DE60313624T2 - Derivate von heteroarylnitrilverbindungen - Google Patents

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Osamu Tsukuba-shi IRIE
Junichi Sakaki
Genji Iwasaki
Rene Lattmann
Martin Missbach
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    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Description

  • Die Erfindung betrifft Inhibitoren der Cysteinproteasen, insbesondere Heteroarylnitrilcathepsin K Inhibitoren und ihre pharmazeutische Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, worin Cathepsin K beteiligt ist.
  • Cathepsin K ist ein Vertreter der Familie der lysosomalen Cysteincathepsinenzyme, beispielsweise Cathepsin B, K, L und S, die in verschiedenen Störungen beteiligt sind, einschließlich Entzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (speziell Tumorinvasion und Tumormetastase), Koronarerkrankung, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotische Plaqueruptur und Destabilisierung), Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen, Infektionserkrankungen und immonologisch vermittelten Erkrankungen (einschließlich Transpiantatabstoßung).
  • Die WO 97 09 315 A beschreibt Pyrimidincarboxamide, die zur Behandlung von immunentzündlichen und autoimmunen Erkrankungen brauchbar sein können.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
    Figure 00010001
    worin
    R für H, -R2, OR2 oder NR1R2 steht,
    worin R1 für H, Niederalkyl oder C3-C10 Cycloalkyl steht, und
    R2 für Niederalkyl oder C3-C10 Cycloalkyl steht, und
    worin R1 und R2 unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino,
    X für =N- oder =C(Z)- steht,
    worin Z für H, -R4, -C≡C-CH2-R5, C(P)=C(Q)-R3 steht,
    worin
    P und Q unabhängig für H, Niederalkyl oder Aryl stehen,
    R3 für Aryl, Arylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht,
    worin R3 unabhängig optional durch ein oder mehrere Gruppen substituiert ist, beispielsweise 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN oder NO2 oder optional substituierten Resten, wie optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Aryl, Arylniederalkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin die optionale Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino ausgewählt sind),
    R4 für H, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht und worin
    R5 für Aryl, Arylniederalkyl, Aryloxy, Aroyl oder N-Heterocyclyl steht, wie dies oben definiert ist, und worin R5 optional durch R7 substituiert ist, das für 1 bis 5 Substituenten steht, die aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2 oder Oxo ausgewählt sind oder optional substituiertem Niederalkoxy, Niederalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl,
    worin N-Heterocyclyl für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Stickstoffenthaltenden heterocyclischen Rest steht, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, das 3 bis 8 Ringatome aufweist, die optional weitere 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweisen und aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O2) ausgewählt sind, worin R6 steht für H oder optional substituiertes Niederalkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl Niederalkylacyl, beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl als auch Arylacyl, beispielsweise Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)2 und worin das N-Heterocyclyl wahlweise in einer bicyclischen Struktur fusioniert ist, beispielsweise mit einem Benzol- oder Pyridinring und worin das N-Heterocyclyl optional verknüpft ist in einer Spirostruktur mit einem drei- bis achtgliedrigen Cycloalkyl oder Heterocyclusring, worin der Heterocyclusring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2 ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist) und worin Heterocyclyl für einen Ring mit 3 bis 10 Ringgliedern steht und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2 ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist
    und
    worin R7 optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxy oder Niederalkylamido,
    Y für -NR8R9 steht,
    worin R8 für H oder optional substituiertes Niederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht,
    worin R8 optional mit R10 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, -O-C(O)-, optional substituiertem Niederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Niederalkinyl, wahlweise mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino oder N-Heterocyclyl (wie dies oben definiert ist),
    worin R10 optional mit R11 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, Oxo, optional substituiertem mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Niederalkyl, optional niederalkylsubstituiertem COOH, Sulfinyl, Sulfonyl oder N-Heterocyclyl (wie oben definiert),
    worin R11 optional mit R12 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, OxO, Hydroxyniederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, optional niederalkylsubstituiertem Carboxy, Hydroximin oder N-Heterocyclyl, wie dies oben definiert ist, und
    worin
    R9 unabhängig für H oder optional substituiertes Niederalkyl, Arylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht, und
    worin R9 optional substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, OxO, Niederalkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino,
    oder Z und Y zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I gebunden sind, die ausgewählt ist aus
    Figure 00030001
    worin
    R wie oben definiert ist,
    R15 für Niederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl und NR20R21-Niederalkyl steht, worin
    T für -O- oder eine direkte Bindung steht,
    R16 für NR20R21-Niederalkyl oder R4 steht, die beide oben definiert sind,
    R20 für H oder optional substituiertes Niederalkyl, Aryl, C3-C10 Cycloalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl oder Arylniederalkyl steht,
    R21 für optional substituiertes Niederalkyl, Aryl, C3-C10 Cycloalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl oder Arylniederalkyl steht, oder
    R20 und R21 einen wie vorher definierten N-Heterocyclylring bilden,
    und worin R20 und R21 unabhängig optional substituiert sind durch R23, das für 1 bis 3 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, Oxo, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino oder optional substituiertem Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, Aryloxy, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), und
    A für -CH= oder -C(O)- steht, B für -C= oder -N- steht, D für -CH= oder –C(O)- steht und E für –CH= oder -N(R1) steht (worin R1 wie oben definiert ist).
  • Wie oben und ansonsten in der vorliegenden Beschreibung erwähnt, haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen.
  • Halogen steht für I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck "Nieder" definiert oben und später im Zusammenhang mit organischen Resten oder Verbindungen jeweils verzweigte oder unverzweigte mit und bis zu einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 5 und vorteilhafterweise ein, zwei oder drei Kohlenstoffatomen. Eine Niederalkylgruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Niederalkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Neopentyl (2,2-Dimethylpropyl). Mit Halogen substituiertes Niederalkyl steht für C1-C7 Niederalkyl das mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist. Eine Niederalkoxygruppe ist verzweigt oder unver zweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Niederalkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy. Eine Niederalken-, -alkenyl- oder -alkenyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Niederalkenniederalkenyl oder Niederalkenyloxy steht beispielsweise für Vinyl, Prop-1-enyl, Allyl, Butenyl, Isopropenyl oder Isobutenyl und die Oxyäquivalente hiervon. Eine Niederalkin-, -alkinyl- oder -alkinyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Niederalkin oder -alkinyl steht beispielsweise für Ethinyl, Prop-1-inyl, Propargyl, Butinyl, Isopropinyl oder Isobutinyl und die Oxyäquivalente hiervon. In der vorliegenden Beschreibung umfassen Sauerstoff enthaltende Substituenten beispielsweise Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl etc. ihre Schwefelenthaltenden Homologe, beispielsweise Thioalkoxy, Thioalkenyloxy, Thioalkinyloxy, Thiocarbonyl, Sulfon, Sulfoxid usw.
  • Aryl steht für carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl.
  • Carbocyclisches Aryl steht für monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Aryl, beispielsweise Phenyl oder Phenyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch ein, zwei oder drei Reste, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkylendioxy und Oxy-C2-C3-alkylen und anderen Substituenten ausgewählt sind, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist oder für 1- oder 2-Naphthyl oder für 1- oder 2-Phenanthrenyl. Niederalkylendioxy ist ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy. Oxy-C2-C3-alkylen ist auch ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Oxyethylen oder Oxypropylen. Ein Beispiel für Oxy-C2-C3-alkylenphenyl ist 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl.
  • Bevorzugt als carbocyclisches Aryl ist Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, das wahlweise substituiert ist, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist, beispielsweise mono- oder disubstituiert durch Niederalkoxy, Phenyl, Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl.
  • Heterocyclisches Aryl steht für monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyridyl, Indolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeden solchen substituierten Rest, der speziell mono- oder disubstituiert ist, wie dies oben definiert ist.
  • Vorzugsweise steht heterocyclisches Aryl für Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeden solchen substituierten Rest, der speziell mono- oder disubstituiert ist, wie dies oben definiert ist.
  • Cycloalkyl steht für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist, welcher 3 bis 10 Ringkohlenstoffe enthält und vorteilhafterweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ist, das wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist.
  • N-Heterocyclyl ist wie oben definiert. Bevorzugte N-Heterocyclussubstituenten sind wahlweise substituiertes Pyrolidin, Pyrrol, Diazol, Triazol, Tetrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin und wie dies hierin später in den Beispielen beschrieben ist.
  • In besonderen Ausführungsformen liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel Ib, Ic, II oder IV oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon.
    Figure 00050001
    worin
    R8' für H oder optional substituiertes Arylniederalkyl steht,
    worin R8' optional substituiert ist, wie dies oben für R8 definiert ist, und
    die anderen Symbole wie oben definiert sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel VI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon
    Figure 00060001
    worin R2 und R15 wie oben definiert sind.
  • R2 steht vorzugsweise für Niederalkyl, beispielsweise geradkettiges oder vorzugsweise verzweigtkettiges C1-C6 Alkyl, beispielsweise speziell 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl oder C3-C6 Cyclalkyl, speziell Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • R15 steht vorzugsweise für 4-Niederalkylpiperaz-1-yl-niederalkyl, 4-Niederalkylpiperaz-1-ylniederalkoxyphenylamino, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6 Cycloalkylaminoniederalkyl, Imidazoniederalkyl, Morpholinoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkylaminoniederalkyl oder Arylniederalkylaminoniederalkyl. Beispielsweise steht R15 für Cyclopentyl, 4-Methylpiperaz-1-ylethyl, Cyclohexylaminoethyl, Imidazol-1-yl-ethyl, Morpholinoethyl, Methoxyethylaminoethyl, 2-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)phenylamino oder Phenylethylaminoethyl.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung liefert eine Verbindung der Formel VII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon.
    Figure 00060002
    worin R2 und R16 wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Bedeutungen für R2 in Figur VII sind wie oben für die Figur VI definiert.
  • R16 steht vorzugsweise für H, Arylniederalkyl, Arylniederalkoxy, 1-Niederalkylpiperidin-2-ylniederalkoxy, 4-Niederalkylpiperazin-1-ylniederalkyl, 4-Niederalkylpiperaz-1-ylniederalkoxy, 4-Niederalkoxyniederalkylpiperaz-1-ylniederalkyl, 4-Niederalkoxyniederalkylpiperaz-1-ylniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkoxy oder Niederalkylpiperidylniederalkyl. Beispielsweise steht R16 für H, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Propylpiperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-(2-Methoxyethyl)-piperazin-1-yl)propoxy, 3-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)propoxy, Pyridin-4-ylmethoxy, Pyridin-3-ylmethoxy, Pyridin-2-ylmethoxy, 1-Methylpiperidin-2-ylmethoxy, Pyrid-3-ylmethyl, Pyrid-4-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylethyl, 4-Ethylpiperazin-1-ylpropyl, 4-Isopropylpiperazin-1-ylpropyl, 4-n-Propylpiperazin-1-ylethyl, 4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-ylpropyl, Dimethylaminopropyl oder 1-Methylpiperid-3-ylmethyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel VIII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
    Figure 00070001
    worin R9 und R5 wie oben definiert sind.
