsina K eficaz de um composto da invenção.
Mais especificamente, tal método diz respeito a um método de tratamento de osteoporose, artrite reumatóide, osteoartrite e inflamação (e outras doenças conforme identificadas acima) em mamíferos compreendendo a administração a um mamífero com necessidade dele de uma quantidade correspondentemente eficaz de um composto da invenção.
Os seguintes exemplos têm a intenção de ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como suas limitações. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mm Hg (= 20-133 mbar) . A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos, e. g. microanálise e características espectroscópicas (e. g. MS, IR, NMR). As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.
EXEMPLOS O Exemplo 10 descreve a preparação de purina-2-carbonitrilos.
Exemplo 10-1: Síntese de 6-Ciclo-hexilamino-9-ciclopentil-purina-2-carbonitrilo A. (2-Cloro-purin-6-il)-ciclo-hexil-amina 34 PE1537111 A uma solução de 2,6-dicloro-purina (10 mmol) em 1-pentanol (20 mL) é adicionada ciclo-hexilamina (30 mmol) e a mistura agitada é aquecida a 70 °C durante 4 horas. O banho de aquecimento é removido e depois de arrefecimento até à temperatura ambiente o precipitado formado é separado por filtração e lavado com etanol, éter dietilico e seco (vácuo). É obtido um pó sólido com p.f. 265 °C (decomp.), Rf=0,34 (CH2Cl2/MeOH=9:1) . B. (2-Cloro-9-ciclopentil-purin-6-il)-ciclo-hexil--amina (2-Cloro-6-ciclo-hexilamino-purina (10 mmol), bromociclopentano (20 mmol) e carbonato de potássio (20 mmol; livre de água) em DMF (70 mL) são aquecidos até 50 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 10 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. É obtido um óleo pálido com Rf=0,36 (CH2Cl2/MeOH=20 :1) . C. 6-Ciclo-hexil-amino-9-ciclopentil-purina-2-carbo-nitrilo 2-Cloro-6-ciclo-hexilamino-9-ciclopentil-purina (6,3 mmol) e cianeto de sódio (36 mmol) são aquecidos em DMF (30 mL) a 160 °C durante 70 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em água e 35 ΡΕ1537111 extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com acetato de etilo como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um óleo amarelo pálido com Rf=0,33 (acetato de etilo). 1H-NMR (CDC13) : 1,2-1,55 (m, 5H) , 1,6-2,1 (m, 11H) , 2,2-2,4 (m, 2H) , 4,05-4,2 (m, 1H) , 4,85-4,95 (m, 1H), 5,7-5,9 (sinal largo, 1H), 7,9 (s, 1H).
Exemplo 10-2 6-Ciclo-hexilamino-9-(2-imidazol-l-il-etil)--purina-2-carbonitrilo [2-Cloro-9-(2-cloro-etil)-purin-6-il]-ciclo-hexil-amina 2-Cloro-6-ciclo-hexilamino-purina (4 mmol), l-bromo-2-cloroetano (8 mmol) e carbonato de potássio (8 mmol; livre de água) em DMF (20 mL) são aquecidos até 45 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura é vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e é adicionado pentano. O material sólido formado é filtrado e seco (vácuo). É obtido um pó branco com p.f. 150-152 °C, Rf=0,17 (CH2Cl2/MeOH=20 :1) . 36 ΡΕ1537111 Β. [2-Cloro-9-(2-imidazol-l-il-etil)-9-purin-6-il]- -ciclo-hexil-amina [2-Cloro-9- (2-cloro-etil)purin-6-il]-ciclo-hexil--amina (1 mmol) e imidazol sódico (1,3 mmol) são dissolvidos em DMF (10 mL) e aquecidos até 80 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 7 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em água e extraído 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre sulfato de sódio e evaporados. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH=10:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um óleo pálido com Rf=0,40 (CH2Cl2/MeOH=10:1) . C. 6-Ciclo-hexil-amino-9-(2-imidazol-l-il-etil)--purina-2-carbonitrilo
[2-Cloro-9-(2-imidazol-l-il-etil)-9-urin-6-il]--ciclo-hexil-amina (0,6 mmol) e cianeto de sódio (2 mmol) são aquecidos em DMA (3 mL) a 160 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é suspenso em CH2C12 e o material sólido é separado por filtração. O 37 ΡΕ1537111 filtrado é concentrado e o resíduo obtido é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com (CH2CL2/MeOH= 20:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um pó sólido com p.f. 115-117 °C, Rf=0,59 (CH2Cl2/MeOH=10 :1) . 1H-NMR (CDC13) : 0,8-0,9 (m, 1H) , 1,2-1,85 (m, 11H) , 2,0-2,2 (m, 2H), 4,05-4,2 (brm, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7-5,8 (br m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).
Os compostos de fórmula 10-1 conforme abaixo identificados na Tabela 10-1 são preparados analogamente aos exemplos acima imediatamente acima, partindo das 2,4-dicloropurinas correspondentes. m m
PE1537111 38 TABELA 10-1
Exessp lo 3P, R. í* indica a ligaç&o ao azoto) R,, (* indica a ligação ao azoto) Valor R, Fase EÒvel PontO dSf f'ii35dO massa molecular por MS 10-3 v te k^-xk 0 >7 íCH2da*leOH=9 :£) 1êê-18SlC 10-4 U-γ (129 !CH-,as(1(.teOH=1 (ti) 1S3-1£S'C 10-5 γ-. w <3,29 (CHjCij/fctaOHsl ft1) 150 C 10-S γν. . Λ/ k-O 0.18 {GH2CPAfeOH=1 0:1) M+ = 343.3 10-7 f Ί> OU 9,34 (CH2a2(MeOH=2 (ti) M+= 330,3
Siseaíslo Ko. S. ( * i JidÍC-ά A ligaçla ao βζοΐΰ \ (*indica ã ligação só asosc* Valor R Fase iíóvel Pc-íitvLj- fie fusas ou Eas.ss isolscuar pn>> ^2- 10-8 ys U Ú 0,25 (CH2CI2íMãOH=1 0:1) ΊΕΊΒΌ 10-9 C\ * i l o'' i t 0.1 e (CH2d2íMsOH=1 Ctl) 108-110X1 * t ϊ ís J 10-10 Γ1 * f.y <3.22 ÍO42Cyae0H=1 0:;í) 132-133'C *« s nnn V yy X 39 ΡΕ1537111
Exemplo 10-11: Síntese de 9-Ciclopentil-6-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]--fenilamino}-purina-2-carbonitrilo A. 1-(3-Cloro-propoxi)-2-nitro-benzeno 2-Nitrofenol(70 mmol), l-bromo-3-cloropropano (360 mmol), carbonato de potássio (livre de água; 110 mmol), iodeto de potássio (2 mmol) e brometo de tetrabutil-amónio (1 mmol) são suspensos em acetona (130 mL) e aquecidos até 50 °C e a mistura é em seguida agitada a esta temperatura durante 30 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o material sólido é separado por filtração e o filtrado é evaporado. O excesso de l-bromo-3-cloropropano é destilado sob vácuo (70 °C) . É obtido um óleo amarelo-laranja com Rf=0,55 (hexano/acetato de etilo=2:l), o qual é usado no passo seguinte sem demais purificação. B. 2-(3-Cloro-propoxi)-fenilamina 1-(3-Cloro-propoxi)-2-nitro-benzeno (~60 mmol) é dissolvido em etanol (200 mL) e é adicionado dióxido de platina (0,5 g). A mistura agitada e tratada com hidrogénio sob pressão normal até a captação do hidrogénio cessar. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado. É obtido um óleo amarelo pálido com Rf=0,3 (CH2C12), o qual é usado no passo seguinte sem demais purificação. 40 ΡΕ1537111 C. [2-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6- -il)-amina 2,6-Dicloropurina (10 mmol) e 2- (3-cloro-propo-xi)-fenilamina (--20 mmol) são dissolvidos em 1-pentanol e aquecidos até 70 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 5 horas. Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto precipitou. O material sólido foi separado por filtração e lavado com 1-pentanol e éter dietílico. É obtido um pó sólido com p.f. 205 °C, Rf=0,42 (CH2Cl2/MeOH=10:1) . D. [2-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopen- til-purin-6-il)-amina [2- (3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6--il)-amina (3 mmol), bromociclopentano (4,1 mmol) e carbonato de potássio (livre de água; 3,6 mmol) são suspensos em DMF (20 mL) e aquecidos até 50 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH=20:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. O produto é cristalizado em éter dietílico/- 41 ΡΕ1537111 pentano, separado por filtração e seco. É obtido um pó sólido com p.f. 110-112 °C, Rf=0,78 (CH2Cl2/MeOH=20:1) . E. (2-Cloro-9-ciclopentil-purin-6-il)-{2-[3-(4-me-til-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-amina [2- (3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopen-til-purin-6-il)-amina (0,4 mmol) é agitada à temperatura ambiente em N-metilpiperazina (0,3 mL) durante 12 horas. A mistura é diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é purificado por cromatogra-fia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH=9:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um óleo pálido com Rf=0,25 (CH2Cl2/MeOH=9 : 2) . F. 9-Ciclopentil-6-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)--propoxi]-fenilamino}-purina-2-carbonitrilo (2-Cloro-9-ciclopentil-purin-6-il)-{2-[3-(4-me-til-piperazin-l-il)-propoxi]-fenil}-amina (0,1 mmol), cianeto de sódio (50 mg), iodeto de potássio (5 mg) são suspensos em DMA (2 mL) e aquecidos até 160 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 24 horas. A mistura é diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada 42 ΡΕ1537111 e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. 0 resíduo é dissolvido em éter dietílico, filtrado sobre carvão vegetal em pó e arrefecido até 4 °C. 0 material sólido formado é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó branco com p.f. 136-138 °C. 1H-NMR (CDC13) : 1,7-2,2 (m, 10H), 2,3 (s, 3H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H) , 6,9-7,0 (m, 1H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,4 (s largo, 1H), 8,7 (m, 1H).
Exemplo 10-11: Síntese de 9-Ciclopentil-6-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]--fenilamino}-purina-2-carbonitrilo A. 1-(3-Cloro-propoxi)-2-nitro-benzeno 2-Nitrofenol(70 mmol), l-bromo-3-cloropropano (360 mmol), carbonato de potássio (livre de água; 110 mmol), iodeto de potássio (2 mmol) e brometo de tetrabutil-amónio (1 mmol) são suspensos em acetona (130 mL) e aquecidos até 50 °C e a mistura é em seguida agitada a esta temperatura durante 30 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o material sólido é separado por filtração e o filtrado é evaporado. O excesso de l-bromo-3-cloropropano é destilado sob vácuo (70 °C) . É obtido um óleo amarelo-laranja com Rf=0,55 (hexano/acetato de etilo=2:l), o qual é usado no passo seguinte sem demais purificação. 43 PE1537111 B. 2-(3-Cloro-propoxi)-fenilamina 1-(3-Cloro-propoxi)-2-nitro-benzeno (~60 mmol) é dissolvido em etanol (200 mL) e é adicionado dióxido de platina (0,5 g) . A mistura agitada e tratada com hidrogénio sob pressão normal até a captação do hidrogénio cessar. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado. É obtido um óleo amarelo pálido com Rf=0,3 (CH2CI2), o qual é usado no passo seguinte sem demais purificação. C. [2-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6--il)-amina 2,6-Dicloropurina (10 mmol) e 2-(3-cloro-propo-xi)-fenilamina (~20 mmol) são dissolvidos em 1-pentanol e aquecidos até 70 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 5 horas. Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto precipitou. O material sólido foi separado por filtração e lavado com 1-pentanol e éter dietílico. É obtido um pó sólido com p.f. 205 °C, Rf=0,42 (CH2Cl2/MeOH=10:1) . D. [2-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopen- til-purin-6-il)-amina [2- (3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6--il)-amina (3 mmol), bromociclopentano (4,1 mmol) e 44 PE1537111 carbonato de potássio (livre de água; 3,6 mmol) são suspensos em DMF (20 mL) e aquecidos até 50 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH=20:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. O produto é cristalizado em éter dietílico/-pentano, separado por filtração e seco. É obtido um pó sólido com p.f. 110-112 °C, Rf=0,78 (CH2Cl2/MeOH=20:1) . E. (2-Cloro-9-ciclopentil-purin-6-il)-{2-[3- (4-me ti 1-piperazin-l-il) -propoxi]-fenil}-amina [2-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopen-til-purin-6-il)-amina (0,4 mmol) é agitada à temperatura ambiente em N-metilpiperazina (0,3 mL) durante 12 horas. A mistura é diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é purificado por cromatogra-fia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH= 9:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um óleo pálido com Rf=0,25 (CH2C12/-MeOH=9:2). 45 ΡΕ1537111 F. 9-Ciclopentil-6-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il)--propoxi]-fenilamino}-purina-2-carbonitrilo (2-Cloro-9-ciclopentil-purin-6-il)-{2-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] -fenil}-amina (0,1 mmol), cianeto de sódio (50 mg), iodeto de potássio (5 mg) são suspensos em DMA (2 mL) e aquecidos até 160 °C e a mistura é agitada a esta temperatura durante 24 horas. A mistura é diluída com água e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada e o extracto é seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é dissolvido em éter dietílico, filtrado sobre carvão vegetal em pó e arrefecido até 4 °C. O material sólido formado é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó branco com p.f. 136-138 °C. 1H-NMR (CDC13) : 1,7-2,2 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 ( 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,1-4,2 (m, 2H) , 4,9-5,0 (m, 1H) , 6,9-7,0 (m, 1H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 8,0 (s, 1H) , 8,4 (s largo, 1H), 8,7 (m, 1H). O Exemplo 11 descreve a preparação de quinazolina-carbonitrilos.
