ES2285239T3 - Derivados de heteroarilnitrilo. - Google Patents

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ES2285239T3 ES03790945T ES03790945T ES2285239T3 ES 2285239 T3 ES2285239 T3 ES 2285239T3 ES 03790945 T ES03790945 T ES 03790945T ES 03790945 T ES03790945 T ES 03790945T ES 2285239 T3 ES2285239 T3 ES 2285239T3
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Claudia Betschart
Kenji Hayakawa
Osamu Irie
Junichi Sakaki
Genji Iwasaki
Rene Lattmann
Martin Missbach
Naoki Teno
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R es H, -R2, -OR2 o NR1R2, en donde R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C3 a C10, y R2 es alquilo C1 a C7 o cicloalquilo C3 a C10, y en donde R1 y R2 están opcionalmente substituidos independientemente por halo, hidroxi, alcoxi C1 a C7, CN, NO2 o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C1 a C7; X es =N- o =C(Z)-

Description

Derivados de heteroarilnitrilo.
Esta invención se refiere a inhibidores de cisteína proteasas, en particular a inhibidores de heteroarilnitrilocatepsina K y a su uso farmacéutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o estados médicos en los que está implicada la catepsina K.
La catepsina K es un miembro de la familia de enzimas catepsina cisteínicas liposómicas, por ejemplo catepsinas B, K, L y S, que están implicadas en diversos trastornos, incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de trasplantes).
WO 97/09315 A describe pirimidincarboxamidas que pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inmunes-inflamatorias y autoinmunes.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
1
en el que
\quad
R es H, -R2, -OR2 o NR1R2,
\quad
en donde R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
\quad
R2 es alquilo inferior o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
\quad
en donde R1 y R2 están opcionalmente substituidos independientemente por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior;
\quad
X es =N- o =C(Z)-,
\quad
en donde Z es H, -R4, -C\equivC-CH_{2}-R5, C(P)=C(Q)-R3,
\quad
en donde
\quad
P y Q son independientemente H, alquilo inferior o arilo,
\quad
R3 es arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior),
\quad
en donde R3 está opcionalmente substituido independientemente por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o NO_{2}, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior, aril-alquilo(inferior), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido (en donde la substitución opcional comprende de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior),
\quad
R4 es H, arilo, aril-alquilo(inferior), aril-alquenilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior), y en donde
\quad
R5 es arilo, aril-alquilo(inferior), ariloxi, aroílo o N-heterociclilo según se define anteriormente, y
\quad
en donde R5 está opcionalmente substituido por R7 que representa de 1 a 5 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2} u oxo, o (alcoxi inferior, alquilo inferior, arilo, ariloxi, aroílo, alquil(inferior)-sulfonilo, aril-sulfonilo, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior, o N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(inferior), en donde el N-heterociclilo indica un resto heterocíclico que contienen nitrógeno saturado, parcialmente insaturado o aromático ligado a través de un átomo de nitrógeno del mismo, que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es H o (alquilo inferior, carboxi, acilo (incluyendo tanto alquil(inferior)-acilo, por ejemplo formilo, acetilo o propionilo, como aril-acilo, por ejemplo benzoílo), amido, arilo, S(O) o S(O)_{2}) opcionalmente substituido, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente condensado en una estructura bicíclica, por ejemplo con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente conectado en una estructura tipo espiro con un anillo cicloalquílico o heterocíclico de 3 a 8 miembros en donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es como se define anteriormente, y
\quad
en donde el heterociclilo indica un anillo que tiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es como se define anteriormente), y
\quad
en donde R7 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior, alquil(inferior)-carbonilo, alcoxi inferior o alquil(inferior)-amido;
\quad
Y es -NR8R9,
\quad
en donde
\quad
R8 es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido,
\quad
en donde R8 está opcionalmente substituido por R10 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, -O-C(O)-, (alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior o N-heterociclilo (según se define anteriormente),
\quad
en donde R10 está opcionalmente substituido por R11 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior, alquilo inferior, COOH opcionalmente substituido con alquilo inferior, sulfinilo, sulfonilo o N-heterociclilo (según se define anteriormente)) opcionalmente substituido,
\quad
en donde R11 está opcionalmente substituido por R12 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, hidroxi-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, carboxi opcionalmente substituido con alquilo inferior, hidroximina o N-heterociclilo según se define anteriormente, y
\quad
en donde
\quad
R9 es independientemente H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), heterociclilo o heterociclil-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido, y
\quad
en donde R9 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior;
\quad
o Z e Y junto con los átomos de carbono a los que están ligados están enlazados para proporcionar un compuesto de fórmula I seleccionado de
2
\quad
o
3
en donde
\quad
R es como se define anteriormente;
\quad
R15 es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior), NR20R21-alquil(inferior)-, donde T es -O- o un enlace directo;
\quad
R16 es NR20R21-alquil(inferior)- o R4, ambos como se definen anteriormente,
\quad
en donde
\quad
R20 es H, (alquilo inferior, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior) o aril-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido,
\quad
R21 es (alquilo inferior, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(inferior) o aril-alquilo(inferior)) opcionalmente substituido, o
\quad
R20 y R21 forman un anillo de N-heterociclilo según se define anteriormente en la presente memoria,
\quad
y en donde R20 o R21 están opcionalmente substituidos de forma independiente por R23 que representa de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo inferior o (alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo, arilo, aril-alquilo(inferior), aril-alquenilo(inferior), ariloxi, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(inferior) (en donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido; y
\quad
A es -CH= o -C(O)-, B es -C= o -N-, D es -CH= o -C(O)- y E es -CH= o -N(R1) (en donde R1 es como se define anteriormente).
Anteriormente y en cualquier parte de la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados.
Halo o halógeno indica I, Br, Cl o F.
El término "inferior" mencionado anteriormente y posteriormente con relación a radicales o compuestos orgánicos define respectivamente estos como ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 5, y ventajosamente uno, dos o tres átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-5 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o neopentilo (2,2-dimetilpropilo).
Alquilo inferior substituido con halo es alquilo inferior C_{1}-C_{7} substituido por hasta 6 átomos de halo.
Un grupo alcoxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. El alcoxi inferior representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
Un grupo alqueno, alquenilo o alqueniloxi inferior está ramificado o no ramificado y contiende de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representa, por ejemplo, vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes tipo oxi de los mismos.
Un grupo alquino, alquinilo o alquiniloxi inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 2-4 átomos de carbono, y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El alquino o alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, prop-1-inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo y los equivalentes tipo oxi de los mismos.
En la presente descripción, los substituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc.
Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico.
El arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo fenilo o fenilo mono-, di- o tri-substituido por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilendioxi inferior y oxi-alquileno(C_{2}-C_{3}) y otros substituyentes, por ejemplo como los descritos en los ejemplos; ó 1- ó 2-naftilo; ó 1- ó 2-fenantrenilo. El alquilendioxi inferior es un substituyente divalente ligado a 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo metilendioxi o etilendioxi. El oxi-alquileno(C_{2}-C_{3}) también es un substituyente divalente ligado a 2 átomos de carbono adyacentes del fenilo, por ejemplo oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para el oxi-alquilen(C_{2}-C_{3})-fenilo es el 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
Se prefiere como arilo carbocíclico el naftilo, el fenilo o el fenilo opcionalmente substituido, por ejemplo, según se describe en los ejemplos, por ejemplo mono- o di-substituido por alcoxi inferior, fenilo, halógeno, alquilo inferior o trifluorometilo.
\newpage
El arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido según se define anteriormente.
Preferiblemente, el arilo heterocíclico es piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido como se define anteriormente.
El cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente substituido por alquilo inferior, que contiene de 3 a 10 carbonos de anillo, y es ventajosamente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, opcionalmente substituido por alquilo inferior.
El N-heterociclilo es como se define anteriormente. Substituyentes N-heterocíclicos preferidos son pirrolidina, pirrol, diazol, triazol, tetrazol, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoína, oxazolidinona o 2,6-dioxopiperazina opcionalmente substituidos y, por ejemplo, según se describe posteriormente en la presente memoria en los ejemplos.
En modalidades particulares la invención proporciona un compuesto de fórmula Ib, Ic, II o IV o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
4 
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5 
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6 
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7
en donde
\quad
R8' es H o aril-alquilo(inferior) opcionalmente substituido
\quad
en donde R8' está opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8, y
\quad
los otros símbolos son como se definen anteriormente.
En una modalidad preferida adicional la invención proporciona un compuesto de fórmula VI o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
8
en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente.
\quad
R2 es preferiblemente alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente, 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
\quad
R15 es preferiblemente 4-alquil(inferior)-piperaz-1-il-alquilo(inferior), 4-alquil(inferior)-piperaz-1-il-alcoxi(inferior)-fenilamino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})-amino-alquilo(inferior), imidazo-alquilo(inferior), morfolino-alquilo(inferior), alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-amino-alquilo(inferior) o aril-alquil(inferior)-amino-alquilo(inferior). Por ejemplo, R15 es ciclopentilo, 4-metil-piperaz-1-iletilo, ciclohexilaminoetilo, imidazol-1-iletilo, morfolinoetilo, metoxietilaminoetilo, 2-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi)-fenilamino o feniletilaminoetilo.
En una modalidad preferida adicional más, la invención proporciona un compuesto de fórmula VII o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
9
en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente.
Significados preferidos para R2 en la figura VII son como se definen anteriormente para la figura VI.
R16 es preferiblemente H, aril-alquilo(inferior), aril-alcoxi(inferior), 1-alquil(inferior)-piperidin-2-il-alcoxi(inferior), 4-alquil(inferior)-piperazin-1-il-alquilo(inferior), 4-alquil(inferior)-piperaz-1-il-alcoxi(inferior), 4-alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-piperaz-1-il-alquilo(inferior), 4-alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-piperaz-1-il-alcoxi(inferior), di-alquil(inferior)-amino-alquilo(inferior), di-alquil(inferior)-amino-alcoxi(inferior) o alquil(inferior)-piperidil-alquilo(inferior). Por ejemplo, R16 es H, 2-dimetilaminoetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-propilpiperazin-1-il)-propoxi, 3-(4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il)-propoxi, 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propoxi, piridin-4-ilmetoxi, piridin-3-ilmetoxi, piridin-2-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetilo, pirid-4-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 4-etilpiperazin-1-ilpropilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilpropilo, 4-n-propilpiperazin-1-iletilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1-ilpropilo, dimetilaminopropilo o 1-metil-piperid-3-ilmetilo.