  • R9 steht vorzugsweise für R9', das für Niederalkyl steht, beispielsweise geradkettiges oder bevorzugter verzweigtkettiges C1-C6 Alkyl, beispielsweise speziell 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl oder C3-C6 Cycloalkyl, speziell Cyclopropyl, Cyclpentyl oder Cyclohexyl.
  • R5 steht vorzugsweise für optional substituiertes Arylniederalkyl, N-Heterocyclylaryl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Aryl-N-heterocyclyl, Niederalkyl-carbonylaryl-N-heterocyclyl, Aryloxy, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylniederalkylaryloxy, N-Heterocyclylarylcarbonyl, Halogenniederalkylsulfonyl-N-heterocyclyl, Niederalkoxyaryl-sulfonyl-N-heterocyclyl, Diniederalkylaminoarylcarbonyl-N-heterocyclyl, Niederalkylcarbonylaminoarylsulfonyl-N-heterocyclyl, Halogenniederalkylsulfonyl-heterocyclyl oder Arylniederalkyl-N-heterocyclyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
  • R5 ist vorzugsweise optional substituiert mit 1 bis 8 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Oxo, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylcarbonyl, Aryl, Arylniederalkyl, Halogenarylniederalkyl, Halogenaryloxyniederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkyl-carbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Sulfonamido, Niederalkylcarbonylaryl, Aryl, Niederalkyl-N-heterocyclylniederalkyl, Niederalkylamino, Halogenniederalkylsulfonyl, Niederalkoxyarylsulfonyl, Diniederalkylaminoarylcarbonyl, Niederalkylamidoarylsulfonyl oder Halogenniederalkylsulfonyl.
  • Beispielsweise steht R5 für Benzyl, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-phenyl, 3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl, 4-Phenylpiperazin-1-yl, 4-(4-Methylcarbonylphenyl)-piperazin-1-yl, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin-1-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-1-yl, 4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl, Pyridin-3-yloxy, Imidazol-1-yl, 4,5-Dichlorimidazol-1-yl, 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenoxy, 4-[1,2,3]-Triazol-1-yl-benzoyl, 4-(3-Chlorpropan-1-sulfonylpiperazin-1-yl, 4-(4-Methoxyphenylsulfonyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Dimethylaminophenylcarbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(4-Methylcarbonylaminophenylsulfonyl)-piperazin-1-yl, 4-(3-Chlorpropylsulfonyl)piperazin-1-yl und 4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel IX oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon
    Figure 00070002
    worin R9 wie oben definiert ist und R8'' für wahlweise substituiertes Arylniederalkyl steht, wie dies oben für R8 definiert ist.
  • R9 steht vorzugsweise für R9', das für Niederalkyl steht, beispielsweise geradkettiges oder bevorzugter verzweigtkettiges C1-C6 Alkyl, beispielsweise speziell 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl oder C3-C6 Cycloalkyl, speziell Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • R8'' steht vorzugsweise für optional substituiertes N-Heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Niederalkylsulfonyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkylaminoniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclylaminoniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Aminoniederalkyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Carboxy-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Hydroxyniederalkyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkylaminoniederalkinylarylniederalkyl, Aminoniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclylaminocarbonyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Diniederalkylaminocarbonyl-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, Hydroxy-N-heterocyclylniederalkinylarylniederalkyl, N-Heterocyclylarylniederalkyl, Niederalkylarylniederalkyl, Niederalkenylarylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkylarylniederalkyl, Niederalkylcarbonyl-N-heterocyclylniederalkylarylniederalkyl, Niederalkylsulfonyl-N-heterocyclylniederalkylarylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkylarylniederalkyl, Niederalkylsulfonylniederalkylarylniederalkyl, Hydroxy-N-heterocyclylniederalkylarylniederalkyl, N-Heterocyclylcarbonyloxyniederalkylarylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkenylarylniederalkyl, Niederalkylsulfonyl-N-heterocyclylniederalkenylarylniederalkyl, N-Heterocyclyl-N-heterocyclylniederalkenylarylniederalkyl oder Niederalkenylarylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
  • R8'' ist vorzugsweise optional substitutiert mit 1 bis 8 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Oxo, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkylniederalkyl, C3-C10 Cycloalkylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylcarbonyl, Aryl, Arylniederalkyl, Halogenarylniederalkyl, Halogenaryloxyniederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Sulfonamido, Niederalkylcarbonylaryl, Aryl, Niederalkyl-N-heterocyclylniederalkyl, Niederalkylamino. Halogenniederalkylsulfonyl, Niederalkoxyarylsulfonyl, Diniederalkylaminoarylcarbonyl, Niederalkylamidoaryl-sulfonyl oder Halogenniederalkylsulfonyl.
  • Beispielsweise steht R8'' für 4-(3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Formylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-Piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-Pyrrol-1-yl-prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Piperidin-1-yl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Ethylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-n-Propylsulfonylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Hydroxypiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Oxopiperazin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(Cyclohexylamino)prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(Piperidin-1-ylamino)-prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Aminomethylpiperidin-1-yl)prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(Morpholinoethylamino)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(Piperidinylethylamino)prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(Imidazol-1-yl)-prop-1-inylbenzyl, 4-(3-([1,2,4]-Triazol-1-yl)prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-Aminoprop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-[1,2,4]-Triazol-4-ylamidopiperidin-1-yl)prop-1-inyl)-benzyl, 4-(3-(4-Dimethylaminocarbonylpiperidin-1-yl)prop-1-inynbenzyl, 4-(3-Piperidin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)prop-1-inyl)benzyl, 4-[1,2,4]-Triazol-1-yl-benzyl, 4-Imidazol-1-yl-benzyl, 4-Vinylbenzyl, 4-(3-Methyl-3H- imidazol-4-yl)benzyl, 4-Oxazol-2-yl-benzyl, 4-[1,2,4]-Triazol-1-ylmethylbenzyl, 4-Imidazol-1-ylmethylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 3-(3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propyl)benzyl, 3-(3-(4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl)propyl)benzyl, 3-(3-(4-Oxopiperidin-1-yl)propyl)benzyl, 3-(3-(4-Hydroxyiminopiperidin-1-yl)propyl)benzyl, 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)benzyl, 4-(2-Methylsulfonyl-1-methylethyl)benzyl, 4-(3-Piperidin-1-ylpropyl)benzyl, 4-(3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propyl)benzyl, 4-(3-(Piperidin-4-yl-carbonyloxy)propyl)benzyl, 4-((E)-3-Piperidin-1-yl-propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(4-Hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)propenyl)benzyl, 4-((E)-3-Pyrrolo-1-yl-propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(4-Methylcarbonyl-piperazin-1-yl)-propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propenylbenzyl, 4-((E)-3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propenylbenzyl, 4-((E)-3-(4-Ethylsulfonyl-piperazin-1-yl)-propenyl)benzyl, 4-((E)-3-(4-Piperidin-1-yl-piperidin-1-yl)propenylbenzyl, 4-((E)-2-Cyanovinyl)benzyl, 4-((E)-2-([1,2,4]-Triazol-1-yl)vinylbenzyl, 4-((E)-2-([1,2,3]-Triazol-1-yl)vinyl)benzyl, 4-(3-(4-Hydroxyiminopiperid-1-yl)-prop-1-inyl)benzyl und 4-((E)-3-Piperidin-1-yl-propenyl)benzyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele.
  • Die Verbindungen der Formel VI oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
    Figure 00090001
    worin R2 und R15 wie oben definiert werden, können durch Cyanierung eines entsprechenden 2-Halogenvorläufers der Formel XIV hergestellt werden
    Figure 00090002
    worin R2 und R15 wie oben definiert sind und Halo vorzugsweise für Cl steht, wie dies im wesentlichen in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel VII oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
    Figure 00090003
    worin R2 und R16 wie oben definiert sind, können durch Kupplung eines 6-Hydroxyvorläufers der Formel XV mit einem R16-Halo-Vorläufer
    Figure 00100001
    worin R2 und R16 wie oben definiert sind und Halo vorzugsweise für Cl steht, hergestellt werden, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel VIII oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
    Figure 00100002
    worin R2 und R5 wie oben definiert sind, können durch Kupplung eines 5-Halogenpyrimidinvorläufers der Formel XVI mit einem entsprechenden R5-CH2-C≡CH Propin
    Figure 00100003
    worin R2 und R5 wie oben definiert sind und Halo vorzugsweise für Br steht, hergestellt werden, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist.
  • Verbindungen der Formel IX oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
    Figure 00100004
    worin R2 wie oben definiert ist und R8'' für optional substituiertes Arylniederalkyl steht, wie dies oben für R8' definiert ist, können durch Kupplung eines sekundären Aminvorläufers der Formel XVII
    Figure 00100005
    worin R2 wie oben definiert ist, mit einem entsprechenden R8''-Halo Vorläufer hergestellt werden, worin Halo vorzugsweise für I steht, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die obigen Kupplungs-, Cyclisierungs- und Cyanierungsreaktionen können unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von Lösemitteln und anderen Reagenzien ausgeführt werden, wie dies erforderlich ist, einschließlich Katalysatoren und Co-Faktoren, wie dies in der Technik bekannt ist und beispielsweise hierin später in den Beispielen beschrieben ist.
  • Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden und die gekuppelten und cyclisierten Produkte können in andere Verbindungen der Formel V und Salze und Ester hiervon mittels Methoden und Verfahren umgewandelt und cyclisiert werden, wie dies in den Beispielen beschrieben ist.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
    Figure 00110001
    wie dies hierin beschrieben ist, das umfasst
    • i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern hiervon
      Figure 00110002
      worin R2 und R15 wie oben definiert sind, Cyanierung eines entsprechenden 2-Halogenvorläufers der Formel XIV
      Figure 00110003
      worin R2 und R15 wie oben definiert sind und Halo vorzugsweise für Cl steht
    • ii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
      Figure 00110004
      worin R2 und R16 wie oben definiert sind, Kupplung eines 6-Hydroxyvorläufers der Formel XV mit einem R16 Halogenvorläufer
      Figure 00120001
      worin R2 und R16 wie oben definiert sind und Halogen vorzugsweise für Cl steht,
    • iii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
      Figure 00120002
      worin R2 und R5 wie oben definiert sind, Kupplung eines 5-Halogenpyrimidinvorläufers der Formel XVI mit einem entsprechenden R5-CH2-C≡CH Propin
      Figure 00120003
      worin R2 und R5 wie oben definiert sind und Halogen vorzugsweise für Br steht,
    • iv) zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
      Figure 00120004
      worin R2 wie oben definiert ist und R8'' für optional substituiertes Arylniederalkyl steht, wie dies oben für R8 definiert ist, Kupplung eines sekundären Aminvorläufers der Formel XVII
      Figure 00120005
      worin R2 wie oben definiert ist mit einem entsprechenden R8'' Halogenvorläufer, worin Halogen vorzugsweise für I steht,
    • v) danach, falls gewünscht, Umwandlung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel I oder in ein Salz oder einen Ester hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder in freier Form oder als Salz hiervon erhalten, falls salzbildende Gruppen vorhanden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit basischen Gruppen können in Säureadditionssalze, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden. Diese werden beispielsweise gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie mit C1-C4 Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, beispielsweise Essigsäure, wie mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure, wie mit Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie C1-C4 Alkansulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (beispielsweise durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
  • In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, ist, wenn eine Verbindung in diesem Zusammenhang genannt wird, auch ein entsprechendes Salz gemeint, vorausgesetzt es ist unter den Bedingungen möglich oder geeignet.
  • Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten andere Lösemittel, die für ihre Kristallisation verwendet wurden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften in Säugern und sind insbesondere als Inhibitoren von Cathepsin K brauchbar.
  • Die hemmenden Cathepsin K Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro durch Messen der Hemmung von beispielsweise rekombinantem humanem Cathepsin K gezeigt werden. Der in vitro Test wird folgendermaßen ausgeführt:
    Für Cathepsin K:
    Der Test wird in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei Umgebungstemperatur mittels rekombinantem humanem Cathepsin K ausgeführt. Die Hemmung von Cathepsin K wird bei einer konstanten Enzymkonzentration (0,16 nM) und Substratkonzentration (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA, Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,0 ausgeführt, worin 2 mM Dithiothreit, 20 mM Tween 80 und 1 mM EDTA enthalten sind. Cathepsin K wird mit den Inhibitoren für 30 Minuten vorinkubiert und die Reaktion wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Nach 30 Minuten Inkubation wird die Reaktion durch die Zugabe von E-64 (2 mM) gestoppt und die Fluoreszenzintensität wird auf einem Mikrotiterplattenlesegerät jeweils bei Anregungs- und Emissionswellenlängen von 360 und 460 nm gemessen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben typischerweise Ki Werte für humanes Cathepsin K von weniger als etwa 50 nM, vorzugsweise etwa 5 nM oder weniger, beispielsweise etwa 1 nM.
  • In Anbetracht ihrer Aktivität als Inibitoren von Cathepsin K sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei Säugern als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und medizinischen Zuständen brauchbar, die erhöhte Spiegel von Cathepsin K umfassen. Solche Erkrankungen umfassen Erkrankungen, bei denen eine Infektion durch Organismen beteiligt ist, wie Pneumocystis carinii, Trypanasoma cruzi, Trypanasoma brucei, Crithidia fusiculata wie auch parasitäre Erkrankungen, wie Schistosomiasis und Malaria, Tumoren (Tumorinvasion und Tumormetastase) und andere Erkrankungen, wie metachromatische Leukodystrophie, muskuläre Dystrophie, Amyotrophie und ähnliche Erkrankungen.
  • Cathepsin K ist bei Erkrankungen mit übermäßigem Knochenverlust beteiligt und daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe solcher Erkrankungen verwendet werden, einschließlich Osteoporose, Zahnfleischerkrankungen, wie Gingivitis und Periodontitis, Pagets Erkrankung, Hypercalzämie der Malignität, beispielsweise durch Tumor induzierte Hypercalzämie und metabolische Knochenerkrankung. Ebenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen mit übermäßigem Knorpel- oder Matrixabbau verwendet werden, einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, wie auch bestimmten neoplastischen Erkrankungen, die eine Expression von großen Mengen an proteolytischen Enzymen und einen Matrixabbau umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Prävention oder Behandlung einer Herzerkrankung, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaqueruptur und Destabilisierung), Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen und immunologisch vermittelten Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstossung) indiziert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose verschiedener Genese indiziert (beispielsweise juveniler, menopausaler, postmenopausaler, posttraumatischer, durch Alter, Cortocosteroidtherapie oder Inaktivität verursachter).
  • Nützliche Effekte werden in in vitro und in vivo pharmakologischen Tests evaluiert, die allgemein in der Technik bekannt sind, wie dies hierin erläutert ist.
  • Die oben erwähnten Eigenschaften sind in in vitro und in vivo Tests, vorteilhafterweise mittels Säugern, beispielsweise Ratten, Mäuse, Hunde, Kaninchen, Affen oder isolierter Organe und Gewebe wie auch Säugerenzympräparationen, die entweder natürlich oder beispielsweise durch rekombinante Technologie hergestellt sind, darstellbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, beispielsweise vorzugsweise wässrigen Lösungen oder Suspensionen und in vivo enteral oder parenteral, vorteilhafterweise oral, beispielsweise als Suspension oder in wässriger Lösung oder als feste Kapsel oder Tablettenformulierung angewendet werden. Die in vitro Dosierung kann Konzentrationen zwischen etwa 10–5 mol/l und 10–9 mol/l aufweisen. Die in vivo Dosierung kann in Abhängigkeit des Verabreichungswegs zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg betragen.
  • Die Antiarthritiswirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis kann mittels Modellen gezeigt werden, wie dem Rattenmodell der Adjuvansarthritis oder ähnlichen, wie dies vorher beschrieben wurde (RE. Esser et al., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Osteoarthritis kann mittels Modellen bestimmt werden, wie dem partiellen lateralen Meniskektomiemodell beim Kaninchen oder ähnlichem, wie dies vorher beschrieben wurde (Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). Die Wirksamkeit der Verbindungen im Modell kann mittels histologischer Bewertungsverfahren quantifiziert werden, wie dies vorher beschrieben wurde (O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S117-S118).
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose kann mittels eines Tiermodells bestimmt werden, wie der ovarektomierten Ratte oder anderer ähnlicher Arten, beispielsweise dem Kaninchen oder dem Affen, worin die Testverbindungen dem Tier verabreicht werden und die Anwesenheit von Markern der Knochenresorption im Urin oder Serum gemessen wird (beispielsweise beschrieben in Osteoporos Int. (1997) 7: 539-543).
  • Demnach liefert die Erfindung in weiteren Aspekten:
    Eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als Pharmazeutikum,
    eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält,
    ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung oder einem medizinischen Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist, worin Cathepsin K beteiligt ist, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Patienten umfasst, und
    die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, worin Kathepsin K beteiligt ist.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren zur Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon bei Säugern zur Hemmung von Kathepsin K und zur Behandlung von Cathepsin K abhängigen Störungen, wie den Cathepsin K abhängigen Zuständen, die hierin beschrieben sind, beispielsweise Entzündung, Osteoporose, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Hemmung der Cathepsin K Aktivität bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Cathepsin K hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Genauer gesagt betrifft dies ein Verfahren zur Behandlung der Osteoporose, rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis und Entzündung (und anderer Erkrankungen, wie dies oben angegeben ist) bei Säugern, das die Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und nicht als Beschränkungen hiervon aufgefasst werden. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Falls nichts anderes erwähnt ist, werden alle Verdampfungen unter verringertem Druck ausgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird durch Standardanalyseverfahren bestätigt, beispielsweise Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (beispielsweise MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind die herkömmlich in der Technik verwendeten.
  • Beispiele
  • Das Beispiel 10 beschreibt die Herstellung der Purin-2-carbonitrile
  • Beispiel 10-1: Synthese von 6-Cyclohexylamin-9-cyclopentyl-purin-2-carbonitril
  • A. (2-Chlor-purin-6-yl)cyclohexylamin
  • Zu einer Lösung aus 2,6-Dichlorpurin (10 mmol) in 1-Pentanol (20 ml) wird Cyclohexylamin (30 mmol) gegeben und das gerührte Gemisch wird für 4 Stunden bei 70°C erhitzt. Das Heizbad wird entfernt und nach dem Abkühlen auf RT wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol, Diethylether gewaschen und getrocknet (Vakuum). Es wird ein festes Pulver mit einem Smp. von 265°C (Zers.), Rf = 0,34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) erhalten.
  • B. (2-Chlor-9-cyclopentylpurin-6-yl)cyclohexylamin
  • 2-Chlor-6-cyclohexylaminopurin (10 mmol), Bromcyclopentan (20 mmol) und Kaliumcarbonat (20 mmol, wasserfrei) in DMF (70 ml) werden auf 50°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 10 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ein blasses Öl mit Rf = 0,36 (CH2Cl2/MeOH = 20:1) wird erhalten.
  • C. 6-Cyclohexylamin-9-cyclopentylpurin-2-carbonitril
  • 2-Chlorhexylamino-9-cyclopentylpurin (6,3 mmol) und Natriumcyanid (36 mmol) werden in DMF (30 ml) für 70 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat als mobiler Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein blassgelbes Öl mit Rf = 0,33 (Ethylacetat) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,2-1,55 (m, 5H), 1,6-2,1 (m, 11H), 2,2-2,4 (m, 2H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,7-5,9 (breites Signal, 1H), 7,9 (s, 1H).
  • Beispiel 10-2: 6-Cyclohexylamino-9-(2-imidazol-1-yl-ethyl)purin-2-carbonitril
  • A: [2-Chlor-9-(2-chlorethyl)purin-6-yl]cyclohexylamin:
  • 2-Chlor-6-cyclohexylaminopurin (4 mmol), 1-Brom-2-chlorethan (8 mmol) und Kaliumcarbonat (8 mmol, wasserfrei) in DMF (20 ml) werden auf 45°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und Pentan wird zugegeben. Das gebildete feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein weißes Pulver mit einem Smp. 150-152°C, Rf = 0,17 (CH2Cl2/MeOH = 20:1) wird erhalten.
  • B: [2-Chlor-9-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-9-purin-6-yl]cyclohexylamin
  • [2-Chlor-9-(2-chlorethyl)-purin-6-yl]cyclohexylamin (1 mmol) und Natriumimidazol (1,3 mmol) werden in DMF (10 ml) gelöst und auf 80°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 7 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösemittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 10:1) als mobiler Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein blassgelbes Öl mit Rf = 0,40 (CH2Cl2/MeOH = 10:1) wird erhalten.