Exemplo 11-1: Síntese de 4-Ciclopentilamino-6-hidroxi-quinazolina-2-carbonitrilo A. Éster de etilo do ácido etoxi-imino-acético 46 ΡΕ1537111 Éster de etilo do ácido nitriloacético (83 mmol) foi dissolvido em éter dietilico (livre de água; 25 mL) e foi adicionado etanol (livre de água; 85 mmol) e a mistura foi arrefecida até -40 °C. A esta temperatura, HC1 (gás, seco através de ácido sulfúrico concentrado; 18 g de consumo total) foi borbulhado na solução ao longo de 1 hora. O banho de arrefecimento foi removido e a 0 °C a mistura reaccional aqueceu rapidamente (requerido arrefecimento adicional) e o produto precipitou. O material sólido foi separado por filtração, lavado com éter dietilico e seco. B. Éster de etilo do ácido 4,6-di-hidroxi-quinazo-lina-2-carboxílico Ácido 2-amino-5-hidroxi-benzóico (15 mmol) é suspenso em etanol (livre de água; 600 mL) e aquecido até 60 °C e agitado. Em seguida, trietilamina (30 mL) é adicionada e formou-se uma solução límpida. Éster de etilo do ácido etoxi-imino-acético (16,5 mmol) é adicionado a 60 °C e após 15 minutos uma outra porção de trietilamina (15 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante outros 30 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e deixada à temperatura ambiente sem agitação durante a noite. O material sólido formado foi separado por filtração, lavado com etanol/água e seco (vácuo). É obtido um pó castanho pálido com p.f. 258-260 °C (decomposição) . 47 ΡΕ1537111 C. Amida do ácido 4,6-di-hidroxi-quinazolina-2-car-boxílico Éster de etilo do ácido 4,6-di-hidroxi-quinazo-lina-2-carboxílico (11 mmol) é dissolvido em metanol (50 mL) contendo amónia (4 N). A mistura é agitada durante 3 horas e o material sólido formado é separado por filtração. É obtido um pó pálido com p.f. 305 °C (decomposição). D. Éster de 2-carbamoil-4-hidroxi-quinazolin-6-ilo do ácido acético
Amida do ácido 4,6-di-hidroxi-quinazolina-2-car-boxílico (12 mmol) é dissolvida em DMF quente (20 mL) e trietilamina (13,2 mmol) é adicionada à mistura agitada. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, uma solução de ácido acético anidro em DMF (10 mL) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante a noite. O solvente é removido e o material sólido formado é suspenso em etanol e o sólido é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 250 °C. E. Éster de 4-cloro-2-ciano-quinazolin-6-ilo do ácido acético A uma mistura de éster de 2-carbamoil-4-hidroxi--quinazolin-6-ilo do ácido acético (8,1 mmol) e N,N-dime- 48 ΡΕ1537111 tilanilina (9 rnmol) é adicionado POCI3 (72 rnmol) e a mistura é aquecida durante 45 minutos a 100 °C. O excesso de POCI3 é evaporado e o resíduo é tratado com gelo/água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução aquosa diluída de HC1 (0,1 N), seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol e o material sólido formado foi separado por filtração e seco (vácuo) . É obtido um pó com p.f. 145-147 °C, Rf=0,26 (CH2C12) . F. 4-Ciclopentilamino-6-hidroxi-quinazolina-2-carbo- nitrilo A uma suspensão agitada de éster de 4-cloro-2--ciano-quinazolin-6-ilo do ácido acético (4,4 rnmol) em etanol (40 mL) é adicionada ciclopentilamina (3 mL) gota a gota à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos formou-se uma solução límpida e a mistura é agitada durante 2 horas. Em seguida, é adicionada água (10 mL) e a mistura é deixada durante a noite sem agitação. O solvente é removido e a fase aquosa tornada básica com NaOH 2 N (20 mL) . A mistura é extraída com acetato de etilo. A fase aquosa é em seguida acidificada com HC1 aquoso 4 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é suspenso em CH2C12 e o material sólido é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó amorfo castanho pálido com Rf=0,16 (CH2Cl2/MeOH=15:1) . 49 ΡΕ1537111 1H-NMR (DMSO) : 1,5-1,8 (m, 6H) , 1,9-2,1 (m, 2H) , 4,5 (m, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H) , 8,2 (d, 1H) , 10,2-10,4 (s largo, 1H).
Exemplo 11-2: Síntese de 4-Ciclopentilamino-6-(2-dimetilamino-etoxi)-quinazolina- -2-carbonitrilo 4-Ciclopentilamino-6-hidroxi-quinazolina-2-carbo-nitrilo (0,4 mmol), hidrocloreto de (2-cloro-etil)-dimetil--amina (0,55 mmol) e carbonato de césio (3,5 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. A suspensão é filtrada, lavada com pouca DMF e é adicionada água ao filtrado até a solução se tornar turva. O precipitado formado é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó branco com p.f. 158-160 °C, Rf=0,51 (CH2Cl2/MeOH=9:2) . 1H-NMR (CDC13) : 1,5-1,8 (m, 6H) , 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,2 (s, 6H),2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (d largo, 1H).
Exemplo 11-3: Síntese de 4-Ciclopentilamino-6-[2-(4-propil-piperazin-l-il)-etoxi]-quinazolina-2-carbonitrilo 4-Ciclopentilamino-6-hidroxi-quinazolina-2-carbo-nitrilo (0,4 mmol); hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-4--metil-piperazina (0,55 mmol) e carbonato de césio (4 mmol) 50 ΡΕ1537111 são agitados em DMF (5 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. A suspensão é filtrada, lavada com pouca DMF e é adicionada água ao filtrado até a solução se tornar turva. O precipitado formado é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó 110-112 °C, Rf=0,48 (CH2Cl2/MeOH= 9:2) . 1H-NMR (CDC13) : 1,5-1,9 (m, 6H) , 2,2 (m, 2H) , 2,35 (s, 38), 2,4-2,75 (m, 8H) , 2,9 (m, 2H) , 4,25 (m,2H), 4,6 (m, 1H) , 6,85 (d largo, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Exemplo 11-4 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-[3-(4-propil-piperazin-l-il)-propoxi]-quinazolina-2-carbonitrilo A. 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli- na-2-carbonitrilo A uma suspensão agitada de éster de 4-cloro-2--ciano-quinazolin-6-ilo do ácido acético (4 mmol) em etanol (30 mL) é adicionada 2,2-dimetil-propilamina (1,4 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 3 horas. Em seguida, é adicionada água (3 mL) e o solvente é evaporado. O residuo é dissolvido em água e NaOH 1 N para assegurar condições básicas. A mistura é extraída uma vez com acetato de etilo. A fase orgânica é em seguida acidificada com HC1 aquoso 4 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e 51 PE1537111 evaporada. O resíduo é dissolvido em etanol quente e o material sólido formado após arrefecimento é separado por filtração e seco (vácuo). É obtido um pó com Rf=0,13 (CH2Cl2/MeOH=15:1) . B. 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-[3-(4-propil-pipe- razin-l-il)-propoxi]-quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1-(3-cloro-propil)-4-propil-piperazina (0,62 mmol) e carbonato de césio (3,1 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução límpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó branco com p.f. 102-104 °C, Rf=0,4 (CH2Cl2/MeOH=9:2) . 1H-NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,05 (s, 9H) , 1,4-1,6 (m, 2H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,3 (2H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 5,85 (m largo, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Exemplo 11-5 4-(2,2-Dimetil-propilamino)—6—{3—[4—(2-metoxi-etil)--piperazin-l-il]-propoxi}-quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1- (3-cloro-propil)-4-propil- 52 PE1537111 piperazina (0,62 mmol) e carbonato de césio (3,1 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução límpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 92-94 °C, Rf=0,45 (CH2Cl2/MeOH=9:2) . 1H-NMR (CDC13) : 1,05 (s, 9H) , 2,0-2,1 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,4-2,6 (m, 12H) , 3,35 (s, 3H) , 3,45-3,6 (m, 4H), 4,15 (m, 2H) , 5,75 (m largo, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,8 (d, 1H).
Exemplo 11-6: Síntese de 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-[3-(4-isopropil-piperazin--1-il)-propoxi]-quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1-(3-cloro-propil)-4-propil-piperazina (0,62 mmol) e carbonato de césio (3,1 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução límpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 103-105 °C, Rf=0,4 (CH2Cl2/MeOH=9:2) . 1H-NMR (CDCI3) : 1,0-1,1 (m, 15H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 11H) , 3,55 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 5,85 (m largo, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H). 53 ΡΕ1537111
Exemplo 11-7 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-(piridin-4-ilmetoxi)--quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,23 mmol), hidrocloreto de 4-clorome-til-piridina (0,35 mmol) e carbonato de césio (2,3 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução límpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 203-205 °C, Rf=0,2 (CH2Cl2/MeOH=15:1) . 1H-NMR (CDC13) : 1,0 (m, 9H) , 3,55 (m, 2H) , 5,2 (m, 2H) , 5,8 (m largo, 1H) , 7,05 (m, 1H) 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,65 (m, 2H).
Exemplo 11-8 4- (2,2-Dimetil-propilamino)-6-(piridin-3-ilmetoxi)--quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,25 mmol), hidrocloreto de 3-clorome-til-piridina (0,38 mmol) e carbonato de césio (2,5 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução límpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por 54 ΡΕ1537111 filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 156-158 °C, Rf=0,35 (CH2Cl2/MeOH=15:1) . ΧΗ- -NMR (CDCI3) : 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H) , 5,2 (m, 2H) , , 5, 8 (m largo, 1H), 7,05 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,8-7,9 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,75 (m, 1H) .
Exemplo 11-9 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-(piridin-2-ilmetoxi)--quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli-na-2-carbonitrilo (0,23 mmol), hidrocloreto de 2-clorome-til-piridina (0,35 mmol) e carbonato de césio (2,3 mmol) são agitados em DMF (3 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. É adicionada água até se formar uma solução limpida. Em seguida é adicionada mais água até a solução ficar turva. O precipitado formado é separado por filtração, lavado com água e seco (vácuo). É obtido um pó com p.f. 160 °C, Rf=0,4 (CH2Cl2/MeOH=15 :1) . 1H-NMR (CDC13) : 1,0 (m, 9H) , 3,55 (m, 2H) , 5,35 (m, 2H) , 6,05 (m largo, 1H) , 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 2H) , 8,6 (m, 1H) .
Exemplo 11-10 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-(1-metil-piperidin--2-ilmetoxi)-quinazolina-2-carbonitrilo 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-6-hidroxi-quinazoli- 55 PE1537111 na-2-carbonitrilo (0,31 mmol), hidrocloreto de l-metil-2--clorometil-piperidina (0,41 mmol) e carbonato de potássio (7,2 mmol) são agitados em DMF (3 mL) a 80 °C durante 8 horas. O solvente é evaporado, o resíduo é dissolvido em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com (CH2Cl2/MeOH=9:1) como fase móvel. As fracções contendo o produto são combinadas e evaporadas. É obtido um óleo pálido com Rf=0,54 (CH2Cl2/MeOH=10 :1) . 1H-NMR (CDC13) : 1,05 (m, 9H) , 1,3-1,45 (m, 1H) , 1,6- 1,9 (m, 5H) , 2,2 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 2,9- 3,0 (m, 1H) 3,55 (m, 2H) , 4,1-4,25 (m, 2H) , 5,8 (m largo, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
Os seguintes compostos de fórmula 11-1, conforme identificados na Tabela 11-1 abaixo são preparados analogamente aos exemplos acima, partindo do 4-amino-6- -hidroxi-quinazolina-2-carbonitrilo substituído correspondente . m
11-1 PE1537111 56
Tabela 11-1
Exemple· No·. ç * indica. & lio aça;:* acc ssotc· R. ^indica a ligação ao oxiçférji.c.i Valor cfas- :^à”el) Sotaí-o de fuíâo ο'ΐ :cassã jxciecuLàr por 1££ 11-11 Os, l j 0.1 fCM-;C1?;MeOH=1 S:11 144-146¾ 11-12 V^x » * 1 * 0,29 (GHgCígWeOH=1 5:1} 212- 214'C 11-13 α V-" \. * «kA k>V_. ,.Χ i rri 0,5 (CMjCíyMeOHsâ; 21 M+ = 439,3 11-14 «r L K ,>V /\ -| / H ·' Taj 0.42 ÍCH-;C1^fkteOH=9.: 21 1:55'C 11-15 O. xcn G..6 (GH-vC4»OH=9:: 2} 14E-14S'C 11-18 Vs. Λ 1 «- X" s 0,4 ;CH2Ci/&teOH=9: 2) 113-120Ό 11-17 ( O / 0,19 (CH^TSiteOH=9l 2) W = 388.3 PE1537111 57
Continuação
Exesipla Rt i* indica s liçaçâc· 5.0 OKigéjalQ Ρ„ ^iisdics s ligação ao oxi.gèKio Valor ífase js6’;r&l) Pc-svt-o de íissao ou aiassa aiole^iil-sr por H5 11-18 r j 0,3 (GH2CI,/lvteC'H=:9: 2) 106-1070 11-19 Λ Λ r i 3 .. ·. .1 0.45 (CNiCyM*0H=9: 2) (ίδ-67'C 11-20 V· \ ^ JL r i 0.25 lCH^fcteGH=9: 2) 70-72'C '11-21 >r* m .-•'"X.---Ns..,···" °x. 0,65 ('CM2C1j<fMeOH=â: 2j es’c 11-22 T * Γ 1 1 X··, !4- ,7 o, *· x 0,74 (CHâCpíeQH^â: 2.; 100‘C 11-23 0.35 (CHuCI^MeOHiS: 2) 95-97'C 11-24 v ,A. T" 1 0.4 (ΟΗ2α^Μ0θΗ=3:2) 133-13S'C O Exemplo 12 descreve a preparação de 5-substi tuída-pirimidina-2-carbonitrilos.
