CN1678613A - 杂芳基腈衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I化合物或其可药用盐或酯，其中的标记具有所定义的含义，其为组织蛋白酶K抑制剂并且在药学上可用于治疗其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况，例如各种病症，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症或肿瘤。

Description

杂芳基腈衍生物
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶抑制剂、特别涉及杂芳基腈组织蛋白酶K抑制剂和它们用于治疗或预防其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况的药物用途。
组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶、例如组织蛋白酶B、K、L和S家族的成员，这些酶牵涉于各种病症中，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(特别是肿瘤侵袭和肿瘤转移)、冠心病(coronary disease)、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂和去稳定)、自身免疫疾病、呼吸疾病、感染性疾病和免疫学介导的疾病(包括移植物排斥)。
由此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或酯，
其中：
R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低级烷基或C3-C10环烷基，且R2是低级烷基或C3-C10环烷基，且其中R1和R2独立地任选被卤代(halo)、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基取代；
X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-R4、-C≡C-CH2-R5、C(P)＝C(Q)-R3，
其中P和Q独立地为H、低级烷基或芳基，
R3是芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，
其中R3独立地任选被一个或多个、例如1-3个选自以下的基团取代：卤代、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2，或任选取代的以下基团：任选单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基，其中任选取代包括1至3个选自卤代、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基，
R4是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，且其中
R5是芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上所定义的N-杂环基，且其中R5任选被R7取代，其代表1至5个选自如下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2或氧代，或任选取代的以下基团：低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级-烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基，或N-杂环基，或N-杂环基-低级烷基，其中N-杂环基表示饱和、部分不饱和或芳族含氮杂环部分，该杂环部分通过其氮原子连接，具有3至8个环原子，任选含有另外1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6是H或任选取代的以下基团：低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基、例如甲酰基、乙酰基或丙酰基，或芳基酰基、例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-杂环基任选例如与苯或吡啶环稠合为双环结构，且其中N-杂环基任选与3至8元环烷基或杂环连接形成螺结构，其中所述杂环具有3至10个环成员且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上所定义，且
其中杂环基表示具有3至10个环成员且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上所定义，且
其中R7任选被1至3个选自如下的取代基取代：卤代、羟基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基或低级-烷基酰氨基；
Y是-NR8R9，其中：
R8是H，或任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，
其中R8任选被R10取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、-O-C(O)-、任选取代的以下基团：低级烷基、C3-C10环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、任选单-或二-低级烷基取代的氢基或N-杂环基(如上所定义)，
其中R10任选被R11取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、任选取代的以下基团：任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基、任选-低级烷基取代的COOH、亚磺酰基、磺酰基或N-杂环基(如上所定义)，
其中R11任选被R12取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、羟基低级烷基、C3-C10环烷基、任选低级烷基-取代的羧基、羟亚胺(hydroximine)或如上所定义的N-杂环基，且其中
R9独立地为H，或任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，且
其中R9任选被卤代、羟基、氧代、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基取代；
或Z和Y与它们所连接的碳原子连接在一起形成选自以下的式I化合物，
Figure A0382060400111
或
其中：
R如上所定义；
R15是低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、NR20R21-低级烷基-，其中
T是-O-或直接连接的键；
R16是NR20R21-低级烷基-或R4，均如上所定义，其中：
R20是H、任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、C3-C10环烷基、低级烷氧基低级烷基C3-C10环烷基-低级烷基或芳基低级烷基，
R21是任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、C3-C10环烷基、低级烷氧基低级烷基、C3-C10环烷基-低级烷基或芳基-低级烷基，或
R20和R21形成如前所定义的N-杂环基环，且
其中R20或R21独立地任选被R23取代，其代表1至3个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、任选单-或二-低级烷基取代的氨基，或任选取代的以下基团：低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基羰基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或N-杂环基或N-杂环基-低级烷基，其中N-杂环基如上所定义；且
A是-CH＝或-C(O)-，B是-C＝或-N-，D是-CH＝或-C(O)-且E是-CH＝或-N(R1)，其中R1如上所定义。
在本说明书的以上及别处，以下术语具有以下含义。
卤代或卤素表示I、Br、Cl或F。
上下文中分别对有机基团或化合物所提及的术语“低级”定义的例如是具有不超过且包括7个、优选不超过且包括5个且有利地1、2或3个碳原子的支链或直链。
低级烷基是支链或直链的且含有1至7个碳原子、优选1-5个碳原子。低级烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。
卤代-取代的低级烷基是被不超过6个卤原子取代的C1-C7低级烷基。
低级烷氧基是支链或直链的且含有1至7个碳原子、优选1-4个碳原子。低级烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
低级链烯、链烯基或链烯氧基是支链或直链的且含有2至7个碳原子、优选2-4个碳原子且含有至少一个碳-碳双键。低级链烯、低级链烯基或低级链烯氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧等价物(oxy equivalent)。
低级炔、炔基或炔氧基是支链或直链的且含有2至7个碳原子、优选2-4个碳原子且含有至少一个碳-碳三键。低级炔或炔基代表例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基及其氧等价物。
在本说明书中，含氧取代基例如烷氧基、链烯氧基、炔氧基、羰基等包括它们的含硫同系物，例如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、砜、亚砜等。
芳基代表碳环或杂环芳基。
碳环芳基代表单环、双环或三环芳基，例如苯基或被1、2或3个选自以下的基团单、二-或三-取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基和其它取代基，例如如实施例中所述；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷基二氧基是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价取代基，例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价取代基，例如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的一个实例是2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基是萘基、苯基或例如如实施例中所述任选被取代、例如被低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基单-或二取代的苯基。
杂环芳基代表单环或双环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或如上所定义的取代的、特别是单-或二取代的任何所述基团。
优选地，杂环芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或如上所定义的取代的、特别是单-或二取代的任何所述基团。
环烷基代表任选被低级烷基取代、含有3至10个环碳原子的饱和环状烃基，且优选为任选被低级烷基取代的环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
N-杂环基如上所定义。优选的N-杂环取代基为任选取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、吗啉、苯邻二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪和例如如以下实施例中所述。
在具体的实施方案中，本发明提供了式Ib、Ic、II或IV化合物或其可药用的盐或酯，
Figure A0382060400141
或
其中：
R8’是H或任选取代的芳基-低级烷基，
其中R8’如以上对R8所定义任选被取代，且
其他标记如上所定义。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供了式VI化合物或其可药用的盐或酯，
其中R2和R15如上所定义。
R2优选为低级烷基，例如直链或更优选支链C1-C6烷基，例如特别是2-乙基丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6环烷基，特别是环丙基、环戊基或环己基。
R15优选为4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷基、4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷氧基-苯基氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氨基-低级烷基、咪唑基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基氨基-低级烷基。例如，R15是环戊基、4-甲基-哌嗪-1-基-乙基、环己基氨基乙基、咪唑-1-基乙基、吗啉代乙基、甲氧基乙基氨基乙基、2-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基或苯基乙基氨基乙基。
在仍然更优选的实施方案中，本发明提供了式VII化合物或其可药用的盐或酯，
其中R2和R16如上所定义。
图VII中R2的优选含义如上图VI所定义。
R16优选为H、芳基-低级烷基、芳基-低级烷氧基、1-低级烷基-哌啶-2-基-低级烷氧基、4-低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷基、4-低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷氧基、4-低级烷氧基-低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷基、4-低级烷氧基-低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基-低级烷基、二-低级烷基氨基-低级烷氧基或低级烷基-哌啶基-低级烷基。例如，R16是H、2-二甲基氨基-乙氧基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基、3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-丙氧基、3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基、吡啶-4-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、1-甲基-哌啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基乙基、4-乙基-哌嗪-1-基丙基、4-异丙基-哌嗪-1-基丙基、4-正丙基-哌嗪-1-基乙基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基丙基、二甲基氨基丙基或1-甲基-哌啶-3-基甲基。