  • C. 6-Cyclohexylamino-9-(2-imidazol-1-yl-ethyl)purin-2-carbonitril
  • [2-Chlor-9-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-9-purin-6-yl]cyclohexylamin (0,6 mmol) und Natriumcyanid (2 mmol) werden in DMA (3 ml) auf 160°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 20 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 suspendiert und das feste Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und der erhaltende Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 20:1) als mobile Phase erhalten. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein festes Pulver mit Smp. 115-117°C, Rf = 0,59 (CH2Cl2/MeOH = 10:1) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 0,8-0,9 (m, 1H), 1,2-1,85 (m, 11H), 2,0-2,2 (m, 2H), 4,05-4,2 (br m, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7-5,8 (br m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).
  • Die Verbindungen der Formel 10-1, wie sie unten in Tabelle 10-1 identifiziert sind, werden analog zu den unmittelbar oben angegebenen Beispielen ausgehend von den entsprechenden 2,4-Dichlorpurinen hergestellt.
    Figure 00170001
    Tabelle 10-1
    Figure 00170002
    Figure 00180001
  • Beispiel 10-11: Synthese von 9-Cyclopentyl-6-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylamino}purin-2-carbonitril
  • A: 1-(3-Chlorpropoxy)-2-nitrobenzol
  • 2-Nitrophenol (70 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (360 mmol), Kaliumcarbonat (wasserfrei, 110 mmol), Kaliumiodid (2 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1 mmol) werden in Aceton (130 ml) suspendiert und auf 50°C erhitzt und das Gemisch wird dann bei dieser Temperatur für 30 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf RT wird das feste Material abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Überschuss an 1-Brom-3-chlorpropan wird unter Vakuum (70°C) abdestilliert. Ein gelb-oranges Öl mit einem Rf = 0,55 (Hexan/Ethylacetat = 2:1) wird erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • B: 2-(3-Chlorpropoxy)phenylamin
  • 1-(3-Chlorpropoxy)-2-nitrobenzol (~60 mmol) wird in Ethanol (200 ml) gelöst und Platindioxid (0,5 g) wird zugegeben. Das gerührte Gemisch wird mit Wasserstoff unter Normaldruck behandelt, bis die Wasserstoffaufnahme stoppt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Ein blassgelbes Öl mit einem Rf = 0,3 (CH2Cl2) wird erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • C: [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9H-purin-6-yl)amin
  • 2,6-Dichlorpurin (10 mmol) und 2-(3-Chlorpropoxy)phenylamin (~20 mmol) werden in 1-Pentanol gelöst und auf 70°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Während dem Abkühlen auf RT fällt das Produkt aus. Das feste Material wird abfiltriert und mit 1-Pentanol und Diethylether gewaschen. Ein festes Pulver mit einem Smp. 105°C, Rf = 0,42 (CH2Cl2/MeOH = 10:1) wird erhalten.
  • D. [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9-cyclopentylpurin-6-yl)amin
  • [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9H-purin-6-yl)amin (3 mmol), Bromcyclopentan (4,1 mmol) und Kaliumcarbonat (wasserfrei, 3,6 mmol) werden in DMF (20 ml) suspendiert und auf 50°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 20:1) als mobile Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das Produkt wird aus Diethylether/Pentan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Eine festes Pulver mit einem Smp. 110-112°C, Rf = 0,78 (CH2Cl2/MeOH = 20:1) wird erhalten.
  • E. (2-Chlor-9-cyclopentyl-purin-6-yl)-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}amin
  • [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-ch1or-9-cyclopentylpurin-6-yl)amin (0,4 mmol) wird bei RT in N-Methylpiperazin (0,3 ml) für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 9:1) als mobile Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein blassgelbes Öl mit Rf = 0,25 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
  • F: 9-Cyclopentyl-6-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylamino}purin-2-carbonitril
  • (2-Chlor-9-cyclopentyl-purin-6-yl)-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-amin (0,1 mmol), Natriumcyanid (50 mg) und Kaliumiodid (5 mg) werden in DMA (2 ml) suspendiert und auf 160°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, über pulverisierter Kohle filtriert und auf 4°C gekühlt. Das gebildete feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Eine weißes Pulver mit einem Smp. von 136-138°C wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,7-2,2 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (breites s, 1H), 8,7 (m, 1H).
  • Beispiel 10-11: Synthese von 9-Cyclopentyl-6-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylamino}purin-2-carbonitril
  • A: 1-(3-Chlorpropoxy)-2-nitrobenzol
  • 2-Nitrophenol (70 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (360 mmol), Kaliumcarbonat (wasserfrei, 110 mmol), Kaliumiodid (2 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1 mmol) werden in Aceton (130 ml) suspendiert und bei 50°C erhitzt und das Gemisch wird dann bei dieser Temperatur für 30 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das feste Material abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Überschuss an 1-Brom-3-chlorpropan wird unter Vakuum (70°C) destilliert. Ein gelb-oranges Öl mit einem Rf = 0,55 (Hexan/Ethylacetat: 2:1) wird erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • B: 2-(3-Chlorpropoxy)phenylamin
  • 1-(2-Chlorpropoxy)-2-nitrobenzol (~60 mmol) wird in Ethanol (200 ml) gelöst und Platindioxid (0,5 g) wird zugegeben. Das gerührte Gemisch wird mit Wasserstoff unter Normaldruck behandelt, bis die Wasserstoffaufnahme stoppt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Ein blassgelbes Öl mit einem Rf = 0,3 (CH2Cl2) wird erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • C: [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9H-purin-6-yl)amin
  • 2,6-Dichlorpurin (10 mmol) und 2-(3-Chlorpropoxy)phenylamin (20 mmol) werden in 1-Pentanol gelöst und auf 70°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Während dem Abkühlen auf RT fällt das Produkt aus. Das feste Material wird abfiltriert und mit 1-Pentanol und Diethylether gewaschen. Ein festes Pulver mit einem Smp von 205°C, Rf = 0,42 (CH2Cl2/MeOH = 10:1) wird erhalten.
  • D: [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9-cyclopentyl-purin-6-yl)amin
  • [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9H-purin-6-yl)amin (3 mmol), Bromcyclopentan (4,1 mmol) und Kaliumcarbonat (wasserfrei, 3,6 mmol) werden in DMF (20 ml) suspendiert und auf 50°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Gemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatograhie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 20:1) als mobile Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das Produkt wird aus Diethylether/Pentan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Ein festes Pulver mit einem Smp. von 110-112°C, Rf = 0,78 (CH2Cl2/MeOH 20:1) wird erhalten.
  • E: (2-Chlor-9-cyclopentylpurin-6-yl)-{2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propoxy]phenyl}amin
  • [2-(3-Chlorpropoxy)phenyl]-(2-chlor-9-cyclopentyl-purin-6-yl)amin (0,4 mmol) wird bei RT in N-Methylpiperazin (0,3 ml) für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 9:1) als mobile Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein blasses Öl mit einem Rf = 0,25 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
  • F: 9-Cyclopentyl-6-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylamino}purin-2-carbonitril
  • (2-Chlor-9-cyclopentylpurin-6-yl)-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}amin (0,1 mmol), Natriumcyanid (50 mg) und Kaliumiodid (5 mg) werden in DMA (2 ml) suspendiert und auf 160°C erhitzt und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser ver dünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst, über pulverisierter Kohle filtriert und auf 4°C gekühlt. Das gebildete feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein weißes Pulver mit einem Smp. 136-138°C wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,7-2,2 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (breites s, 1H), 8,7 (m, 1H).
  • Das Beispiel 11 beschreibt die Herstellung von Chinazolincarbonitrilen
  • Beispiel 11-1: Synthese von 4-Cyclopentylamino-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril
  • A. Ethoxyiminoessigsäureethylester
  • Nitrilessigsäureethylester (83 mmol) wird in Diethylether (wasserfrei, 25 ml) gelöst und Ethanol (wasserfrei, 85 mmol) wird zugegeben und das gerührte Gemisch wird auf –40°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird HCl (Gas, durch konzentrierte Schwefelsäure getrocknet, 18 g Gesamtverbrauch) in die Lösung über 1 Stunde geblasen. Das Kühlbad wird entfernt und bei 0°C wird das Reaktionsgemisch schnell erwärmt (unter zusätzlichem Kühlen wenn dies nötig ist) und das Produkt fällt aus. Das feste Material wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
  • B: 4,6-Dihydroxychinazolin-2-carbonsäureethylester
  • 2-Amino-5-hydroxybenzoesäure (15 mmol) wird in Ethanol (wasserfrei, 600 ml) suspendiert und auf 60°C erhitzt und gerührt. Dann wird Triethylamin (30 mmol) zugegeben und es bildet sich eine klare Lösung. Ethoxyiminoessigsäureethylester (16,5 mmol) wird bei 60°C zugegeben und nach 15 Minuten wird eine weitere Portion an Triethylamin (15 mmol) zugegeben und das Gemisch wird für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf RT heruntergekühlt und bei RT ohne Rühren über Nacht stehen gelassen. Das gebildete feste Material wird abfiltriert, mit Ethanol/Ether gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein blassbraunes Pulver mit einem Smp. 258-260°C (Zersetzung) wird erhalten.
  • C: 4,6-Dihydroxychinazolin-2-carbonsäureamid
  • 4,6-Dihydroxychinazolin-2-carbonsäureethylester (11 mmol) wird in Methanol (50 ml) der Ammoniak (4 N) enthält, gelöst. Das Gemisch wird für 3 Stunden gerührt und das gebildete feste Material wird abfiltriert. Ein blasses Pulver mit einem Smp. 305°C (Zersetzung) wird erhalten
  • D: Essigsäure-2-carbamoyl-4-hydroxy-chinazolin-6-yl-ester
  • 4,6-Dihydroxychinazolin-2-carbonsäureamid (12 mmol) wird in warmem DMF (20 ml) gelöst und Triethylamin (13,2 mmol) wird zu dem gerührten Gemisch gegeben. Nach dem Kühlen auf RT wird eine Lösung aus Essigsäureanhydrid in DMF (10 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und das gebildete feste Material wird in Ethanol suspendiert und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 250°C wird erhalten.
  • E: Essigsäure-4-chlor-2-cyanochinazolin-6-yl-ester
  • Zu einem Gemisch aus Essigsäure-2-carbamoyl-4-hydroxy-chinazolin-6-yl-ester (8,1 mmol) und N,N-Dimethylanilin (9 mmol) wird POCl3 (72 mmol) gegeben und das gerührte Gemisch wird für 45 Minuten bei 100°C erhitzt. Das überschüssige POCl3 wird eingedampft und der Rückstand wird mit Eis/Wasser behandelt und schnell mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter wässeriger HCl Lösung (0,1 N) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst und das gebildete feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 145-147°C, Rf = 0,26 (CH2Cl2) wird erhalten.