Exemplo 12-1 4-Ciclopentilamino-5-(4-fenil-but-l-inil)-pirimidina- -2-carbonitrilo 58 ΡΕ1537111
5-Bromo-4-ciclopentilamino-pirimidina-2-carboni-trilo (0,69 mmol), 4-fenil-l-butino (1,66 mmol), dicloro-
bis (trifenilfosfina)paládio (II) (0,035 mmol), iodeto de cobre (I) (0,07 mmol) e trietilamina (2,1 mmol) em DMF
(5 mL) são agitados a 75 °C durante 2,5 h. A mistura reaccional é tratada com cloreto de amónio saturado e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto cru é aplicado a numa cromatografia em coluna de gel de sílica, a qual é eluída com os seguintes solventes: n-hexano:AcOEt=12:1 (v/v) e n-hexano:AcOEt=10:1 (v/v). O solvente do último efluente é removido por evaporação e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em título; rendimento de 89,9%, Rf=0,65 (n-hexano:AcOEt=2:1) . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,26-1,33 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 4H) , 2,05-2,09 (m, 3H) , 2,05-2,09 (m, 3H) , 2,79-2,86 (m, 2H) , 2,94-3,00 (m, 2H) , 4,30-4,38 (m, 2H) , 5,36-5,34 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 8,10 (s, 1H) .
Exemplo 12-2 4-(2,2-Dimetil-propilamino)—5—{3—[4—(4-metil-piperazin--1-il)-fenil]-prop-l-inil}-pirimidina-2-carbonitrilo 59 ΡΕ1537111
A. 1-[4-(4-Metil-piperazin-l-il)-fenil]-prop-2-in-l-ol
A uma solução de 4-(4-metil-piperazin-l-il)-ben-zaldeído (28,9 rnmol) em THF (100 mL), é adicionado brometo de etilmagnésio (solução 0,5 M em THF) (43,4 mmol) a -78 °C. A solução é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional é tratada com cloreto de amónio saturado e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. CH2CI2 é adicionado ao resíduo para produzir um precipitado, o qual é recolhido por filtração. Rendimento de 84,2%, Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=9:1) . B. l-Metil-4-(4-prop-2-inil-fenil)-piperazina
A uma mistura agitada de ácido acético glacial 60 ΡΕ1537111 (72 mL) e ácido trifluoroacético (8 mL), é adicionado hidretoborato de sódio (79,1 mmol) lentamente sob azoto a -15 °C. A solução de 1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]--prop-2-in-l-ol (11,3 mmol) em CH2C12 (80 mL) é adicionada gota a gota ao longo de 0,5 h e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o residuo é adicionado a bicarbonato de sódio saturado. A solução aquosa é extraida com CH2C12. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto cru é aplicado a cromatografia em coluna sobre gel de silica, a qual é eluida com os seguintes solventes: CH2C12 e MeOH 5% em CH2C12. O solvente do último efluente é removido por evaporação e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo; rendimento de 86,8%, Rf=0,52 (CH2Cl2/MeOH=9:1) . C. 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-5-{3-[4-(4-metil-pi- perazin-l-il)-fenil]-prop-l-inil}-pirimidina-2— carbonitrilo
A uma solução de l-metil-4-(4-prop-2-inil-fenil)--piperazina (0,75 mmol) e 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilami-no)-pirimidina-2-carbonitrilo (0,5 mmol) em THF (7 mL), são adicionados diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) 61 ΡΕ1537111 (0,025 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,05 mmol). A mistura reaccional é aquecida a cerca de 60 °C durante 3 h. É adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e em seguida a camada aquosa é extraída com duas porções de 50 mL de AcOEt. Os extractos orgânicos combinados são lavados com água salgada, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para darem o produto cru que é purificado por HPLC de inversão de fases. Rendimento de 25%; Rf=0,5 (MeOH/CH2Cl2=5:95) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,91 (s, 9H) , 2,38 (s, 3H) , 2,61 (m, 4H), 3,21 (t, 4H), 3,32 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,19 (s, 1H).
Preparação de materiais de partida 2-Prop-l-inil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
A 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (9,4 mmol) em DMF (10 mL), é adicionado 3-bromo-propino (4,5 mmol) a 0 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Depois da mistura reaccional ser tratada com cloreto de amónio saturado, a mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto cru é aplicado numa cromatografia em coluna de gel de sílica, a qual é eluída com os seguintes solventes: n-hexano e n-hexano:AcOEt=l: 1. O solvente do último efluente é removido por evaporação e 62 ΡΕ1537111 seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo; rendimento de 91,2%, Rf=0,67 (n-hexano:AcOEt=l:5).
Repetindo os procedimentos descritos imediatamente acima usando materiais de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 12-1 conforme identificados abaixo na Tabela 12-1. 12*1
Tabela 12-1 R* í * ) RI (400MHz, *i L 1 ^ me 3,67 CH£C%:M«OH=9:1) iCDCy: 2,23(1, 1H), 2,73-2..7(¾¾ 4H), 3>23-3^Ê (m, 4H\ 3,370, 2H), g,88(t 1H). 6,83(d, 2H.í:i 7,24-7,31 jm, 2Hii., OCX 81.2 QM7 n-tesara: AcOEfal :S] {CDOIji: 2 27((, 1 Hl 2,83-2 86fm, 4H;s, 2J&1-2J9S (m, 4H}> 3,51 (d, 2H), 3,77(s, 2H);. 7,QS-7,13(m, 4H), kA 73,7 0,.37 ÇCH2a2:MeON=9:1} (ODCI-j; 2,267 1Hi. 2,S2(s, 3H), a.SS^Sím, 4H), 3,37-3 44{ra., 6H), 6.860. 2H|. 7,860> 2H>, ssj 0.32 (íj-hexana: AcGEfcl ;5) (CDCI-s); 1,78-1,8¾¾ ,2H).; 2,17-254((¾ 2H1 528¾ 1H), 567-2,rajm. 2H), 2,62-2,8¾¾ 2H}f 3,3g(d, 2H). 526-5280¾ 1 Hj. 7.38(1,2H17rS0 α 87,9 0,.41: ó‘j-texíi:ne:AcOiEfc1:1j (CDCIg); 2,29a. 1H). 3,040.2H), 4,97(8, 4H), 7,21(8,4H), 63 ΡΕ1537111
Exemplo 12-3 5-[3-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-prop-l-inil]-4--(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo
2-Prop-2-inil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (0,72 mmol) , 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidi-na-2-carbonitrilo (0,86 mmol), cloreto de bis(benzonitri-lo)-paládio (II) (0,02 mmol), iodeto de cobre (I) (0,015 mmol), tri-terc-butilfosfina (0,04 mmol) e diisopro-pilamina (0,86 mmol) em dioxano (4 mL) são agitados à temperatura ambiente durante 2,5 h. Após filtração, a mistura reaccional é tratada com cloreto de amónio saturado. A mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto cru é aplicado a uma coluna de gel de sílica, a qual é eluída com os seguintes solventes: n-hexano:AcOEt=l:1 (v/v) e n-hexano:AcOEt=l:5 (v/v). O solvente do último efluente é removido por evaporação e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em título; rendimento de 46,5%, Rf=0,31 (n-hexano:AcOEt=l:1).
Repetindo os procedimentos descritos acima usando materiais de partida e condições apropriados, são obtidos 64 PE1537111 os seguintes compostos de fórmula 12-2 conforme identificados abaixo na Tabela 12-2.
Tabela 12-2
Espt No, Rx Reriáirr../ ϊ % Ϊ :Rt [Solvente: «H-NMR (409MHz,«} 12-4 o O / 41,0 0.43 (CHsCi^:MeON=9:1) (CDClgj; 0 Sf?ÍS, 8H).2,78-2,61(111., 4H), 3,25-3>27{m, 4H), 3,.37Çdr 2Hf &®9fs, 2H), 5,64(i>r. 1Hj, 6,27-6,04 (m, 3H5. 7,26-7,30( m, 2Hít8,22(8, 1HV. 12-3 0Cf 46 .S 0.31 (n-hexan«AeQE.t=1:1) {CDClj): 0,85(3, 9Hi £,S8-2,93im., 4H), 3,¼¾. 2H), 3,78(8,4H), 5,B4jbr, 1H). 7,00-7,04ím, 1 Hí, 7,12-7,18(m. 3H), 8,21(8,1 Hf 12-S 0 kA* 63.0 B.21 {!7-Ι1««ϊπ&:ΑιΛΕ1=1 :5) (COCy: 0j97(s, 9H), 2,53(s, 3Hí, 2,78-279(111,4H), 3,36-3,43(19, 8Hj, 3,7S(s,2H), S .79( br, 1H).. 6,87(4 2H>, 7,88(42^.422(5,1^, 12-e 26,1 0.28 íí>teane:AcGEt=1 :5) (COClj}; 0.99(3, 9H), 1.4«(s, 1H), 1.81-1.8S(m, 2HJ, 2.17-225(19. 2Hj. 2.7:5-2,69(111, 4H), 9,3S(ct; 2H). 3,88 ÍS, 2H), S.SSíbr, 1H). 7.26-7.30iro, 1 Hf,7,38(1,2H). 7,50(4 2HS, 6,22(3, 1H>,
Espt. No. Rx Rendim/ 5 % ) Rf (Solvente) ^ H-NMR (400MHz, Ã) 12-7 çs *—N \ 65.1 0.32 (rí-hexan&AcOB=1:5) (CDClgl: 0,91(8, 9H), 3,33{d, 2«), 3,9¾ 2Hf 4,13(5, 4H),5,78(br, 1 Hl, 7,22(s, 4H). 8,13(s. m
Exemplo 12-8 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-5-[3-(4-piridin-2-il-piperazin--1-il)-prop-l-inil]-pirimidina-2-carbonitrilo 65 ΡΕ1537111
1-(2-Propinil)-4-(2-piridinil)-piperazina (preparada a partir de 1-(2-piridinil)-piperazina e brometo de propargilo) (1,5 mmol) é dissolvida em DMF à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. À solução, são sucessivamente adicionados 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propila-mino)-pirimidina-2-carbonitrilo (1 mmol), trietilamina (3 mmol), iodeto de cobre (I) (0,1 mmol) e diclorobis(tri-fenilfosfina)paládio (II) (0,05 mmol). A mistura é aquecida a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com H20 e extraída com AcOEt. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (n-hexano:AcOEt=l:5) para dar 4-(2,2-dimetil-pro-pilamino) -5- [3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -prop-l-inil] --pirimidina-2-carbonitrilo(rendimento de 91,2%, Rf=0,67 (n-hexano:AcOEt=l:5). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,95 (s, 9H) , 2,75-2,73 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3, 63-3, 60 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,78 (br s, 1H), 6, 63-6, 67 (m, 2H) , 7,47-7,52 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H) .
Repetindo o procedimento descrito acima usando 66 PE1537111 materiais de partida e condições apropriados, são obtido os seguintes compostos de fórmula 12-3 conforme identifica dos abaixo na Tabela 12-3.
Tabela 12-3
Expl. No, Rx RftsiíSLai/ í % > Rf ÍS^Ivecite'? 1M NMR.{400 MHz, Sí 12-9 0 °*s \_f 17 t4S (f^exaic :AsOEt=1:1) 0,32(s, Mí 3,3¾¾ 2H), 4,42(s. 2H), 4,S5(s, 2Hí, S^tus, 1H). 7,44(41H), 7,57(1, 1M), 784-7 68(m, 1H), 7, 81(4 1H 1,8,14(¾ 1H) 12-10 u 1Ô 0,47 (fl*ejsar.o :AeOEt= 1:: 1} (COCy; 1,1¾¾ 9HK 4.17(¾ 2H). E,64 (8,214),8,18(¾1 Hf 723(4 1Hj, 7,2-3-7 37(:m. 2H), 7,89(¾ 1M), 7,95(8, 1H), 8,85(5, 1HS 12-11 JCjL 0 72 <i,2e (AeGEtj (COCy: 0,S9(s, 9H), 3,32(¾ 2M). 5,ÕS (e,2H). S,64Sbrs. 1H);, 7,27-7,34(m, 1 H), a 22( s, 1HK 8,31 (M, 1H), 8,42 (i>rd 1 Hj 12-12 f y 44 ¢,94 íC:H3cyMeOH=9S:5) (COCy: 1,18-1,29(111, 2H), 1,88-1,50 (Bi, 2HÍ, 1, S4-1,7Sím;, 3B), 1,94-2,04(mf 2H), 3,98-4,O&ím, 1Hj, 5,97(8,. 2H}, S,32-E,41im:i 1 H),7,09(te. 1H), 7,17(bs, 3.23(8,1H> 12-1¾ ei\ S7 #,49 t fche xan,s:yA.cOEt=1 :,1} (COCy ; 0,95(st 9H), 3,37(¾ 2H). S,01 (s, 2HÍ, StSSd», 1H), 7,55(s. 1H), 8,24 1 Hi 67 ΡΕ1537111
Exemplo 12-14 5-Ciclo-hexilamino-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)--fenoxi]-prop-l-inil}-pirimidina-2-carbonitrilo
A. 5- [3- (4-Clorometil-fenoxi) -prop-l-inil] -4-ciclo--hexilamino-pirimidina-2-carbonitrilo
5-Bromo-4-ciclo-hexilamino-pirimidina-2-carboni-trilo (0,19 mmol) e clorometil-4-prop-2-iniloxi-benzeno (0,22 mmol) em DMF (5 mL) são tratados com trietilamina (0,56 mmol), iodeto de cobre (I) (0,019 mmol) e diclorobis- (trifenilfosfina)paládio (II) (0,0093 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 2 h a 65 °C, vertida em gelo-água, extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar o produto com rendimento de 21%, Rf=0,75 (n-hexano:AcOEt=l:2). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02-1,48 (m, 5H), 1,57-1,78 (m, 3H), 1, 80-1, 98 (m, 2H) , 3, 94-4,04 (m, 1H) , 4,61 (s, 68 ΡΕ1537111 2Η) , 5,03 (s, 2Η) , 5,38 (d, 1Η) , 7,04 (d, 2Η) , 7,41 (d, 2Η), 8,21 (s, 1Η). Β. 4-Ciclo-hexilamino-5-{3-[4-(4-metil-piperazin-l--ilmetil)-fenoxi]-prop-l-inil}-pirimidina-2-car-bonitrilo
5- [3- (4-Clorometil-fenoxi) -prop-l-inil] -4-ciclo--hexilamino-pirimidina-2-carbonitrilo (0,050 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (2 mL) e 1-metil-piperazina (0,10 mmol) é adicionada à temperatura ambiente e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar o produto com rendimento de 40%.