在仍然更优选的实施方案中，本发明提供了式VIII化合物或其可药用的盐或酯，
其中R9和R5如上所定义。
R9优选为R9’，其为低级烷基，例如直链或更优选支链C1-C6烷基，例如特别是2-乙基丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6环烷基，特别是环丙基、环戊基或环己基。
R5优选为任选取代的以下基团：芳基-低级-烷基、N-杂环基-芳基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、芳基-N-杂环基、低级烷基-羰基-芳基-N-杂环基、芳氧基、N-杂环基、N-杂环基-低级烷基-芳氧基、N-杂环基-芳基羰基、卤代-低级烷基-磺酰基-N-杂环基、低级烷氧基-芳基-磺酰基-N-杂环基、二低级-烷基氨基芳基-羰基-N-杂环基、低级烷基羰基氨基-芳基-磺酰基-N-杂环基、卤代-低级烷基磺酰基-N-杂环基或芳基-低级烷基-N-杂环基，其中N-杂环基如上所定义。
R5优选任选被1-8个选自如下的取代基取代：卤代、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、C3-C10环烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷基-羰基、芳基、芳基-低级烷基、卤代-芳基-低级烷基、卤代-芳氧基-低级烷基-羰基、低级烷基-磺酰基、低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、亚磺酰氨基(sulphonamido)、低级烷基-羰基-芳基、芳基、低级烷基-N-杂环基-低级-烷基、低级烷基氨基、卤代-低级烷基-磺酰基、低级烷氧基-芳基-磺酰基、二低级-烷基氨基-芳基-羰基、低级烷基-酰胺基-芳基-磺酰基或卤代-低级-烷基-磺酰基。
例如，R5是苄基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、4-苯基-哌嗪-1-基、4-(4-甲基羰基苯基)-哌嗪-1-基、4-苯基-4-羟基-哌啶-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-1-基、4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基、吡啶-3-基氧基、咪唑-1-基、4，5-二氯-咪唑-1-基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基、4-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酰基、4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基-苯基-磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(4-二甲基氨基苯基-羰基)-哌嗪-1-基、4-(4-甲基羰基氨基苯基-磺酰基)-哌嗪-1-基、4-(3-氯丙基-磺酰基)-哌嗪-1-基和4-苄基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基。
在仍然更优选的实施方案中，本发明提供了式IX化合物或其可药用的盐或酯，
其中R9如上所定义且R8”为如以上对R8’所定义的任选取代的芳基-低级烷基。
R9优选是R9’，其为低级烷基，例如直链或更优选支链C1-C6烷基，例如特别是2-乙基丁基、异丁基或2，2-二甲基丙基；或C3-C6环烷基，特别是环丙基、环戊基或环己基。
R8”优选为任选取代的以下基团：N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、低级烷基磺酰基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、C3-C10环烷基氨基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基氨基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、氨基-低级烷基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、羧基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、羟基-低级烷基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基-低级烷基氨基-低级炔基-芳基-低级烷基、氨基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基-氨基羰基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、二-低级烷基-氨基羰基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、羟基-N-杂环基-低级炔基-芳基-低级烷基、N-杂环基-芳基-低级烷基、低级烷基-芳基-低级烷基、低级链烯基-芳基-低级烷基、N-杂环基-低级烷基-芳基-低级烷基、低级烷基-羰基-N-杂环基-低级烷基-芳基-低级烷基、低级烷基-磺酰基-N-杂环基-低级烷基-芳基-低级烷基、N-杂环基-低级烷基-芳基-低级烷基、低级烷基-磺酰基-低级烷基-芳基-低级烷基、羟基-N-杂环基-低级烷基-芳基-低级烷基、N-杂环基羰基氧基-低级烷基-芳基-低级烷基、N-杂环基-低级链烯基-芳基-低级烷基、低级烷基磺酰基-N-杂环基-低级链烯基-芳基-低级烷基、N-杂环基-N-杂环基-低级链烯基-芳基-低级烷基或低级链烯基-芳基-低级烷基，其中N-杂环基如上所定义。
R8”优选任选被选自以下的1-8个取代基取代：卤代、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、C3-C10环烷基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷基-羰基、芳基、芳基-低级烷基、卤代-芳基-低级烷基、卤代-芳氧基-低级烷基-羰基、低级烷基-磺酰基、低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、亚磺酰基、低级烷基-羰基-芳基、芳基、低级烷基-N-杂环基-低级烷基、低级烷基氨基、卤代-低级烷基-磺酰基、低级烷氧基-芳基-磺酰基、二低级-烷基氨基-芳基-羰基、低级烷基-酰氨基-芳基-磺酰基或卤代-低级烷基-磺酰基。
例如，R8”是4-(3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-吡咯-1-基-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-正丙基磺酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-羟基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(环己基氨基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(哌啶-1-基氨基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-羟基羰基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(吗啉代乙基氨基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(哌啶基乙基氨基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(咪唑-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-([1，2，4]-三唑-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-氨基-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-[1，2，4]三唑-4-基酰氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-二甲基氨基羰基哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-(3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基、4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基、4-咪唑-1-基-苄基、4-乙烯基-苄基、4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基、4-噁唑-2-基-苄基、4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基、4-咪唑-1-基甲基-苄基、4-乙基-苄基、3-(3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基)-苄基、3-(3-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基)-苄基、3-(3-(4-氧代-哌啶-1-基)-丙基)-苄基、3-(3-(4-肟基-哌啶-1-基)-丙基)-苄基、4-(3-哌啶-1-基-丙基)-苄基、4-(2-甲基磺酰基-1-甲基-乙基)-苄基、4-(3-哌啶-1-基-丙基)-苄基、4-(3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙基)-苄基、4-(3-(哌啶-4-基-羰基氧基)-丙基)-苄基、4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(2，6-二氧代-哌啶-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-羟基羰基-哌啶-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-吡咯-1-基-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-甲基羰基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-乙基磺酰基-哌嗪-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-3-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基)-丙烯基)-苄基、4-((E)-2-氰基-乙烯基)-苄基、4-((E)-2-([1，2，4]-三唑-1-基)-乙烯基)-苄基、4-((E)-2-([1，2，3]-三唑-1-基)-乙烯基)-苄基、4-(3-(4-肟基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基)-苄基和4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苄基。
特别优选的本发明化合物是实施例化合物。
其中R2和R15如上所定义式VI化合物或其可药用盐或酯可如下制备，例如基本上如实施例所述，
Figure A0382060400201
将相应的式XIV的2-卤代前体氰化，
其中R2和R15如上所定义且卤代优选为Cl。
其中R2和R16如上所定义的式VII化合物或其可药用盐或酯可如下制备，例如基本上如实施例所述，
将式XV的6-羟基前体与R16-卤代前体偶联，
其中R2和R16如上所定义且卤代优选为Cl。
其中R2和R5如上所定义的式VIII化合物或其可药用盐或酯可如下制备，例如基本上如实施例所述，
将式XVI的5-卤代嘧啶前体与相应的丙炔R5-CH2-C≡CH偶联，
Figure A0382060400214
其中R2和R5如上所定义且卤代优选为Br。
式IX化合物或其可药用的盐或酯可如下制备，例如基本上如实施例所述，
Figure A0382060400215
其中R2如上所定义且R8”为如以上对R8’所定义的任选取代的芳基-低级烷基，
将其中R2如上所定义的式XVII的仲胺前体，
与其中卤代优选为I的相应的R8”-卤代前体偶联。
以上偶联、环化和氰化反应可在各种条件下和在所要求的溶剂与其他试剂存在下进行，包括本领域已知的催化剂和辅助因子，例如以下实施例中所述。
使用本领域已知的方法和步骤可以制备起始物质并且可将偶联或环化的产物转化为其他式V化合物及其盐和酯，如以下实施例所述。
由此，本发明进一步提供了制备如上所定义的式I化合物的方法，
其中：
i)为制备其中R2和R15如上所定义的式VI化合物或其可药用盐或酯，
Figure A0382060400223
将相应的式XIV的2-卤代前体氰化，
Figure A0382060400231
其中R2和R15如上所定义且卤代优选为Cl；
ii)为制备其中R2和R16如上所定义的式VII化合物或其可药用盐或酯，
Figure A0382060400232
将式XV的6-羟基前体与R16-卤代前体偶联，
其中R2和R16如上所定义且卤代优选为Cl；
iii)为制备其中R2和R5如上所定义的式VIII化合物或其可药用盐或酯，
Figure A0382060400234
将式XVI的5-卤代嘧啶前体与相应的丙炔R5-CH2-C≡CH偶联，
其中R2和R5如上所定义且卤代优选为Br；
iv)为制备式IX化合物或其可药用盐或酯，
Figure A0382060400241
其中R2如上所定义且R8”为如以上对于R8’所定义的任选取代的芳基-低级烷基，将其中R2如上所定义的式XVII的仲胺前体与相应的其中卤代优选为I的R8”-卤代前体偶联，