  • F: 4-Cyclopentylamino-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril
  • Zu der gerührten Suspension aus Essigsäure-4-chlor-2-cyano-chinazolin-6-yl-ester (4,4 mmol) in Ethanol (40 ml) wird Cyclopentylamin (3 ml) tropfenweise bei RT gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bildet sich eine klare Lösung und das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Dann wird Wasser (10 ml) zugegeben und das Gemisch wird über Nacht ohne Rühren stehen gelassen. Das Lösemittel wird entfernt und die Wasserphase wird mit 2 N NaOH (20 ml) basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wird dann mit 4 N wässrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 suspendiert und das feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein blassbraunes, amorphes Pulver mit einem Rf = 0,16 (CH2Cl2/MeOH = 15:1) wird erhalten.
    1H NMR (DMSO): 1,5-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 10,2-10,4 (breites s, 1H).
  • Beispiel 11-2: Synthese von 4-Cyclopentylamino-6-(2-dimethylaminoethoxy)chinazolin-2-carbonitril
  • 4-Cyclopentylamino-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,4 mmol), (2-Chlorethyl)-dimethylaminhydrochlorid (0,55 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,5 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Die Suspension wird filtriert mit ein wenig DMF gewaschen und Wasser wird zu dem Filtrat gegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein weißes Pulver mit einem Smp. 158-160°C, Rf = 0,51 (CH2Cl2/MeOH 9:2) wird erhalten.
    1H NMR (DMSO): 1,5-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (breites d, 1H).
  • Beispiel 11-3: Synthese von 4-Cyclopentylamino-6-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]chinazolin-2-carbonitril
  • 4-Cyclopentylamino-6-hydroxychinazolin-2-carbonitril (0,4 mmol), 1-(2-Chlorethyl)-4-methyl-piperazindihydrochlorid (0,55 mmol) und Cäsiumcarbonat (4 mmol) werden in DMF (5 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Die Suspension wird filtriert, mit wenig DMF gewaschen und Wasser wird zu dem Filtrat gegeben, bis die Lösung trüb wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 110-112°C, Rf = 0,48 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,5-1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 8H), 2,9 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,85 (breites d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 11-4: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-[3-(4-propylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-2-carbonitril
  • A: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxychinazolin-2-carbonitril
  • Zu der gerührten Suspension aus Essigsäure-4-chlor-2-cyano-chinazolin-6-yl-ester (4 mmol) in Ethanol (30 ml) wird 2,2-Dimethylpropylamin (1,4 ml) tropfenweise bei RT gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden gerührt. Dann wird Wasser (3 ml) zugegeben und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und 1 N NaOH zur Sicherung der basischen Bedingungen gelöst. Da Gemisch wird einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wird dann mit 4 N wässrigem HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Ethanol gelöst und das nach dem Abkühlen gebildete feste Material wird abfiltriert und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit Rf = 0,13 (CH2Cl2/MeOH = 15:1) wird erhalten.
  • B: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-[3-(4-propylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,31 mmol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-propyl-piperazin (0,62 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,1 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 102-104°C, Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 0,9 (t, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,85 (breites m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 11-5: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-{3-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]propoxy}chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,31 mmol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-propyl-piperazin (0,62 mmol), und Cäsiumcarbonat (3,1 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 92-94°C, Rf = 0,45 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,05 (s, 9H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 12H), 3,35 (s, 3H), 3,45-3,6 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,75 (breites m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 11-6: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-[3-(4-isopropylpiperazin-1-yl)propoxy]chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,31 mmol), 1-(3-Chlorpropyl)-4-propyl-piperazin (0,62 mmol), und Cäsiumcarbonat (3,1 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 103-105°C, Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH = 9:2) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,0-1,1 (m, 15H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 11H), 3,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,85 (breites m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 11-7: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-(pyridin-4-yl-methoxy)chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,23 mmol), 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid (0,35 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,3 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 203-205°C, Rf = 0,2 (CH2Cl2/MeOH = 15:1) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,8 (breites m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,65 (m, 2H).
  • Beispiel 11-8: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-(pyridin-3-yl-methoxy)chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,25 mmol), 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid (0,38 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,5 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 156-158°C, Rf = 0,35 (CH2Cl2/MeOH = 15:1) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,8 (breites m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,75 (m, 1H).
  • Beispiel 11-9: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-(pyridin-2-ylmethoxy)chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,23 mmol), 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid (0,35 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,3 mmol) werden in DMF (3 ml) bei RT für 20 Stunden gerührt. Wasser wird zugegeben, bis sich eine klare Lösung bildet. Dann wird weiteres Wasser zugegeben, bis die Lösung trüb wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuum). Ein Pulver mit einem Smp. 160°C, Rf = 0,4 (CH2Cl2/MeOH = 15:1) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,05 (breites m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 2H), 8,6 (m, 1H).
  • Beispiel 11-10: 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-(1-methyl-piperidin-2-yl-methoxy)chinazolin-2-carbonitril
  • 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril (0,31 mmol), 1-Methyl-2-chlormethyl-piperidinhydrochlorid (0,41 mmol) und Kaliumcarbonat (7,2 mmol) werden in DMF (3 ml) bei 80°C für 8 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit (CH2Cl2/MeOH = 9:1) als mobile Phase gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ein blasses Öl mit einem Rf = 0,54 (CH2Cl2/MeOH = 10:1) wird erhalten.
    1H NMR (CDCl3): 1,05 (m, 9H), 1,3-1,45 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,2 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 2H), 5,8 (breites m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen der Formel 11-1, wie sie in Tabelle 11-1 unten angegeben sind, werden analog zu den obigen Beispielen ausgehend von dem entsprechenden substituierten 4-Amino-6-hydroxy-chinazolin-2-carbonitril hergestellt.
    Figure 00250001
    Tabelle 11-1
    Figure 00250002
    Figure 00260001
    Beispiel 12 beschreibt die Herstellung der 5-substituierten Pyrimidin-2-carbonitrile Beispiel 12-1 4-Cyclopentylamino-5-(4-phenyl-but-1-inyl)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00260002
  • 5-Brom-4-cyclopentylaminopyrimidin-2-carbonitril (0,69 mmol), 4-Phenyl-1-butin (1,66 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,035 mmol), Kupfer(I)iodid (0,07 mmol) und Triethylamin (2,1 mmol) in DMF (5 ml) werden bei 75°C für 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäu lenchromatographie unterzogen, die mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan : AcOEt = 12:1 NM und n-Hexan : AcOEt = 10:1 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Verdampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 89,9 %, Rf = 0,65 (n-Hexan : AcOEt = 2:1)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26-1,33 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 3H), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 2H), 5,36-5,34 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 8,10 (s, 1H). 12-2 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-1-inyl}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00270001
    A. 1-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-in-1-ol
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzaldehyd (28,9 mmol) in THF (100 ml) wird Ethinylmagnesiumbromid (0,5 M Lösung in THF) (43,4 mmol) bei –78°C gegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. CH2Cl2 wird zu dem Rückstand zur Bildung eines Niederschlags gegeben, der durch Filtration gesammelt wird. Ausbeute: 84,2 %, Rf = 0,23 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1). B. 1-Methyl-4-(4-prop-2-inyl-phenyl)piperazin
    Figure 00270003
  • Zu einem gerührten Gemisch aus Eisessig (72 ml) und Trifluoressigsäure (8 ml), wird NaBH4 (79,1 mmol) langsam unter Stickstoff bei –15°C gegeben. Die Lösung aus 1-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-in-1-ol (11,3 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) wird tropfenweise über 0,5 h zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird zu gesättigtem Natriumbicarbonat gegeben. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, die mit den folgenden Lösemitteln eluiert wird: CH2Cl2 und 5 % MeOH in CH2Cl2. Das Lösemittel des letz teren Effluenten wird durch Verdampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 86,8 %. Rf = 0,52 (CH2Cl2 : MeOH = 9:1). C. 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-1-inyl}pyridin-2-carbonitril
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung aus 1-Methyl-4-(4-prop-2-inyl-phenuppiperazin (0,75 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (0,5 mmol) in THF (7 ml) werden Triethylamin (1,5 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,025 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,05 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C für ca 3 h erhitzt. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Ammoniumchlorid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird die wässrige Phase mit zwei 50 ml Portionen an AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert, das durch Umkehrphasen HPLC gereinigt wird. Ausbeute: 25 %. Rf = 0,5 (MeOH : CH2Cl2 = 5:95).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,21 (t, 4H), 3,32 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,19 (s, 1H). Herstellung der Ausgangsmaterialien 2-Prop-2-inyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    Figure 00280002
  • Zu 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (9,4 mmol) in DMF (10 ml) wird 3-Brompropin (4,5 mmol) bei 0°C gegeben und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Nach der Behandlung des Reaktionsgemisches mit gesättigtem Ammoniumchlorid wird das Gemisch mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, die mit den folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan und n-Hexan : AcOEt = 1:1 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 91,2 %, Rf = 0,67 (n-Hexan : AcOEt = 1:5).
  • Durch Wiederholen der unmittelbar oben beschriebenen Verfahren und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 12-1 wie sie unten in Tabelle 12-1 angegeben sind, erhalten.
    Figure 00290001
    Tabelle 12-1
    Figure 00290002
    12-3 5-[3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)prop-1-inyl]-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00290003
  • 2-Prop-2-inyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,72 mmol), 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (0,86 mmol), Bis(benzonitril)palladium(II)chlorid (0,02 mmol), Kupfer(I)iodid (0,015 mmol), Tri-tert-butylphosphin (0,04 mmol) und Diisopropylamin (0,86 mmol) in Dioxan (4 ml) werden bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Nach der Filtration wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird auf eine Säule aus Silicagel gegeben, die mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan : AcOEt = 1:1 (V/V) und n-Hexan : AcOEt = 1:5 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 46,5 %, Rf = 0,31 (n-Hexan : AcOEt = 1:1).
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 12-2 wie unten in Tabelle 12-2 identifiziert, erhalten. Tabelle 12-2
    Figure 00300001
    12-8 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-[3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)prop-1-inyl]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00310001
  • 1-(2-Propinyl)-4-(2-pyridinyl)piperazin (hergestellt aus 1-(2-Pyridinyl)piperazin und Propargylbromid) (1,5 mmol) wird in DMF bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung werden 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (1 mmol), Triethylamin (3 mmol), Kupfer(I)iodid (0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,05 mmol) nacheinander gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit H2O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan : AcOEt = 1:5) unter Bildung von 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-[3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)prop-1-inyl]pyrimidin-2-carbonitril gereinigt. Ausbeute: 97 %. Rf = 0,30 (n-Hexan : AcOEt = 1:5)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,95 (s, 9H), 2,75-2,73 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,63-3,60 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,78 (brs, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H).
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 12-3 wie unten in Tabelle 12-3 identifiziert, erhalten.
