ES2208578T3 - Derivados n-heterociclicos utilizados como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. - Google Patents

Derivados n-heterociclicos utilizados como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.

Info

Publication number
ES2208578T3
ES2208578T3 ES01918958T ES01918958T ES2208578T3 ES 2208578 T3 ES2208578 T3 ES 2208578T3 ES 01918958 T ES01918958 T ES 01918958T ES 01918958 T ES01918958 T ES 01918958T ES 2208578 T3 ES2208578 T3 ES 2208578T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
benzodioxol
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01918958T
Other languages
English (en)
Inventor
David D. Davey
Eric Pham
Gary B. Phillips
Wei Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2208578T3 publication Critical patent/ES2208578T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en las fórmulas siguientes. donde: cada Z1 es independientemente -(CH2)m-O- (donde m es 0 a 2), -(CH2)m-S- (donde m es 0 a 2) o -(CH2)m-N(R7)(donde m es 0 a 2); cada Z2 es independientemente -O-(CH2)m- (donde m es 0 a 2), -S-(CH2)m- (donde m es 0 a 2) o -N(R7)-(CH2)m(donde m es 0 a 2); Z3 es -(CH2)n- (donde n es 1 a 4), -O-(CH2)m- (donde m es 0 a 2), -S-(CH2)m- (donde m es 0 a 2) o -N(R7)-(CH2)m(donde m es 0 a 2); cada R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, aralcoxi, -OR8, -R11-OR8, -N(R8)R9, -C(O)OR8, R11C(O)0R8, -(O)N(R 8)R9 R 11C(O)N(R8)R9, -R11-C(O)N(R8)R9, -C(O) N(R8)CH2C-(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R9, -N(R8)S(O)2R10 y -N(R8)C(O)N(R8)-CH2C(O)N(R8) R9; R2 es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R7 )-(CH2)p-N(R8 )R9 (donde p es 1 a 4), -(CH2)q-N(R7 )-CH2-C(O)-OR 8 (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo; cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR8 , -C(O)OR8 , -C(O)N(R8 )R9 , -N (R8 )R9 , -N(R8 )C(O)R8 o -N(H)S(O)2R10 ; cada R 6 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N (R8 )R9 , -N(R7 )-(CH2)p-N(R8 )R9 (donde p es 1 a 4), -(CH2)q-N(R 7 )-CH2-C(O)OR 8 (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ó 1-pirrolidinilo; cada R7 es hidrógeno o alquilo; cada R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dial-quilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo,aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo); cada R 10 es alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo), y cada R11 es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno; como estereoisómero simple o como una mezcla de ellos; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados N-heterocíclicos utilizados como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
La invención se relaciona con una serie de compuestos y derivados N-heterocíclicos útiles como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) y con métodos de terapia para diversas enfermedades empleando estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El óxido nítrico (NO) ha sido implicado en una serie de procesos fisiológicos diversos, incluyendo la relajación del músculo liso, la inhibición plaquetaria, la transmisión nerviosa, la regulación inmune y la erección del pene. El óxido nítrico es producido en diversas condiciones virtualmente por todas las células nucleadas de mamíferos. Una serie de patologías son atribuidas a anormalidades en la producción de NO, incluyendo el accidente cerebrovascular, la diabetes dependiente de insulina, la hipotensión inducida por shock séptico, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. El óxido nítrico es sintetizado en los tejidos biológicos por una encima denominada óxido nítrico sintasa (NOS), que utiliza NADPH y oxígeno molecular para oxidar la L-arginina a citrulina y NO.
La óxido nítrico sintasa existe en al menos tres isoformas, que entran dentro de dos categorías primarias: constitutivas e inducibles. Se han identificado dos isoformas constitutivas, que son dependientes de calcio y de calmodulina, y se ha identificado una forma inducible. Las isoformas constitutivas son (1) una isoforma neuronal, la NOS-1 ó nNOS, que se encuentra en el cerebro y los músculos esqueléticos, y (2) una isoforma endotelial, la NOS-3 ó eNOS, que se expresa en el endotelio de los vasos sanguíneos, el epitelio del árbol bronquial y el cerebro. Estas isoformas constitutivas no son el blanco de los inhibidores de la NOS de la presente invención.