En una modalidad preferida adicional más, la invención proporciona un compuesto de fórmula VIII o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
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10 
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en donde R9 y R5 son como se definen anteriormente.
R9 es preferiblemente R9' que es alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente, 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R5 es preferiblemente (aril-alquilo(inferior), N-heterociclilarilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, aril-N-heterociclilo, alquil(inferior)-carbonil-aril-N-heterociclilo, ariloxi, N-heterociclilo, N-heterociclil-alquil(inferior)-ariloxi, N-heterociclilarilcarbonilo, halo-alquil(inferior)-sulfonil-N-heterociclilo, alcoxi(inferior)-arilsulfonil-N-heterociclilo, di-alquil(inferior)aminoaril-carbonil-N-heterociclilo, alquil(inferior)-carbonilaminoarilsulfonil-N-heterociclilo, halo-alquil(inferior)-sulfonil-N-heterociclilo o aril-alquil(inferior)-N-heterociclilo (donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido.
R5 está preferiblemente opcionalmente substituido por de 1-8 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo inferior, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-amino, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), halo-alquilo(inferior), alquil(inferior)-carbonilo, arilo, aril-alquilo(inferior), haloaril-alquilo(inferior), haloariloxi-alquil(inferior)-carbonilo, alquil(inferior)-sulfonilo, alquil(inferior)-carbonilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, sulfonamido, alquil(inferior)-carbonilarilo, arilo, alquil(inferior)-N-heterociclil-alquilo(inferior), alquil(inferior)-amino, halo-alquil(inferior)-sulfonilo, alcoxi(inferior)-arilsulfonilo, dialquil(inferior)-aminoarilcarbonilo, alquil(inferior)-amidoarilsulfonilo o halo-alquil(inferior)-sulfonilo.
Por ejemplo R5 es bencilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-(4-metilcarbonilfenil)-piperazin-1-ilo, 4-fenil-4-hidroxipiperidin-1-ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-1-ilo, 4-piridin-2-ilpiperazin-1-ilo, piridin-3-iloxi, imidazol-1-ilo, 4,5-dicloroimidazol-1-ilo, 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenoxi, 4-[1,2,3]triazol-1-ilbenzoílo, 4-(3-cloropropan-1-sulfonil)-piperazin-1-ilo, 4-(4-metoxifenil-sulfonil)-piperazin-1-ilo, 4-(4-dimetilaminofenilcarbonil)-piperazin-1-ilo, 4-(4-metilcarbonilaminofenilsulfonil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-cloropropilsulfonil)-piperazin-1-ilo y 4-bencil-2,6-dioxopiperazin-1-ilo.
En una modalidad preferida adicional más, la invención proporciona un compuesto de fórmula IX o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
11
en donde R9 es como se define anteriormente y R8'' es aril-alquilo(inferior) opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8'.
R9 es preferiblemente R9' que es alquilo inferior, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o, más preferiblemente, de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente, 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
R8'' es preferiblemente (N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquil(inferior)sulfonil-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), ciclo-
alquil(C_{3}-C_{10})-amino-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclilamino-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), amino-alquil(inferior)-N-heterociclil-alquinil(inferior)-
aril-alquilo(inferior), carboxi-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), hidroxi-alquil(inferior)-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-alquil(inferior)-amino-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), amino-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclilaminocarbonil-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), dialquil(inferior)-aminocarbonil-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), hidroxi-N-heterociclil-alquinil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclilaril-alquilo(inferior), alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquenil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquil(inferior)-carbonil-N-heterociclil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquil(inferior)-sulfonil-N-heterociclil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquil(inferior)-sulfonil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), hidroxi-N-heterociclil-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclilcarboniloxi-alquil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-alquenil(inferior)-aril-alquilo(inferior), alquil(inferior)-sulfonil-N-heterociclil-alquenil(inferior)-aril-alquilo(inferior), N-heterociclil-N-heterociclil-alquenil(inferior)-aril-alquilo(inferior) o alquenil(inferior)-aril-alquilo(inferior) (donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido.
R8'' está preferiblemente opcionalmente substituido por de 1-8 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo inferior, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-amino, alcoxi inferior, alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), alcoxi(inferior)-alcoxi(inferior)-alquilo(inferior), halo-alquilo(inferior), alquil(inferior)-carbonilo, arilo, aril-alquilo(inferior), haloaril-alquilo(inferior), haloariloxi-alquil(inferior)-carbonilo, alquil(inferior)-sulfonilo, alquil(inferior)-carbonilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, sulfonamido, alquil(inferior)-carbonilarilo, arilo, alquil(inferior)-N-heterociclil-alquilo(inferior), alquil(inferior)-amino, halo-alquil(inferior)-sulfonilo, alcoxi(inferior)-arilsulfonilo, dialquil(inferior)-aminoarilcarbonilo, alquil(inferior)-amidoarilsulfonilo o halo-alquil(inferior)-sulfonilo.
Por ejemplo, R8'' es 4-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-formilpiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-piperidin-1-il-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-pirrol-1-
il-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-piperidin-1-il-piperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-prop-1-
inil)-bencilo, 4-(3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-n-propilsulfonilpiperazin-1-il)-prop-1-
inil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroxipiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-oxopiperazin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-
(3-(ciclohexilamino)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(piperidin-1-ilamino)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-aminometilpiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroxicarbonilpiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(morfolinoetilamino)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(piperidiniletilamino)-prop-1-
inil)-bencilo, 4-(3-(imidazol-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-([1,2,4]-triazol-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-amino-
prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-[1,2,4]triazol-4-ilamidopiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-dimetilaminocarbonilpiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-piperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-prop-1-inil)-bencilo, 4-[1,2,4]triazol-1-il-bencilo, 4-imidazol-1-il-bencilo, 4-vinilbencilo, 4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-bencilo, 4-oxazol-2-il-bencilo, 4-[1,2,4]triazol-1-ilmetilbencilo, 4-imidazol-1-ilmetilbencilo, 4-etilbencilo, 3-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propil)-bencilo, 3-(3-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)-propil)-bencilo, 3-(3-(4-oxopiperidin-1-il)-propil)-bencilo, 3-(3-(4-hidroxiiminopiperidin-1-il)-propil)-bencilo, 4-(3-piperidin-1-il-propil)-bencilo, 4-(2-metilsulfonil-1-metiletil)-bencilo, 4-(3-piperidin-1-il-propil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propil)-bencilo, 4-(3-(piperidin-4-il-carboniloxi)-propil)-bencilo, 4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(2,6-dioxopiperidin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-hidroxicarbonilpiperidin-1-il)-prope-
nil)-bencilo, 4-((E)-3-pirrolo-1-il-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-metilcarbonilpiperazin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-
((E)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-etilpiperazin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-etilsulfonilpiperazin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-3-(4-piperidin-1-il-piperidin-1-il)-propenil)-bencilo, 4-((E)-2-cianovinil)-bencilo, 4-((E)-2-([1,2,4]-triazol-1-il)-vinil)-bencilo, 4-((E)-2-([1,2,3]-triazol-1-il)-vinil)-bencilo, 4-(3-(4-hidroxiiminopiperidi-1-il)-prop-1-inil)-bencilo y 4-((E)-3-piperidin-1-ilpropenil)-bencilo.
Compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de los ejemplos.
Compuestos de fórmula VI o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
12
en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente, pueden prepararse mediante la cianación de un precursor halogenado en 2 correspondiente de fórmula XIV
13
en la que R2 y R15 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Cl; por ejemplo substancialmente como se describe en los ejemplos.
Compuestos de fórmula VI o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
14
en donde R2 y R16 como se definen anteriormente, pueden prepararse mediante el acoplamiento de un precursor hidroxilado en 6 de fórmula XV con un precursor de R16-Halo
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15
en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Cl; por ejemplo, substancialmente como se describe en los ejemplos.
Compuestos de fórmula VIII o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
16
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente, pueden prepararse mediante el acoplamiento de un precursor de 5-halopirimidina de fórmula XVI con un propino R5-CH_{2}-C\equivCH correspondiente
17
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente y el Halo es preferiblemente Br; por ejemplo, substancialmente como se describe en los ejemplos.
Compuestos de fórmula IX o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
18
en donde R2 es como se define anteriormente y R8'' es aril-alquilo(inferior) opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8', pueden prepararse mediante el acoplamiento de un precursor de amina secundaria de fórmula XVII
19
en donde R2 es como se define anteriormente, con un precursor de R8''-Halo correspondiente, en donde Halo es preferiblemente I; por ejemplo, substancialmente como se describe en los ejemplos.
Las reacciones de acoplamiento, ciclación y cianación anteriores pueden llevarse a cabo bajo diversas condiciones en presencia de disolvente y otros reaccionantes según se requiera, incluyendo catalizadores y cofactores que son conocidos en la técnica y, por ejemplo, según se describe posteriormente aquí en los ejemplos.
Los materiales de partida pueden prepararse y los productos acoplados y ciclados pueden convertirse en otros compuestos de fórmula V y sales y ésteres de los mismos usando métodos y procedimientos conocidos en la técnica, y según se describe posteriormente en la presente memoria en los ejemplos.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona además procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I
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20 
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según se define anteriormente en la presente memoria, que comprenden
i) para la preparación de compuestos de fórmula VI o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
21 
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en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente, la cianación de un precursor halogenado en 2 correspondiente de fórmula XIV
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22 
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en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente y halo es preferiblemente Cl;
ii) para la preparación de compuestos de fórmula VII o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
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23 
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en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente, el acoplamiento de un precursor hidroxilado en 6 de fórmula XV con un precursor de R16-Halo
24
en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Cl;
iii) para la preparación de compuestos de fórmula VIII o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
25
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente, el acoplamiento de un precursor de 5-halopiridina de fórmula XVI con un propino R5-CH_{2}-C\equivCH correspondiente
26
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Br;
iv) para la preparación de compuestos de fórmula IX o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
27
en donde R2 es como se define anteriormente y R8'' es aril-alquilo(inferior) opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8', el acoplamiento de un precursor de amina secundaria de fórmula XVII
28
en donde R2 es como se define anteriormente, con un precursor de R8''-Halo, en donde Halo es preferiblemente I;
v) posteriormente, si se desea, convirtiendo el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula I o en una sal o un éster del mismo.