Figure A0382060400242
v)之后如果需要，将所得产物转化为其他式I化合物或其盐或酯。
本发明的化合物可以以游离形式获得，或如果存在成盐基团以其盐形式获得。
具有碱性基团的本发明化合物可转化为酸加成盐、特别是可药用盐。这些盐与例如以下酸形成：无机酸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或有机羧酸如(C1-C4)链烷羧酸，其例如未被取代或被卤素取代，例如乙酸；如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有机磺酸，如未取代或(例如被卤素)取代的芳基磺酸或(C1-C4)-烷基磺酸例如甲磺酸。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
鉴于游离化合物和化合物的盐形式之间的密切关系，在本文中凡提及化合物时，也涉及相应的盐，只要在所述情形下是可能或适合的即可。
化合物、包括它们的盐也可以以其水合物形式获得，或包括其他用于其结晶的溶剂。
本发明的化合物在哺乳动物中显示有价值的药理学特性并特别可用作组织蛋白酶K抑制剂。
本发明化合物的组织蛋白酶K抑制作用可在体外通过测量例如对重组人组织蛋白酶K的抑制作用加以证实。
体外实验如下进行：
对于组织蛋白酶K：
该实验在环境温度下使用重组人组织蛋白酶K在96孔微量滴定板中进行。对组织蛋白酶K抑制的测定在恒定的酶(0.16nM)和底物浓度(54MmZ-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc.Osaka，日本)、于100mM磷酸钠缓冲液pH7.0中进行，所述缓冲液含有2mM二硫苏糖醇、20mM土温80和1mM EDTA。将组织蛋白酶K与抑制剂预温育30分钟，通过加入底物引发反应。温育30分钟后，加入E-64(2mM)终止反应，并于多孔板读数仪中读取荧光强度，激发和发射波长分别为360和460nm。本发明的化合物通常对人组织蛋白酶K的Kis小于约50nM、优选约5nM或更低、例如约1nM。
鉴于本发明化合物作为组织蛋白酶K抑制剂的活性，其特别可在哺乳动物中用作用于治疗和预防涉及组织蛋白酶K水平升高的疾病或医学状况的活性剂。这些疾病包括涉及生物体如卡氏肺囊虫(pneumocystiscarinii)、克氏锥虫(trypsanoma cruzi)、布氏锥虫(trypsanoma brucei)、crithidia fusiculata感染的疾病，以及寄生虫疾病如血吸虫病和疟疾、肿瘤(肿瘤侵袭和肿瘤转移)，和其他疾病如异染色性脑白质营养不良、肌营养不良、肌萎缩和类似疾病。
组织蛋白酶K已经牵涉于骨过度丧失的疾病中，因此本发明的化合物可用于治疗和预防这样的疾病，包括骨质疏松症、齿肉疾病(gingival disease)如齿龈炎和牙周炎、佩吉特病、恶性高钙血症，例如肿瘤诱导的高钙血症和代谢性骨病。本发明的化合物还可用于治疗或预防软骨和基质过度变性疾病，包括骨关节炎和类风湿性关节炎，以及某些涉及高水平蛋白水解酶和基质变性表现的肿瘤性疾病(neoplastic disease)。
本发明的化合物还适用于预防或治疗冠心病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂和去稳定)、自身免疫疾病、呼吸疾病和免疫学介导的疾病(包括移植物排斥)。
本发明的化合物特别适用于预防或治疗各种病因的骨质疏松症，例如由老龄或由皮质类固醇治疗或由不活动导致的幼年、绝经期、绝经后、创伤后骨质疏松症。
有益作用于本领域通常已知和如本文所述的体外和体内药理学实验中评价。
在体外和体内实验中、有利地使用哺乳动物、例如大鼠、小鼠、狗、家兔、猴或分离的器官和组织以及天然或例如通过重组技术制备的哺乳动物酶制剂，可证实以上所述特性。本发明的化合物可以以溶液、例如优选水溶液或混悬剂的形式体外施用，且经肠内或胃肠外、优选口服、例如作为混悬剂或水溶液或作为固体胶囊或片剂制剂体内施用。体外剂量可为约10-5摩尔至10-9摩尔浓度。体内剂量可取决于施用途径为约0.1至100mg/kg。
本发明化合物治疗类风湿性关节炎的抗关节炎功效可使用诸如或类似于佐剂关节炎大鼠模型的模型确定，如此前(R.E.Esser等人，J.Rheumatology，1993，20，1176.)所述。
本发明化合物治疗骨关节炎的功效可使用诸如或类似于家兔部分侧面半月板切除术模型的模型确定，如此前(Colombo等人，Arth.Rheum.199326，875-886)所述。化合物在该模型中的功效可使用组织学评分法定量，如此前(O’Byrne等人，Inflamm Res 1995，44，S117-S118)所述。
本发明化合物治疗骨质疏松症的功效可使用动物模型如卵巢切除大鼠或其他类似物种、例如家兔或猴确定，其中将实验化合物施用于动物，并测量尿或血清中存在的骨重吸收标记物(例如如Osteoporos Int(1997)7：539-543所述)。
因此，在其他方面，本发明提供了：
用作药物的本发明化合物；
包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物；
治疗患有或易患其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况的患者的方法，
包括向所述患者施用有效量的本发明化合物；和
本发明化合物在制备用于治疗性或预防性治疗其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况的药物中的用途。
本发明涉及使用本发明化合物及其可药用盐或其药物组合物在哺乳动物中抑制组织蛋白酶K、治疗组织蛋白酶K依赖性病症如此处所述的组织蛋白酶K依赖性病症、例如炎症、骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法。
特别地，本发明涉及在哺乳动物中选择性抑制组织蛋白酶K活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用抑制组织蛋白酶K有效量的本发明化合物。
更具体而言，本发明涉及治疗哺乳动物骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎和炎症(和其他以上所定义的疾病)的方法，包括向有需要的哺乳动物施用相应有效量的本发明化合物。
以下实施例用于阐释本发明而不应理解为对本发明的限制。温度以摄氏度表示。如果没有另外提及，所有的蒸发均在减压下进行、优选在约15至100mmHg(＝20-133毫巴)下进行。终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法确证，例如微量分析和光谱学表征(例如MS、IR、NMR)。所用缩写为本领域常规的缩写。
实施例
实施例10描述了嘌呤-2-腈的合成
实施例10-1：6-环己基氨基-9-环戊基-嘌呤-2-腈的合成
A.(2-氯-嘌呤-6-基)-环己基-胺：
向2，6-二氯-嘌呤(10mmol)在1-戊醇(20ml)中的溶液中加入环己基胺(30mmol)，并将搅拌的混合物在70℃下加热4小时。除去加热浴，并在冷却至室温后滤出所形成的沉淀并用乙醇、二乙醚洗涤并干燥(真空)。得到固体粉末，熔点为265℃(分解)，Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)。
B.(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-环己基-胺：
将2-氯-6-环己基氨基-嘌呤(10mmol)、溴代环戊烷(20mmol)和碳酸钾(20mmol，无水)在DMF(70ml)中加热至50℃并将该混合物在该温度下搅拌10小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次，并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。得到浅色油，Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
C.6-环己基氨基-9-环戊基-嘌呤-2-腈：
将2-氯-6-环己基氨基-9-环戊基-嘌呤(6.3mmol)和氰化钠(36mmol)在DMF(30ml)中加热至160℃达70小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤3次，并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过使用乙酸乙酯作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到浅黄色油，Rf＝0.33(乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3)：1.2-1.55(m，5H)，1.6-2.1(m，11H)，2.2-2.4(m，2H)，4.05-4.2(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.7-5.9(宽信号，1H)，7.9(s，1H)。
实施例10-2：6-环己基氨基-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-嘌呤-2-腈
A：[2-氯-9-(2-氯-乙基)-嘌呤-6-基]-环己基-胺：
将2-氯-6-环己基氨基-嘌呤(4mmol)、1-溴-2-氯乙烷(8mmol)和碳酸钾(8mmol，无水)在DMF(20ml)中加热至45℃并将该混合物在该温度下搅拌5小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次并将萃取崖经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于二乙醚并加入戊烷。将所形成的固体物质滤出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔点为150-152℃，Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
B：[2-氯-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-9-嘌呤-6-基]-环己基-胺
将[2-氯-9-(2-氯-乙基)-嘌呤-6-基]-环己基-胺(1mmol)和咪唑钠(1.3mmol)溶于DMF(10ml)并加热至80℃，将该混合物在该温度下搅拌7小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到浅色油，Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
C：6-环己基氨基-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-嘌呤-2-腈
将[2-氯-9-(2-咪唑-1-基-乙基)-9-嘌呤-6-基]-环己基-胺(0.6mmol)和氰化钠(2mmol)在DMA(3ml)中加热至160℃并将该混合物在该温度下搅拌20小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物悬浮于CH2Cl2中并滤出固体物质。将滤液浓缩并将得到的残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到固体粉末，熔点为115-117℃，Rf＝0.59(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：0.8-0.9(m，1H)，1.2-1.85(m，11H)，2.0-2.2(m，2H)，4.05-4.2(br.m，1H)，5.2(d，1H)，5.7-5.8(br.m，1H)，5.9(d，1H)，7.2(m，1H)，8.05(s，1H)。
类似于以上所述的实施例、从相应的2，4-二氯嘌呤开始制备以下表10-1所确证的式10-1化合物。
表10-1
实施例10-11：9-环戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈的合成
A：1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯
将2-硝基苯酚(70mmol)、1-溴-3-氯丙烷(360mmol)、碳酸钾(无水，110mmol)、碘化钾(2mmol)和四丁基溴化铵(1mmol)悬浮于丙酮(130ml)中并加热至50℃，然后将该混合物在该温度下搅拌30小时。冷却至室温后，滤出固体物质并将滤液蒸发。将过量的1-溴-3-氯丙烷在真空下蒸馏出(70℃)。得到橙黄色油，Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
B：2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺
将1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯(～60mmol)溶于乙醇(200ml)并加入二氧化铂(0.5g)。将搅拌的混合物在常压下用氢处理直至氢吸收停止。滤出催化剂并蒸发滤液。得到浅黄色油，Rf＝0.3(CH2Cl2)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
C：[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺
将2，6-二氯嘌呤(10mmol)和2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺(～20mmol)溶于1-戊醇中并加热至70℃，将该混合物在该温度下搅拌5小时。在冷却至室温的同时，产物沉淀。滤出固体物质并用1-戊醇和二乙醚洗涤。得到固体粉末，熔点205℃，Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
D：[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-胺
将[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(3mmol)、溴代环戊烷(4.1mmol)和碳酸钾(无水，3.6mmol)悬浮于DMF(20ml)中并加热至50℃，并将该混合物在该温度下搅拌5小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。将产物从二乙醚/戊烷中结晶、滤出并干燥。得到固体粉末，熔点110-112℃，Rf＝0.78(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