La isoforma inducible (NOS-2 ó Inos) se expresa virtualmente en todas las células nucleadas de mamíferos tras la exposición a citokinas inflamatorias o lipopolisacáridos. Su presencia en macrófagos y células epiteliales pulmonares es particularmente notable. La isoforma inducible no es estimulada por el calcio ni bloqueada por los antagonistas de la calmodulina. Contiene varios cofactores estrechamente unidos, incluyendo FMN, FAD y tetrahidrobiopterina.
Se ha implicado al óxido nítrico generado por la forma inducible de la NOS en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. En animales experimentales, la hipotensión inducida por lipopolisacárido o factor \alpha de necrosis tumoral puede ser revertida por los inhibidores de la NOS. Las condiciones que conducen a hipotensión inducida por citokinas incluyen shock séptico, hemodiálisis y terapia con interleukinas en pacientes con cáncer. Se espera que un inhibidor de la iNOS sea efectiva en el tratamiento de la hipotensión inducida por citokinas. Además, recientes estudios han sugerido un papel para el NO en la patogénesis de la inflamación y los inhibidores de la NOS tendrían, por lo tanto, efectos beneficiosos sobre la enfermedad inflamatoria del intestino, la isquemia cerebral y la artritis. Los inhibidores de la NOS pueden también ser útiles en el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio del adulto ("ARDS") y de la miocarditis y pueden ser útiles como adyuvantes para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de trasplantes.
La diversidad y ubicuidad de la función NO en la fisiología hacen del abordaje terapéutico de los fenómenos relacionados con el NO una importante consideración. Como la producción endógena de NO es el resultado de las acciones de isozimas relacionadas, pero distintas, la inhibición diferencial de las isozimas NOS permite una terapia más selectiva con menos efectos colaterales.
Resumen de la invención
Los compuestos de la invención son inhibidores de la iNOS y son, por lo tanto, útiles en condiciones asociadas a la producción excesiva de NO. En consecuencia, en un aspecto, la invención se dirige a compuestos seleccionados entre el grupo consistente en las fórmulas siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
16
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19
donde:
cada Z^{1} es independientemente -(CH_{2})_{m}-O- (donde m es 0 a 2), -(CH_{2})_{m}-S- (donde m es 0 a 2) o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
cada Z^{2} es independientemente -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
Z^{3} es -(CH_{2})_{n}- (donde n es 1 a 4), -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o 
\hbox{-N(R ^{7} )-(CH _{2} ) _{m} -}
(donde m es 0 a 2);
cada R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8}, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -R^{11}C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -R^{11}-C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C-(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{9}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{10} y -N(R^{8})C(O)N(R^{8})-CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9};
R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
cada R^{7} es hidrógeno o alquilo;
cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo);
cada R^{10} es alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoal- quilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo), y
cada R^{11} es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno;
como estereoisómero simple o como una mezcla de ellos; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de una condición de un mamífero resultante de una anormalidad en la producción de NO, cuyas composiciones consisten en un compuesto de la invención según se ha descrito anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención se dirige a métodos de tratamiento de una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO, cuyos métodos consisten en administrar a un mamífero que tiene una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se ha descrito antes.
Descripción detallada de la invención A. Definiciones
Según se utilizan en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique en contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada consistente únicamente en carbono y átomos de hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo) y similares.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido antes, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi), n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi) y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)OR_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido antes, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo (iso-propoxicarbonilo), n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo (t-butoxicarbonilo) y similares.
"Amino" se refiere al radical -NH_{2}.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -R_{a}R_{b}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido antes substituido por R_{b}, un radical arilo, como se ha definido antes, por ejemplo bencilo.
"Arilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-R_{b}, donde R_{b} es un radical arilo como se ha definido antes, por ejemplo fenilcarbonilo.
"Aralcoxi" se refiere a un radical de fórmula -OR_{c}, donde R_{c} es un radical aralquilo como se ha definido antes, por ejemplo benciloxi y similares.
"Aminocarbonilo" se refiere al radical -C(O)NH_{2}.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Dialquilamino" se refiere a un radical de fórmula -N(R_{a})R_{a}, donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se ha definido antes, por ejemplo dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)N(R_{a})R_{a}, donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo según se ha definido antes, por ejemplo dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo y similares.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está substituido por uno o más radicales halo según se ha definido anteriormente, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares.
"Mamífero" incluye a humanos y animales domésticos, incluyendo, aunque sin limitación, ratones, ratas, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos, conejos y similares.
"Monoalquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NHR_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido antes, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino y similares.
"Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)NHR_{a}, donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido antes, por ejemplo metilaminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, propilaminocarbonilo y similares.
"Nitro" se refiere a -NO_{2}.
"Eventual" o "eventualmente" significa que el conjunto de circunstancias descritas a continuación pueden o no producirse y que la descripción incluye casos en los que dicho conjunto de circunstancias se producen y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo eventualmente substituido" significa que el radical arilo puede o no estar substituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo substituidos como radicales arilo que no llevan substitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o en algún otro sentido indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son biológicamente o de algún otro modo indeseables. Estas sales son preparadas por adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre.Como sales derivadas de bases inorgánicas se incluyen, aunque sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales inorgánicas preferidas las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Como sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas substituidas, incluyendo las aminas substituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicos, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tipropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilamino-etanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, al ser administrada a un mamífero, preferiblemente un humano, que lo necesite, es suficiente para efectuar un tratamiento, como se define a continuación, para una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, de la condición y su gravedad y de la edad del mamífero, preferiblemente un humano, que haya que tratar,pero puede ser rutinariamente determinada por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica teniendo en cuenta sus propio conocimiento y esta descripción.
"Tratar" o "tratamiento", tal como se utilizan aquí, cubren el tratamiento de una condición en un mamífero, preferiblemente un humano, cuya condición se caracteriza por una anormalidad en la producción de NO, e incluyen:
(i) la prevención de la condición en el mamífero, en particular cuando dicho mamífero está predispuesto a la condición pero aún no se ha diagnosticado que la tenga;
(ii) la inhibición de la condición, es decir, la detención de su desarrollo, y
(iii) el alivio de la condición, es decir, provocar la regresión de la condición.
El rendimiento de cada una de las reacciones aquí descritas, se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o como (D) o (L) para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) o (D) y (L) pueden ser preparados usando sintones quirales o reactivos quirales o ser resueltos usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique en contrario, se pretende que los compuestos incluyan los dos isómeros geométricos E y Z. De igual modo, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
La nomenclatura aquí empleada es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., donde los compuestos de la invención son aquí nombrados como derivados del resto N-heterocíclico central. Por ejemplo, el siguiente compuesto de la invención:
2
es nombrado aquí como 2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-[3-(dimetilamino)propil(metil) amino]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina. A menos que se indique en contrario, los nombres de los compuestos pretenden incluircualquier estereoisómero simple, enantiómero, racemato o sus mezclas.
B. Utilidad de los compuestos de la invención
Se ha implicado al óxido nítrico generado por la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (NOS) en la patogénesis de numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes y también en enfermedades que generalmente no son consideradas comoinflamatorias, pero que, no obstante, pueden implicar a las citokinas que regulan localmente la iNOS de forma creciente. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de mamíferos, preferiblemente humanos, que tienen una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO. Dichas condiciones incluyen, aunque sin limitación, las siguientes:
Esclerosis múltiple (Parkinson, J.F. y col., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, pp. 174-186), accidente cerebrovascular (Iadecola, C. y col., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 9157-9164), enfermedad de Alzheimer (Smith, M.A. y col., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 2653-2657; Wallace, M.N. y col., Exp. Neurol (1997), Vol. 144, pp. 266-272), demencia por el HIV (Adamson, D.C. y col., Science (1996), Vol. 274, pp. 1917-1921), enfermedad de Parkinson (Hunot, S. y coll, Neuroscience (1996), Vol. 72, pp. 355-363), meningitis (Koedel, U. y col., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, pp. 313-323), cardiomiopatía dilatada y fallo cardíaco congestivo (Satoh, M. y col., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724), aterosclerosis (Wilcox, J.N. y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488), re-estenosis o estenosis de injertos, shock séptico e hipotensión (Petros, A. y col., Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp. 34-39), shock hemorrágico (Thiemermann, C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, pp. 267-271), asma (Barnes, P.J., Ann. Med. (1995), Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, pp. S202-S206), síndrome de distrés respiratorio del adulto, lesión pulmonar mediada por el humo o por partículas (Ischiropoulos, H. y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp. 44-49), neumonía mediada por patógenos (Adler, H. y col., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1533-1540), traumatismo de diversas etiologías (Thomae, K.R. y col., Surgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66), artritis reumatoide y osteoartritis (Grabowski, P.S. y col., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655), glomerulonefritis (Weinberg, J.B. y col., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660), lupus eritematoso sistémico (Belmont, H.M. y col., Arthritis Rheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816), enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn (Godkin, A.J. y col., Eur. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 26, pp. 867-872; Singer, I.I. y col., Gastroenterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885), diabetes mellitus dependiente de insulina (McDaniel, M.L. y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, pp. 24-32), neuropatía o nefropatía diabética (Sugimoto, K. y Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. y col., Kidney Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35), rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos (Worrall, N.K. y col., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101), vasculopatías de trasplantes (Russell, M.E. y col. (1995), Vol. 92, pp. 457-464), enfermedad del injerto contra el huésped (Kichian, K. y col., J. Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856), psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel (Bruch-Gerharz, D. y col., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, pp. 2007-2012) y cáncer (Thomsen, L.L. y col., Cancer Res. (1997), Vol. 57, pp. 3300-3304).
Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles para el tratamiento de las funciones reproductoras masculina y femenina cuando se usan solos o combinados con otros fármacos comúnmente usados para estas indicaciones. Como ejemplos no limitativos se incluyen: inhibición de la fertilización, de la receptividad del endometrio y de implantación (solos o en combinación con un antagonista de la progesterona); contracepción post-coital (solos o en combinación con un antagonista de la progesterona); inducción del aborto (en combinación con una antiprogestina y en combinación además con una prostaglandina); control y manejo del parto y del alumbramiento; tratamiento de la incompetencia cervical (solos o en combinación con progesterona o con una progestina); tratamiento de la endometriosis (solos o en combinación con otros fármacos, incluyendo agonistas/antagonistas de la LHRH, antiprogestinas o progestinas por aplicación secuencial o por administración concomitante). Véanse, por ejemplo, las siguientes referencias: Chwalisz, K. y col., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol. 4, Nº 1 (Suplemento), página 104a, que trata de la inhibición de la fertilización, de la receptividad del endometrio y de la implantación o de la contracepción post-coital, solos o en combinación con un antagonista de la progesterona; Chwalisz, K. y col., Prenat. Neonat. Med. (1996), Vol. 1, pp. 292-329, que trata de la inducción del aborto en combinación con una antiprogestina y en combinación además con una prostaglandina, y del control y manejo del parto y del alumbramiento; y Chwalisz, K. y col., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, pp. 101-109, que trata del tratamiento de la incompetencia cervical, solos o en combinación con progesterona o una progestina.
Los expertos en la técnica reconocerán también que los compuestos de la presente invención incluyen imidazoles 1-substituidos. Esta clase de compuestos ha sido previamente descrita como inhibidores de unión a hemo basados en mecanismo de la familia de enzimas del citocromo P450 (Maurice, M. y col., FASEB J. (1992), Vol. 6, pp. 752-8) además de la síntesis de NO (Chabin, R.NM. y col., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 9567-9575). Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles, por lo tanto, como inhibidores de miembros seleccionados de la familia del citocromo P450 de interés terapéutico, incluyendo aunque sin limitación, las enzimas P450 implicadas en la biosíntesis de esteroides y retinoides (Masamura y col., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Vol. 33, pp. 19-26; Swart, P. y col., J. Clin. Endocrinol. Metab., Vol. 77, pp. 98-102; Docks, P. y col., Br. J. Dermatol. (1995), Vol. 133, pp. 426-32) y en la biosíntesis del colesterol (Burton, P.M. y col., Biochem. Pharmacol. (1995), Vol. 50, pp. 529-544, y Swinney, D.C. y col., Biochemistry (1994), Vol. 33, PP. 4702-4713). Los compuestos basados en imidazol pueden tener también actividad antifúngica (Aoyama, Y. y col., Biochem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, pp. 1701-1705).
C. Estudio de los compuestos de la invención
Las óxido nítrico sintasas son enzimas complejas que catalizan la conversión de L-arginina en NO y citrulina. La catálisis procede a través de dos oxidaciones sucesivas del grupo guanidinio de la L-arginina.
Se utilizó un ensayo de NOS basado en células empleando la medición del producto de oxidación del NO, el nitrito, en el medio condicionado de células cultivadas para la evaluación de los compuestos de la invención in vitro. Las líneas celulares monocíticas murinas RAW 264.7 y J774 están bien documentadas como capaces de producir >10 \muM de nitrito en respuesta a una inmunoestimulación. Este ensayo in vitro está descrito con detalle más adelante en los Ejemplos.