    Figure 00310002
    Tabelle 12-3
    Figure 00310003
    Figure 00320001
    12-14 4-Cyclohexylamino-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethynphenoxy]prop-1-inyl}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00320002
    A. 5-[3-(4-Chlormethylphenoxy)prop-1-inyl]-4-cyclohexylamino-pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00320003
  • 5-Brom-4-cyclohexylaminopyrimidin-2-carbonitril (0,19 mmol) und Chlormethyl-4-prop-2-inyloxybenzol (0,22 mmol) in DMF (5 ml) werden mit Triethylamin (0,56 mmol), Kupfer(I)iodid (0,019 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,0093 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird für 2 h bei 65°C gerührt, in Eiswasser gegossen, und mit AcOEt extrahiert. Die organiche Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 21 % Ausbeute gereinigt. Rf = 0,75 (n-Hexan : AcOEt = 1:2).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02-1,48 (m, 5H), 1,57-1,78 (m, 3H), 1,80-1,98 (m, 2H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,38 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 8,21 (s, 1H). B. 4-Cyclohexylamino-5-{3-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethynphenoxy]prop-1-inyl)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00330001
  • 5-[3-(4-Chlormethylphenoxy)prop-1-inyl]-4-cyclohexylaminopyrimidin-2-carbonitril (0,050 mmol) wird in CH2Cl2 (2 ml) gelöst und 1-Methylpiperazin (0,10 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 40 % Ausbeute gereinigt.
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 12-4 wie unten in Tabelle 12-4 identifiziert, erhalten.
    Figure 00330002
    Tabelle 12-4
    Figure 00330003
    12-18 s4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-[3-oxo-3-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)prop-1-inyl]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00340001
    A. 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-ethinyl-pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00340002
  • 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (7,58 mmol) und Ethinyltrimethylsilan (22,74 mmol) in DMF (20 ml) werden mit Triethylamin (38,0 mmol), Kupfer(I)iodid (0,76 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,38 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wird für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird in Methanol (60 ml) – Wasser (10 ml) und Cäsiumfluorid (4,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, dann werden Wasser und CH2Cl2 zugegeben. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 76 % Ausbeute gereinigt. Rf = 0,67 (n-Hexan – AcOEt = 2:1).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,00 (s, 9H), 3,50 (d, 2H), 3,57 (s, 1H), 5,79 (brt, 1H), 8,25 (s, 1H). B. 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-{3-oxo-3-(4-[1,2,3]triazol-1-yl-phenyl)prop-1-inyl]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00340003
  • 4-[1,2,3]Triazol-1-yl-benzoesäure (5,0 mmol) wird in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Oxalylchlorid (3,5 mmol) und DMF (1 Tropfen) werden bei Raumtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml) gelöst und das Gemisch wird zu 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-ethinyl-pyrimidin-2-carbonitril, Kupfer(I)iodid (0,13 mmol) und Triethylamin (13,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 31 % Ausbeute gereinigt. Rf = 0,02 (n-Hexan : AcOEt = 2:1).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (s, 9H), 3,40 (d, 2H), 6,09 (brt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,49 (s, 1H). 12-19 5-{3-[4-(3-Chlorpropan-1-sulfonyl)piperazin-1-yl]prop-1-inyl}-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2- carbonitril
    Figure 00350001
    A. 4-{3-[2-Cyano-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-5-yl]prop-2-inyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung aus 4-Prop-2-inyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,5 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (1 mmol) in DMF (6 ml) werden Triethylamin (3,0 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 85°C für etwa 1 Tag erhitzt. Das Gemisch wird mit Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 402 mg des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt wird. Ausbeute: 85 %. Rf = 0,3 (nur AcOEt)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 2,56 (t, 4H), 3,37 (d, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,64 (s, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H). B. 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-(3-piperazin-1-yl-prop-1-inyl)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00350003
  • Zu einer Lösung aus 4-{3-[2-Cyano-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-5-yl]prop-2-inyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,9 mmol) in Dioxan (5 ml) wird 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (15 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Zu einer Lösung aus restlichem Feststoff wird CH2Cl2 bei Raumtemperatur gegeben und der pH wird mit Triethylamin auf 9,0 eingestellt. Das Gemisch wird mit Ammoniumchlorid gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung mit 72 % Ausbeute gereinigt. Rf = 0,11 (MeOH : CH2Cl2 = 1:9)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 9H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,75-5,82 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). C. 5-{3-[4-(3-Chlorpropan-1-sulfonynpiperazin-1-yl]prop-1-inyl}-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung aus 4-(2,2-Dimethylpropylamino)-5-(3-piperazin-1-yl-prop-1-inyl/pyrimidin-2-carbonitril (0,16 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) werden 3-Chlorpropansulfonylchlorid (0,192 mmol) und Triethylamin (0,192 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 14 h gerührt und dann wird eine gesättigte wässrige Lösung aus Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird mit zwei 50 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt 37 mg der Titelverbindung mit 51 % Ausbeute. Rf = 0,33 (nur AcOEt).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (s, 9H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,71 (t, 4H), 3,10 (t, 3H), 3,35-3,42 (m, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,69 (t, 3H), 5,75 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 12-5 wie unten in Tabelle 12-5 identifiziert, erhalten.
    Figure 00360002
    Tabelle 12-5
    Figure 00360003
    Figure 00370001
    12-23 5-[3-(4-Benzyl-2,6-dioxo-piperazin-1-yl)prop-1-inyl]-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00370002
    A. 4-Benzyl-1-prop-2-inyl-piperazin-2,6-dion
    Figure 00370003
  • Zu einer Suspension aus N-Benzyliminodiessigsäure (10 mmol) in THF (30 ml) wird 1,1'-Carbonyldiimidazol (22 mmol) unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Propargylamin (10 mmol) wird zugegeben und dann wird das Reaktionsgemisch bei 90°C für 1 Tag gerührt. Das organische Lösemittel wird eingedampft und dann wird der Rückstand in AcOEt gelöst. Die organische Phase wird mit 2 × 100 ml an 0,1 N HCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt 1,5 g der Titelverbindung mit 62 % Ausbeute: Rf = 0,24 (n-Hexan : AcOEt = 3:1). B. 5-[3-(4-Benzyl-2,6-dioxo-piperazin-1-yl)prop-1-inyl]-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00370004
  • Zu einer Lösung aus 4-Benzyl-1-prop-2-inyl-piperazin-2,6-dion (1,5 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (1 mmol) in DMF (5 ml) werden Triethylamin (3,0 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 85°C für etwa 1 Tag erhitzt. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Ammoniumchlorid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird die wässrige Phase mit zwei 50 ml Portionen an AcOET extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird. Ausbeute: 93 %. Rf = 0,3 (nur AcOEt)
    1H NMR (400 mHz, CDCl3): δ 0,96 (s, 9H), 3,36 (d, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,02-6,04 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (t, 3H), 8,16 (s, 1H). Das Beispiel 13 beschreibt die Herstellung der substituierten 4-Aminopyrimidin-2-carbonitrile. Beispiel 13-1 4-[{4-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl]benzyl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00380001
    A) (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin
    Figure 00380002
  • 2,4-Dichlorpyrimidin (25 g, 0,16 mol) und 2,2-Dimethylpropylamin (25 ml, 0,21 mol) werden in 250 ml an THF gelöst und K2CO3 (33,1 g, 0,24 mmol) werden bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für 8 h am Rückfluss erhitzt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 22 g des gewünschten (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amins mit 67 % Ausbeute gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (s, 9H), 3,02 (br s, 2H), 5,15 (brs, 1H), 6,25 (d, 1H), 8,03 (brs, 2H).
    Rf = 0,32 (n-Hexan : AcOEt = 1:1). B) (2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amin
    Figure 00380003
  • Die Verbindung 13-1A (4,8 g, 24,0 mmol) und 1-Brommethyl-4-iodbenzol (8,6 g, 28,5 mmol) werden in 25 ml DMF gelöst und NaH (1,6 g, 40,9 mmol, 60 % Ölsuspension) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für 4 h gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 10,1 g des gewünschten (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-iod-benzyl)amin mit 100 % Ausbeute gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (s, 9H), 3,44 (brs, 2H), 4,77 (brs, 2H), 6,30 (brs, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
    Rf = 0,50 (n-Hexan : AcOEt = 1:1) C. 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00390001
  • (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amin (10,0 g, 24,0 mmol) und Natriumcyanid (5,6 g, 0,12 mol) werden in 40 ml DMSO gelöst und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (0,27 g, 2,4 mmol) werden bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei 75°C für 21 h gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 8,4 g des gewünschten 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iod-benzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit 86 % Ausbeute gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (s, 9H), 3,32 (brs, 2H), 4,75 (brs, 2H), 6,46 (brs, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,27 (brs, 2H).
    Rf = 0,50 (n-Hexan : AcOEt = 1:1) D) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00390002
  • Die Verbindung 13-1C (8,4 g, 20,7 mmol), Prop-2-in-1-ol (3,6 ml, 62,0 mmol), Cul (0,4 g, 2,1 mmol) und Ethyldiisopropylamin (27,8 ml, 1,1 mol) werden in 100 ml DMF gelöst und Pd(PPh3)2Cl2 (0,7 g, 1,1 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für 1 h gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 6,1 g des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-hydroxyprop-1-inyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils mit 82 % Ausbeute gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (s, 9H), 1,69 (t, 1H), 3,65 (brs, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,79 (brs, 2H), 6,48 (brs, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,11 (brs, 2H). Rf = 0,29 (n-Hexan : AcOEt = 1:1). E) 4-[[4-(3-Chlorprop-1-inyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00400001
  • Die Verbindung 13-1D (6,0 g, 18,1 mmol) und Ethyldiisopropylamin (15,7 ml, 90,7 mmol) werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und Methansulfonylchlorid (3,5 ml, 45,3 mmol) wird bei °C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 5,4 g des gewünschten 4-[[4-(3-Chlor-prop-1-inyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit 85 % Ausbeute gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (s, 9H), 3,65 (brs, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H), 6,45 (brs, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,11 (brs, 2H).
    Rf = 0,65 (n-Hexan : AcOEt = 1:1). F) 4-[{4-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl]benzyl}-2,2-dimethylpropylamino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00400002
  • Die Verbindung 13-1E (70 mg, 0,20 mmol) wird in 3 ml DMF gelöst und 1-Piperazin-1-yl-ethanon (50,1 mg, 0,40 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 67 mg des gewünschten 4-[{4-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)prop-1-inyl]benzyl}-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit 75 % Ausbeute gereinigt.
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-1 wie unten in Tabelle 13-1 identifiziert, erhalten.