Repetindo os procedimentos descritos no exemplo acima usando materiais de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 12-4 conforme identificados abaixo na Tabela 12-4. PE1537111 69 PE1537111 69
12-4
Tabela 12-4
EspL Ngs. R1 R2 Rendiai/ í * i RI ÍSolTsnte) «H-NMR (400MHz. 3) 12-15 v\ U Νχί/·'Λ\. ! * 40 0,60 >:CH2Ct£;,M@OH=5:1) (CDCI-5): 1,024,43 (m. 5H.},. l. 81-1JS (m, 3H);. 1,88-1,98 lira.. m. 2,28 js, 3H), 2J54 (brs, 8H}( 3,4® (s, 2H}> 3,39-4,01 (m, 1H), 4,97 ($.. 2H>, 5733 (cf, 1 Ht, 8,89 (d.2N), 7.28(1, 2Hjf 9,19 (S. 1H). 12-1S / O Υ'-'ί ^ > 1 / 24 0,57 (CH2C(2;MeOH=5; 1) ÇCDCy: 0,99-1,48 im. 6Htf 1,75-1,95 (m, 4H), 2,38 (s, 3M), 2,58-2,74 (m, 8H), 3£3 is, 2H), 3,894,01 (m, 1H), 4,97(8, 2Ή), 5,30(.1 1 Hl 6,96(0,2¾ 7,.30 ict, 2H), 8,19 is, 1H). 12-17 S< xr\ kXs 82 0,58 (CH2GI2;:MeOH-51) (CDCijt: 0,89 ia, 9H), 2>3S (S. 3H). 2,47(brs, 8H), 3,29 {s, 2H), 3,51 (s, 2H), £,03 (s, 2«), 5,88 (bri, 1H), 7,00 íd. 2«), 7(32 fd. 2HS, 8,25 (a, 1H).
Exemplo 12-18 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-5-[3-oxo-3-(4-[1,2,3]triazol--1-il-fenil)-prop-l-inil]-pirimidina-2-carbonitrilo
A. 4- (2,2-Dimetil-propilamino)-5-etinil-pirimidina- -2-carbonitrilo 70 ΡΕ1537111
5-Bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2--carbonitrilo (7,58 mmol) e etinil-trimetil-silano (22,74 mmol) em DMF (20 mL) são tratados com trietilamina (38,0 mmol), iodeto de cobre (I) (0,76 mmol) e diclorobis- (trifenilfosfina)paládio (II) (0,38 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente, vertida em gelo-água e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é dissolvido em metanol (60 mL)-água (10 mL) e fluoreto de césio (4,2 mmol) é adicionado à temperatura ambiente e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A mistura reaccional é evaporada, em seguida água e CH2CI2 são adicionados. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 0 produto com rendimento de 76%, Rf=0,67 (n-hexano:AcOEt=2:1). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1,00 (s, 9H) , 3,50 (d, 2H) , 3,57 (s, 1H), 5,79 (br t, 1H), 8,25 (s, 1H). B. 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-5-[3-oxo-3-(4--[1,2,3]triazol-l-il-fenil)-prop-l-inil]--pirimidina-2-carbonitrilo 71 ΡΕ1537111
Ácido 4-[l,2,3]triazol-l-il-benzóico (5,0 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (20 mL) . Cloreto de oxalilo (3,5 mmol) e DMF (1 gota) são adicionados à temperatura ambiente e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida evaporada. O resíduo é dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e a mistura é adicionada a 4- (2,2-dimetil-propilamino)-5-etinil-pirimidina-2-carboni- trilo, iodeto de cobre (I) (0,13 mmol) e trietilamina (13,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar o produto com rendimento de 31%, Rf=0,02 (n-hexano:AcOEt= 2:1) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,03 (s, 9H) , 3,40 (d, 2H) , 6,09 (br t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,49 (s, 1H).
Exemplo 12-19 5- {3-[4-(3-Cloro-propano-l-sulfonil)-piperazin-l-il]-prop- -1-inil}-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina--2-carbonitrilo 72 ΡΕ1537111 Ο (^. 'ο Ν ΗΡ* Υ A. Éster de terc-butilo do ácido 4-{3-[2-ciano-4--(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-il]--prop-2-inil}-piperazina-l-carboxílico
A uma solução de éster de terc-butilo do ácido 4- prop-2-inil}-piperazina-l-carboxílico (1,5 mmol) e 5- bromo-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carboni- trilo (1 mmol) em DMF (6 mL), são adicionados trietilamina (3,0 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,1 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,2 mmol). A mistura
reaccional é aquecida a cerca de 85 °C durante 1 dia. A mistura é adicionada de cloreto de amónio e extraída com AcOEt. Os extractos combinados são lavados com água salgada, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para darem 402 mg de produto cru, o qual é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para produzir o composto mencionado em título. Rendimento de 85%, Rf=0,3 (apenas AcOEt). 1H-NMR (4 00 MHz, CDCl3) : 0,98 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 2,56 (t, 4H) , 3,37 (d, 2H) , 3,49 (t, 4H), 3,64 (s, 2H), 73 ΡΕ1537111 5, 74-5,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H) . B. 4-(2,2-Dimetil-propilamino)-5-(3-piperazin-l-il--prop-l-inil)-pirimidina-2-carbonitrilo
A uma solução de éster de terc-butilo do ácido 4 — {3—[2-ciano-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidin-5-il]--prop-2-inil}-piperazina-l-carboxílico (2,9 mol) em dioxano (5 mL) , é adicionado cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (15 mL) a 0 °C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e em seguida evaporada sob pressão reduzida. A uma solução do sólido residual, é adicionado CH2CI2 à temperatura ambiente, o pH é ajustado a 9,0 por trietilamina. A mistura é adicionada de cloreto de amónio e extraída com CH2C12. Os extractos combinados são lavados com água salgada, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo é purificado por cromato-grafia em coluna sobre gel de sílica para produzir o composto mencionado em título com rendimento de 72%, Rf=0,11 (MeOH:CH2C12=1: 9) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,98 (s, 9H) , 2,6-2,7 (m, 4H) , 2,9-3,0 (m, 4H) , 3,38 (d, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 5,75-5,82 (m, 1H), 8,22 (s, 1H) . 74 ΡΕ1537111 C. 5—{3—[4—(3-Cloro-propano-l-sulfonil)-piperazin-1--il]-prop-l-inil}-4-(2,2-dimetil-propilamino)--pirimidina-2-carbonitrilo -
A uma solução de 4-(2,2-dimetil-propilamino)--5-(3-piperazin-l-il-prop-l-inil)-pirimidina-2-carbonitrilo (0,16 mmol) em CH2C12 (5 mL) são adicionados cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (0,192 mmol) e trietilamina (0,192 mmol) a 0 °C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 14 h e em seguida é adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional. A mistura é extraída com duas porções de
AcOEt. Os extractos combinados são lavados com água salgada, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica produz 37 mg do composto mencionado em título com rendimento de 51%, Rf=0,33 (apenas AcOEt) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,98 (s, 9H) , 2,25-2,35 (m, 2H) , 2,71 (t, 4H) , 3,10 (t, 3H) , 3,35-3,42 (m, 4H) , 3,38 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,69 (t, 3H) , 5,75 (m, 1H) , 8,22 (s, 1H) .
Repetindo os procedimentos descritos no exemplo acima usando materiais de partida e condições apropriados, 75 PE1537111 são obtidos os seguintes compostos de fórmula 12-5 conforme identificados abaixo na Tabela 12-5.
12-5
Tabela 12-5 ΕϊρΙ. No, R Rezidiis/ í * 5 :F?f vBctlt-eKÍ-e'; Ή NMFK4Q0 MHí, t) 12-20 0 31 5,60 ÍAeOEt só 5 (CDCth 0,97(s, 9H), 5,70(1, 4Hí, 3,04-3,12 im.. 4H% 3,37(0, 2H), 3,6ô(s( 2H), 3,87(s, 3H), 5,70-5,70(111.1H), 7,08 (tf, 2HÍ,. 7.70(0, 2H), 8,19(S, 1MJ 15-21 1 0 71 5,67 (MeOH:CH2Cl2=t19) (CDCts'nO,97(s, 9H),2 J2ít.4Hj, 1,Qôís. SH), 3 2tt). 3,66(3, m\, 3,63-3,75 (til:,. 4H), S,7S-S^1(m, 1 MS, 8,67(0,2H), 7,35(0,2H), 8,21(6,1«) 15-22 0 „ i IJ 0 H 79 0.15 (AcOEt ãõi) (CDCÍj): 0,87(¼ 8H>, 2,24(s, 3H), 2,63 (t, 4H)' 3,05-3,15 (m, 4H}, 3,37(0. 2H), 3,60(8. 2HÍ, 6,6S-57S(m:, 1H), 7f70ím, 4Hí, 8,17(s, 1H? 12-19 0. ,, Ck.,x,^ 51 0,33 íAeOEt sé } íGDCI,,}: 0758(3, SH), £^S-2,35ím, 2H), 2,71 (1 4H>, 3,10(1 3H), %35-3,42(m, 4H), 3,36(0. 2H), 3868(3,2H). 3,59(1. 3H), 5,75(111,1H), S,22(s, 1 Hl
Exemplo 12-23 5-[3-(4-Benzil-2,6-dioxo-piperazin-l-il)-prop-l-inil]--4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo
76 PE1537111 A. 4-Benzil-l-prop-2-inil-piperazina-2,6-diona 0
A uma suspensão de ácido N-benziliminodiacético (10 mmol) em THF (30 mL) é adicionado 1,1'-carbonildiimida-zole (22 mmol) com agitação. A mistura reaccional é refluxada com agitação durante 15 minutos. Propargilamina (10 mmol) é adicionada e em seguida a mistura reaccional é agitada a 90 °C durante 1 dia. O solvente orgânico é evaporado e em seguida o resíduo é dissolvido em AcOEt. A camada orgânica é lavada 2x com 100 mL de HC1 0,1 N e em seguida seca sobre sulfato de sódio. O solvente é concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica produz 1,5 g do composto mencionado em título com rendimento de 62%, Rf=0,24 (n-hexano:AcOEt=3:1). B. 5-[3-(4-Benzil-2,6-dioxo-piperazin-l-il)-prop-1- -inil]-4-(2,2-dimetil-propilamino)-pirimidina-2-carbonitrilo
77 PE1537111
A uma solução de 4-benzil-l-prop-2-inil-piperazi-na-2,6-diona (1,5 mmol) e 5-bromo-4-(2,2-dimetil-propilami-no)-pirimidina-2-carbonitrilo (1 mmol) em DMF (% mL) , trietilamina (3,0 mmol), diclorobis (trifenilfosfina)paládio (II) (0,1 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,2 mmol). A mistura reaccional é aquecida a cerca de 85 °C durante 1 dia. A mistura reaccional é adicionada de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e em seguida a camada aquosa é extraída com duas porções de 50 mL de AcOEt. Os extractos combinados são lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para darem o produto cru, o qual é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica. Rendimento de 93%, Rf=0,3 (apenas AcOEt). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 0,96 (s, 9H) , 3,36 (d, 2H) , 3,46 (5, 4H), 3,65 (s, 2H),4,77 (s, 2H), 6,02-6,04 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (t, 3H) , 8,16 (s, 1H) . O Exemplo 13 descreve a preparação de 4-amino-pirimidina-2-carbonitrilos substituídos.
Exemplo 13-1 4—[{4—[3—(4-Acetil-piperazin-l-il)-prop-l-inil]-benzil}--(2,2-dimetil-propil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo 78 PE1537111
A. (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)--amina ff
V 2,4-Dicloropirimidina (25 g; 0,16 mol) e 2,2-di-metil-propilamina (25 mL; 0,21 mol) são dissolvidas em 250 mL de THF e K2CO3 (33,1 g; 0,24 mmol) é adicionado à temperatura ambiente. A mistura é refluxada à temperatura ambiente durante 8 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 22 g da (2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil) -amina desejada com rendimento de 67%. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0,98 (s, 9H) , 3,02 (br s, 2H) , 5,15 (br s, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 8,03 (br s, 2H) .
Rf=0,32 (n-hexano:AcOEt=l:1). 79 ΡΕ1537111 Β. (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)- -(4-iodo-benzil)-amina
13-1A (4,8 g; 24,0 mmol) e l-bromometil-4-iodo--benzeno (8,6 g; 28,5 mmol) são dissolvidos em 25 mL de DMF e NaH (1,6 ; 40,9 mmol; suspensão em óleo a 60%) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraida com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 10,1 g da (2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil- -propil)- (4-iodo-benzil)-amina desejada com rendimento de 100%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1 ,01 (S, 9H) , 3,44 (br s, 2H) , 4,77 (br s, 2H) , 6,30 (br s, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7, 65 (d, 2H), 7,97 (d, 2H) .
Rf=0,50 (n-hexano:AcOEt=l:1). C. 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-iodo-benzil)-amino]- -pirimidina-2-carbonitrilo
80 ΡΕ1537111 (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)--(4-iodo-benzil)-amina (10,0 g; 24,0 mmol) e cianeto de sódio (5,6 g; 0,12 mol) são dissolvidos em 40 mL de DMSO e é adicionado à temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2,2,-2]octano (0,27 g; 2,4 mmol). A mistura é agitada a 75 °C durante 21 h. Foi adicionada água e a camada orgânica é extraida com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 8,4 g do 4-[ (2,2-dimetil-propil)-(4-iodo-benzil) --amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 86%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,01 (s, 9H) , 3,32 (br s, 2H) , 4,75 (br s, 2H) , 6,46 (br s, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H), 8,27 (br s, 2H).