E：(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺
将[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-胺(0.4mmol)在室温下于N-甲基哌嗪(0.3ml)中搅拌12小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤并将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到浅色油，Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
F：9-环戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈
将(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺(0.1mmol)、氰化钠(50mg)、碘化钾(5mg)悬浮于DMA(2ml)并加热至160℃，将该混合物在该温度下搅拌24小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于二乙醚、经粉状炭过滤并冷却至4℃。将所形成的固体物质滤出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔点136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)：1.7-2.2(m，10H)，2.3(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.4-2.7(m，8H)，4.1-4.2(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，8.0(s，1H)，8.4(宽s，1H)，8.7(m，1H)。
实施例10-11：9-环戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈的合成
A：1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯
将2-硝基苯酚(70mmol)、1-溴-3-氯丙烷(360mmol)、碳酸钾(无水，110mmol)、碘化钾(2mmol)和四丁基溴化铵(1mmol)悬浮于丙酮(130ml)中并加热至50℃，然后将该混合物在该温度下搅拌30小时。冷却至室温后，滤出固体物质并蒸发滤液。将过量的1-溴-3-氯丙烷在真空下蒸馏出(70℃)。得到橙黄色油，Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
B：2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺
将1-(3-氯-丙氧基)-2-硝基-苯(～60mmol)溶于乙醇(200ml)并加入二氧化铂(0.5g)。将搅拌的混合物在常压下用氢处理，直至氢吸收停止。滤出催化剂并蒸发滤液。得到浅黄色油，Rf＝0.3(CH2Cl2)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
C：[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺
将2，6-二氯嘌呤(10mmol)和2-(3-氯-丙氧基)-苯基胺(～20mmol)溶于1-戊醇并加热至70℃，将该混合物在该温度下搅拌5小时。在冷却至室温的同时，产物沉淀。滤出固体物质并用1-戊醇和二乙醚洗涤。得到固体粉末，熔点205℃，Rf＝0.42(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
D：[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-胺
将[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-胺(3mmol)、溴代环戊烷(4.1mmol)和碳酸钾(无水，3.6mmol)悬浮于DMF(20ml)并加热至50℃，并在该温度下将该混合物搅拌5小时。冷却至室温后，将该混合物倾至水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤2次并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。将产物从二乙醚/戊烷中结晶、滤出并干燥。得到固体粉末，熔点110-112℃，Rf＝0.78(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)。
E：(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺
将[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-胺(0.4mmol)在室温下于N-甲基哌嗪(0.3ml)中搅拌12小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到浅色油，Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
F：9-环戊基-6-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基氨基}-嘌呤-2-腈
将(2-氯-9-环戊基-嘌呤-6-基)-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-胺(0.1mmol)、氰化钠(50mg)、碘化钾(5mg)悬浮于DMA(2ml)中并加热至160℃，并在该温度下将该混合物搅拌24小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤并将萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于二乙醚、经粉状炭过滤并冷却至4℃。将所形成的固体物质滤出并干燥(真空)。得到白色粉末，熔点136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)：1.7-2.2(m，10H)，2.3(s，3H)，2.3-2.4(m，2H)，2.4-2.7(m，8H)，4.1-4.2(m，2H)，4.9-5.0(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0-7.1(m，2H)，8.0(s，1H)，8.4(宽s，1H)，8.7(m，1H)。
实施例11描述了喹唑啉-腈的制备
实施例11-1：4-环戊基氨基-6-羟基-喹唑啉-2-腈的合成
A：乙氧基-亚氨基-乙酸乙酯
将次氮基乙酸乙酯(83mmol)溶于二乙醚(无水，25ml)并加入乙醇(无水，85mmol)，将搅拌的混合物冷却至-40℃。在该温度下，经1小时将HCl(气体，经浓硫酸干燥；总消耗18g)鼓入该溶液。移走冷却浴并在0℃下将反应混合物迅速温热(需另外冷却)，此时产物沉淀。滤出固体物质、用二乙醚洗涤并干燥。
B：4，6-二羟基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
将2-氨基-5-羟基-苯甲酸(15mmol)悬浮于乙醇(无水，600ml)中，加热至60℃并搅拌。然后加入三乙胺(30mmol)，形成澄清溶液。在60℃下加入乙氧基-亚氨基-乙酸乙酯(16.5mmol)，并在15分钟后加入另一份三乙胺(15mmol)并将该混合物搅拌另外30分钟。将该混合物冷却至室温并在室温下不经搅拌放置过夜。滤出所形成的固体物质、用乙醇/醚洗涤并干燥(真空)。得到浅棕色粉末，熔点258-260℃(分解)。
C：4，6-二羟基-喹唑啉-2-甲酸酰胺
将4，6-二羟基-喹唑啉-2-甲酸乙酯(11mmol)溶于含有氨(4N)的甲醇(50ml)。将该混合物搅拌3小时并滤出所形成的固体物质。得到浅色粉末，熔点305℃(分解)。
D：乙酸2-氨甲酰基-4-羟基-喹唑啉-6-基酯
将4，6-二羟基-喹唑啉-2-甲酸酰胺(12mmol)溶于温DMF(20ml)中并向搅拌的混合物加入三乙胺(13.2mmol)。冷却至室温后，滴加乙酸酐在DMF(10ml)中的溶液并将该混合搅拌过夜。除去溶剂并将所形成的固体物质悬浮于乙醇，滤出固体并干燥(真空)。得到粉末，熔点250℃。
E：乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯
向乙酸2-氨甲酰基-4-羟基-喹唑啉-6-基酯(8.1mmol)和N，N-二甲基苯胺(9mmol)的混合物中加入POCl3(72mmol)，并将搅拌的混合物在100℃下加热45分钟。将过量的POCl3蒸发，将残余物用冰/水处理，并用乙酸乙酯快速萃取。将有机相用稀HCL-水溶液(0.1N)洗涤、经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于乙醇，滤出所形成的固体物质并干燥(真空)。得到粉末，熔点145-147℃，Rf＝0.26(CH2Cl2)。
F：4-环戊基氨基-6-羟基-喹唑啉-2-腈
在室温下向乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯(4.4mmol)在乙醇(40ml)中的搅拌悬液中滴加环戊基胺(3ml)。搅拌30分钟后，形成澄清溶液，将该混合物搅拌2小时。然后，加入水(10ml)并将该混合物不经搅拌放置过夜。除去溶剂并用2N NaOH(20ml)将水相调为碱性。用乙酸乙酯萃取该混合物。然后将水相用4N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物悬浮于CH2Cl2，滤出固体物质并干燥(真空)。得到浅棕色无定形粉末，Rf＝0.16(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(DMSO)：1.5-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，2H)，4.5(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.6-7.7(m，2H)，8.2(d，1H)，10.2-10.4(宽s，1H)。
实施例11-2：4-环戊基氨基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹唑啉-2-腈的合成
将4-环戊基氨基-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.4mmol)、(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(0.55mmol)和碳酸铯(3.5mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。将该悬液过滤、用少量DMF洗涤并向滤液中加入水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀并干燥(真空)。得到白色粉末，熔点158-160℃，Rf＝0.51(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(DMSO)：1.5-1.8(m，6H)，1.9-2.1(m，2H)，2.2(s，6H)，2.65(m，2H)，4.15(m，2H)，4.55(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.8(m，1H)，8.3(宽d，1H)。
实施例11-3：4-环戊基氨基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-喹唑啉-2-腈的合成
将4-环戊基氨基-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.4mmol)、1-(2-氯-乙基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(0.55mmol)和碳酸铯(4mmol)在DMF(5ml)中于室温下搅拌20小时。将该悬液过滤、用少量DMF洗涤并向滤液中加入水，直至溶液变浑浊。过滤所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点110-112℃，Rf＝0.48(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)：1.5-1.9(m，6H)，2.2(m，2H)，2.35(s，3H)，2.4-2.75(m，8H)，2.9(m，2H)，4.25(m，2H)，4.6(m，1H)，6.85(宽d，1H)，7.05(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
实施例11-4：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈
A：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈
在室温下向乙酸4-氯-2-氰基-喹唑啉-6-基酯(4mmol)在乙醇(30ml)中的搅拌悬液中滴加2，2-二甲基-丙基胺(1.4ml)。将该混合物搅拌3小时。然后，加入水(3ml)并蒸发溶剂。将残余物溶于水和1N NaOH中，以确保碱性条件。将该混合物用乙酸乙酯萃取一次。然后将水相用4N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶于热乙醇，并将冷却后所形成的固体物质滤出并干燥(真空)。得到粉末，Rf＝0.13(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
B：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸铯(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点102-104℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.05(s，9H)，1.4-1.6(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，8H)，3.55(m，2H)，4.15(m，2H)，5.85(宽m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H).