Se pueden emplear diversos ensayos in vivo para determinar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO, tal como la artritis. Dicho ensayo está descrito con detalle a continuación en los Ejemplos.
Los expertos en la técnica reconocerán que existen numerosos ensayos para la actividad de las isoformas NOS (iNOS, nNOS y eNOS) que pueden ser usados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen ensayos para las isoformas NOS nativas en tejidos estudiadas ex vivo (Mitchell y col., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, pp. 289-291; Szabo y col., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, pp. 786-792; Joly y col., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, pp. 491-497), así como cultivos celulares primarios y líneas celulares (Forstermann y col., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, pp. 161-165; Radmoski y col., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, pp. 552-557). Los expertos en la técnica reconocerán también que las enzimas NOS recombinantes pueden expresarse en células heterólogas por transfección transitoria (Karlsen y col., Diabetes (1995), Vol. 44, pp. 753-758), por transfección estable (McMillan y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145; Sessa y col., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, pp. 17641-17644) o usando transfección con virus líticos (Busconi y Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List y col., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63) usando ADNc's NOS. Se puede conseguir la expresión heteróloga en células de mamíferos (McMillan y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145), células de insectos (Busconi y Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List y col., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63), levaduras (Sari y col., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 7204-7213) o bacterias (Roman y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), vol. 92, pp. 8428-8432; Martasek y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), vol. 219, pp. 359-365). Se puede usar cualquiera de estos sistemas de expresión heteróloga para establecer sistemas de ensayo para iNOS, nNOS y eNOS con objeto de evaluar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención.
La actividad inhibitoria del P450 de los compuestos de la presente invención puede ser valorada usando sistemas de ensayo apropiados específicos para la isoforma P450 de interés. Dichos ensayos están incluidos en las referencias que se citan en la discusión de la familia de enzimas P450 en el Párrafo B anterior. Un ejemplo adicional de la isoforma del citocromo P450 de mamíferos que puede ser inhibida por los compuestos de la presente invención es el citocromo P450 3A4, que puede ser estudiado de un modo similar al método descrito en Yamazaki y col., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, pp. 2167-2170.
D. Administración de los compuestos de la invención
Se puede realizar la administración de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, mediante cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados para utilidades similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en formas de dosificación sólidas, semisólidas, de polvo liofilizado o líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferiblemente en formas unitarias de dosificación adecuadas para administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacológico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
En general, dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente un 1% a aproximadamente un 99% en peso de un compuesto(s) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del(de los) mismo(s) y un 99% a un 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, la composición tendrá aproximadamente un 5% a un 75% en peso de un compuesto(s) de la invención o de una sal del(de los) mismo(s) farmacéuticamente aceptable, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La vía preferida de administración es la oral, usando un régimen de dosificación diaria conveniente que pueda ser ajustado según el grado de gravedad del estado de la enfermedad que haya de ser tratado. Para dicha administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto(s) de la invención o una sal del(de los) mismo(s) farmacéuticamente aceptable por incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Dichas composiciones adoptan la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación mantenida y similares.
Preferiblemente, dichas composiciones tomarán la forma de una cápsula, capsulita o tableta y, por lo tanto, contendrán también un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un desintegrante, tal como croscarmelosa sódica o sus derivados; un lubricante, tal como estearato de magnesio y similares, y un ligante, tal como almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados éter de celulosa y similares.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser también formulados en un supositorio usando, por ejemplo, aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 50% de componente activo dispuesto en un vehículo que se disuelve lentamente en el organismo, por ejemplo polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG), por ejemplo PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Se pueden preparar composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc. un compuesto(s) de la invención (aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 20%) o una sal del(de los) mismo(s) farmacéuticamente aceptable y adyuvantes farmacéuticos eventuales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para así formar una solución o suspensión.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede contener también cantidades menores de substancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos o resultarán evidentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una condición caracterizada por una anormalidad en la producción de óxido nítrico según las enseñanzas de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva, que variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, el género, la salud, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de los estados morbosos particulares, y la terapia subyacente del huésped. En general, una dosis diaria terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0,14 mg a aproximadamente 14,3 mg/kg de peso corporal al día de un compuesto de la invención o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; preferiblemente, de aproximadamente 0,7 a aproximadamente a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, y más preferiblemente de aproximadamente 1,4 mg a aproximadamente 7 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el rango de dosificación sería de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,0 gramos al día de un compuesto de la invención o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg al día y más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg al día.