Rf=0,50 (n-hexano:AcOEt=l:1). D. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-hidroxi-prop-l- -inil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
13-1C (8,4 g; 20,7 mmol), prop-2-in-l-ol (3,6-mL; 62,0 mmol), Cul (0,4 g; 2,1 mmol) e etil-diisopropil-amina (17,8 mL; 1,1 mol) são dissolvidos em 100 mL de DMF e Pd(PPh3)2Cl2 (0,7 g; 1,1 mmol) é adicionada à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente 81 ΡΕ1537111 durante 1 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 6,1 g do 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-hidroxi--prop-l-inil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 82%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,03 (s, 9H) , 1,69 (t, 1H) , 3,65 (br s, 2H) , 4,43 (d, 2H) , 4,79 (br s, 2H) , 6,48 (br s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,11 (br s, 2H).
Rf=0,29 (n-hexano:AcOEt=l:1). E. 4- [ [4-(3-Cloro-prop-l-inil)-benzil]-{(2,2-dime- til-propil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
13-1D (6,0 g; 18,1 mmol) e etil-diisopropil-amina (15,7 mL; 90,7 mmol) são dissolvidos em 120 mL de dicloro-metano e cloreto de metanossulfonilo (3,5 mL; 45,3 mmol) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 5,4 g do 4- [ [4- (3-cloro-prop-l-inil)-benzil]-{(2,2-dimetil-propil) -amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendi- 82 ΡΕ1537111 mento de 85%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 3,65 (br S, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,81 (br s, 2H) , 6,45 (br s, 1H) , 7,06 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,11 (br s, 2H).
Rf=0,65 (n-hexano:AcOEt=l:1). F. 4-[{4-[3-(4-Acetil-piperazin-l-il)-prop-l-inil]- -benzil}-(2,2-dimetil-propil)-amino]-pirimidina--2-carbonitrilo
13-1E (70 mg; 0,20 mol) é dissolvido em 3 mL de DMF e é adicionada à temperatura ambiente 1-piperazin-l-il--etanona (50,1 mg; 0,40 mmol) . A mistura é agitada à ta durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 67 mg do 4 - [ {4 - [3 - (4-acetil-piperazin-l-il)-prop-l-inil]-benzil}--(2,2-dimetil-propil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 75%.
Repetindo o procedimento descrito acima usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-1 conforme identificados abaixo na Tabela 13-1. PE1537111 83
R
3~t
Tabela 13-1
Espl. F4o R Keridiai/ í % ) R| ;SoivBBte;· Ή NMR {400 MHz, CDC13,8) 13-1 V r*1 v-j ! 75 0,50 {;NteOH:CH3Gb=1:5) 1,02 (s, 9H>, 2,1019,3H), 2,80 ípent, 4H), 3.52 it, ?Hi. 3,54 f!3. 2H), 3,£8 (t, 2H), 4,73 (feis, 2H), 6,47 ibrs, 1 Hi, 7,03 {12H), 7,37 fcí, 2H)„ 8,19 {tas, 2H|i 13-2 ò í 90 0,19 (AcQEfc WeGH=8:1J 1,02 (*, ΘΗ), 2,50-2,68 ira, 4H», 344 (t, 2HK 3*55 (B, 2Hi, 3,S2 ίΐ, 2H), 3,36 (tos, 2H), 4,88 íbf, 2HÍ,. 8.47 {bf, 1Hi, 7,04 {dt 2H). 7.37 (d, 2H’|, 8,03 {ã, 1H); 8,10 (B. IHj 13-3 Φ 88 0,34 t^eOHiCHjC^slilOJ 1,02 (s, SH). 1,35-1,48 ím, 2HÍ. 1,43-1,88 im. 4H'i, 2,55 jbrs, 4H), 3,4315,2HJ, 3,85 ibrs, 2H), 4,79 ibrs, 2HK 5.37 Ibrs, 1H), 7,03 (d, 2H)..7,37 (d, 2Hjk 8,10(5, 1H) 13-4 5:2 0,21 ftfeOHí 1,02{s, SM), 2,31 {s, 3H), 2,51 fbrs, 4Hi, 2,87 m> 4H), 3,51 (s, 2 H), 3,57 (fere, 2H),4,80 ibrs, 2H), 0S40 ibrs, 1 Hj, 7,03 {4 2H). 7,37 Cá, 2H>, 8,10 i;bf( 1 Hi PE1537111 84 (Continuação)
Expf. No R Rendira./ (Si· Rí ! SclvsTj.teí (H NMR (40Q MHl, CDCI3, δ) 13-5 9 St 0*17 (AeOEt;MsGH=91:i) 1,02 (S, 9Hj, 1,33(¾¾ 4H), 2,® (hrs,4Hl 3,57 (brs.:ÈH),3,02is,2Hj. 4,S2 (tfs. 2H), 6,45 <br, 1H), 7,03 {d, 2H), 7,37 (d, 2H), S,10 <br, 1H) 13-b \ y 4£ 0,05 ÇfífeOHS 1,02(8.9H), 1,76-1,18 (m, 2H)> 2,40 (s, 3H), 2,78 (tira. 4Hj, 2,78-£„»9ím. 4H). 3,57 (S, SH j. 3,59 .Btsrs, 2H). 4,78 (ias, 2H). 6,39 (ias, 1H). 7,03 (d. 2HJ, 7,37 (d, 2H), 8,10 (bfô, 1 H) 13-7 9 00 0,1 S (AeQEt: H«san®=1;1) 1,02 (s, 9Hjf 1,58-1,64 (m, 4H), 1,69-1,74 (m, 4H), 2.74 (t, 4H), 3,57 (s, 2Hj* 3,59 (tirs, 2H}, 4,78 ífers, 2H), 6,39 (fera. 1H 5.7,03 (d, 2H), 7,37 (d. 2H), 8,10 (toa, 1H> 13-S 0 y §0 {yeOHtCH^=1t2.} 1,02 is.m, 1,25-1,76 (m, 10H), 1,60-1,89 (m, 1 H}, 2,25 (I, 2H)< 2,57 (isrs, 4H)< 3,04 (d, 2H). 3,48(8, m, 3,86 φΓδ, 2H), 4,75 (las, 2H), 0,58 ibfs.; 1H), 7,03 (d, 2H(, 7.37 (¾ m> 8,10 í:b«< 1 Mj 13-9 0 6 N 1 es 0.05 ífvteOH) 1,02(8, 9H}, 1,554,08 (m, 2HS, 1,75-1,83 (m, 4HJ, 1,90-2,03 (m,2H), 2,28 <t, 2HJ, 2,55-2,63 ím, 4H)C 2,94 (d, 2H). 3.,.49((3. 2H), 3,30-3,85 (m, 3H), 4.79 (br, 2H), 6,384 (br, 1H). 7,03 (d, 2H’j, 7,38 (d, 2H), 8,10 (a, 1HJ 13-10 6 I 0.10 ÍAcOEt:MèOH=S:1 > 1,02 (s, SH S, 1,10 (t, 3H í, 2,4 5 (q, 2HJ, 2.33-2,08 (m, »H), 3,57 (8,2H(, 3,66 (brs, 2M), 4,78 (brs, 2H), 6,39 (bíS,1 H(> 7,03 (d, 2H)< 7,37 (0,2M>, 8/tOiftfS, 1 Hi 13-11 r u $2. 0.07 (AcOEt;MsOH=S:1) 1,02 (s< 9HK 1,05 (d, gH|, 2,58-2,82 {m, 8H), 3,50(8, 3,67(0¾ 2H>. 4,78 (las, 2H}, 6,44 (toa, 1 Mi, 7,03 (d.2H), 7,37 (d, 2HJ, 8,10 (s, 1 H> PE1537111 85 (Continuação)
Expl. m R ReriíSiís/ ! % ; Rf (S-o-I^nfee) !H NMR 7400 MHz, CDC13. S) 13-12 <S”§—O L 68 0,23 (AcOEtj 1,02 is, 9HJ. 1,38 (L 3H), 2,70 ft. 4H 5,2,96 (q, 2H), 3,36 (t, 4H),. 3,SS (s, 2H). 3,66 φΓ3. 2H):. 4,78 (brs, 2Hj, 6,39 (brs, 1H), 7,03 (4,2Hj, 7,37 (d, SWj. 8,10· jisrs, 1H) 13-13 9 88 0,20 (AcCEIj 1,02 is, SHj, 1,48-1 ,58 iffi, 1HS, 1,59-1,72 (m, SHj, 1,92-2,02 im. 2Hj. 2,40 ít2H). 2,88-2,93 (m, 2H1,3,49 «;.a, 2H). 3,52-3,82 (jn, 3Hj, 4,79 fbrs, 2H), 6,37 (bis. 1H), 7,63 (d.. 2Hí, 7,37 (d, 2H), 8,10 (s, 1HS· 13-14 o A. φ 77 0,50 (AcGEtj 1.02 (s, 8H),2,S2 «, 4H>, 2,97 (t, 4H)A48(bf9, 2Hj, 3,64 fs, 2H>, 4,79 ibfs. 2H). 6,37 (fora, 1H», 7.03 (4 2HÍ, 7,37 k 2Hj, 8,10 (s. 1 Hi 13-15 J 63 0.19 (AcOEt) 1,02 (3, SHj, 1,07-1,41 (m, SHj, 1,58-1,66 (na, 1 Mj, 1,72-1.81 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H>, 2,67-2,76 fm, 1HJ. 2,40 St, 2H). 3,46 {bES,2Hj, 3.66 (s, 2H),4,78 (brs, 2HJ, 6,37 (bre, 1HJ, 7,03 (d, 2H), 7.37 (d. 2H), 8,10 SMH) 13-16 M 11 0,45 (AcOEt) 1,02 (s, SHj. 140-1 „83 (ffl, 7HÍ. 2,52-2,63(ffl, 4H},3.49 is, SHj. 3,06 (brs, 2H», 4.76 ;brs, 2H), 0,87 tbrs, 1 Hi, 7,03 (6,2H), 7,37 id 2HJ, 8,10 (b,1Hí 13-17 6 í 52 0,25 (MeOH:afeCfe=1:3) 1,02 is, OH}. 1,26-138 Í1B. 1HJ, 1,42-1,03 (ΙΉ, 4H), 1,77(d, 2H),2,22&2H), 2,59(4, 2HS, 3,00 íd, SHj, 3,49 (S, SHj, 8,63 pm: 2H), 4,79 jbfS, 2H5, 0,37 Sbrs. 1 Hj, 7,03 (d, 2H). 7,37 (d,2H), 8,10 (s, 1 HJ, PE1537111 86 (Continuação)
Expl. No R Rs-ridiai/ í 4 í Rf Sciven.ts. 1H MMR (400 MHz, CDOâ. 5) 13-18 ί 0 ? 33 0.01 ÍAeOEfi 1 02 (s, 3H5,1,73-2,28 (m, SN), 2,38-2,48 (m, 2Nj, 2,98-3,04 ira, 2H), 3,54(8. 2H). 3,63 (brs, 2M), 4,79 3>rs,2Nj, 3,37 (bis, 1H), 7,03 ii 2H), 7,37 (d, 2H), 0,10 (s, 1H), 10,05 (IMS. 1H5 13-19 u f £3 0,05 iteOEI} 1,02 (a, ΘΗ), 1,27-1 ,38 im, 2H). 1,47-1,82 im, 2M> 1,77 id, 2MÍ, 2,28 ít,2H), 3,01 id, 2H), 3,54 is, £Hj, 3,41-3,69 (ΠΗ, 2H), 3,63 (brs, 2H), 4.79 (brs. 2H). 8,37 (brs, 1H), 7,03 id, 2H). 7,37 id. 2Μ), 0,10(8,1H) 13-20 0 L 88 0,11 ÍMsOH) 1,02 (s, 9H)< 1,58 (tos,. 1 Hj, 2,4® (t, 4H). 2,52 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.44 (te, 2H), 3.68(3,2HÍ. 3,70(1,4H)r 4,80 ibrs, 2H),6,37 (te, 1H). 7,03 (d, 2H}, 7,37 (d, 2H ),8,10(s(1 H) 13-21 í 1 l-yJ L1 78 0,14 (MeOHj 1,02 (Si:. SH), 1,32-1 ,S4 ira, 7H). 2,27-2,43 im, 4M), 2,47 jtr2Hj, 2.83 (1, 2H), 3,49 is, 2Hj, 3,86 (brs. £H), 4,80 (brs, 2Hf, 6,37 (te. 1H), 7,03 id, 2H). 7,37 iá. SH), 8,10 (s. 1«! 13-22 { % V 1G0 0,3g i;A-sOEt:toOH=9:15 1,02 (s, SN), 3,52 íbrs, 2H), 4,82 (brs, 2H5,4,94 (B. 2H), 6,48 (te, 1 Hl,7,08-7,14 (m. 4tt). 7,39 (d< 2H), 7,84 (s< 1H), 8,11 (s, 1H) 13-23 i! S. V „.·« V 64 0.40 j teOEt; Hôxane=1; 1} 1,02 (S, 9ft). 8,65 Cbns, 1H), 4,89 (te, £Hj, 5,20 (6. 1H)r 6,57 (brs. 1H>, 7.08 id, 2Hl, 7,42 0. 2H), 7,98 is, 1H), 8,12 is, 1H). 8,33 (s, 1H) 13-24 ’NH* 82 0,07 (AsOEt fdeQH=3:1) 1,02 is, ©Hj, 1.38-1,45 (m,2H'i, 3,50, ibrs, 2H), 3,63 iel. SH), 4.03 (brs,2Hj, 8,39(br, 1H}, 7jB3 (d, 2H), 7,3® (Cf, 2H). 8,10 (s, 1H)
Exemplo 13-25 [1,2,4]Triazol-4-ilamida do ácido 1-[3-(4-{[(2-ciano--pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)amino]-metil}--fenil)-prop-2-inil]-piperidina-4-carboxilixo 87 ΡΕ1537111
13-18 (56 mg; 0,13 mmol) e 4-amino-l,2,4-triazole (21 mg; 0,25 mmol) são dissolvidos em 3 mL de DMF e HOBT (36 mg; 0,26 mmol) e WSCD (34 mg; 0,18 mmol) são adicionados a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 56 mg da [1,2,4]-triazol-4-ilamida do ácido 1-[3-(4 — {[(2-ciano-pirimidin-4--il)-(2,2-dimetil-propil)amino]-metil}-fenil)-prop-2-inil]--piperidina-4-carboxílixo desejado com rendimento de 56%.