Los Compuestos de la invención bien se obtienen en forma libre o bien como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sal.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden convertirse en sales de adición de ácidos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(C_{1}-C_{4})-carboxílicos, que, por ejemplo, no están substituidos o están substituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil(C_{1}-C_{4})-sulfónicos (por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que no están substituidos o están substituidos (por ejemplo, por halógeno). Se prefieren sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales, siempre que se mencione un compuesto en este contexto, también se propone una sal correspondiente con tal de que esto sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización.
Los compuestos de la invención exhiben propiedades farmacológicas valiosas en mamíferos y son particularmente útiles como inhibidores de catepsina K.
Los efectos inhibidores para catepsina K de los compuestos de la invención pueden demostrarse in vitro midiendo la inhibición de, por ejemplo, catepsina K humana recombinante.
El ensayo in vitro se lleva a cabo como sigue:
Para catepsina K:
El ensayo se realiza en placas de microvaloración de 96 pocillos a temperatura ambiente usando catepsina K humana recombinante. La inhibición de la catepsina K se ensaya a una concentración constante de enzima (0,16 nM) y substrato (Z-Phe-Arg-AMCA 54 mM - Peptide Institute Inc, Osaka, Japón) en tampón de fosfato sódico 100 mM, pH 7,0, que contiene ditiotreitol 2 mM, Tween 80 20 mM y EDTA 1 mM. La catepsina K se preincuba con los inhibidores durante 30 min y la reacción se inicia mediante la adición de substratos. Después de 30 min de incubación la reacción se detiene mediante la adición de E-64 (2 mM) y la intensidad de fluorescencia se lee en un lector de placas de múltiples pocillos a longitudes de onda de excitación y emisión de 360 y 460 nm, respectivamente. Los Compuestos de la Invención tienen típicamente Kis para catepsina K humana de menos de aproximadamente 50 nM, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo aproximadamente 1 nM.
En vista de su actividad como inhibidores de catepsina K, los Compuestos de la Invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y estados médicos que implican niveles elevados de catepsina K. Tales enfermedades incluyen enfermedades que implican infección por organismos tales como pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, así como enfermedades parasitarias tales como esquistosomiasis y malaria, tumores (invasión tumoral y metástasis tumoral) y otras enfermedades tales como leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia y enfermedades similares.
La catepsina K se ha relacionado con enfermedades de pérdida ósea excesiva, y, así, los Compuestos de la Invención pueden usarse para el tratamiento y la profilaxis de tales enfermedades, incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, por ejemplo, hipercalcemia inducida por tumores, y enfermedad ósea metabólica. Además, los Compuestos de la Invención pueden usase para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de degradación excesiva del cartílago o la matriz, incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide así como ciertas enfermedades neoplásticas que implican la expresión de niveles elevados de enzimas proteolíticas y degradación de la matriz.
Los Compuestos de la Invención también están indicados para prevenir o tratar la enfermedad coronaria, la aterosclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias y enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de trasplantes)
Los Compuestos de la Invención están particularmente indicados para prevenir o tratar osteoporosis de diversas génesis (por ejemplo, juvenil, menopáusica, posmenopáusica, postraumática, provocada por la edad o por terapia con corticosteroides o inactividad).
Los efectos beneficiosos se evalúan en pruebas farmacológicas in vitro e in vivo generalmente conocidas en la técnica, y según se ilustra en la presente memoria.
Las propiedades citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo, usando ventajosamente mamíferos, por ejemplo ratas, ratones, perros, conejos, monos u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones de enzimas de mamífero, ya sean naturales o preparadas mediante, por ejemplo, tecnología recombinante. Los compuestos de la invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente, soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo bien enteralmente o bien parenteralmente, ventajosamente de forma oral, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación para cápsulas sólidas o tabletas. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones de aproximadamente 10^{-5} molar y 10^{-9} molar. La dosificación in vivo puede variar, dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg.
La eficacia antiartrítica de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de la artritis reumatoide puede determinarse usando modelos tales como o similares al modelo en rata de artritis producida por adyuvante, según se describe previamente (R.E. Esser y otros, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de la osteoartritis puede determinarse usando modelos tales como o similares al modelo de meniscectomía lateral parcial en conejo, según se describe previamente (Colombo y otros, Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo puede cuantificarse usando métodos de evaluación histológica, según se describe previamente (O'Byme y otros, Inflamm Res 1995, 44, S117-S118).
La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de la osteoporosis puede determinarse usando un modelo animal tal como la rata u otra especie similar, por ejemplo conejo o mono, ovariectomizada, en el que los compuestos de prueba se administran al animal y la presencia de marcadores de la resorción ósea se mide en orina o suero (por ejemplo según se describe en Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
De acuerdo, en aspectos adicionales la invención proporciona:
\quad
Un Compuesto de la Invención para el uso como un producto farmacéutico;
\quad
una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención como un ingrediente activo;
\quad
un método para tratar a un paciente que sufre o es susceptible de una enfermedad o estado médico en el que está implicada la catepsina K, que comprende administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención al paciente, y
\quad
el uso de un Compuesto de la Invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o un estado médico en el que está implicada catepsina K.
La presente invención se refiere a métodos para usar los Compuestos de la Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mamíferos para inhibir catepsina K y para el tratamiento de estados dependientes de catepsina K, tales como los estados dependientes de catepsina K descritos en la presente memoria, por ejemplo inflamación, osteoporisis, artritis reumatoide y osteoartritis.
Particularmente, la presente invención se refiere a un método para inhibir selectivamente la actividad de catepsina K en un mamífero, que comprende administrar a un animal que lo necesite una cantidad inhibidora de catepsina K eficaz de un compuesto de la invención.
Más específicamente, esto se refiere a un método para tratar osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación (y otras enfermedades como las identificadas anteriormente) en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad correspondientemente eficaz de un Compuesto de la Invención.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención y no deben considerarse limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizaron bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 100 mm de Hg (= 20-133 mbares). La estructura de los productos finales, los productos intermedios y los materiales de partida se confirma mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo MS, IR, NMR). Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
Ejemplos
El Ejemplo 10 describe la preparación de purino-2-carbonitrilos
Ejemplo 10-1 Síntesis de 6-ciclohexilamino-9-ciclopentilpurino-2-carbonitrilo A. (2-Cloropurin-6-il)-ciclohexilamina
A una solución de 2,6-dicloropurina (10 mmol) en 1-pentanol (20 ml) se añade ciclohexilamina (30 mmol) y la mezcla agitada se calienta a 70ºC durante 4 horas. El baño de calentamiento se retira y después de enfriar hasta TA el precipitado formado se separa por filtración y se lava con etanol, éter dietílico y se seca (vacío). Se obtiene un polvo sólido con un pf de 265ºC (descomp.), Rf = 0,34 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1).
B. (2-Cloro-9-ciclopentilpurin-6-il)-ciclohexilamina
2-Cloro-6-ciclohexilaminopurina (10 mmol), bromociclopentano (20 mmol) y carbonato potásico (20 mmol, libre de agua) en DMF (70 ml) se calientan hasta 50ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 10 horas. Después de enfriar hasta TA la mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. Se obtiene un aceite claro con Rf = 0,36 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1).
C. 6-Ciclohexilamino-9-ciclopentilpurino-2-carbonitrilo
2-Cloro-6-ciclohexilamino-9-ciclopentilpurina (6,3 mmol) y cianuro sódico (36 mmol) se calientan en DMF (30 ml) hasta 160ºC durante 70 horas. Después de enfriar hasta TA la mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con acetato de etilo como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un aceite amarillo claro con Rf = 0,33 (acetato de etilo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,2-1,55 (m, 5H), 1,6-2,1 (m, 11H), 2,2-2,4 (m, 2H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,85-4,95 (m, 1H), 5,7-5,9 (señal ancha, 1H), 7,9 (s, 1H).
Ejemplo 10-2 6-Ciclohexilamino-9-(2-imidazol-1-iletil)-purino-2-carbonitrilo A: [2-Cloro-9-(2-cloroetil)-purin-6-il]-ciclohexilamina
2-Cloro-6-ciclohexilaminopurina (4 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (8 mmol) y carbonato potásico (8 mmol, libre de agua) en DMF (20 ml) se calientan hasta 45ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 5 horas. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se disuelve en éter dietílico y se añade pentano. El material sólido formado se filtra y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf 150-152ºC, Rf = 0,17 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1.
B: [2-Cloro-9-(2-imidazol-1-iletil)-9-purin-6-il]-ciclohexilamina
[2-Cloro-9-(2-cloroetil)-purin-6-il]-ciclohexilamina (1 mmol) e imidazol sódico (1,3 mmol) se disuelven en DMF (10 ml) y se calientan hasta 80ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 7 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1) como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un aceite claro con Rf = 0,40 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1).
C: 6-Ciclohexilamino-9-(2-imidazol-1-iletil)-purino-2-carbonitrilo
[2-Cloro-9-(2-imidazol-1-iletil)-9-purin-6-il]-ciclohexilamina (0,6 mmol) y cianuro sódico (2 mmol) se calientan en DMA (3 ml) hasta 160ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 20 horas. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se suspende en CH_{2}Cl_{2} y el material sólido se separa por filtración. El filtrado se concentra y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1) como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un polvo sólido con pf 115-117ºC, Rf = 0,59 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,8-0,9 (m, 1H), 1,2-1,85 (m, 11H), 2,0-2,2 (m, 2H), 4,05-4,2 (m ancho, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7-5,8 (m ancho, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).
Los compuestos de fórmula 10-1 que se identifican posteriormente en la Tabla 10-1 se preparan análogamente a los ejemplos inmediatamente anteriores, partiendo de las 2,4-dicloropurinas correspondientes.