E. Realizaciones preferidas
De los compuestos de la invención antes expuestos en el Resumen de la Invención, se prefieren en particular varios grupos de compuestos.
Un grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I):
3
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo
donde Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2); Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m} (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2); R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo y alquilo; R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N-(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; cada R^{7} es hidrógeno o alquilo, y cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es la clase en la que Z^{1} es -O-; Z^{2} es 
\hbox{-O-(CH _{2} ) _{m} -}
(donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2); R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro; R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ó 1-pirrolidinilo; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y cada R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es la subclase en la que Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro; R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8}; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y cada R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno o alquilo.
De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, y R^{5} es hidrógeno o metilo.
De estos compuestos preferidos, los más preferidos son los compuestos seleccionados entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenoxi]piridina y
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina.
De la subclase antes identificada de compuestos, otros compuestos preferidos son aquellos compuestos en los que R^{1} y R^{3} son independientemente fluoro o cloro; R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno o alquilo; R^{7} es metilo y R^{8} es hidrógeno, metilo o etilo.
De estos compuestos preferidos, los más preferidos son los compuestos seleccionados entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina y
\newpage
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)amino]piridina.
De la clase de compuestos antes descritos, una subclase preferida de compuestos es aquella subclase en la que Z^{1} es -O-; Z^{2} es -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2); R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro; R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8}, y R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo.
De esta subclase de compuestos, son compuestos preferidos aquellos compuestos en los que Z^{1} es -O-; Z^{2} es -N(R^{7})-(CH_{2})-; R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro, R^{2} es hidrógeno o metilo; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
De estos compuestos, el compuesto más preferido es 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-6-[((1,3-benzodioxol-5-l)metil)amino]piridina.
Otro grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (II):
4
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos el subgrupo en el que Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2); Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2); R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ó 1-pirrolidinilo; cada R^{7} es independientemente hidrógeno o alquilo, y cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es aquella clase en la que Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} es hidrógeno, cloro o fluoro; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo o alquilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo o -(CH_{2})_{q} -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 ó 1); R^{7} es hidrógeno o alquilo, y R^{8} es hidrógeno o alquilo.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es aquella subclase en la que R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo o alquilo; R^{6} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8}; R^{7} es hidrógeno o metilo, y R^{8} es hidrógeno o alquilo.
De esta subclase de compuestos, son compuestos preferidos aquellos compuestos seleccionados entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina y
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-trifluorometil-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina.
Otro grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (III):
5
De este grupo de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo donde Z^{1} es -O- o-(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2); Z^{3} es -O-(CH_{2})_{m}-(donde m es 0 a 2), -(CH_{2})_{n}- (donde n es 1 a 4) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2); R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ó 1-pirrolidinilo; cada R^{7} es independientemente hidrógeno o alquilo, y cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es la clase en la que Z^{1} es -O-; Z^{3} es -O- o -CH_{2}-; R^{1} es hidrógeno, cloro, fluoro o metilo; R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo, halo, 4-morfolinilo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4) o -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), y cada uno de R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es la subclase en la que R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, 4-morfolinilo o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}-N(R^{8})R^{9} (donde m es 1 a 4).
De esta subclase de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos en los que R^{4} es hidrógeno, R^{5} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o metilo y R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
De estos compuestos preferidos, los compuestos más preferidos son aquellos compuestos seleccionados entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-[3-(dimetilamino)propil(metil)amino]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metil-
pirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-6-(morfolin-4-il)pirimidina.
Otro grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (IV):
6
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo donde Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2); Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o 
\hbox{-N(R ^{7} )-(CH _{2} ) _{m} -}
(donde m es 0 a 2); R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; R^{6} es hidrógeno o alquilo; cada R^{7} es hidrógeno o alquilo, y cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
De este subgrupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es la clase en la que Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} es hidrógeno, cloro o fluoro, y R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo.
De esta clase de compuestos, un compuesto preferido es 6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina.
F. Preparación de los compuestos de la invención
Por razones de conveniencia, la siguiente descripción de la preparación de los compuestos de la invención se dirige a la preparación de compuestos de fórmula (I) y de compuestos de fórmula (III). Se entiende, sin embargo, que se pueden usar métodos sintéticos similares para preparar los correspondientes compuestos de fórmula (II) y (IV).