Repetindo o procedimento descrito acima usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-2 conforme identificados abaixo na Tabela 13-2. ΡΕ1537111 88
Tabela 13-2 E>:pL No R Residia1./ Ϊ * ? RÍ (Sí«I-v-eatáj NMFt (400 MHz, CDC18, Sj 13-25 o-. JL . V ΥΛ t > Ò ' se 0,45 ίΟΒ2αρΜ*ΟΗ= 4M> 1,02 is. mi ím, 4H). 2,31-2,48 fm, 3M5.3,01-3,29 ím, 2H). 3,49 {6.1H), 3,53 m. 3J-5 0MS. 2H). 4,30 (brs. 2H). fv57 (brat 1H), 7,04 (0,2H), 7,39 (d, 2H), 8,12 (s. 3B) 19-2¾ Oí o 7Ô 0,43 •'A.cOSt:fyíêOH= 5:1) 1,02 ($. SH), 1,10 (tt 3H), 1,19 (t, 3H3. 1,89-2,20 (m, 2Hj, 2,23-2,43 (m, SHJ,. 3,01 (d. 2H), 2H), 3,37 «j, 2H), 3,52 (s, 2H}. SM ilJíSr 2H >, 4,80 φΕΒ, 2H)< &57 (tórs, 1H). 7,04 (d. 2HS, 7,39 (d, 2H), 8,10 ¢8.1H)
Exemplo 13-27 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[2-fluoro-4-(3-piperidin-l-il--prop-l-inil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
Repetindo o procedimento descrito no Exemplo 11-1 usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-3 conforme identificados abaixo na Tabela 13-3. PE1537111 89
R
13-3
Tabela 13-3
EspL No R Rendisi/ í * > Kl Soliran.ee Ή NMH (400 IWHz, CDCI3, 6} 13-27 Çj 61 >3,12 tAcOEl:Ke>:3r*=1:1) 1^02(¾ 9H), 1,39-1,52 «*, 2H}, 1,53-1,68 (m, 4H):. 2,47-2,52 (1¾ 4H).: 3,45 (s. 2H), 3,68 .(bra, 2H.Í, 4,63 {br. 2H), 6,57 {br, 1H), 6,81 -7,08 (m, 1H), 7,09-7,15 (ΠΊ, 2H}, 8,12(8,1 H> 13-28 m ó r Ijí 92 (AeGEi:MeOH=5:1) 1,02 (s. 9H>, 1,39 (bis. 1 Ht 1,81-1,7» (m. 2HK fSI-2,02 (rn 2H’j, 2,38 (t, 2Kj, 2,81-2,90 (m, 2ΗΪ, 3,23-3,32 p, 3,45 (s, 2H), 4,34 (br, 2H>, 6,68 íbrs, ÍHt, Θ(Θ9-7,13 (m, 3Hj, 3,13 (Cf.:1 H)
Exemplo 13-29 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)--amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos 13-1 e 13-1-C usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-4 conforme identificados abaixo na Tabela 13-4. PE1537111 90
13-4
Tabela 13-4 £:<p; No R PsiliSiíD./ í ΐ í Rf ÍSííIvçiiie} 1H NMR £40&MHz,eDCfâ. Si 13-30 O T 33 0,50 ÍMeOH:CH2Clj=1:9i 1,05 is. SH), 3,4?' (bfs, 2H),4,.00 fbrs, 2H), %57 (fera, 1H). 7,23 (d, 2ΗΪ, 7,.25 tbrs. 1H), 7,36 (d. 2HS, 3,10 (S. 1H), 8,15 (bre, 2H) 13-29 <1 T 91 0,45 •AcOtt: 1,06 {% 9H), 3.48 <brs, 2)4),4,89ijbfB. 2H), 6,S1 itffs. 1H j. 7-25 jíJ, 2H j. 7,S3 iíi, 2H j. 8,07 (&, 1H), 8.10 (s, 1ht 3,53'is, 1H) 13-31 -CffeCHS S9 '1,40 fAcOEt:He>®ii«=1:2) 1,02 fs. 9ΗΪ. 3,84 te 2H), 4,76 <brs> 2H), 5,26 (t, 1 H), 5,72 (d. 1H), 6.48 te 1 Hl, 8,68 (dcl, 1 Hj, 7,06 (4¾ 7,35(8,2(^,8Λ8ίβ,1Η>
Exemplo 13-32 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)--benz il]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
N 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-iodo-benzil]-amino}--pirimidina-2-carbonitrilo (200 mg; 0,5 mmol), 1-metil-imi-dazole (0,2 mL; 2,5 mmol), trifenilfosfina (26 mg; 0,10 mol) e CsCCp (160 mg; 0,5 mmol) são dissolvidos em 3 mL de DMF e é adicionado à temperatura ambiente Pd(OAc)2 (10 mg; 0,05 mol) . A mistura é agitada a 120 °C durante 91 ΡΕ1537111 18 h. E adicionada água e a camada orgânica é extraida com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica para dar 104 mg do 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)--benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 59%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,02 (s, 9H) , 3,47 (br s, 2H) , 3,66 (s, 3H) , 4,87 (br s, 2H) , 6,49 (br s, 1H) , 6,97 (br s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (br s, 2H) .
Rf=0,07 (AcOEt).
Exemplo 13-33 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-oxazol-2-il-benzil)--amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
A uma solução de oxazole (0,5 mL; 7,2 mmol) em 10 mL de THF a -78 °C é adicionado BuLi (5,23 mL; solução 1,6 M em hexano) . Após 30 min, são adicionados ZnCl2 (3,0 g; 21,7 mmol) e em seguida uma solução de 4-{ (2,2-dimetil-propil) -[4-iodo-benzil]-amino}-pirimidina-2-carboni-trilo (2,9 g; 7,2 mmol) em 10 mL de THF. A mistura reaccional é aquecida a 0 °C durante 1 h. A mistura reaccional é adicionada a Pd(PPh3)4 (0,9 g; 0,8 mmol) e 92 ΡΕ1537111 aquecida em refluxo. É adicionada água e é filtrada através de uma almofada de Celite que é lavada com AcOEt. A camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 104 mg do 4-[(2,2-dimetil-propil)--(4-oxazol-2-il-benzil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 16%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,04 (s, 9H) , 3,64 (br s, 2H) , 4,87 (br s, 2H) , 6,54 (br s, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,12 (br s, 1H).
Rf=0,12 (AcOEt:hexano=l:2).
Exemplo 13-34 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil--benzil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
A. (4-Bromometil-enzil)-(2-cloro-pirimidin-4-il)--(2,2-dimetil-propil)-amina ΡΕ1537111 93
(2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)- -amina (2,0 g; 10,0 mmol) e 1,4-bisbromometil-benzeno (4,0 g; 15,0 mmol) são dissolvidos em 50 mL de DMF e é adicionado NaH (0,8 g; 21,0 mmol; suspensão em óleo a 60%) a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 0,9 g da (4-bromometil-enzil)-(2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil) -amina desejada com rendimento de 24%.
Rf=0,76 (n-hexano:AcOEt=l:1). B. (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-(4- -[1,2,4]triazol-l-ilmetil-benzil)-amina
(4-Bromometil-enzil)-(2-cloro-pirimidin-4-il)- -(2,2-dimetil-propil)-amina (0,2 g; 0,5 mmol) obtida acima e 1,2,4-triazole (72 mg; 1,1 mmol) são dissolvidas em 5 mL de DMF é adicionado NaH (44 mg; 1,1 mmol; suspensão em óleo a 60%) a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente 94 ΡΕ1537111 durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 160 mg da (2-cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil--propil)- (4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-benzil)-amina desejada com rendimento de 100%.
Rf=0,92 (CH2C12:MeOH=l:9) . C. 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-[1,2,4]triazol-l-ilme til-benzil) -amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
(2-Cloro-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-(4--[1,2,4]triazol-l-ilmetil-benzil)-amina (160 mg; 0,43 mmol) e cianeto de de sódio (0,1 g; 2,2 mmol) são dissolvidos em 5 mL de DMSO e é adicionado à temperatura ambiente 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (23 mg; 0,2 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 50 g do 4-[ (2,2-dimetil-pro-pil)-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-benzil)-amino]-pirimidina--2-carbonitrilo desejado com rendimento de 32%. 95 ΡΕ1537111
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos 13-34-B e 13-34-C usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-5 conforme identificados abaixo na Tabela 13-5.
13-5
Tabela 13-5
Expí, Mo. K Besidia/ í * í RI íSeiver.ts) NMR. Í4SÍI MHz, CDCI3,3¾ 13-35 O f 43 0,27 iAcO£Í:MeQB=£1í· 1,02 (s, 9H), 3,43 φι&, 2H), 4,77 2H>, 5,10 |s, 2H), 6,49 (br, 1H). 6,SQ (s, 1H), 7,06-7,17 (m, 5HJ. 7,54 fs, 1H'), 8,12 ($,. 1H) 13-34 92 0,52 í.4cOEt:MeOH=9:1) 1,t>2 (s, 9H), 3,49 2H'j, 4,39 8hs, 2Hj, 5,32 (s, 2H). ®,54 (brs, 1Hí, 7,11 íd, 2W> 722 (d, 2H), 7,87 (s,1Hji.8,07(MB), 8,11 (s, 1H)
Exemplo 13-36 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-etil-benzil)-amino]--pirimidina-2-carbonitrilo
A. 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-etinil-benzil)-amino]--pirimidina-2-carbonitrilo 96 ΡΕ1537111
$C*F 1j S5=“Sí“
À temperatura ambiente, uma solução de 4—[ (2,2— -dimetil-propil)-(4-iodo-benzil)-amino]-pirimidina-2-carbo-nitrilo (2 g; 4,9 mmol) e etinil-trimetil-silano (3,47 mL; 24, 7 mmol) em 20 mL de DMF é tratada com trietilamina (2, 6 mL; 14 ,8 mmol), Cul (93 mg; 0,5 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0, 2 g; 0,2 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 6,1 g do 4-[(2,2-dimetil-propil)-(4-trime-tilsilaniletinil-benzil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 82%. Rf=0,52 (hexano:AcOEt= 1:1) . 0 produto cru é dissolvido em 30 mL de MeOH e 10 mL de água e é adicionado compostos de fórmula (0,5 g; 3,0 mmol) à temperatura ambiente e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é evaporada, em seguida são adicionados água e diclorometano. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 4-[(2,2-dimetil-propil)-(4-etinil-benzil)-amino]--pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 97%. 97 PE1537111 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,02 (s, 9H) , 3,07 (s, 1H) , 3,64 (br s, 2H) , 4,81 (br s, 2H) , 6,46 (br s, 1H) , 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,12 (s, 1H) .
Rf=0,36 (hexanos:AcOEt=2:1). B. 4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-etil-benzil)-amino]- -pirimidina-2-carbonitrilo
4-[(2,2-Dimetil-propil)-(4-etinil-benzil)-amino]--pirimidina-2-carbonitrilo (47 mg; 0,11 mmol) é dissolvido em 5 mL de EtOH e Pd 10%/C (5 mg) é adicionado à temperatura ambiente. A mistura é agitada sob hidrogénio à temperatura ambiente ao longo da noite e é filtrada através de uma almofada de Celite a qual é lavada com EtOH. O filtrado é concentrado e o produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 38 mg de 4-[(2,2-dimetil-propil)-(4-etil-benzil)-amino]-pirimidi-na-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 77%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 1,21 (t, 3H) , 2,62 (q, 2H), 3,67 (br s, 2H), 4,73 (br s, 2H), 6,43 (br s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,08 (br s, 1H).
Rf=0,80 (hexanos:AcOEt=l:1). 98 ΡΕ1537111
Exemplo 13-36 4-[{4-[3-(4-Acetil-piperazin-l-il)-propil]-benzil}--(2,2-dimetil-propil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
13-1 (47 mg; 0,11 mmol) é dissolvido em 5 mL de
EtOH e é adicionado Pd 10%/C (5 mg) à temperatura ambiente. A mistura é agitada sob hidrogénio à temperatura ambiente durante a noite e é filtrada através de uma almofada de Celite, a qual é lavada com EtOH. O filtrado é concentrado e o produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 38 mg do 4-[{4-[3-(4-acetil--piperazin-l-il)-propil]-benzil}-(2,2-dimetil-propil)-amino] -pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 80%.