实施例11-5：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸铯(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点92-94℃，Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)：1.05(s，9H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4-2.6(m，12H)，3.35(s，3H)，3.45-3.6(m，4H)，4.15(m，2H)，5.75(宽m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
实施例11-6：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-丙基-哌嗪(0.62mmol)和碳酸铯(3.1mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点103-105℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝9∶2)。
1H-NMR(CDCl3)：1.0-1.1(m，15H)，2.0-2.1(m，2H)，2.4-2.7(m，11H)，3.55(m，2H)，4.15(m，2H)，5.85(宽m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.8(d，1H)。
实施例11-7：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.23mmol)、4-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.35mmol)和碳酸铯(2.3mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点203-205℃，Rf＝0.2(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.2(m，2H)，5.8(宽m，1H)，7.05(m，1H)，7.4(m，2H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，8.65(m，2H)。
实施例11-8：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.25mmol)、3-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.38mmol)和碳酸铯(2.5mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点156-158℃，Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.2(m，2H)，5.8(宽m，1H)，7.05(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)，7.8-7.9(m，2H).8.65(m，1H)，8.75(m，1H)。
实施例11-9：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.23mmol)、2-氯甲基-吡啶盐酸盐(0.35mmol)和碳酸铯(2.3mmol)在DMF(3ml)中于室温下搅拌20小时。加入水，直至形成澄清溶液。然后加入更多的水，直至溶液变浑浊。滤出所形成的沉淀、用水洗涤并干燥(真空)。得到粉末，熔点160℃，Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：1.0(m，9H)，3.55(m，2H)，5.35(m，2H)，6.05(宽m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.45-7.6(m，2H)，7.7-7.85(m，2H)，8.6(m，1H)。
实施例11-10：4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-喹唑啉-2-腈
将4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-6-羟基-喹唑啉-2-腈(0.31mmol)、1-甲基-2-氯甲基-哌啶盐酸盐(0.41mmol)和碳酸钾(7.2mmol)在DMF(3ml)中于80℃下搅拌8小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过以(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化。合并含有产物的级分并蒸发。得到浅色油，Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：1.05(m，9H)，1.3-1.45(m，1H)，1.6-1.9(m，5H)，2.2(m，1H)，2.35(m，1H)，2.4(s，3H)，2.9-3.0(m，1H)，3.55(m，2H)，4.1-4.25(m，2H)，5.8(宽m，1H)，7.05(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.85(d，1H)。
类似于以上实施例、从相应的取代的4-氨基-6-羟基-喹唑啉-2-腈开始制备如以下表11-1所确证的以下式11-1化合物。
Figure A0382060400391
表11-1
实施例12描述了5-取代的嘧啶-2-腈的制备
实施例12-1.
4-环戊基氨基-5-(4-苯基-丁-1-炔基)-嘧啶-2-腈
在75℃下将在DMF(5ml)中的三乙胺(2.1mmol)、5-溴-4-环戊基氨基-嘧啶-2-腈(0.69mmol)、4-苯基-1-丁炔(1.66mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035mmol)和碘化铜(I)(0.07mmol)搅拌2.5小时。将该反应混合物用饱和氯化铵处理并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并蒸发。对粗产物应用硅胶柱色谱法，用以下溶剂洗脱：正己烷∶AcOEt＝12∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝10∶1(v/v)。蒸发除去在后流出液的溶剂并真空干燥，得到标题化合物。产率89.9％，Rf＝0.65(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.33(m，2H)，1.64-1.71(m，4H)，2.05-2.09(m，3H)，2.79-2.86(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，5.36-5.34(m，1H)，7.35-7.21(m，5H)，8.10(s，1H)。
12-2.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈
A.1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇
在-78℃下向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛(28.9mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入乙炔基溴化镁(0.5M THF溶液)(43.4mmol)。然后将该溶液在室温下搅拌18小时。将该反应混合物用饱和氯化铵处理并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相、经硫酸镁干燥并蒸发。向残余物加入CH2Cl2，得到沉淀，并过滤收集。产率：84.2％，Rf＝0.23(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
B.1-甲基-4-(4-丙-2-炔基-苯基)-哌嗪
Figure A0382060400421
于-15℃、氮气下向冰醋酸(72ml)和三氟乙酸(8ml)的搅拌混合物中缓慢加入NaBH4(79.1mmol)。在0.5小时内滴加1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇(11.3mmol)在CH2Cl2(80ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压下除去溶剂并将残余物加入饱和碳酸氢钠。将该水溶液用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层、经硫酸镁干燥并蒸发。对粗产物应用硅胶柱色谱法，用以下溶剂洗脱：CH2Cl2和5％MeOH/CH2Cl2。通过蒸发除去在后流出液的溶剂并真空干燥，得到标题化合物。产率86.8％，Rf＝0.52(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)。
C.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400422
向1-甲基-4-(4-丙-2-炔基-苯基)-哌嗪(0.75mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.5mmol)在THF(7ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.5mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.025mmol)和碘化铜(I)(0.05mmol)。将该反应混合物在60℃ca.下加热3小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用两份50ml AcOEt萃取水层。合并萃取液、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，其通过反相HPLC纯化。产率：25％。Rf＝0.5(MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(s，9H)，2.38(s，3H)，2.61(m，4H)，3.21(t，4H)，3.32(d，2H)，3.83(s，2H)，5.75(s，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，8.19(s，1H)。
起始物质的制备
2-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure A0382060400431
在0℃下向1，2，3，4-四氢-异喹啉(9.4mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入3-溴-丙炔(4.5mmol)并在室温下搅拌18小时。用饱和氯化铵处理反应混合物后，将该混合物用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机层、经硫酸镁干燥并蒸发。对粗产物应用硅胶柱色谱法，用以下溶剂洗脱：正己烷和正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)。通过蒸发除去在后流出液的溶剂并在真空下干燥，得到标题化合物。产率91.2％，Rf＝0.67(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。
通过重复以上所述操作、采用适合的起始物质和条件，得到以下表12-1所确证的以下式12-1化合物。
表12-1
12-3.
5-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈
在室温下将二噁烷(4ml)中的二异丙基胺(0.86mmol)、2-丙-2-炔基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.72mmol)、5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(0.86mmol)、二(苄腈)-氯化钯(II)(0.02mmol)、碘化铜(I)(0.015mmol)和三叔丁基膦(0.04mmol)搅拌2.5小时。过滤后，用饱和氯化铵处理该反应混合物。用AcOEt萃取该混合物。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并蒸发。将粗产物施加于硅胶柱，用以下溶剂洗脱：正己烷∶AcOEt＝1∶1(v/v)和正己烷∶AcOEt＝1∶5(v/v)。通过蒸发除去在后流出液的溶剂并在真空下干燥，得到标题化合物。产率46.5％，Rf＝0.31(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表12-2所确证的以下式12-2化合物。
表12-2
Figure A0382060400461
12-8.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400462
在室温、氮气氛下将1-(2-丙炔基)-4-(2-吡啶基)-哌嗪(由1-(2-吡啶基)-哌嗪和炔丙基溴制备)(1.5mmol)溶于DMF。向该溶液中，连续加入5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)、三乙胺(3mmol)、碘化铜(I)(0.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)。将该混合物在80℃、氮气氛下加热3小时。在室温下冷却后，将该混合物用H2O稀释并用AcOEt萃取。将有机层经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶AcOEt＝1∶5)纯化，得到4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈。产率97％。Rf＝0.30(正己烷∶AcOEt＝1∶5)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，9H)，2.75-2.73(m，4H)，3.36(d，2H)，3.63-3.60(m，4H)，3.69(s，2H)，5.78(brs，1H)，6.63-6.67(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，8.19-8.21(m，2H)。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表12-3所确证的以下式12-3化合物。
Figure A0382060400463
表12-3
12-14.