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TABLA 10-1
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Ejemplo 10-11 Síntesis de 9-ciclopentil-6-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenilamino}-purino-2-carbonitrilo A: 1-(3-Cloropropoxi)-2-nitrobenceno
2-Nitrofenol (70 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (360 mmol), carbonato potásico (libre de agua, 110 mmol), yoduro potásico (2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1 mmol) se suspenden en acetona (130 ml) y se calientan hasta 50ºC y la mezcla se agita a continuación a esta temperatura durante 30 horas. Después de enfriar hasta TA, el material sólido se separa por filtración y el filtrado se evapora. El exceso de 1-bromo-3-cloropropano se destila bajo vacío (70ºC). Se obtiene un aceite amarillo-naranja con Rf = 0,55 (hexano/acetato de etilo = 2:1), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B: 2-(3-Cloropropoxi)-fenilamina
1-(3-Cloropropoxi)-2-nitrobenceno (\sim60 mmol) se disuelve en etanol (200 ml) y se añade dióxido de platino (0,5 g). La mezcla agitada se trata con hidrógeno bajo presión normal hasta que la captación de hidrógeno se detiene. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora. Se obtiene un aceite amarillo claro con Rf = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C: [2-(3-Cloropropoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina
2,6-Dicloropurina (10 mmol) y 2-(3-cloropropoxi)-fenilamina (\sim20 mmol) se disuelven en 1-pentanol y se calientan hasta 70ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 5 horas. Mientras se enfriaba hasta ta, el producto precipitaba. El material sólido se separó por filtración y se lavó con 1-pentanol y éter dietílico. Se obtiene un polvo sólido con pf 205ºC, Rf = 0,42 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1).
D: [2-(3-Cloropropoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopentilpurin-6-il)-amina
[2-(3-Cloropropoxi)-fenil]-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina (3 mmol), bromociclopentano (4,1 mmol) y carbonato potásico (libre de agua, 3,6 mmol) se suspenden en DMF (20 ml) y se calientan hasta 50ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 5 horas. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1) como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. El producto se cristaliza en éter dietílico/pentano, se separa por filtración y se seca. Se obtiene un polvo sólido con pf 110-112ºC, Rf = 0,78 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1).
E: (2-Cloro-9-ciclopentilpurin-6-il)-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-amina
[2-(3-Cloropropoxi)-fenil]-(2-cloro-9-ciclopentilpurin-6-il)-amina (0,4 mmol) se agita a TA en N-metilpiperazina (0,3 ml) durante 12 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1) como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un aceite claro con Rf = 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
F: 9-Ciclopentil-6-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenilamino}-purino-2-carbonitrilo
(2-Cloro-9-ciclopentilpurin-6-il)-{2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-amina (0,1 mmol), cianuro sódico (50 mg) y yoduro potásico (5 mg) se suspenden en DMA (2 ml) y se calientan hasta 160ºC y la mezcla se agita a esta temperatura durante 24 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el extracto se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se disuelve en éter dietílico, se filtra sobre carbón vegetal en polvo y se enfría hasta 4ºC. El material sólido formado se separa por filtración y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf 136-138ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,7-2,2 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,9-5,0 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s ancho, 1H), 8,7 (m, 1H).
El Ejemplo 11 describe la preparación de quinazolincarbonitrilos.
Ejemplo 11-1 Síntesis de 4-ciclopentilamino-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo A: Éster etílico de ácido etoxiiminoacético
Éster etílico de ácido nitriloacético (83 mmol) se disolvió en éter dietílico (libre de agua, 25 ml) y se añadió etanol (libre de agua, 85 mmol) y la mezcla agitada se enfrió hasta -40ºC. A esta temperatura, se burbujeó HCl (gaseoso, secado a través de ácido sulfúrico concentrado; 18 g de consumo total) en la solución durante 1 hora. El baño de enfriamiento se retiró y a 0ºC la mezcla de reacción se calentaba rápidamente (se requería enfriamiento adicional) y el producto precipitaba. El material sólido se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó.
B: Éster etílico de ácido 4,6-dihidroxiquinazolin-2-carboxílico
Ácido 2-amino-5-hidroxibenzoico (15 mmol) se suspende en etanol (libre de agua, 600 ml) y se calienta hasta 60ºC y se agita. A continuación, se añade trietilamina (30 mmol) y se forma una solución transparente. Se añade éster etílico de ácido etoxiiminoacético (16,5 mmol) a 60ºC y, después de 15 minutos, se añade otra porción de trietilamina (15 mmol) y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. La mezcla se enfría hasta TA y se deja a TA sin agitación durante la noche. El material sólido formado se separó por filtración, se lavó con etanol/éter y se secó (vacío). Se obtiene un polvo marrón claro con pf 258-260ºC (descomposición).
C: Amida de ácido 4,6-dihidroxiquinazolin-2-carboxílico
Éster etílico de ácido 4,6-dihidroxiquinazolin-2-carboxílico (11 mmol) se disuelve en metanol (50 ml) que contiene amoníaco (4N). La mezcla se agita durante 3 horas y el material sólido formado se separa por filtración. Se obtiene un polvo claro, pf 305ºC (descomposición).
D: Éster 2-carbamoil-4-hidroxiquinazolin-6-ílico de ácido acético
Amida de ácido 4,6-dihidroxiquinazolin-2-carboxílico (12 mmol) se disuelve en DMF templada (20 ml) y se añade trietilamina (13,2 mmol) a la mezcla agitada. Después de enfriar hasta TA, una solución de anhídrido de ácido acético en DMF (10 ml) se añade gota a gota y la mezcla se agita durante la noche. El disolvente se retira y el material sólido formado se suspende en etanol y el sólido se separa por filtración y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 250ºC.
E: Éster 4-cloro-2-cianoquinazolin-6-ílico de ácido acético
A una mezcla de éster 2-carbamoil-4-hidroxiquinazolin-6-ílico de ácido acético (8,1 mmol) y N,N-dimetilanilina (9 mmol) se añade POCl_{3} (72 mmol) y la mezcla agitada se calienta durante 45 minutos a 100ºC. El exceso de POCl_{3} se evapora y el residuo se trata con hielo/agua y se extrae rápidamente con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de HCl acuoso diluido (0,1 N), se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se disolvió en etanol y el material sólido se separó por filtración y se secó (vacío). Se obtiene un polvo con pf 145-147ºC, Rf = 0,26 (CH_{2}Cl_{2}).
F: 4-Ciclopentilamino-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo
A una suspensión agitada de éster 4-cloro-2-cianoquinazolin-6-ílico de ácido acético (4,4 mmol) en etanol (40 ml) se añade gota a gota ciclopentilamina (3 ml) a TA. Después de agitar durante 30 minutos, se forma una solución transparente y la mezcla se agita durante 2 horas. A continuación, se añade agua (10 ml) y la mezcla se deja durante la noche sin agitación. El disolvente se retira y la fase acuosa se basifica con NaOH 2N (20 ml). La mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica a continuación con HCl acuoso 4N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se suspende en CH_{2}Cl_{2} y el material sólido se separa por filtración y se seca (vacío). Se obtiene un polvo amorfo marrón claro con Rf = 0,16 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1).
^{1}H-NMR (DMSO): 1,5-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 10,2-10,4 (s ancho, 1H).
Ejemplo 11-2 Síntesis de 4-ciclopentilamino-6-(2-dimetilaminoetoxi)-quinazolin-2-carbonitrilo
4-Ciclopentilamino-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,4 mmol), hidrocloruro de (2-cloroetil)-dimetilamina
(0,55 mmol) y carbonato de cesio (3,5 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. La suspensión se filtra, se lava con un poco de DMF y se añade agua al filtrado hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración y se seca (vacío). Se obtiene un polvo blanco con pf 158-160ºC, Rf = 0,51 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
^{1}H-NMR (DMSO): 1,5-1,8 (m, 6H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (d ancho, 1H).
Ejemplo 11-3 Síntesis de 4-ciclopentilamino-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi]-quinazolin-2-carbonitrilo
4-Ciclopentilamino-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,4 mmol), dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina (0,55 mmol) y carbonato de cesio (4 mmol) se agitan en DMF (5 ml) a TA durante 20 horas. La suspensión se filtra, se lava con un poco de DMF y se añade agua al filtrado hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 110-112ºC, Rf = 0,48 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
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^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,5-1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,75 (m, 8H), 2,9 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,85 (d ancho, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 11-4 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-[3-(4-propilpiperazin-1-il)-propoxi]-quinazolin-2-carbonitrilo A: 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo
A la suspensión agitada de éster 4-cloro-2-cianoquinazolin-6-ílico de ácido acético (4 mmol) en etanol (30 ml) se añade gota a gota 2,2-dimetilpropilamina (1,4 ml) a TA. La mezcla se agita durante 3 horas. A continuación, se añade agua (3 ml) y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en agua y NaOH 1N para asegurar condiciones básicas. La mezcla se extrae una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica a continuación con HCl acuoso 4N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se disuelve en etanol caliente y el material sólido formado después del enfriamiento se separa por filtración y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con Rf = 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1).
B: 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-[3-(4-propilpiperazin-1-il)-propoxi]-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1-(3-cloropropil)-4-propilpiperazina (0,62 mmol) y carbonato de cesio (3,1 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 102-104ºC, Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,85 (m ancho, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 11-5 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-{3-[4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il]-propoxi}-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1-(3-cloropropil)-4-propilpiperazina (0,62 mmol) y carbonato de cesio (3,1 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 92-94ºC, Rf = 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,05 (s, 9H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 12H), 3,35 (s, 3H), 3,45-3,6 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 5,75 (m ancho, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 11-6 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-propoxi]-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,31 mmol), 1-(3-cloropropil)-4-propilpiperazina (0,62 mmol) y carbonato de cesio (3,1 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 103-105ºC, Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:2).
^{1}H-NMR (CDCl^{3}): 1,0-1,1 (m, 15H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 11H), 3,55 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,85 (m ancho, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 11-7 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,23 mmol), hidrocloruro de 4-clorometilpiridina (0,35 mmol) y carbonato de cesio (2,3 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 203-205ºC, Rf = 0,2 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,8 (m ancho, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (d, H), 7,85 (d, 1H), 8,65 (m, 2H).
Ejemplo 11-8 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,25 mmol), hidrocloruro de 3-clorometilpiridina (0,38 mmol) y carbonato de cesio (2,5 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 156-158ºC, Rf = 0,35 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,8 (m ancho, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,75 (m, 1H).
Ejemplo 11-9 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,23 mmol), hidrocloruro de 2-clorometilpiridina (0,35 mmol) y carbonato de cesio (2,3 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a TA durante 20 horas. Se añade agua hasta que se forma una solución transparente. A continuación, se añade más agua hasta que la solución se vuelve turbia. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con agua y se seca (vacío). Se obtiene un polvo con pf 160ºC, Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m, 9H), 3,55 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,05 (m ancho, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45-7,6 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 2H), 8,6 (m, 1H).