    Figure 00400003
    Tabelle 13-1
    Figure 00400004
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    13-25 1-[3-(4-{[(2-Cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)prop-2-inyl]piperidin-4-carbonsaure[1,2,4]triazol-4-ylamid
    Figure 00430002
  • Die Verbindung 13-18 (56 mg, 0,13 mmol) und 4-Amino-1,2,4-triazol (21 mg, 0,25 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst und HOBT (36 mg, 0,26 mmol) und WSCD (34 mg, 0,18 mmol) werden bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Wasser wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 56 mg des gewünschten 1-[3-(4-{[(2-Cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)prop-2-inyl]piperidin-4-carbonsäure[1,2,4]triazol-4-ylamids mit 56 % Ausbeute gereinigt.
  • Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-2 wie unten in Tabelle 13-2 identifiziert, erhalten.
    Figure 00440001
    Tabelle 13-2
    Figure 00440002
    13-27 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[2-fluor-4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00440003
  • Durch Wiederholen der in Beispiel 11-1 beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-3 wie unten in Tabelle 13-3 identifiziert, erhalten.
    Figure 00450001
    Tabelle 13-3
    Figure 00450002
    13-29 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00450003
  • Durch Wiederholung der in den Beispielen 13-1-B und 13-1-C beschriebenen Verfahren mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-4 erhalten, wie sie in der folgenden Tabelle 13-4 identifiziert sind.
    Figure 00450004
    Tabelle 13-4
    Figure 00450005
    Figure 00460001
    13-32 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00460002
  • 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-iodbenzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril (200 mg, 0,5 mmol), 1-Methylimidazol (0,2 ml, 2,5 mmol), Triphenylphosphin (26 mg, 0,10 mmol) und CsCO3 (160 mg, 0,5 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst und Pd(OAc)2 (10 mg, 0,05 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden bei 120°C gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 104 mg des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 59 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 3,47 (brs, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,87 (brs, 2H), 6,49 (brs, 1H), 6,97 (brs, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (brs, 2H), Rf = 0,07 (AcOEt). 13-33 4-[(2,2-Dimethylpropyl)(4-oxazol-2-ylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00460003
  • Zu einer Lösung aus Oxazol (0,5 ml, 7,2 mmol) in 10 ml an THF bei –78°C wird BuLi (5,23 ml, 8,0 mmol, 1,6 M Lösung in Hexan) gegeben. Nach 30 Minuten wird ZnCl2 (3,0 g, 21,7 mmol) und dann eine Lösung aus 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-iodbenzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril (2,9 g, 7,2 mmol) in 10 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zu Pd(PPh3)4 (0,9 g, 0,8 mmol) gegeben und auf Rückfluss erhitzt. Es wird Wasser zugegeben und durch ein Kissen filtriert, das mit AcOEt gewaschen wird. Die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 104 mg des gewünschten 4-[(2,2)-Dimethylpropyl)-(4-oxazol-2-ylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 16 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (s, 9H), 3,64 (brs, 2H), 4,87 (brs, 2H), 6,54 (brs, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,12 (brs, 1H).
    Rf = 0,12 (AcOEt : Hexan = 1:2). 13-34 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00470001
    A) (4-Brommethylbenzyl)-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin
    Figure 00470002
  • (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin (2,0 g, 10,0 mmol) und 1,4-Bisbrommethylbenzol (4,0 g, 15,0 mmol) werden in 50 ml DMF gelöst und es wird NaH (0,8 g, 21,0 mmol, 60 % Ölsuspension) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 0,9 g des gewünschten (4-Brommethylbenzyl)-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amins mit einer Ausbeute von 24 % gereinigt.
    Rf = 0,76 (n-Hexan : AcOEt = 1:1) B) (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzylamin
    Figure 00470003
  • (4-Brommethylbenzyl)-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin (0,2 g, 0,5 mmol) wird oben erhalten und 1,2,4-Triazol (72 mg, 1,1 mmol) wird in 5 ml DMF gelöst und NaH (44 mg, 1,1 mmol, 60 % Ölsuspension) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 160 mg des gewünschten (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzyl)amins mit einer Ausbeute von 100 % gereinigt.
    Rf = 0,92, (CH2Cl2 : MeOH = 1:9) C) 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00480001
  • (2-Chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzylamin (160 mg, 0,43 mmol) und Natriumcyanid (0,1 g, 2,2 mmol) werden in 5 ml DMSO gelöst und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (23 mg, 0,2 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei 70°C für 5 Stunden gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 50 g des gewünschten 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 32 % gereinigt.
  • Durch Wiederholung der in den Beispielen 13-34-B und 13-34-C beschriebenen Verfahren mittels geeignetem Ausgangsmaterial und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-5 erhalten, wie sie in der folgenden Tabelle 13-5 gezeigt sind.
    Figure 00480002
    Tabelle 13-5
    Figure 00480003
    13-36 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethylbenzylamino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00480004
    A) 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethinylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00490001
  • Bei Raumtemperatur wird eine Lösung aus 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iodbenzylamino]pyrimidin-2-carbonitril (2 g, 4,9 mmol) und Ethinyltrimethylsilan (3,47 ml, 24,7 mmol) in 20 ml DMF mit Triethylamin (2,6 ml, 14,8 mmol), Cul (93 mg, 0,5 mmol) und (Ph3P)2PdCl2 (0,2 g, 0,2 mmol) behandelt. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 6,1 g des gewünschten 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-trimethylsilanylethinylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 82 % gereinigt. Rf = 0,52 (Hexan : AcOEt = 1:1).
  • Das Rohprodukt wird in 30 ml an MeOH und 10 ml Wasser gelöst und CsF (0,5 g, 3,0 mmol) wird bei RT zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft und dann werden Wasser und Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethinylbenzylamino]pyrimidin-2-carboniril mit einer Ausbeute von 97 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 3,07 (s, 1H), 3,64 (brs, 2H), 4,81 (brs, 2H), 6,46 (brs, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,12 (s, 1H).
    Rf = 0,36 (Hexan : AcOEt = 2:1) B. 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethylbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00490002
  • 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethinylbenzynamino]pyrimidin-2-carbonitril (47 mg, 0,11 mmol) wird in 5 ml EtOH gelöst und 10% Pd-C (5 mg) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff bei RT über Nacht gerührt und durch ein Kissen aus Celite filtriert, das mit EtOH gewaschen wird. Das Filtrat wird konzentriert und das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 38 mg des gewünschten 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-ethylbenzynamino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 77 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 1,21 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,67 (brs, 2H), 4,73 (brs, 2H), 6,43 (brs, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,08 (brs, 1H).
    Rf = 0,80 (Hexan : AcOEt = 1:1) 13-36 4-[{4-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propyl]benzyl}-(2,2-dimethylpropyl}amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00500001
  • Die Verbindung 13-1 (47 mg, 0,11 mmol) wird in 5 ml EtOH gelöst und 10 % Pd-C (5 mg) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff bei RT über Nacht gerührt und durch ein Kissen aus Celite filtriert, das mit EtOH gewaschen wird. Das Filtrat wird konzentriert und das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 38 mg des gewünschten 4-[{4-[3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propyl]benzyl}-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril mit einer Ausbeute von 80 % gereinigt.
  • Durch Wiederholung der in den Beispielen 13-1-F und 13-37 beschriebenen Verfahren und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen erhält man die folgenden Verbindungen der Formel 13-6, wie sie in Tabelle 13-6 angegeben sind.
    Figure 00500002
    Tabelle 13-6
    Figure 00500003
    13-40 4-((2,2-Dimethylpropyl)-{4-[3-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)prop-1-inyl]benzyl}amino)pyrimidin-2- carbonitril
    Figure 00510001
  • Die Verbindung 13-39 (130 mg, 0,3 mmol) und Pyiridin (0,05 ml, 0,6 mmol) werden in 5 ml an Dichlormethan gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (52 mg, 0,8 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 67 mg an 4-((2,2-Dimethylpropyl)-{4-[3-(4-hydroxyiminopiperidin-1-yl)prop-1-inyl]benzyl}amino)pyrimidin-2-carbonitril mit einer Ausbeute von 52 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 1,81 (Pent, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,61-2,65 (m, 4H), 3,89 (brs, 2H), 4,74 (brs, 2H), 6,42 (brs, 1H), 6,82 (brs, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).
    Rf = 0,33 (AcOEt : MeOH = 9:1) 13-41 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester
    Figure 00510002
  • A) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-oxopropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
  • B) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(1-methyl-2-oxoethynbenzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00520001
  • 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril (1,6 g, 3,8 mmol), Allylalkohol (0,3 ml, 4,8 mmol) und Triethylamin (0,7 ml, 4,8 mmol) werden in 30 ml Acetonitril gelöst und Pd(OAc)2 (43 mg, 0,19 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird bei 100°C für 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der rohe Rückstand wird mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 672 mg an untrennbarem Gemisch aus 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(3-oxopropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril und 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(1-methyl-2-oxoethyl)benzyl]amino)pyrimidin-2-carbonitril in einem Verhältnis von 3:1 mit einer Ausbeute von 52 % gereinigt.
    Rf = 0,60 (n-Hexan : AcOEt = 1:1)
  • C) 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(3-hydroxypropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
  • D) 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00520002
  • Ein Gemisch aus 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(3-oxopropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril und 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-{4-(1-methyl-2-oxoethyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril (in einem Verhältnis von 3:1) (672 mg, 2,0 mmol) wird in 15 ml an MeOH gelöst und NaBH4 (76 mg, 2,0 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 5 ml Aceton gegeben und konzentriert. Der rohe Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 432 mg eines untrennbaren Gemisches aus 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(3-hydroxypropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril und 4-{(2,2)-Dimethylpropyl)-[4-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril in einem Verhältnis von 3:1 mit einer Ausbeute von 64 % gereinigt.
    Rf = 0,38 (n-Hexan : AcOEt = 1:1)
  • E) Methansulfonsäure-3-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester
  • F) Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester
    Figure 00530001
  • Ein Gemisch aus 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-hydroxypropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril und 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril (in einem Verhältnis von 3:1) (430 mg, 1,3 mmol) und Ethyldiisopropylamin (0,53 ml, 3,1 mmol) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,5 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für 2 Stunden gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 493 mg eines untrennbaren Gemisches an Methansulfonsäure-3-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester und Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester in einem Verhältnis 3:1 mit einer Ausbeute von 93 % gereinigt.
    Rf = 0,75 (n-Hexan : AcOEt = 1:1).
  • G) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
  • H) Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester
    Figure 00530002
  • Ein Gemisch aus Methansulfonsäure-3-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester und Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester (in einem Verhältnis von 3:1) (130 mg, 0,31 mmol) wird in 3 ml an DMF gelöst und 1-Piperazin (0,06 ml, 0,64 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 56 mg des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils (A) mit einer Ausbeute von 56 % und 24 mg des gewünschten Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropypamino]methyl}phenyl}propylesters (B) mit einer Ausbeute von 18 % gereinigt.