4-环己基氨基-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2- 腈
Figure A0382060400481
A.5-[3-(4-氯甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-4-环己基氨基-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400482
在室温下将5-溴-4-环己基氢基-嘧啶-2-腈(0.19mmol)和氯甲基-4-丙-2-炔基氧基-苯(0.22mmol)在DMF(5ml)中用三乙胺(0.56mmol)、碘化铜(I)(0.019mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.0093mmol)处理。将该混合物在65℃下搅拌2小时、倾至冰水中、用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物，产率21％。Rf＝0.75(正己烷s∶AcOEt＝1∶2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.48(m，5H)，1.57-1.78(m，3H)，1.80-1.98(m.2H)，3.94-4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，5.03(s，2H)，5.38(d，1H)，7.04(d，2H)，7.41(d，2H)，8.21(s，1H)。
B.4-环己基氨基-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400483
将5-[3-(4-氯甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-4-环己基氨基-嘧啶-2-腈(0.050mmol)溶于CH2Cl2(2ml)并在室温下加入1-甲基-哌嗪(0.10mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物，产率40％。
通过重复以上实施例所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表12-4确证的以下式12-4化合物。
Figure A0382060400491
表12-4
Figure A0382060400492
12-18.
4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-氧代-3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400501
A.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-2-腈
在室温下将5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(7.58mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(22.74mmol)在DMF(20ml)中用三乙胺(38.0mmol)、碘化铜(I)(0.76mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.38mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌1.5小时、倾至冰水中并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物溶于甲醇(60ml)-水(10ml)并在室温下加入氟化铯(4.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物蒸发，然后加入水和CH2Cl2。用盐水洗涤有机层、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物，产率76％。Rf＝0.67(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(s，9H)，3.50(d，2H)，3.57(s，1H)，5.79(brt，1H)，8.25(s，1H)。
B.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-[3-氧代-3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-苯基)-丙-1-炔基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400503
将4-[1，2，3]三唑-1-基-苯甲酸(5.0mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在室温下加入草酰氯(3.5mmol)和DMF(1滴)并将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(20ml)并在室温下将混合物加入4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-乙炔基-嘧啶-2-腈、碘化铜(I)(0.13mmol)和三乙胺(13.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用盐水洗涤有机层、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物，产率31％。Rf＝0.02(正己烷∶AcOEt＝2∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，3.40(d，2H)，6.09(brt，1H)，7.92(d，1H)，8.01(d，2H)，8.16(d，1H)，8.33(d，2H)，8.49(s，1H)。
12-19.
5-{3-[4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-炔基}-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈
A.4-{3-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure A0382060400512
向4-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入三乙胺(3.0mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.1mmol)和碘化铜(I)(0.2mmol)。将该反应混合物在85℃ca.下加热1天。用氯化铵淬灭该混合物并用AcOEt萃取。合并萃取液、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到402mg粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。产率：85％。Rf＝0.3(仅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，1.46(s，9H)，2.56(t，4H)，3.37(d，2H)，3.49(t，4H)，3.64(s，2H)，5.74-5.84(m，1H)，8.20(s，1H)。
B.4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-嘧啶-2-腈
在0℃下向4-{3-[2-氰基-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中加入二噁烷(15ml)中的4N氯化氢。将该反应混合物在室温下搅拌1天，然后在减压下蒸发。在室温下向残余固体的溶液中加入CH2Cl2，用三乙胺将pH调至9.0。将该混合物用氯化铵淬灭并用CH2Cl2萃取。合并萃取液、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，产率72％。Rf＝0.11(MeOH∶CH2Cl2＝1∶9)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，2.6-2.7(m，4H)，2.9-3.0(m，4H)，3.38(d，2H)，3.62(s，2H)，5.75-5.82(m，1H)，8.22(s，1H)。
C：5-{3-[4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-丙-1-炔基}-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈
在0℃下向4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-5-(3-哌嗪-1-基-丙-1-炔基)-嘧啶-2-腈(0.16mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入3-氯丙磺酰氯(0.192mmol)和三乙胺(0.192mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌14小时，然后向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。将该混合物用两份50mlAcOEt萃取。合并萃取液、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化该残余物，得到37mg标题化合物，产率51％。Rf＝0.33(仅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，2.25-2.35(m，2H)，2.71(t，4H)，3.10(t，3H)，3.35-3.42(m，4H)，3.38(d，2H)，3.68(s，2H)，3.69(t，3H)，5.75(m，1H)，8.22(s，1H)。
通过重复以上实施例所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表12-5所确证的以下式12-5化合物。
Figure A0382060400531
表12-5
12-23.
5-[3-(4-苄基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈
A.4-苄基-1-丙-2-炔基-哌嗪-2，6-二酮
Figure A0382060400542
在搅拌下向N-苄基亚氨基二乙酸(10mmol)在THF(30ml)中的悬液中加入1，1’-羰基二咪唑(22mmol)。将该反应混合物在搅拌下回流15分钟。加入炔丙基胺(10mmol)，然后将反应混合物在90℃下搅拌1天。蒸发有机溶剂，然后将残余物溶于AcOEt。将有机层用2×100ml 0.1N HCl洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真空下浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到1.5g标题化合物，产率62％。Rf＝0.24(正己烷∶AcOEt＝3∶1)。
B.5-[3-(4-苄基-2，6-二氧代-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400543
向4-苄基-1-丙-2-炔基-哌嗪-2，6-二酮(1.5mmol)和5-溴-4-(2，2-二甲基-丙基氨基)-嘧啶-2-腈(1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入三乙胺(3.0mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.1mmol)和碘化铜(I)(0.2mmol)。将该反应混合物在85℃ca下加热1天。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用两份50ml AcOEt萃取水层。合并萃取液、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化。产率：93％。Rf＝0.3(仅AcOEt)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(s，9H)，3.36(d，2H)，3.46(s，4H)，3.65(s，2H)，4.77(s，2H)，6.02-6.04(m，1H)，7.27(d，2H)，7.34(t，3H)，8.16(s，1H)。
实施例13描述取代的4-氨基-嘧啶-2-腈的制备
实施例13-1.
4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-苄基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
A)(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺
Figure A0382060400552
将2，4-二氯嘧啶(25g，0.16mole)和2，2-二甲基-丙基胺(25ml，0.21mole)溶于250ml THF并在室温下加入K2CO3(33.1g，0.24mmole)。将该混合物在室温下回流8小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到22g所需(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺，产率67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(s，9H)，3.02(brs，2H)，5.15(brs，1H)，6.25(d，1H)，8.03(brs，2H)。Rf＝0.32(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-胺
Figure A0382060400561
将13-1A(4.8g，24.0mmole)和1-溴甲基-4-碘-苯(8.6g，28.5mmole)溶于25ml DMF并在0℃下加入NaH(1.6g，40.9mmole，60％油悬液)。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到10.1g所需(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-胺，产率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，3.44(brs，2H)，4.77(brs，2H)，6.30(brs，1H)，6.88(d，2H)，7.65(d，2H)，7.97(d，2H)。Rf＝0.50(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
将(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-胺(10.0g，24.0mmole)和氰化钠(5.6g，0.12moles)溶于40ml DMSO并在室温下加入1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(0.27g，2.4mmole)。将该混合物在75℃下搅拌21小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到8.4g所需4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，3.32(brs，2H)，4.75(brs，2H)，6.46(brs，1H)，6.99(d，2H)，7.69(d，2H)，8.27(brs，2H)。Rf＝0.50(正己烷∶AcOEt)＝1∶1。
D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400563
将13-1C(8.4g，20.7mmole)、丙-2-炔-1-醇(3.6ml，62.0mmole)、CuI(0.4g，2.1mmol)和乙基二异丙基-胺(17.8ml，1.1mole)溶于100ml DMF并在室温下加入Pd(PPh3)2Cl2(0.7g，1.1mmole)。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6.1g所需4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率82％。lH NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)，1.69(t，1H)，3.65(brs，2H)，4.43(d，2H)，4.79(brs，2H)，6.48(brs，1H)，7.18(d，2H)，7.43(d，2H)，8.11(brs，2H)。Rf＝0.29(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
E)4-[[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400571
将13-1D(6.0g，18.1mmole)和乙基-二异丙基-胺(15.7ml，90.7mmole)溶于120ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(3.5ml，45.3mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用二氯甲烷萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5.4g所需4-[[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.65(brs，2H)，4.36(s，2H)，4.81(brs，2H)，6.45(brs，1H)，7.06(d，2H)，7.40(d，2H)，8.11(brs，2H)。Rf＝0.65(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
F)4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-苄基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
将13-1E(70mg，0.20mmole)溶于3ml DMF并在室温下加入l-哌嗪-1-基-乙酮(50.1mg，0.40mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到67mg所需4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-苄基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率75％。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-1所确证的以下式13-1化合物。
Figure A0382060400581
表13-1
Figure A0382060400582
Figure A0382060400601
13-25.