Ejemplo 11-10 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-(1-metilpiperidin-2-ilmetoxi)-quinazolin-2-carbonitrilo
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo (0,31 mmol), hidrocloruro de 1-metil-2-clorometilpiperidina (0,41 mol) y carbonato potásico (7,2 mmol) se agitan en DMF (3 ml) a 80ºC durante 8 horas. El disolvente se evapora, el residuo se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9:1) como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un aceite claro con Rf = 0,54 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,05 (m, 9H), 1,3-1,45 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,2 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, 1H) 3,55 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 2H), 5,8 (m ancho, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
Los siguientes compuestos de fórmula 11-1, que se identifican en la Tabla 11-1 posteriormente, se preparan análogamente a los ejemplos anteriores, partiendo del 4-amino-6-hidroxiquinazolin-2-carbonitrilo substituido correspondiente.
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32 
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TABLA 11-1
33 
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(Continuación)
34
El Ejemplo 12 describe la preparación de pirimidin-2-carbonitrilos substituidos en 5.
Ejemplo 12-1 4-Ciclopentilamino-5-(4-fenil-but-1-inil)-pirimidin-2-carbonitrilo
35
5-Bromo-4-ciclopentilaminopirimidin-2-carbonitrilo (0,69 mmol), 4-fenil-1-butino (1,66 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,035 mmol), yoduro de cobre (I) (0,07 mmol) y trietilamina (2,1 mmol) en DMF (5 ml) se agitan a 75ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se trata con cloruro amónico saturado y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se aplica a una cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluye con los siguientes disolventes: n-hexano:AcOEt = 12:1 (v/v) y n-hexano:AcOEt = 10:1 (v/v). El disolvente del último efluente se retira mediante evaporación y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título, rendimiento 89,9%, Rf = 0,65 (n-hexano:AcOEt = 2:1). ^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26-1,33 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 4H), 2,05-2,09 (m, 3H), 2,79-2,86 (m, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 2H), 5,36-5,34 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 8,10(s, 1H).
12-2
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-prop-1-inil}-pirimidin-2-carbonitrilo
36
A. 1-[4-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-prop-2-in-1-ol
37
A una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído (28,9 mmol) en THF (100 ml) se añade a -78ºC bromuro de etilmagnesio (solución 0,5M en THF) (43,4 mmol). La solución se agita a continuación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trata con cloruro amónico saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. Se añade CH_{2}Cl_{2} al residuo para proporcionar un precipitado, que se recoge mediante filtración, rendimiento 84,2%. Rf = 0,23 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1).
B. 1-Metil-4-(4-prop-2-inilfenil)-piperazina
38
A una mezcla agitada de ácido acético glacial (72 ml) y ácido trifluoroacético (8 ml) se añade NaBH_{4} (79,1 mmol) lentamente bajo nitrógeno a -15ºC. La solución de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-prop-2-in-1-ol (11,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se añade gota a gota durante 0,5 h y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se retiran bajo presión reducida y el residuo se añade a bicarbonato sódico saturado. La solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se aplica a cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluye con los siguientes disolventes: CH_{2}Cl_{2} y MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. El disolvente del último efluente se retira mediante evaporación y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título, rendimiento 86,8%, Rf = 0,52 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1).
C. 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-prop-1-inil}-pirimidin-2-carbonitrilo 
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39 
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A una solución de 1-metil-4-(4-prop-2-inilfenil)-piperazina (0,75 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (0,5 mmol) en THF (7 ml) se añaden trietilamina (1,5 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,025 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,05 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante alrededor de 3 h. Se añade a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de cloruro amónico y a continuación la capa acuosa se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran bajo vacío para dar el producto en bruto que se purifica mediante HPLC en fase inversa. Rendimiento: 25%. Rf = 0,5 (MeOH:CH_{2}Cl_{2} = 5:95).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,21 (t, 4H), 3,32 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,19 (s, 1H).
Preparación de materiales de partida 2-Prop-2-inil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 
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40 
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A 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (9,4 mmol) en DMF (10 ml) se añade a 0ºC 3-bromopropino (4,5 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de que la mezcla de reacción se trate con cloruro amónico saturado, la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se aplica a una cromatografía en columna de gel de sílice, que se eluye con los siguientes disolventes: n-hexano y n-hexano:AcOEt = 1:1 (v/v). El disolvente del último efluente se retira mediante evaporación y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento 91,2%, Rf = 0,67 (n-hexano:AcOEt = 1:5).
Repitiendo los procedimientos descritos inmediatamente antes usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 12-1 que se identifican posteriormente en la Tabla 12-1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 12-1
42
12-3
5-[3-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-prop-1-inil]-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo
43
2-Prop-2-inil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,72 mmol), 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (0,86 mmol), cloruro de bis(benzonitrilo)-paladio(II) (0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (0,015 mmol), tri-terc-butilfosfina (0,04 mmol) y diisopropilamina (0,86 mmol) en dioxano (4 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después de la filtración, la mezcla de reacción se trata con cloruro amónico saturado. La mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora. El producto en bruto se aplica a una columna de gel de sílice, que se eluye con los siguientes disolventes: n-hexano:AcOEt = 1:1 (v/v) y n-hexano:AcOEt = 1:5 (v/v). El disolvente del último efluente se retira mediante evaporación y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título, rendimiento 46,5%, Rf = 0,31 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 12-2 que se identifican posteriormente en la Tabla 12-2.
44 
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TABLA 12-2
45 
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(Continuación)
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46 
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12-8
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-[3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]-pirimidin-2-carbonitrilo 
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47 
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1-(2-Propinil)-4-(2-piridinil)-piperazina (preparada a partir de 1-(2-piridinil)-piperazina y bromuro de propargilo) (1,5 mmol) se disuelve en DMF a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añaden sucesivamente a la solución 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (1 mmol), trietilamina (3 mmol), yoduro de cobre(I) (0,1 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 mmol). La mezcla se calienta a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con H_{2}O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se evapora a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:AcOEt = 1:5) para dar 4-(2,2-dimetilpropilamino)-5-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-pirimidin-2-carbonitrilo. Rendimiento 97%, Rf = 0,30 (n-hexano:AcOEt = 1:5). ^{1}H-NMR (400MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (s, 9H), 2,75-2,73 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,63-3,60 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,78 (s ancho, 1H), 6,63-6,67 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 2H).
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de Fórmula 12-3 que se identifican posteriormente en la Tabla 12-3.
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48 
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TABLA 12-3
49 
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12-14
4-Ciclohexilamino-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenoxi]-prop-1-inil}-pirimidin-2-carbonitrilo 
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51 
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A. 5-[3-(4-Clorometilfenoxi)-prop-1-inil]-4-ciclohexilaminopirimidin-2-carbonitrilo 
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52 
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5-Bromo-4-ciclohexilaminopirimidin-2-carbonitrilo (0,19 mmol) y clorometil-4-prop-2-iniloxibenceno (0,22
mmol) en DMF (5 ml) se tratan con trietilamina (0,56 mmol), yoduro de cobre(I) (0,019 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,0093 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 h a 65ºC, se vierte en agua de hielo y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto con 21% de rendimiento. Rf = 0,75 (n-hexanos:AcOEt = 1:2). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02-1,48 (m, 5H), 1,57-1,78 (m, 3H), 1,80-1,98 (m, 2H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,38 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 8,21 (s, 1H).
B. 4-Ciclohexilamino-5-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenoxi]-prop-1-inil}-pirimidin-2-carbonitrilo 
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53 
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5-[3-(4-Clorometilfenoxi)-prop-1-inil]-4-ciclohexilaminopirimidin-2-carbonitrilo (0,050 mmol) se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añade 1-metil-piperazina (0,10 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto con 90% de rendimiento.
Repitiendo los procedimientos descritos en el ejemplo anterior usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 12-4 que se identifican posteriormente en la Tabla 12-4.
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54
TABLA 12-4
55
12-18
4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-[3-oxo-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-prop-1-inil]-pirimidin-2-carbonitrilo 
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56 
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A. 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-etinilpirimidin-2-carbonitrilo 
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57
5-Bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (7,58 mmol) y etiniltrimetilsilano (22,74 mmol) en DMF (20 ml) se tratan con trietilamina (38,0 mmol), yoduro de cobre(I) (0,76 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente, se vierte en agua de hielo y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se disuelve en metanol (60 ml)-agua (10 ml) y se añade fluoruro de cesio (4,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se evapora y a continuación se añaden agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto con 76% de rendimiento. Rf = 0,67 (n-hexano:AcOEt = 2:1)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (s, 9H), 3,50 (d, 2H), 3,57 (s, 1H), 5,79 (t ancho, 1H), 8,25 (s, 1H).
B. 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-[3-oxo-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-prop-1-inil]-pirimidin-2-carbonitrilo
58
Se disuelve ácido 4-[1,2,3]-triazol-1-ilbenzoico (5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añaden a temperatura ambiente cloruro de oxalilo (3,5 mmol) y DMF (1 gota) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se evapora. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la mezcla se añade a 4-(2,2-dimetilpropilamino)-5-etinilpirimidin-2-carbonitrilo, yoduro de cobre(I) (0,13 mmol) y trietilamina (13,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto con 31% de rendimiento. Rf = 0,02 (n-hexano:AcOEt = 2:1)
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (s, 9H), 3,40 (d, 2H), 6,09 (t ancho, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,49 (s, 1H).
12-19
5-{3-[4-(3-Cloropropan-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-prop-1-inil}-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo
59
A. Éster terc-butílico de ácido 4-{3-[2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-il]-prop-2-inil}-piperazin-1-carboxílico
60
A una solución de éster terc-butílico de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1-carboxílico (1,5 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (1 mmol) en DMF (6ml) se añaden trietilamina (3,0 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,1 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante alrededor de 1 día. La mezcla se extingue con cloruro amónico y se extrae con AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran bajo vacío para dar 402 mg de producto en bruto, que se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 85%. Rf = 0,3 (AcOEt solo)
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 2,56 (t, 4H), 3,37 (d, 2H), 3,49(t, 4H), 3,64 (s, 2H), 5,74-5,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H).