  • Methansulfonsäure-2-(4-{[(2-cyanopyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amino]methyl}phenyl)propylester (B)
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 1,34 (d, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,18 (Hex, 1H), 3,64 (brs, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,76 (bsr, 2H), 6,44 (brs, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
    Rf = 0,75 (n-Hexan : AcOEt = 1:1)
  • Durch Wiederholung der in den Beispielen 13-41-G, H beschriebenen Verfahren unter Verwendung von geeignetem Ausgangsmaterial und Bedingungen, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel 13-7, wie sie in der folgenden Tabelle 13-7 angegeben sind.
    Figure 00540001
    Tabelle 13-7
    Figure 00540002
    13-44 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-piperidin-1-ylpropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00550001
    A) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-oxopropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00550002
  • 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril (1,3 g, 2,5 mmol), Acrolein (0,5 ml, 7,4 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 3,1 mmol) werden in 25 ml Acetonitril gelöst und Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 423 mg des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-oxopropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 39 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 3,52 (brs, 2H), 4,79 (brs, 2H), 6,69 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,14 (brs, 2H), 9,70 (d, 2H).
    Rf = 0,60, (n-Hexan : AcOEt) = 1:1 B) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-hydroxypropenyl)benzyl]amino}-pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00550003
  • Die Verbindung 13-44-A (423 mg, 1,3 mmol) wird in 5 ml MeOH gelöst und NaBH4 (48 mg, 1,3 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 5 ml Aceton gegeben und konzentriert. Der rohe Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 342 mg des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-hydroxypropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 80 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 1,44 (t, 1H), 3,47 (brs, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,78 (bsr, 2H), 6,35 (dt, 1H), 6,52 (brs, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,09 (s, 1H).
    Rf = 0,38 (AcOEt: Hexan = 1:1) C) 4-[[4-((E)-3-Chlorpropenyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00560001
  • Die Verbindung 13-44-B (342 mg, 1,1 mmol) und Ethyldiisopropylamin (0,42 ml, 2,4 mmol) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und Methansulfonylchlorid (0,09 ml, 1,2 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für 16 Stunden gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 298 mg des gewünschten 4-[[4-(3-Chlorprop-1-enyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 83 % gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 3,47 (brs, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,80 (bsr, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,54 (brs, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
    Rf = 0,84 (AcOEt : Hexan = 1:1). D) 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-piperidin-1-ylpropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00560002
  • Die Verbindung 13-44-C (88 mg, 0,25 mmol) wird in 3 ml DMF gelöst und 1-Piperazin (0,05 ml, 0,50 mmol) wird bei RT zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 61 mg des gewünschten 4-{(2,2-Dimethylpropyl)-[4-((E)-3-piperidin-1-ylpropenyl)benzyl]amino}pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 61 % gereinigt.
  • Durch die Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens mittels geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 13-8 erhalten, wie dies im folgenden in Tabelle 13-8 dargestellt ist.
    Figure 00560003
    Tabelle 13-8
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    13-54 4-[[4-((E)-2-Cyanovinyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril
    Figure 00580002
  • 4-[(2,2-Dimethylpropyl)-(4-iodbenzyl)amino]pyrimidin-2-carbonitril (0,1 g, 0,2 mmol), Acrolein (0,02 ml, 0,3 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,3 mmol) werden in 5 ml Acetonitril gelöst und Pd(OAc)2 (2,6 mg, 0,012 mmol) wird bei RT zugegeben.
  • Das Gemisch wird bei 100°C über Nacht gerührt. Es wird Wasser zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 423 mg des gewünschten 4-[[4-((E)-2-Cyanovinyl)benzyl]-(2,2-dimethylpropyl)amino]pyrimidin-2-carbonitrils mit einer Ausbeute von 45 % gereinigt.
  • Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen erhält man die folgenden Verbindungen der Formel 13-9, wie dies im folgenden in Tabelle 13-9 gezeigt ist.
    Figure 00590001
    Tabelle 13-9
    Figure 00590002

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon
    Figure 00600001
    worin R für H, -R2, -OR2 oder NR1R2 steht, worin R1 für H, Niederalkyl oder C3-C10 Cycloalkyl steht, und R2 für C1-C7 Alkyl oder C3-C10 Cycloalkyl steht, und worin R1 und R2 unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, C1-C7 Alkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, X für =N- oder =C(Z)- steht, worin Z für H, -R4, -C≡C-CH2-R5, C(P)=C(Q)-R3 steht, worin P und Q unabhängig für H, C1-C7 Alkyl oder Aryl stehen, R3 für Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl steht, worin R3 unabhängig optional durch ein oder mehrere Gruppen substituiert ist, beispielsweise 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN oder NO2 oder optional substituierten Resten, wie optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl (worin die optionale Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die aus Halogen, Hydroxy, C1-C7 Alkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino ausgewählt sind), R4 für H, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryl-C1-C7-alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl steht und worin R5 für Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryloxy, Aroyl oder N-Heterocyclyl steht, wie dies oben definiert ist, und worin R5 optional durch R7 substituiert ist, das für 1 bis 5 Substituenten steht, die aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2 oder Oxo ausgewählt sind oder optional substituiertem C1-C7 Alkoxy, C1-C7 Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, C1-C7 Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl, worin N-Heterocyclyl für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Stickstoffenthaltenden heterocyclischen Rest steht, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, das 3 bis 8 Ringatome aufweist, die optional weitere 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweisen und aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O2) ausgewählt sind, worin R6 steht für H oder optional substituiertes C1-C7 Alkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl C1-C7 Alkylacyl, beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl als auch Arylacyl, beispielsweise Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)2 und worin das N-Heterocyclyl wahlweise in einer bicyclischen Struktur fusioniert ist, beispielsweise mit einem Benzol- oder Pyridinring und worin das N-Heterocyclyl optional verknüpft ist in einer Spirostruktur mit einem drei- bis achtgliedrigen Cycloalkyl oder Heterocyclusring, worin der Heterocyclusring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2 ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist) und worin Heterocyclyl für einen Ring mit 3 bis 10 Ringgliedern steht und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2 ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist und worin R7 optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino, C1-C7 Alkylcarbonyl, C1-C7 Alkoxy oder C1-C7 Alkylamido, Y für -NR8R9 steht, worin R8 für H oder optional substituiertes C1-C7 Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl steht, worin R8 optional mit R10 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, -O-C(O)-, optional substituiertem C1-C7 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C1-C7 Alkoxy, C1-C7 Alkenyl, C1-C7 Alkinyl, wahlweise mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino oder N-Heterocyclyl (wie dies oben definiert ist), worin R10 optional mit R11 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, Oxo, optional substituiertem mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino, C1-C7 Alkyl, optional C1-C7-alkylsubstituiertem COOH, Sulfinyl, Sulfonyl oder N-Heterocyclyl (wie oben definiert), worin R11 optional mit R12 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, Oxo, Hydroxy-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, optional C1-C7-alkylsubstituiertem Carboxy, Hydroximin oder N-Heterocyclyl, wie dies oben definiert ist, und worin R9 unabhängig für H oder optional substituiertes C1-C7 Alkyl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl steht, und worin R9 optional substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C7 Alkoxy, CN, NO2 oder optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, oder Z und Y zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel I gebunden sind, die ausgewählt ist aus
    Figure 00610001
    worin R wie oben definiert ist, R15 für Niederalkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl und NR20R21-C1-C7-Alkyl steht, worin T für -O- oder eine direkte Bindung steht, R16 für NR20R21-C1-C7 Alkyl oder R4 steht, die beide oben definiert sind, R20 für H oder optional substituiertes C1-C7 Alkyl, Aryl, C3-C10 Cycloalkyl, C1-C7 Alkoxy-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl oder Aryl-C1-C7-alkyl steht, R21 für optional substituiertes C1-C7 Alkyl, Aryl, C3-C10 Cycloalkyl, C1-C7 Alkoxy-C1-C7-alkyl, C3-C10 Cycloalkyl-C1-C7-alkyl oder Aryl-C1-C7-alkyl steht, oder R20 und R21 einen wie vorher definierten N-Heterocyclylring bilden, und worin R20 und R21 unabhängig optional substituiert sind durch R23, das für 1 bis 3 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO2, Oxo, optional mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertem Amino oder optional substituiertem C1-C7 Alkoxy, C1-C7 Alkyl, C1-C7 Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryl-C1-C7-alkenyl, Aryloxy, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), A für -CH= oder -C(O)- steht, B für -C= oder -N- steht, D für -CH= oder -C(0)- steht und E für -CH= oder -N(R1) steht (worin R1 wie oben definiert ist).
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib, Ic, II oder IV oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon
    Figure 00620001
    oder
    Figure 00630001
    worin R8 für H oder optional substituiertes Aryl-C1-C7-alkyl steht, worin R8' optional substituiert ist, wie dies oben für R8 definiert ist, und die anderen Symbole wie oben definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester hiervon, die ausgewählt ist aus einer Verbindung der Formel VI, VII, VIII oder IX
    Figure 00630002
    worin die Symbole wie oben definiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Entzündung, Osteoporose, rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder Esters hiervon, das umfasst i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester
    Figure 00640001
    hiervon worin R2 und R15 wie oben definiert sind, Cyanierung eines entsprechenden 2-Halogenvorläufers der Formel XIV
    Figure 00640002
    worin R2 und R15 wie oben definiert sind und Halogen vorzugsweise für Cl steht ii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
    Figure 00640003
    worin R2 und R16 wie oben definiert sind, Kupplung eines 6-Hydroxyvorläufers der Formel XV mit einem R16 Halogenvorläufer
    Figure 00650001
    worin R2 und R16 wie oben definiert sind und Halogen vorzugsweise für Cl steht, iii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
    Figure 00650002
    worin R2 und R5 wie oben definiert sind, Kupplung eines 5-Halogenpyrimidinvorläufers der Formel XVI mit einem entsprechenden R5-CH2-C≡CH Propin
    Figure 00650003
    worin R2 und R5 wie oben definiert sind und Halogen vorzugsweise für Br steht, iv) zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester hiervon
    Figure 00650004
    worin R2 wie oben definiert ist und R8'' für optional substituiertes Aryl-C1-C7 Alkyl steht, wie dies oben für R8' definiert ist, Kupplung eines sekundären Aminvorläufers der Formel XVII
    Figure 00650005
    worin R2 wie oben definiert ist mit einem entsprechenden R8'' Halogenvorläufer, worin Halogen vorzugsweise für I steht, v) danach, falls gewünscht, Umwandlung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel I oder in ein Salz oder einen Ester hiervon.
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