1-[3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙-2-炔基]-哌啶-4-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺
将13-18(56mg，0.13mmole)和4-氨基-1，2，4-三唑(21mg，0.25mmole)溶于3ml DMF并在0℃下加入HOBT(36mg，0.26mmole)和WSCD(34mg，0.18mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到56mg所需1-[3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙-2-炔基]-哌啶-4-甲酸[1，2，4]三唑-4-基酰胺，产率56％。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-2所确证的式13-2化合物。
表13-2
Figure A0382060400631
13-27.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[2-氟-4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
通过重复实施例11-1所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-3所确证的以下式13-3化合物。
表13-3
Figure A0382060400634
13-29.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400642
通过重复实施例13-1-B和13-1-C所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-4所确证的以下式13-4化合物。
表13-4
13-32
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
将4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-碘-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈(200mg，0.5mmole)、1-甲基咪唑(0.2ml，2.5mmoles)、三苯基膦(26mg，0.10mmoles)和CsCO3(160mg，0.5mmoles)溶于3ml DMF中并在室温下加入Pd(OAc)2(10mg，0.05mmole)。将该混合物在120℃下搅拌18小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到104mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.47(brs，2H)，3.66(s，3H)，4.87(brs，2H)，6.49(brs，1H)，6.97(brs，1H)，7.18(d，2H)，7.35(d，2H)，7.52(s，1H)，8.14(brs，2H)。Rf＝0.07(AcOEt)。
13-33
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-噁唑-2-基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400652
向噁唑(0.5ml，7.2mmole)在10ml THF中的-78℃溶液中加入BuLi(5.23ml，8.0mmole，1.6M己烷溶液)。30分钟后，加入ZnCl2(3.0g，21.7mmole)，然后加入4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-碘-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈(2.9g，7.2mmole)在10ml THF中的溶液。将该反应混合物温至0℃达1小时。将该反应混合物加入Pd(PPh3)4(0.9g，0.8mmole)并加热至回流。加入水并通过硅藻土垫过滤，将硅藻土垫用AcOEt洗涤。将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到104mg所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-噁唑-2-基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率16％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，3.64(brs，2H)，4.87(brs，2H)，6.54(brs，1H)，7.20(d，2H)，7.23 8s，1H)，7.78(s，1H)，8.00(d，2H)，8.12(brs，1H)。Rf＝0.12(AcOEt∶己烷＝1∶2)。
13-34.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
A)(4-溴甲基-苄基)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)-胺
Figure A0382060400662
将(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(2.0g，10.0mmole)和1，4-二-溴甲基-苯(4.0g，15.0mmole)溶于50ml DMF并在0℃下加入NaH(0.8g，21.0mmole，60％油悬液)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用
AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.9g所需(4-溴甲基-苄基)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)-胺，产率24％。Rf＝0.76(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
B)(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-胺
Figure A0382060400663
将以上得到的(4-溴甲基-苄基)-(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-胺(0.2g，0.5mmole)和1，2，4-三唑(72mg，1.1mmole)溶于5ml DMF并在0℃下加入NaH(44mg，1.1mmole，60％油悬液)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到160mg所需的(2-氯-嘧啶-4-基)(2，2-二甲基-丙基)(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-胺，产率100％。Rf＝0.92，(CH2Cl2∶MeOH＝1∶9)
C)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400671
将(2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-胺(160mg，0.43mmole)和氰化钠(0.1g，2.2mmole)溶于5ml DMSO并在室温下加入1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(23mg，0.2mmole)。在室温下将该混合物于70℃搅拌5小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到50g所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率32％。
通过重复实施例13-34-B和13-34-C所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到如以下表13-5所确证的以下式13-5化合物。
Figure A0382060400672
表13-5
Figure A0382060400681
13-36.
4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
A)4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
在室温下，将4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈(2g，4.9mmole)和乙炔基-三甲基-硅烷(3.47ml，24.7mmole)在20ml DMF中的溶液用三乙胺(2.6ml，14.8mmole)、CuI(93mg，0.5mmole)和(Ph3P)2PdCl2(0.2g，0.2mmole)处理。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6.1g所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率82％。Rf＝0.52(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
将粗产物溶于30ml MeOH和10ml水，在室温下加入CsF(0.5g，3.0mmole)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物蒸发，然后加入水和二氯甲烷。将有机层用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.07(s，1H)，3.64(brs，2H)，4.81(brs，2H)，6.46(brs，1H)，7.06(d，2H)，7.44(d，2H)，  8.12(s，1H)。Rf＝0.36(己烷∶AcOEt＝2∶1)。
B 4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400691
将4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙炔基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈(47mg，0.11mmole)溶于5ml EtOH并在室温下加入10％Pd-C(5mg)。将该混合物在室温、氢气下搅拌过夜并通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用EtOH洗涤。浓缩滤液并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到38mg所需的4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-乙基-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.21(t，3H)，2.62(q，2H)，3.67(brs，2H)，4.73(brs，2H)，6.43(brs，1H)，7.01(d，2H)，7.14(d，2H)，8.08(brs，1H)。Rf＝0.80(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
13-36.
4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-苄基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400692
将13-1(47mg，0.11mmole)溶于5ml EtOH并在室温下加入10％Pd-C(5mg)。将该混合物在室温、氢气下搅拌过夜并通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用EtOH洗涤。浓缩滤液并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到38mg所需的4-[{4-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-苄基}-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率80％。
通过重复实施例13-1-F和13-37所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-6所确证的以下式13-6化合物。
表13-6
13-40.
4-((2，2-二甲基-丙基)-{4-[3-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-苄基}-氨基)-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400702
将13-39(130mg，0.3mmole)和吡啶(0.05ml，0.6mmole)溶于5ml二氯甲烷并在室温下加入盐酸羟胺(52mg，0.8mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到67mg 4-((2，2-二甲基-丙基)-{4-[3-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-苄基)-氨基)-嘧啶-2-腈，产率52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.81(pent，2H)，2.33(t，2H)，2.37(t，2H)，2.51(t，2H)，2.54(t，2H)，2.61-2.65(m，4H)，3.89(brs，2H)，4.74(brs，2H)，6.42(brs，1H)，6.82(brs，1H)，7.00(d，2H)，7.13(d，2H)，8.08(s，1H)。Rf＝0.33(AcOEt∶MeOH＝9∶1)。
13-41.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯
Figure A0382060400711
A)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
B)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400712
将4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈(1.6g，3.8mmole)、烯丙醇(0.3ml，4.8mmole)和三乙胺(0.7ml，4.8mmole)溶于30ml乙腈并在室温下加入Pd(OAc)2(43mg，0.19mmole)。将该混合物在100℃下搅拌19小时。将反应混合物浓缩并将粗残余物用水稀释。将有机层用二氯甲烷萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到672mg不可分离的混合物，为比例为3∶1的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率52％。Rf＝0.60(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
C)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羟基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400721
将4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-氧代-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈(比例为3∶1)的混合物(672mg，2.0mmole)溶于15ml MeOH并在0℃下加入NaBH4(76mg，2.0mmole)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟。向反应混合物加入5ml丙酮并浓缩。将粗残余物用水稀释并将有机层用二氯甲烷萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到432mg不可分离的混合物，为比例为3∶1的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羟基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率64％。Rf＝0.38(正己烷∶AcOEt∶＝1∶1)。
E)甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯
F)甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯
将4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-羟基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈和4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(2-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈(比例为3∶1)的混合物(430mg，1.3mmole)和乙基-二异丙基-胺(0.53ml，3.1mmole)溶于10ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(0.12ml，1.5mmole)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水并将有机层用二氯甲烷萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到493mg不可分离的混合物，为比例为3∶1的甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯和甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯，产率93％。Rf＝0.75(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
G)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
H)甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯
Figure A0382060400732
将甲磺酸3-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯和甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(比例为3∶1)的混合物(130mg，0.31mmole)溶于3ml DMF并在室温下加入1-哌嗪(0.06ml，0.64mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到56mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈(A)，产率56％，和24mg所需的甲磺酸
2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(B)，产率18％。
甲磺酸2-(4-{[(2-氰基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙基酯(B)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.34(d，3H)，2.87(s，3H)，3.18，(hex，1H)，3.64(brs，2H)，4.22(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.76(bsr，2H)，6.44(brs，1H)，6.46(d，1H)，7.07(d，2H)，7.19(d，2H)，8.10(s，1H)。Rf＝0.75(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
通过重复实施例13-41-G、H所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-7所确证的以下式13-7化合物。
表13-7
13-44.