B. 4-(2,2-Dimetilpropilamino)-5-(3-piperazin-1-il-prop-1-inil)-pirimidin-2-carbonitrilo
61
A una solución de éster terc-butílico de ácido 4-{3-[2-ciano-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-5-il]-prop-2-inil}-piperazin-1-carboxílico (2,9 mmol) en dioxano (5 ml) se añade a 0ºC cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 día y a continuación se evapora bajo presión reducida. A una solución de sólido residual se añade CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente y el pH se ajusta hasta 9,0 mediante trietilamina. La mezcla se extingue con cloruro amónico y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título con 72% de rendimiento. Rf = 0,11(MeOH:CH_{2}Cl_{2} = 1:9)
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (s, 9H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,75-5,82 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
C. 5-{3-[4-(3-Cloropropan-1-sulfonil)-piperazin-1-il]-prop-1-inil}-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo
62
A una solución de 4-(2,2-dimetilpropilamino)-5-(3-piperazin-1-ilprop-1-inil)-pirimidin-2-carbonitrilo (0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añaden a 0ºC cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0,192 mmol) y trietilamina (0,192 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h y a continuación se añade a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporciona 37 mg de compuesto del título con 51% de rendimiento. Rf = 0,33(AcOEt solo).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (s, 9H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,71 (t, 4H), 3,10(t, 3H), 3,35-3,42 (m, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,69(t, 3H), 5,75 (m, 1H), 8,22 (s, 1H).
Repitiendo los procedimientos descritos en el ejemplo anterior usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 12-5 que se identifican posteriormente en la Tabla 12-5.
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63 
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TABLA 12-5
64
12-23
5-[3-(4-Bencil-2,6-dioxo-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo
65
A. 4-Bencil-1-prop-2-inil-piperazin-2,6-diona
66
A una suspensión de ácido N-benciliminodiacético (10 mmol) en THF (30ml) se añade 1,1'-carbonildiimidazol (22 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se somete a reflujo con agitación durante 15 minutos. Se añade propargilamina (10 mmol) y a continuación la mezcla de reacción se agita a 90ºC durante 1 día. El disolvente orgánico se evapora y a continuación el residuo se disuelve en AcOEt. La capa orgánica se lava con 2 x 100 ml de HCl 0,1N y a continuación se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se concentra bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporciona 1,5 g de compuesto del título con 62% de rendimiento. Rf = 0,24 (n-hexano:AcOEt = 3:1).
B. 5-[3-(4-Bencil-2,6-dioxopiperazin-1-il)-prop-1-inil]-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo
67
A una solución de 4-bencil-1-prop-2-inilpiperazino-2,6-diona (1,5 mmol) y 5-bromo-4-(2,2-dimetilpropilamino)-pirimidin-2-carbonitrilo (1 mmol) en DMF (5 ml) se añaden trietilamina (3,0 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,1 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante alrededor de 1 día. Se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción y a continuación la capa acuosa se extrae con dos porciones de 50 ml de AcOEt. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran bajo vacío para dar el producto en bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Rendimiento: 93%. Rf = 0,3 (AcOEt solo).
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96 (s, 9H), 3,36 (d, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,02-6,04 (m, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,34(t, 3H), 8,16 (s, 1H).
El Ejemplo 13 describe la preparación de 4-amino-pirimidin-2-carbonitrilos substituidos.
Ejemplo 13-1
4-[{4-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]-bencil}-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
68
A) (2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina
69
2,4-Dicloropirimidina (25 g, 0,16 moles) y 2,2-dimetilpropilamina (25 ml, 0,21 moles) se disuelven en 250 ml de THF y se añade K_{2}CO_{3} (33,1 g, 0,24 mmoles) a TA. La mezcla se somete a reflujo a TA durante 8 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 22 g de la (2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina con 67% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,98 (s, 9H), 3,02 (s ancho, 2H), 5,15 (s ancho, 1H), 6,25 (d, 1H), 8,03 (s ancho, 2H)
Rf = 0,32 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
B) (2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amina
70
13-1A (4,8 g, 24,0 mmoles) y 1-bromometil-4-yodobenceno (8,6 g, 28,5 mmoles) se disuelven en 25 ml de DMF y se añade a 0ºC NaH (1,6 g, 40,9 mmoles, suspensión oleosa al 60%). La mezcla se agita a TA durante 4 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 10,1 g de la (2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amina deseada con 100% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,01 (s, 9H), 3,44 (s ancho, 2H), 4,77 (s ancho, 2H), 6,30 (s ancho, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,97 (d, 2H)
Rf = 0,50 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
C) 4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
71
(2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amina (10,0 g, 24,0 mmoles) y cianuro sódico (5,6 g, 0,12 moles) se disuelven en 40 ml de DMSO y se añade a ta 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,27 g, 2,4 mmoles). La mezcla se agita a 75ºC durante 21 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 8,4 g del 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 86% de rendimiento.
1H NMR (400 MHz, CDC1_{3}) \delta 1,01 (s, 9H), 3,32 (s ancho, 2H), 4,75 (s ancho, 2H), 6,46 (s ancho, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,27 (s ancho, 2H).
Rf = 0,50 (n-hexano:AcOEt) = 1:1
D) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo
72
13-1C (8,4 g, 20,7 mmoles), prop-2-in-1-ol (3,6 ml, 62,0 mmoles), CuI (0,4 g, 2,1 mmol) y etildiisopropilamina (17,8 ml, 1,1 moles) se disuelven en 100 ml de DMF y se añade a ta Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,7 g, 1,1 mmoles). La mezcla se agita a ta durante 1 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 6,1 g del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 82% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03 (s, 9H), 1,69 (t, 1H), 3,65 (s ancho, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,79 (s ancho, 2H), 6,48 (s ancho, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,11 (s ancho, 2H).
Rf = 0,29 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
E) 4-[[4-(3-Cloroprop-1-inil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo 
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73
13-1D (6,0 g, 18,1 mmoles) y etildiisopropilamina (15,7 ml, 90,7 mmoles) se disuelven en 120 ml de diclorometano y se añade a 0ºC cloruro de metanosulfonilo (3,5 ml, 45,3 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 5,4 g del 4-[[4-(3-cloroprop-1-inil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 85% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 3,65 (s ancho, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,81 (s ancho, 2H), 6,45 (s ancho, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,11 (s ancho, 2H).
Rf = 0,65 (n-hexano:AcOEt = 1:1)
F) 4-[{4-[3-(4-Acetilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]-bencil}-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo 
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74 
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13-1E (70 mg, 0,20 mmoles) se disuelve en 3 ml de DMF y se añade a ta 1-piperazin-1-iletanona (50,1 mg, 0,40 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 67 mg del 4-[{4-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-prop-1-inil]-bencil}-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 75% de rendimiento.
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-1 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-1.
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75 
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TABLA 13-1
76 
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(Continuación)
77 
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(Continuación)
78 
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(Continuación)
79 
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(Continuación)
80 
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(Continuación)
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81 
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13-25
[1,2,4]-Triazol-4-ilamida de ácido 1-[3-(4-{[(2-Cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-prop-2-inil]-piperidin-4-carboxílico 
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82 
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13-18 (56 mg, 0,13 mmoles) y 4-amino-1,2,4-triazol (21 mg, 0,25 mmoles) se disuelven en 3 ml de DMF y se añaden a 0ºC HOBT (36 mg, 0,26 mmoles) y WSCD (34 mg, 0,18 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 56 mg de la [1,2,4]-triazol-4-ilamida de ácido 1-[3-(4-{[(2-cianopirimidin4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-prop-2-inil]-piperidin-4-carboxílico deseada con 56% de rendimiento.
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-2 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-2.
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83
TABLA 13-2
84 
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85 
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Repitiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1 usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-3 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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86 
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TABLA 13-3
87
13-29
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
88
Repitiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 13-1-B y 13-1-C usando materiales de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-4 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-4.
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89 
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TABLA 13-4
90 
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13-32
4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo 
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91 
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4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-yodobencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo (200 mg, 0,5 mmoles), 1-metilimidazol (0,2 ml, 2,5 mmoles), trifenilfosfina (26 mg, 0,10 mmoles) y CsCO_{3} (160 mg, 0,5 mmoles) se disuelven en 3 ml de DMF y se añade Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,05 mmoles) a ta. La mezcla se agita a 120ºC durante 18 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 104 mg del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 59% de rendimiento.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,87 (s ancho, 2H), 6,49 (s ancho, 1H), 6,97 (s ancho, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,14 (s ancho, 2H).
Rf = 0,07 (AcOEt).
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13-33
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-oxazol-2-ilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
92
A una solución de oxazol (0,5 ml, 7,2 mmoles) en 10 ml de THF a -78ºC se añade BuLi (5,23 ml, 8,0 mmoles, solución 1,6 M en hexano). Después de 30 min, se añade ZnCl_{2} (3,0g, 21,7 mmoles) y a continuación una solución de 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-yodobencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo (2,9 g, 7,2 mmoles) en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se calienta hasta 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se añade a Pd(PPh_{3})_{4} (0,9 g, 0,8 mmoles) y se calienta hasta reflujo. Se añade agua y se filtra a través de un bloque de Celite que se lava con AcOEt. La capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 104 mg del 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-oxazol-2-ilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 16% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04 (s, 9H), 3,64 (s ancho, 2H), 4,87 (s ancho, 2H), 6,54 (s ancho, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,23 8s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,12 (s ancho, 1H)
Rf = 0,12 (AcOEt:Hexano = 1:2).
13-34
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-bencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo 
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93 
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A) (4-Bromometilbencil)-(2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina 
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94 
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(2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina (2,0 g, 10,0 mmoles) y 1,4-bis-bromometilbenceno (4,0 g, 15,0 mmoles) se disuelven en 50 ml de DMF y se añade a 0ºC NaH (0,8 g, 21,0 mmoles, suspensión oleosa al 60%). La mezcla se agita a ta durante la noche, se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,9 g de la (4-bromometilbencil)-(2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina deseada con 24% de rendimiento.
Rf = 0,76 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
B) (2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetilbencil)-amina 
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95
La (4-bromometilbencil)-(2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amina (0,2 g, 0,5 mmoles) obtenida anteriormente y 1,2,4-triazol (72 mg, 1,1 mmoles) se disuelven en 5 ml de DMF y se añade a 0ºC NaH (44 mg, 1,1 mmoles, suspensión oleosa al 60%). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 160 mg de la (2-cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetilbencil)-amina deseada con 100% de rendimiento.
Rf = 0,92, (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 1:9).
C) 4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-bencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
96
(2-Cloropirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetilbencil)-amina (160 mg, 0,43 mmoles) y cianuro sódico (0,1 g, 2,2 mmoles) se disuelven en 5 ml de DMSO y se añade a ta 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (23 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se agita a ta durante 5 h a 70ºC. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 50 g del 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 32% de rendimiento.
Repitiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 13-34-B y 13-34-C usando un material de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-5 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-5.
97
TABLA 13-5
98
13-36
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-etilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
100
A) 4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-etinilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
101
A temperatura ambiente, una solución de 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo (2 g, 4,9 mmoles) y etiniltrimetilsilano (3,47 ml, 24,7 mmoles) en 20 ml de DMF se trata con trietilamina (2,6 ml, 14,8 mmoles), CuI (93 mg, 0,5 mmoles) y (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (0,2 g, 0,2 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 6,1 g del 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-trimetilsilaniletinilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 82% de rendimiento. Rf = 0,52 (Hexano:AcOEt = 1:1).
El producto en bruto se disuelve en 30 ml de MeOH y se añaden a ta 10 ml de agua y CsF (0,5 g, 3,0 mmoles). La mezcla se agita a ta durante 2 h. La mezcla se evapora y a continuación se añaden agua y diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-etinilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo con 97% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 3,07 (s, 1H), 3,64 (s ancho, 2H), 4,81 (s ancho, 2H), 6,46 (s ancho,1H), 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,12 (s, 1H)
Rf = 0,36 (Hexanos:AcOEt = 2:1).
B) 4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-etilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
102
Se disuelve 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-etinilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo (47 mg, 0,11 mmoles) en 5 ml de EtOH y se añade a ta Pd-C al 10% (5 mg). La mezcla se agita bajo hidrógeno a ta durante la noche y se filtra a través de un bloque de Celite que se lava con EtOH. El filtrado se concentra y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 38 mg del 4-[(2,2-dimetilpropil)-(4-etilbencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 77% de rendimiento.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 1,21 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 3,67 (s ancho, 2H), 4,73 (s ancho,2H), 6,43 (s ancho, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,08 (s ancho, 1H).
Rf = 0,80 (Hexanos:AcOEt = 1:1)
13-36
4-[{4-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propil]-bencil}-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
103
Se disuelve 13-1 (47 mg, 0,11 mmoles) en 5 ml de EtOH y se añade a ta Pd-C al 10% (5 mg). La mezcla se agita bajo hidrógeno a ta durante la noche y se filtra a través de un bloque de Celite que se lava con EtOH. El filtrado se concentra y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 38 mg del 4-[{4-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propil]-bencil}-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 80% de rendimiento.
Repitiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 13-1-F y 13-37 usando un material de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-6 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-6.
104
TABLA 13-6
105
13-40
4-((2,2-Dimetilpropil)-{4-[3-(4-hidroxiiminopiperidin-1-il)-prop-1-inil]-bencil}-amino)-pirimidin-2-carbonitrilo
106
13-39 (130 mg, 0,3 mmoles) y piridina (0,05 ml, 0,6 mmoles) se disuelven en 5 ml de diclorometano y se añadea ta hidrocloruro de hidroxilamina (52 mg, 0,8 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 67 mg del4-((2,2-dimetilpropil)-{4-[3-(4-hidroxiiminopiperidin-1-il)-prop-1-inil]-bencil}-amino)-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 52% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 1,81 (pent, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,61-2,65 (m, 4H), 3,89 (s ancho, 2H), 4,74 (s ancho, 2H), 6,42 (s ancho, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 8,08 (s, 1H)
Rf = 0,33 (AcOEt:MeOH = 9:1)
13-41
4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo Éster 2-(4-{[(2-Cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetil-propil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico 
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107 
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A) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-oxopropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo B) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(1-metil-2-oxo-etil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo
108
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo (1,6 g, 3,8 mmoles), alcohol alílico (0,3 ml, 4,8 mmoles) y trietilamina (0,7 ml, 4,8 mmoles) se disuelven en 30 ml de acetonitrilo y se añade Pd(OAc)_{2} (43 mg, 0,19 mmoles). La mezcla se agita a 100ºC durante 19 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo en bruto se diluye con agua. La capa orgánica se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 672 mg de una mezcla inseparable de 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-oxopropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo y 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(1-metil-2-oxoetil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo en una relación de 3:1 con 52% de rendimiento.
Rf = 0,60 (n-Hexano:AcOEt = 1:1).
C) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-hidroxipropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo D) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(2-hidroxi-1-metiletil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo 
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109
Una mezcla de 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-oxopropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo y 4-{(2,2-dimetil-
propil)-[4-(1-metil-2-oxo-etil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo (en una relación de 3:1) (672 mg, 2,0 mmoles) se disuelve en 15 ml de MeOH y se añade a 0ºC NaBH_{4} (76 mg, 2,0 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se añade a 5 ml de acetona y se concentra. El residuo en bruto se diluye con agua y la capa orgánica se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 432 mg de una mezcla inseparable de 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-hidroxipropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo y 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(2-hidroxi-1-metiletil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo en una relación de 3:1 con 64% de rendimiento.
Rf = 0,38 (n-Hexano:AcOEt: = 1:1).
E) Éster 3-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico F) Éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico
110
Una mezcla de 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-hidroxipropil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo y 4-{(2,2-di-
metilpropil)-[4-(2-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo (en una relación de 3:1) (430 mg, 1,3 mmoles) y etildiisopropilamina (0,53 ml, 3,1 mmoles) se disuelve en 10 ml de diclorometano y se añade a 0ºC cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,5 mmoles). La mezcla se agita a ta durante 2 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 493 mg de una mezcla inseparable de éster 3-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico y éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico en una relación de 3:1 con 93% de rendimiento.
Rf = 0,75 (n-Hexano: AcOEt = 1:1).
G) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo H) Éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico
111
Una mezcla de éster 3-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico y éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico (en una relación de 3:1) (130 mg, 0,31 mmoles) se disuelve en 3 ml de DMF y se añade a ta 1-piperazina (0,06 ml, 0,64 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 56 mg del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado (A) con 56% de rendimiento y 24 mg del éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico deseado (B) con 18% de rendimiento.
Éster 2-(4-{[(2-cianopirimidin-4-il)-(2,2-dimetilpropil)-amino]-metil}-fenil)-propílico de ácido metanosulfónico (B)
^{1}H NMR (400 MHz, CDC1_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 1,34 (d, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,18, (hex, 1H), 3,64 (s ancho, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,76 (s ancho, 2H), 6,44 (s ancho, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 8,10 (s, 1H)
Rf = 0,75 (n-Hexano: AcOEt = 1:1)
Repitiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 13-41-G, H usando un material de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-7 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-7.
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13-7
113 
\newpage
13-44
4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
A) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-((E)-3-oxo-propenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo (1,3 g, 2,5 mmoles), acroleína (0,5 ml, 7,4 mmoles) y trietilamina (0,4 ml, 3,1 mmoles) se disuelven en 25 ml de acetonitrilo y se añade a ta Pd(OAc)_{2} (27 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se agita a 80ºC durante 18 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 423 mg del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-((E)-3-oxo-propenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 39% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 3,52 (s ancho, 2H), 4,79 (s ancho, 2H), 6,69 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,14 (s ancho, 2H), 9,70 (d, 2H)
Rf = 0,60, (n-Hexano:AcOEt) = 1:1.
B) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-((E)-3-hidroxipropenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo
116
13-44A (423 mg, 1,3 mmoles) se disuelve en 5 ml de MeOH y se añade a 0ºC NaBH_{4} (48 mg, 1,3 mmoles). La mezcla se agita a 0ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se añade a 5 ml de acetona y se concentra. El residuo en bruto se diluye con agua y la capa orgánica se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 342 mg del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-((E)-3-hidroxipropenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 80% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 1,44 (t, 1H), 3,47 (s ancho, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,78 (s ancho, 2H), 6,35 (dt, 1H), 6,52 (s ancho, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,09 (s, 1H)
Rf = 0,38 (AcOEt:Hexano = 1:1)
C) 4-[[4-((E)-3-Cloropropenil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo
117
13-44B (342 mg, 1,1 mmoles) y etildiisopropilamina (0,42 ml, 2,4 mmoles) se disuelven en 10 ml de diclorometano y se añade a 0ºC cloruro de metanolsulfonilo (0,09 ml, 1,2 mmoles). La mezcla se agita a ta durante 16 h. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 298 mg del 4-[[4-(3-cloroprop-1-enil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 83% de rendimiento.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02 (s, 9H), 3,47 (s ancho, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,80 (s ancho, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,10 (s, 1H)
Rf = 0,84 (AcOEt:Hexano = 1:1)
D) 4-{(2,2-Dimetilpropil)-[4-((E)-3-piperidin-1-ilpropenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
13-44C (88 mg, 0,25 mmoles) se disuelve en 3 ml de DMF y se añade a ta 1-piperizina (0,05 ml, 0,50 mmoles). La mezcla se agita a ta durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 61 mg del 4-{(2,2-dimetilpropil)-[4-((E)-3-piperidin-1-il-propenil)-bencil]-amino}-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 61% de rendimiento.
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente usando un material de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-8 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-8.
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13-8
120 
\newpage
(Continuación)
121 
\newpage
(Continuación)
122
13-54
4-[[4-((E)-2-Cianovinil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\newpage
4-[(2,2-Dimetilpropil)-(4-yodobencil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,2 mmoles), acroleína (0,02 ml, 0,3 mmoles) y trietilamina (0,04 ml, 0,3 mmoles) se disuelven en 5 ml de acetonitrilo y se añade a ta Pd(OAc)_{2} (2,6 mg, 0,012 mmoles). La mezcla se agita a 100ºC durante la noche. Se añade agua y la capa orgánica se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 43 mg del 4-[[4-((E)-2-cianovinil)-bencil]-(2,2-dimetilpropil)-amino]-pirimidin-2-carbonitrilo deseado con 45% de rendimiento.
Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente usando un material de partida y condiciones apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula 13-9 que se identifican posteriormente en la Tabla 13-9.