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos 13-1-F e 13-37 usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-6 conforme identificados abaixo na Tabela 13-6.
h 13-6 ΡΕ1537111 99
Tabela 13-6
Example No. R Rf íSoIvense) ♦M NMR (400 MHz. CDCfâ. 3> 19-37 V I 80 OS1 tMeOH:CHj.a2=1;5) 1,0:·? (s, 9H), 1,79 (pent, 2H). 2,08 (s. 3N), % 31-2,49 (ro, 6H).&82 (t,2Hí, 3,49 & 2tt), 3,51 & 2H). 3,78 (brs, 2H>· 4,78 (br, 2H>, 8,48 (br. 1H), 7,00 (4 »0,7,12(4 2H), 8,09(8,1 H j Exampte No. R Rendiav/' ( % 3 Rf (Sclwate] Ή NMR (400 MHI, GDCfS, S) 13-33 Φ 7E 020 (AeOfct) 1.02 (8.«», 1,37 (t. 3H). 1,77 (pent, 2H), 2,39 4 2H>, 2,50 (t, 4H). 2,® (4 2H)< 42» (1,4H), 3jB6 (brs, 2HJ. 4,78 (br, 2HJ, 8,49 (bf, 1Hj; 7,00 íd, 2H). 7,12 (d, 2H).8,09 (s. 1Hi 13-39 Λ 6· 84 e íAcOEIi 1,02 «is, 9H), 1,84 (perit. 2H), 2,45-2.53 (m, 8H). 2jS5 it. 2H)i 2.73 (1.4HJ, 3,68 (ttfS, 2H>, 4^74 (bsr, 2H), 454 f.bra, IH.í, 7,01 (4 2HJ, 7,14 (4 BH), 8,09 (S, 1Hi
Exemplo 13-40 4-[(2,2-Dimetil-propil)-{4-[3-(4-hidroiimino-piperidin-l--il)-prop-l-inil]-benzil}-amino)-pirimidina-2-carbonitrilo
13-39 (130 mg; 0,3 mmol) e piridina (0,05 mL; 0,6 mmol) são dissolvidos em 5 mL de diclorometano e è adicionado à temperatura ambiente hidrocloreto de hidro-xilamina (52 mg; 0,8 mmol). A mistura é agitada à - 100 - PE1537111 temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraida com AcOEt, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 67 mg do 4-[(2,2-dimetil-propil)-{4-[3-(4-hidroiimino-piperidin--1-il)-prop-l-inil]-benzil}-amino)-pirimidina-2-carbonitri-lo com rendimento de 52%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1,02 (s, 9H), 1,81 (pent, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,37 (t, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H), 2,61-2,65 (m, 4H) , 3,89 (br s, 2H), 4,74 (br s, 2H) , 6,42 (br s, 1H) , 6,82 (br s, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).
Rf=0,33 (AcOEt:MeOH=9:1) .
Exemplo 13-41 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-piperidin-l--il-propil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo Éster de 2-(4-{[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpro-pil)-amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico - ιοί - PE1537111
A. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-oxo-propil)-ben-zil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo B. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(l-metil-2-oxo-etil)--benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
4- [(2,2-Dimetil-propil)-(4-iodo-benzil)-amino]--pirimidina-2-carbonitrilo (1,6 g; 3,8 mmol), álcool alíli-co (0,3 mL; 4,8 mmol) e trietilamina (0,7 mL; 4,8 mmol) são dissolvidos em 30 mL de acetonitrilo e é adicionado à temperatura ambiente Pd(OAc)2 (43 mg; 0,19 mmol). A mistura é agitada a 100 °C durante 19 h. A mistura reaccional é concentrada e o residuo cru é diluído com água. A camada orgânica é extraída com diclorometano, - 102 - ΡΕ1537111 lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica para dar 672 mg de mistura inseparável de 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-oxo-propil)--benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo e 4-{(2,2-dimetil-propil) -[4-(l-metil-2-oxo-etil)-benzil]-aminoj-pirimi-dina-2-carbonitrilo numa proporção de 3:1 com rendimento de 52%. Rf=0,60 (n-hexano:AcOEt=l:1). C. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-hidroxi-propil)--benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo D. 4-{ (2,2-Dimetil-propil)-[4-(2-hidroxi-l-metil--etil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
Uma mistura de 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-oxo--propil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo e 4--{(2,2-dimetil-propil)-[4-(l-metil-2-oxo-etil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo (numa proporção de 3:1) (672 mg; 2,0 mmol) é dissolvida em 15 mL de MeOH e NaBH4 (76 mg; 2,0 mmol) é adicionada a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C durante 5 min. A mistura reaccional são adicionados O resíduo cru é diluído 5 mL de acetona, e concentrada. - 103 - PE1537111 com água e a camada orgânica é extraída com diclorometano, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 432 mg de mistura inseparável de 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-hidroxi-pro-pil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo e 4-{ (2,2-dimetil-propil) -[4-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzil]-amino}--pirimidina-2-carbonitrilo numa proporção de 3:1 com rendimento de 64%. Rf=0,38 (n-hexano:AcOEt=l:1). E. Éster de 3-(4-{[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-di-metilpropil)-amino]-metilj-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico F. Éster de 2-(4—{[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-di-metilpropil)-amino]-metilj-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico
Uma mistura de 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-(3-hi-droxi-propil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo e 4--{(2,2-dimetil-propil)-[4-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo (numa proporção de 3:1) (430 mg; 1,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,53 mL; - 104 - PE1537111 3,1 mmol) são dissolvidas em 10 mL de diclorometano e cloreto de metanossulfonilo (0,12 mL; 1,5 mmol) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraida com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatogra-fia em coluna sobre gel de silica para dar 493 mg de mistura inseparável de éster de 2- (4 — {[ (2-ciano-pirimidin--4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico e éster de 2- (4 — {[(2-ciano-pirimi-din-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico numa proporção de 3:1 com rendimento de 93%. Rf=0,75 (n-hexano:AcOEt=l:l). G. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-(3-piperidin-l-il-pro-pil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo F. Éster de 2-(4—{[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil) -amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico
Uma mistura de éster de 2-(4-{[(2-ciano-pirimi-din-4-il)- (2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propilo - 105 - ΡΕ1537111 do ácido metanossulfónico e éster de 2-(4-{ [ (2-ciano-piri-midin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico numa proporção de 3:1 (130 mg; 0,31 mmol) é dissolvida em 3 mL de DMF e é adicionada à temperatura ambiente 1-piperazina (0,06 mL; 0,64 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 56 mg do 4-{ (2,2-dimetil-propil)-[4-(3--piperidin-l-il-propil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbo-nitrilo desejado (A) com rendimento de 56% e 24 mg) do éster de 2-(4-{[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil) -amino]-metil}-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico desejado (B) com rendimento de 18%. Rf=0,75 (n-hexano:-
AcOEt=l:1) . Éster de 2-(4 — {[(2-ciano-pirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil) -amino]-metilj-fenil)-propilo do ácido metanossulfónico (B) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 1,34 (d, 3H) , 2,87 (s, 3H), 3,18, (hex, 1H) , 3,64 (br s, 2H) , 4,22 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,76 (br s, 2H), 6,44 (br s, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
Rf=0,75 (n-hexano:AcOEt=l:1).
Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos 13-41-G,H usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula - 106 - PE1537111 13-7 conforme identificados abaixo na Tabela 13-7.
13-7
Tabela 13-7 ÍÍS, R W Sf {gôivtotej ’Η NMR (400 Mlií, CD Cl 3. êj 13-41 0 l ffi 0,10 tu? 9H), 1 .»1.40 ínn. 1H . 1.021.87 (m. Í3H), 2.30-2.« (m, 4I4), 2.05 (1. 214), 2.61 (i, 2H). 3.66 (brs. 2H), 4.74 (bsr. 2H). 0.54 (bis, 1 Hl. 7.01 fd, 2H). 7.14 (d. 2H). 9.09 (s. 114) 13-42 m m tf f ss 1 OÍÇ.OH.i. 1 .£1-1 £&(m, SH). 1 .SI (pant.SH;, 1 ir 1 93 írn. 2Hj, 2,08-2,19 (m, 2145. 2.3S (1. Hl ' 1 1 11, 2H). 2,72-2.82 (m. 2H3. 3 00 fbre. T1i i. J 78ím, 1 Hj,4.74 (bsr, 2H), 0.54fbrs, 1Hj. 7.01 (d. 2H), 7.14 (d. 2Hj.8.0Ô(s, 1H) SS*e?BJíÍ9Ne, ft fíertâirii$fr Rf (ftetaQTte) Ή NMR (400 MHZ.CDCI3. 8) 13-4.¾ 1 n X-· 11 ' 0,10 1:1} 1.02(8,01411.28-1 .8Sím,1 H). 1,96(pent,2H), 2.08-2.29 (m. 4H), 2.58-2.69 Cm, 4Hj. 3.06 (t. 2H), 3.38-3.46(m. 2H). 3.66 íbrs. 2H). 4.11 (t. 214 j. 4,74 í bs r. 2 H). 6 £4 (tsrs. 1H), 7,01 í d. 2 HJ. 7.14 (d i 2 Hj. 8.00 (H. 114)
Exemplo 13-44 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-((E)-3-piperidin-l-il--propenil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo - 107 - ΡΕ1537111
A. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-((E)-3-oxo-propenil)--benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
4-{ (2,2-Dimetil-propil)-(4-iodo-benzil)-amino}--pirimidina-2-carbonitrilo (1,3 g; 2,5 mmol), acroleina (0,5 mL; 7,4 mmol) e trietilamina (0,4 mL; 3,1 mmol) são dissolvidos em 25 mL de acetonitrilo e é adicionado Pd(OAc)2 (27 mg; 0,12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada a 80 C durante 18 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 423 mg do 4-{(2,2-dimetil-propil)--[4-((E)-3-oxo-propenil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbo-nitrilo desejado com rendimento de 39%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 3,52 (br s, 2H), 4,79 (br s, 2H) , 6,69 (dd, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,14 (br s, 2H), 9,70 (d, 2H) .
Rf=0,60 (n-hexano:AcOEt=l:1). - 108 - ΡΕ1537111 Β. 4-{(2,2-Dimetil-propil) -[4-((Ε)-3-hidroxi-prope- nil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
13-44A (423 mg; 1,3 mmol) é dissolvido em 5 mL de
MeOH e é adicionado a 0 °C NaBH4 (48 mg; 1,3 mmol). A mistura é agitada a 0 °C durante 10 min. A mistura reaccional é adicionada de 5 mL de acetona e concentrada. O residuo cru é diluido com água e a camada orgânica é extraída com diclorometano, lavada com água salgada, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 342 mg do 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-((E)-3-hidro-xi-propenil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 80%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 1,44 (t, 1H) , 3,47 (br s, 2H) , 4,32 (t, 2H) , 4,78 (br s, 2H) , 6,35 (dt, 1H) , 6,52 (br s, 1H) , 6,59 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,09 (s, 1H).
Rf=0,38 (AcOEt:hexano=l:1). C. 4-[[4-((E) -3-Cloro-propenil)-benzil]-(2,2-dime til-propil) -amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
13-44B (342 mg; 1,1 mmol) e etil-diisopropil-ami-na (0,42 mL; 2,4 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dicloro- - 109 - ΡΕ1537111 metano e cloreto de metanossulfonilo (0,09 mL; 1,2 mmol) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 298 mg do 4-[[4-(3-cloro-prop-l-enil)-benzil]-(2,2-dimetil-pro-pil)-amino]-pirimidina-2-carbonitrilo desejado com rendimento de 83%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,02 (s, 9H) , 3,47 (br s, 2H), 4,22 (d, 2H) O co (br s, 2H), 6,30 (dt, 1H) , 6,54 (br s, 1H), 6, 62 (d, 1H), 7, 07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H) , 8,10 (s, 1H) .
Rf=0,84 (AcOEt:hexano=l:1) . D. 4-{(2,2-Dimetil-propil)-[4-((E)-3-piperidin-l-il- -propenil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo
13-44C (88 mg; 0,25 mmol) é dissolvido em 3 mL de DMF e é adicionada à temperatura ambiente 1-piperazina (0,05 mL; 0,50 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 61 mg do 4-{(2,2-dimetil-propil)-[4-((E)-3-piperidin-l-il-prope- - 110 - PE1537111 nil)-benzil]-amino}-pirimidina-2-carbonitrilo com rendimento de 61%.