4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
A)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-氧代-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400753
将4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈(1.3g，2.5mmole)、丙烯醛(0.5ml，7.4mmole)和三乙胺(0.4ml，3.1 mmole)溶于25ml乙腈并在室温下加入Pd(OAc)2(27mg，0.12mmole)。将该混合物在80℃下搅拌18小时。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到423mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-氧代-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.52(brs，2H)，4.79(brs，2H)，6.69(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.45(d，2H)，7.45(d，2H)，7.53(d，2H)，8.14(brs，2H)，9.70(d，2H)。Rf＝0.60，(正己烷∶AcOEt)＝1∶1。
B)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-羟基-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400761
将13-44A(423mg，1.3mmole)溶于5ml MeOH并在0℃下加入NaBH4(48mg，1.3mmole)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟。向反应混合物加入5ml丙酮并浓缩。将粗产物用水稀释并将有机层用二氯甲烷萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到342mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-羟基-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.44(t，1H)，3.47(brs，2H)，4.32(t，2H)，4.78(bsr，2H)，6.35(dt，1H)，6.52(brs，1H)，6.59(d，1H)，7.07(d，2H)，7.34(d，2H)，8.09(s，1H)。Rf＝0.38(AcOEt∶己烷＝1∶1)。
C)4-[[4-((E)-3-氯-丙烯基)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
将13-44B(342mg，1.1mmole)和乙基-二异丙基-胺(0.42ml，2.4mmole)溶于10ml二氯甲烷并在0℃下加入甲磺酰氯(0.09ml，1.2mmole)。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入水并将有机层用二氯甲烷萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到298mg所需的4-[[4-(3-氯-丙-1-烯)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，3.47(brs，2H)，4.22(d，2H)，4.80(bsr，2H)，6.30(dt，1H)，6.54(brs，1H)，6.62(d，1H)，7.07(d，2H)，7.34(d，2H)，8.10(s，1H)。Rf＝0.84(AcOEt∶己烷＝1∶1)。
D)4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈
Figure A0382060400771
将13-44C(88mg，0.25mmole)溶于3ml DMF并在室温下加入1-哌嗪(0.05ml，0.50mmole)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到61mg所需的4-{(2，2-二甲基-丙基)-[4-((E)-3-哌啶-1-基-丙烯基)-苄基]-氨基}-嘧啶-2-腈，产率61％。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-8所确证的以下式13-8化合物。
表13-8
Figure A0382060400773
Figure A0382060400791
13-54.
4-[[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈
将4-[(2，2-二甲基-丙基)-(4-碘-苄基)-氨基]-嘧啶-2-腈(0.1g，0.2mmole)、丙烯醛(0.02ml，0.3mmole)和三乙胺(0.04ml，0.3mmole)溶于5ml乙腈并在室温下加入Pd(OAc)2(2.6mg，0.012mmole)。将该混合物在100℃下搅拌过夜。加入水并将有机层用AcOEt萃取、用盐水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到423mg所需的4-[[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-苄基]-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-嘧啶-2-腈，产率45％。
通过重复以上所述步骤、采用适合的起始物质和条件，得到以下表13-9所确证的以下式13-9化合物。
表13-9

Claims (10)

1.式I化合物或其可药用盐或酯，
其中：
R是H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1是H、低级烷基或C3至C10环烷基，且R2是低级烷基或C3至C10环烷基，且其中R1和R2独立地任选被卤代、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基取代；
X是＝N-或＝C(Z)-，其中Z是H、-R4、-C≡C-CH2-R5、C(P)＝C(Q)-R3，
其中P和Q独立地为H、低级烷基或芳基，
R3是芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，
其中R3独立地任选被一个或多个、例如1-3个选自以下的基团取代：卤代、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2，或任选取代的以下基团：任选单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基，其中任选取代包括1至3个选自卤代、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基，
R4是H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，且其中
R5是芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上所定义的N-杂环基，且其中R5任选被R7取代，其代表1至5个选自如下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2或氧代，或任选取代的以下基团：低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基，或N-杂环基，或N-杂环基-低级烷基，其中N-杂环基表示饱和、部分不饱和或芳族含氮杂环部分，该杂环部分通过其氮原子连接，具有3至8个环原子，任选含有另外1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6是H或任选取代的以下基团：低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基、例如甲酰基、乙酰基或丙酰基，或芳基酰基、例如苯甲酰基)、酰氨基、芳基、S(O)或S(O)2，且其中N-杂环基任选例如与苯或吡啶环稠合为双环结构，且其中N-杂环基任选与3至8元环烷基或杂环连接形成螺结构，其中所述杂环具有3至10个环成员且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上所定义，且
其中杂环基表示具有3至10个环成员且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上所定义，且
其中R7任选被1至3个选自如下的取代基取代：卤代、羟基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级烷氧基或低级-烷基酰氨基；
Y是-NR8R9，其中：
R8是H，或任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，
其中R8任选被R10取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、-O-C(O)-、任选取代的以下基团：低级烷基、C3-C10环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基或N-杂环基(如上所定义)，
其中R10任选被R11取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、任选取代的以下基团：任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基、任选-低级烷基取代的COOH、亚磺酰基、磺酰基，或N-杂环基(如上所定义)，
其中R11任选被R12取代，其代表1至4个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、羟基低级烷基、C3-C10环烷基、任选低级烷基-取代的羧基、羟亚胺或如上所定义的N-杂环基，且
其中R9独立地为H，或任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，且
其中R9任选被卤代、羟基、氧代、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基取代；
或Z和Y与它们所连接的碳原子连接在一起形成选自以下的式I化合物，
或
其中：
R如上所定义；
R15是低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、NR20R21-低级烷基-，其中
T是-O-或直接连接的键；
R16是NR20R21-低级烷基-或R4，均如上所定义，
R20是H、任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、C3-C10环烷基、低级烷氧基低级烷基C3-C10环烷基-低级烷基或芳基低级烷基，
R21是任选取代的以下基团：低级烷基、芳基、C3-C10环烷基、低级烷氧基低级烷基、C3-C10环烷基-低级烷基或芳基-低级烷基，或
R20和R21形成如前所定义的N-杂环基环，且
其中R20或R21独立地任选被R23取代，其代表1至3个选自以下的取代基：卤代、羟基、CN、NO2、氧代、任选单-或二-低级烷基取代的氨基，或任选取代的以下基团：低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基羰基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或N-杂环基或N-杂环基-低级烷基，其中N-杂环基如上所定义；
A是-CH＝或-C(O)-，B是-C＝或-N-，D是-CH＝或-C(O)-且E是-CH＝或-N(R1)，其中R1如上所定义。
2.式Ib、Ic、II或IV的根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，
Figure A038206040005C2
Figure A038206040005C3
或
Figure A038206040005C4
其中：
R8’是H或任选取代的芳基-低级烷基，其中
R8’如以上关于R8所定义任选被取代，且
其他标记如上所定义。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其选自式VI、VII、VIII或IX化合物，
Figure A038206040006C2
或
其中的标记如上所定义。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，选自实施例1、11、12、13的任何一种化合物。
5.根据权利要求1的化合物，其用作药物。
6.包含根据权利要求1的化合物作为活性成分的药物组合物。
7.治疗患有或易患其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1的化合物。
8.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗性或预防性治疗其中牵涉组织蛋白酶K的疾病或医学状况的药物中的用途。
9.制备式I化合物或其盐或酯的方法，其包括：
i)为制备其中R2和R15如上所定义的式VI化合物或其可药用盐或酯，
Figure A038206040007C1
将相应的式XIV的2-卤代前体氰化，
其中R2和R15如上所定义且卤代优选为Cl；
ii)为制备其中R2和R16如上所定义的式VII化合物或其可药用盐或酯，
Figure A038206040007C3
将式XV的6-羟基前体与R16-卤代前体偶联，
Figure A038206040007C4
其中R2和R16如上所定义且卤代优选为Cl；
iii)为制备其中R2和R5如上所定义的式VIII化合物或其可药用盐或酯，
Figure A038206040008C1
将式XVI的5-卤代嘧啶前体与相应的丙炔R5-CH2-C≡CH偶联，
其中R2和R5如上所定义且卤代优选为Br；
iv)为制备式IX化合物或其可药用盐或酯，
Figure A038206040008C3
其中R2如上所定义且R8”为如以上对于R8’所定义的任选取代的芳基-低级烷基，
将其中R2如上所定义的式XVII的仲胺前体
Figure A038206040008C4
与相应的R8”-卤代前体偶联，其中卤代优选为I；
v)之后如果需要，将所得产物转化为其他式I化合物或其盐或酯。
10.基本上如此处具体参考实施例所述的所有新产物、方法和用途。
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