124
TABLA 13-9
125

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula I o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo
127
en el que
\quad
R es H, -R2, -OR2 o NR1R2,
\quad
en donde R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
\quad
R2 es alquilo C_{1} a C_{7} o cicloalquilo C_{3} a C_{10}, y
\quad
en donde R1 y R2 están opcionalmente substituidos independientemente por halo, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{7}, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7};
\quad
X es =N- o =C(Z)-,
\quad
en donde Z es H, -R4, -C\equivC-CH_{2}-R5, C(P)=C(Q)-R3,
\quad
en donde
\quad
P y Q son independientemente H, alquilo C_{1} a C_{7} o arilo,
\quad
R3 es arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7}),
\quad
en donde R3 está opcionalmente substituido independientemente por uno o más grupos, por ejemplo 1-3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o NO_{2}, o (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7})) opcionalmente substituido (en donde la substitución opcional comprende de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi C_{1} a C_{7}, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7})),
\quad
R4 es H, arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), aril-alquenilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7}), y en donde
\quad
R5 es arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), ariloxi, aroílo o N-heterociclilo según se define anteriormente, y
\quad
en donde R5 está opcionalmente substituido por R7 que representa de 1 a 5 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2} u oxo, o alcoxi C_{1} a C_{7}, alquilo C_{1} a C_{7}, arilo, ariloxi, aroílo, alquil(C_{1} a C_{7})-sulfonilo, aril-sulfonilo, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, o N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7}) opcionalmente subtituidos, en donde el N-heterociclilo indica un resto heterocíclico que contienen nitrógeno saturado, parcialmente insaturado o aromático ligado a través de un átomo de nitrógeno del mismo, que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es H o (alquilo C_{1} a C_{7}, carboxi, acilo (incluyendo tanto alquil(C_{1} a C_{7})-acilo, por ejemplo formilo, acetilo o propionilo, como aril-acilo, por ejemplo benzoílo), amido, arilo, S(O) o S(O)_{2}) opcionalmente substituido, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente condensado en una estructura bicíclica, por ejemplo con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-heterociclilo está opcionalmente conectado en una estructura tipo espiro con un anillo cicloalquílico o heterocíclico de 3 a 8 miembros en donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es como se define anteriormente, y
\quad
en donde el heterociclilo indica un anillo que tiene de 3 a 10 miembros de anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR6, O, S, S(O) o S(O)_{2}, en donde R6 es como se define anteriormente), y
\quad
en donde R7 está opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, alquil(C_{1} a C_{7})-carbonilo, alcoxi C_{1} a C_{7} o alquil(C_{1} a C_{7})-amido;
\quad
Y es -NR8R9,
\quad
en donde
\quad
R8 es H o (alquilo C_{1} a C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7})) opcionalmente substituido,
\quad
en donde R8 está opcionalmente substituido por R10 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, -O-C(O)-; alquilo C_{1} a C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi C_{1} a C_{7}, alquenilo C_{1} a C_{7}, alquinilo C_{1} a C_{7}, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7} o N-heterociclilo (según se define anteriormente) opcionalmente substituidos,
\quad
en donde R10 está opcionalmente substituido por R11 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, (amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, alquilo C_{1} a C_{7}, COOH opcionalmente substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, sulfinilo, sulfonilo o N-heterociclilo (según se define anteriormente)) opcionalmente substituido,
\quad
en donde R11 está opcionalmente substituido por R12 que representa de 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, hidroxi-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, carboxi opcionalmente substituido con alquilo C_{1} a C_{7}, hidroximina o N-heterociclilo según se define anteriormente, y
\quad
en donde
\quad
R9 es independientemente H o (alquilo C_{1} a C_{7}, arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7})) opcionalmente substituido, y
\quad
en donde R9 está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1} a C_{7}, CN, NO_{2} o amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7};
\quad
o Z e Y junto con los átomos de carbono a los que están ligados están enlazados para proporcionar un compuesto de fórmula I seleccionado de
128
\quad
o
129
en donde
\quad
R es como se define anteriormente;
\quad
R15 es alquilo inferior, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}), NR20R21-alquil(C_{1} a C_{7})-, donde T es -O- o un enlace directo;
\quad
R16 es NR20R21-alquil(C_{1} a C_{7})- o R4, ambos como se definen anteriormente,
\quad
R20 es H, (alquilo C_{1} a C_{7}, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi(C_{1} a C_{7})-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}) o aril-alquilo(C_{1} a C_{7})) opcionalmente substituido,
\quad
R21 es (alquilo C_{1} a C_{7}, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi(C_{1} a C_{7})-alquilo(C_{1} a C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1} a C_{7}) o aril-alquilo(C_{1} a C_{7})) opcionalmente substituido, o
\quad
R20 y R21 forman un anillo de N-heterociclilo según se define anteriormente aquí,
\quad
y en donde R20 o R21 están opcionalmente substituidos de forma independiente por R23 que representa de 1 a 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, CN, NO_{2}, oxo, amino opcionalmente mono- o di-substituido con alquilo C_{1} a C_{7} o (alcoxi C_{1} a C_{7}, alquilo C_{1} a C_{7}, alcoxi(C_{1} a C_{7})-carbonilo, arilo, aril-alquilo(C_{1} a C_{7}), aril-alquenilo(C_{1} a C_{7}), ariloxi, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo(C_{1} a C_{7}) (en donde el N-heterociclilo es como se define anteriormente)) opcionalmente substituido; y
\quad
A es -CH= o -C(O)-, B es -C= o -N-, D es -CH= o -C(O)- y E es -CH= o -N(R1) (en donde R1 es como se define anteriormente).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula Ib, Ic, II o IV o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo
130 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
133
en donde
\quad
R8' es H o aril-alquilo(C_{1} a C_{7}) opcionalmente substituido
\quad
en donde R8' está opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8, y los otros símbolos son como se definen anteriormente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de un compuesto de fórmula VI, VII, VIII o IX
134
135 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
137
en donde los símbolos son como se definen anteriormente.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el uso como un producto farmacéutico.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la inflamación, la osteoporosis, la artritis reumatoide o la osteoartritis.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal o un éster del mismo, que comprende
\quad
i) para la preparación de compuestos de fórmula VI o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
138
\quad
en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente, la cianación de un precursor halogenado en 2 correspondiente de fórmula XIV
139
\quad
en donde R2 y R15 son como se definen anteriormente y halo es preferiblemente Cl;
\quad
ii) para la preparación de compuestos de fórmula VII o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente, el acoplamiento de un precursor hidroxilado en 6 de fórmula XV con un precursor de R16-Halo
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R2 y R16 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Cl;
\quad
iii) para la preparación de compuestos de fórmula VIII o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente, el acoplamiento de un precursor de 5-halopiridina de fórmula XVI con un propino R5-CH_{2}-C\equivCH correspondiente
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R2 y R5 son como se definen anteriormente y Halo es preferiblemente Br;
\quad
iv) para la preparación de compuestos de fórmula IX o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
144
\quad
en donde R2 es como se define anteriormente y R8'' es aril-alquilo(C_{1} a C_{7}) opcionalmente substituido según se define anteriormente para R8', el acoplamiento de un precursor de amina secundaria de fórmula XVII
145
\quad
en donde R2 es como se define anteriormente, con un precursor de R8''-Halo, en donde Halo es preferiblemente I;
\quad
v) posteriormente, si se desea, convirtiendo el producto obtenido en un compuesto adicional de fórmula I o en una sal o un éster del mismo.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0220187D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2005085210A1 (ja) * 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
TW200614993A (en) * 2004-06-11 2006-05-16 Akzo Nobel Nv 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
GB0418353D0 (en) * 2004-08-17 2004-09-22 Novartis Ag Organic compounds
WO2006027211A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Glaxo Group Limited 2,4-substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
WO2006040300A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 N.V. Organon 4-cycloalkyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
GB0514684D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Novartis Ag Organic compounds
TW200745055A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
EP1947091A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Glaxo Group Limited Pyrimidyl nitrile derivatives as cysteine protease inhibitors
GB2446652A (en) * 2007-02-16 2008-08-20 Inion Ltd Osteogenic compounds
WO2010022125A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
KR20110124787A (ko) 2009-02-27 2011-11-17 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 Ｊａｋ 키나아제 조절 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법
US8633207B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2012030918A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
UA117347C2 (uk) 2012-06-13 2018-07-25 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CN105263931B (zh) 2013-04-19 2019-01-25 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN103204818B (zh) * 2013-04-26 2015-04-15 清华大学 一种多取代喹唑啉衍生物的制备方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
UA121669C2 (uk) 2015-02-20 2020-07-10 Інсайт Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
AU2020299526A1 (en) * 2019-05-31 2022-01-20 Case Western Reserve University Bax inhibitors and uses thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221085A1 (es) 2019-10-14 2022-07-05 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023138695A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 山东新时代药业有限公司 一种组织蛋白酶k抑制剂与其制备方法及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US355326A (en) * 1887-01-04 Whiffletree attachment
CH375730A (de) * 1959-10-28 1964-03-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Triazine und ihre Verwendung zur Hemmung des Pflanzenwachstums
US3293250A (en) * 1960-11-02 1966-12-20 Geigy Ag J R Herbicidal cyano-s-triazines
NL270922A (es) * 1960-11-02
GB981536A (en) * 1962-04-12 1965-01-27 Degussa Process for the preparation of 2,4-diamino-6-cyano-triazines
US3553326A (en) * 1968-04-17 1971-01-05 Shell Oil Co Use of 2-(cyanoalkyl)amino-4-amino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals
JPH11512399A (ja) * 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
AU779855B2 (en) 2000-01-06 2005-02-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
JP2004043416A (ja) * 2001-08-16 2004-02-12 Japan Tobacco Inc β−ケトアミド化合物及びその医薬用途
WO2003016266A1 (en) 2001-08-16 2003-02-27 Japan Tobacco Inc. β-KETOAMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF
US20030144234A1 (en) 2001-08-30 2003-07-31 Buxton Francis Paul Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0220187D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003266330A1 (en) 2004-03-19
CN100509813C (zh) 2009-07-08
US7820818B2 (en) 2010-10-26
JP2006500385A (ja) 2006-01-05
WO2004020441A1 (en) 2004-03-11
HK1078855A1 (en) 2006-03-24
GB0220187D0 (en) 2002-10-09
EP1537111A1 (en) 2005-06-08
DE60313624T2 (de) 2007-12-27
US20060142575A1 (en) 2006-06-29
CN1678613A (zh) 2005-10-05
EP1537111B1 (en) 2007-05-02
US7544688B2 (en) 2009-06-09
US20090227596A1 (en) 2009-09-10
BR0313968A (pt) 2005-07-19
CA2494931A1 (en) 2004-03-11
ATE361300T1 (de) 2007-05-15
DE60313624D1 (de) 2007-06-14
PT1537111E (pt) 2007-08-09

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