Repetindo o procedimento descrito acima usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-8 conforme identificados abaixo na Tabela 13-8. PE1537111 - 111 -
Tabela 13-8 Eíwrípte n8.. k í%\ Rf (Sdvffiitââ) 1HNMR(4Q0MH?, 03013,.¾ 13-4-1 0 r SI 0.-10 jAcOÉtj i.íSic.yi-ij i gy i v <m.2i-ij. 1.53-1.so in.-1-:.3-11 m -1H), 3,10 id, 2H). 3.84 íbns. 2H< 4 > ihsr. 2Hj, 6.30 idt. 1Hj, 6,44 íbr* Ill.i. ^-46(0.1H).T07(d, i'H), 7,34 (d. í‘H). 8,10 is. IHj 13-45 \ 0,29 (AcGEfcHsKãrKjH t1) 1.02 is. 9H). 1.98 ípent. 2Hj. 2.67ít. 4H). 8.64 (brs. 2H j, 4.32 (d, 2 H). 4.75 (bs r, 2 Kj. 6.17 (dl, 1H). 6.37 (brs, 1H). 6.67 (d. 1H). 716 (d. 2H), 7.29 (d, 2H), 8.08 í®. 1H) 13--16 m 0 69 0,10 (A«OSl:Hesans}-5:5) 1.02 (s. 9Hj. 1.61 ttart, 1Hj, 1.89-2.02 im. 2 H), 2.10-2.3» (m. 2Hj, 2.79-2.90 im, 2 H ). 3.09-0.22 (m, 2HJ. 3.46-3.89 (m. 3 H), 4.78 O-isi, 2H), 8.19-6,32ím. 2 H), 6.48(d, 1H). 7.04 id. 2H). 7.32 (d. 2HJ. 8.09 (s. 1H) 13-47 0 gg 0.35 0MHS»flCQ>1rf) 1,02 i3,9 H). 1.71 -2.00 (m, 3H), 2.12-2,28 im, 2Hj. 2.81-3.21 (m, -1H), 3.26 id. 2H), 3.85 (brs. 2H). 4.76 fbsr. 2Hj. 6.19-6.32 im, 2H;i. 6.48 (d. 1 Mj, 7.04 (d. 2H). 7,32 (d, 2Hi, 8.06 is, 1H) 13-46 o Ϊ 48 0,10 (ÂeOift 1.02 ÍÍ-.9H), 1.81 (pent. 4HS, 2.69 (bn®, 4H], 2.81 -3.21 ím, 4H'i, 3.2G id. 2H}.3.59 (brs. 2H>, 4.76 to. 2H). SJS íct, 1H), 6.360^,111),6.50(6, II I). 7,04 id. 2M). 7.32 íd. 214). 8.09(8,1H) 13- 49 Te γ ‘36 0.33 (ÁcOES:MaCSt«:1) 1.02 (s, 9H), 2Λβ·s 311), 2.46-2.S5 im. 4H), 3.16(d. 2H), 8.48 ít, 2H), 3.64 (1.2H), 8.76 (brs, 21-1); 4.79 (bns, 2H), 8.23 idt. 11-1),6.41 ibrS;1H), S.49 id, 1Hj,7,0Síd. 2H), 7.82 íd. 2H). 8.99 (S, 1H) - 112 - PE1537111
ExempÊs Pif. R jifòrtâíftbeifr- fom Rf (Soiveíiíe) Ή NMR (400 MHz. CDCI9.S) 13-SO I I, j T {mOH} 1.02(8,0ID, 2.29 (E. 311). 2.38-2.67 Cm. 811), 3.15 (d. 2H). 3.56 íbis. 2H j. -1.79! hrs, 2 H), 5.2 Γ í dl, 1H J, S .42 íbis, 1H!, S. Ψ3 (d, 2 H), 7.04 (cl. 2 H j. 7.31 (d, 2H), R. 0S (s. 1H j 13-51 JC [) T fl .1 (-ν-Ί Q-J2Í7 l.ffl ís. 9Hj. 1.08 0, 3Hj, 242(q,2H), 2,63(bsr, 8Hj,3.18 jd, 2II), 3,60 íhr 2H j, 4,7S(br. 2Ηϊ, S.2S (dt, 1H). 8.47 te. 1 Hj. 6,49 (d, 1H), 7.0-1 id,2Hj,7.31 íd. 2II), Ô.OÔ ts. 1H) 13-52 v 0,53 1,02 ís, 0H), 1.37(1, 311), 2.57(1, 411), 2.9£ íq, 211). 3.13 (d, 2II), 3.33(1. 411),3.03 (brs. £HJ. 4.77 (brs, 211), 6.20 (dl, 1H), 6.42 (brs.lH). 0.50 (d. 1 Hj, 7.06 id 2H). 7.62 id, aij. 3.0·? (s. 1H) 13-53 O 8 Φ f .~i 0,10 (MsOH) 1,00(3,911). 1.38-1,00(111, 8H), 1.75-1,83 ím, 2I1). 2.04 (1, 2Hj, 2.ÊS-2.32 ím, 1 Hj, 2,51 ibll, 411). 9.02 íd. 2I1). 3.11 (1,211), 3.66 φΐβ. 2H), 4.76 (lm £H). 6.27 (dl, 111), 6.44 (bis. 1 Hj, S.4S(d, 1 Hj, 7,03(d, 211), 7.31 íd, 2Hj, 3.03 (s. 1H)
Exemplo 13-54 4-[[4-((E) -2-Ciano-vinil)-benzil]-(2,2-dimetil-propil)--amino]-pirimidina-2-carbonitrilo
4-{(2,2-Dimetil-propil)-(4-iodo-benzil)-amino}--pirimidina-2-carbonitrilo (0,1 g; 0,2 mmol), acroleína (0,02 mL; 0,3 mmol) e trietilamina (0,04 mL; 0,3 mmol) são - 113 - ΡΕ1537111 dissolvidos em 5 mL de acetonitrilo e é adicionado Pd(0Ac)2 (2,6 mg; 0,012 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada a 100 C durante a noite. É adicionada água e a camada orgânica é extraída com AcOEt, lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 423 mg do 4-[[4-((E)-2-ciano--vinil)-benzil]-(2,2-dimetil-propil)-amino]-pirimidina-2--carbonitrilo desejado com rendimento de 45%.
Repetindo o procedimento descrito acima usando material de partida e condições apropriados, são obtidos os seguintes compostos de fórmula 13-9 conforme identificados abaixo na Tabela 13-9.
13-9
Tabela 13-9 EítsmplíJ ftL0, R Rf {Sa&SKiSe} 1H NyR i;400 MH?., CDOI3, £ 13-54 GN 45 cute (Hs.sS4i«í AcQB«111) 1.03 is. 9HJ, 3,54 (hts, 2H),4.86 (bis, 214), 5.¾¾ (d. 1H). 8.48$bre. 1 MJ, 6.48 (d. 1HJ. 7.13(4, 2H), 7.40 (d. 2H), 7.76 (d. 1H),Ô.14(s, IHj 13-55 H—. o, 1 43 CU? 1 m is, OH). 3.64 (brs. 2H).4,?8 (bre. 2H). 4,65 (d,2H),«.32(ct, IHj,0,42(brs. 1Hj,Mú(d. IHJ. 7.07 (d, 2Hi, 7.38 (d. 2H), 7.9? (b, 1H). &.1Q (bra, 1H), 8,12 (a, 1H) 13-SS yH 67 0.1:2 (ÂcO£t:H8«aíisj®S :1) 1.02 is. 914), 3.84 (bra, 2H), 4.78 ibr, 2H), S.16 (d, 2H)J,32 (ct, 1H). 6.46 (bra. 1 H,i, S,62 id, 1 hl), 7,07 (d. 2H). 7.33 «d. 2H), 7.60 is. 114). 7,73 (s, •Hj. 8,03 (a. 1H)
Lisboa, 30 de Julho de 2007

Claims (7)

  1. PE1537111 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
    I na qual R é H, -R2, -0R2 ou NRiR2, em que R2 é H, alquilo inferior ou cicloalquilo C3-C10, e R2 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C10, e em que R2 e R2 são, independentemente, facultativamente substituídos por halo, hidroxi, alcoxi C1-C7, CN, N02 ou amino facultativamente substituído por di-alquilo Ci-C7; X é =N- ou =c (Z) - , em que Z é H, -R4, -CsC-CH2-R5, C (P) =C (Q)-R3, em que P e Q independentemente são H, alquilo Ci-C7 ou arilo, R3 é arilo, aril-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7, heterociclilo ou heteroci-clil-alquilo C1-C7, em que R3 é, independentemente, facultativamente substituído por um ou mais grupos, e. g. 1 a 3 grupos, seleccionados de entre halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN ou N02, ou (amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo Ci-C7, arilo, aril- alquilo C3-C10, N-heteroci-clilo ou N-heterociclil-alquilo C3-C10 (em que a
  2. 2 ΡΕ1537111 substituição facultativa compreende desde 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, alcoxi Ci-C7, CN, NO2, ou amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7)) facultativamente substituídos, R4 é H, arilo, aril-alquilo C1-C7, aril-alcenilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7, hete-rociclilo ou heterociclil-alquilo C1-C7, e em que Rs é arilo, aril-alquilo C1-C7, ariloxi, aroílo ou N-heterociclilo conforme acima definido, e em que R5 é facultativamente substituído por R7 que representa desde 1 a 5 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2 ou oxo, ou (alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, arilo, ariloxi, aroílo, (alquil C1-C7)-sulfonilo, arilsulfonilo, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7, ou N-heterociclilo, ou N-heterociclil-alquilo C1-C7, em que N-heterociclilo indica uma porção heterocíclica contendo azoto saturada, parcialmente saturada ou aromática ligada via um seu átomo de azoto tendo desde 3 a 8 átomos em anel contendo facultativamente 1, 2 ou 3 outros heteroátomos seleccionados de entre N, NR6, 0, S, S(0) ou S(0)2 em que R6 é H ou (alquilo C1-C7, carboxi, acilo (incluindo ambos alquil Ci-C7-acilo, e. g. formilo, acetilo ou propionilo, ou arilacilo, e. g. benzoílo), amido, arilo, S (0) ou S(0)2) facultativamente substituídos, e em que o N-hetericiclilo é facultativamente condensado numa estrutura bicíclica, e. g., com um anel de benzeno ou piridina, e em que o N-heterociclilo está facultativamente ligado numa estrutura espiro com um cicloalquilo de 3 a 8 membros ou anel 3 PE1537111 heterocíclico em que o anel heterocíclico tem desde 3 a 10 membros em anel e contém desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR6, O, S, S(O) ou S(0)2 em que Re é conforme acima definido), e em que heterociclilo indica um anel tendo desde 3 a 10 membros em anel e contendo desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR6, O, S, S(O) ou S (0)2 em que Re é conforme acima definido), e em que R7 é facultativamente substituído por desde 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7, alquil Ci-C7-carbonilo, alcoxi C1-C7 ou alquil Ci-C7-amido; Y é -NR8R9, em que Rs é H ou (alquilo C1-C7, arilo, aril-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio_alquilo C1-C7, heterociclilo ou heterociclil-alquilo C1-C7) facultativamente substituídos, em que R8 é facultativamente substituído por Rio que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, -O-C(O)-, (alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C7, alcenilo C1-C7, alcinilo C1-C7, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7, ou N-heterociclilo (conforme acima definido)) facultativamente substituídos, em que Rio é facultativamente substituído por Rn que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, (amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7, alquilo C1-C7, COOH facultativamente substituído por alquilo C1-C7, sulfinilo, 4 ΡΕ1537111 sulfonilo ou N-heterociclilo (conforme acima definido)) facultativamente substituídos, em que Rn é facultativamente substituído por Rn que representa desde 1 a 4 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, NO2, oxo, hidroxi-alquilo C1-C7, ciclo-alquilo C3-C10, carboxi facultativamente substituído por alquilo C1-C7, hidroximina ou N-heterociclilo conforme acima definido, e em que R9 é independentemente H, ou (alquilo C1-C7, arilo, aril-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3~Ci0-alquilo C1-C7, heterociclilo ou heterociclil-alquilo C1-C7) facultativamente substituídos, e em que R9 é facultativamente substituído por halo, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C7, CN, NO2 ou amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7; ou Z e Y em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados são reunidos para proporcionarem um composto de fórmula I seleccionado de entre R.
    Ib RI 5 R
    em que R é conforme acima definido; 5 PE1537111 Ris é alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio_alquilo C1-C7, NR2oR2i_alquilo C1-C7, onde T é -0- ou uma ligação directa; Ri6 é NR2oR2i-alquilo C1-C7 ou R4 ambos conforme acima definido, R20 é H, (alquilo C1-C7, arilo, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7 ou aril-alquilo C1-C7) facultativamente substituídos, R21 é (alquilo C1-C7, arilo, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Ci-C7-alquilo C1-C7, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7 ou aril--alquilo C1-C7) facultativamente substituídos, ou R20 e R2i formam um anel N-heterocíclico conforme atrás definido, e em que R2o e R21 são independentemente facultativamente substituídos por R23 que representa de 1 a 3 substituintes seleccionados de entre halo, hidroxi, CN, N02, oxo, amino facultativamente substituído por mono ou dialquilo C1-C7, ou (alcoxi C1-C7, alquilo C1-C7, alcoxi Ci-C7-carbonilo, arilo, aril-alquilo C1-C7, aril-alcenilo C1-C7, ariloxi, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo ou N-heterociclilo ou N-heterociclil-alquilo C1-C7 (em que N-heterociclilo é conforme acima definido) facultativamente substituídos; e A é -CH= ou -C (0) -, B é -C= ou -N-, D é -CH= ou -C (0)-e E é -CH= ou -N(Ri) (onde Ri é conforme acima definido). 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 6 ΡΕ1537111 de fórmula Ib, Ic, II ou IV ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável,
    RIS ou
    RS
    em que Rg' é H ou aril-alquilo C1-C7 facultativamente substituído, em que Rg' é facultativamente substituído conforme acima definido para Rg, e os outros símbolos são conforme acima definido. 7 ΡΕ1537111
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, seleccionado de entre um composto de fórmula VI, VII, VIII ou IX
    YHt Ou Ijl N R8 em que Rg e R5 são conforme acima definido,
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para uso como um produto farmacêutico. ΡΕ1537111
  5. 5. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 na forma de ingrediente activo.
  6. 6. 0 uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para tratamento terapêutico ou profiláctico de inflamação, osteoporose, artrite reumatóide ou osteoartrite.
  7. 7. Um processo para a preparação de um composto de fórmula I ou um seu sal ou éster que compreende i) para a preparação de compostos de fórmula VI ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
    em que R2 e R15 são conforme acima definidos, a cianação de um precursor 2-halo correspondente de fórmula XIV
    em que R2 e R15 são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; ii) para a preparação de compostos de fórmula VII ou 9 ΡΕ1537111 seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
    VII em que R2 e R16 são conforme acima definidos, o acoplamento de um precursor 6-hidroxi de fórmula XV com um precursor Ri6-Halo
    em que R2 e Rie são conforme acima definidos e Halo é preferivelmente Cl; iii) para a preparação de compostos de fórmula VIII ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis VIII m í R2 em que R2 e R5 são conforme acima definidos, o acoplamento de um precursor 5-halopirimidina de fórmula XVI com um propino R5-CH2-C=CH correspondente N
    Hljí R2 v.. jífíí' N Cn XVI em que R2 e R5 são conforme acima definidos e Halo é 10 ΡΕ1537111 preferivelmente Br; iv) para a preparação de compostos de fórmula IX ou seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis
    m em que R2 é conforme acima definido e Rs" é aril-alquilo C1-C7 facultativamente substituído conforme acima definido para R8', o acoplamento de um precursor amina secundária de fórmula XVII
    XVII em que R2 é conforme acima definido, com um precursor Rs"-Halo correspondente, em que Halo é preferivelmente I; v) depois disso, se desejado, a conversão do produto obtido a um outro composto de fórmula I, ou a um seu sal ou éster. Lisboa, 30 de Julho de 2007
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