1. Preparación de compuestos de fórmula (C)
Los compuestos de fórmula (C) son intermediarios usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) antes expuestos en el Resumen de la Invención y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 1, donde X es independientemente fluoro o cloro; R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8}, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -R^{11}-C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -R^{11}-C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{9}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{10} y -N(R^{8})C(O)N(R^{8})-CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9} (donde cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención); R^{2} es hidrógeno, bromo, yodo, alquilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4 y R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención) o -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3 y R^{7} y R^{8} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención), y Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2).
Esquema de Reacción 1
7
Los compuestos de fórmula (A) están comercializados, por ejemplo, por Aldrich Chemical Co., o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica o según los métodos descritos en la Patente EE.UU. Nº 5.691.364 (Buckman y col.). Los compuestos de fórmula (B) están comercializados, por ejemplo, por Aldrich Chemical Co., o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (C) son preparados tratando primeramente una solución de una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (A) y una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (B) en un solvente aprótico, tal como sulfóxido de dimetilo, con una base, preferiblemente carbonato de cesio. Se calienta la mezcla resultante a entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 18 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. El compuesto de fórmula (C) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción de la capa orgánica y eliminación a vacío del solvente.
Además de los compuestos de fórmula (A) antes descritos, se pueden usar compuestos similares en el anterior Esquema de Reacción para producir los compuestos correspondientes de fórmula (C). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Aa), los compuestos de fórmula (Ab) y los compuestos de fórmula (Ac), según se representa a continuación:
8
donde cada X y R^{1} son los mismos que los descritos anteriormente para los compuestos de fórmula (A) y R^{6} es el mismo que el descrito anteriormente en el Resumen de la Invención, pueden reaccionar con compuestos de fórmula (B) como se ha descrito antes para formar los correspondientes compuestos de fórmula (C). Los compuestos de fórmula (Aa), los compuestos de fórmula (Ab) y los compuestos de fórmula (Ac) están comercializados, por ejemplo, por Aldrich Chemical Co. o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica o según los métodos descritos en la Patente EE.UU. Nº 5.691.364 (Buckman y col.).
2. Preparación de compuestos de fórmula (G)
Los compuestos de fórmula (G) son intermediarios usados en la preparación de los compuestos de fórmula (III) antes expuestos en el Resumen de la Invención y son preparados como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 2, donde X^{1} y X^{2} son iguales y son halo; R^{1a} es hidrógeno, alquilo, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8},-C(O)OR^{8} o R^{11}-C(O)OR^{8}; R^{12} es alquilo o aralquilo, y Z^{3} es -(CH_{2})_{n}- donde (n es 1 a 4):
Esquema de Reacción 2
9
Los compuestos de fórmula (D) y los compuestos de fórmula (E)están comercializados, por ejemplo, por Aldrich Chemical Co., o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (G) son preparados disolviendo primeramente un compuesto de fórmula (D) y una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (E) en un solvente prótico, tal como etanol, en presencia de una cantidad en exceso de un alcóxido metálico, tal como metóxido de sodio. Se deja la mezcla resultante a reflujo durante 4 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 5 horas. Se elimina el solvente a vacío y se disuelve el residuo resultante en agua, se lava con acetato de etilo, se trata con carbón y se acidifica, por ejemplo, por adición de un ácido fuerte, tal como HCl. Se aísla el compuesto de fórmula (F) del residuo por técnicas de aislamiento estándar, tales como filtración y eliminación de impurezas.
Se trata entonces un compuesto de fórmula (F) con una cantidad en exceso de un agente halogenante, tal como oxicloruro de fósforo, con un cosolvente, tal como N,N-dietilanilina. Se calienta la mezcla resultante a entre aproximadamente 35ºC y aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 45ºC, durante aproximadamente 2 a 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. Se elimina entonces el solvente a vacío y se añade el residuo resultante a hielo. Se aísla el compuesto de fórmula (G) del residuo por técnicas de aislamiento estándar, tales como filtración y cristalización con un solvente orgánico, tal como hexano.
Alternativamente, se pueden tratar compuestos de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde R^{12} y R^{1a} son como se ha definido antes para los compuestos de fórmula (D) y R^{13} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, con compuestos de fórmula (E), según se ha descrito anteriormente, en condiciones de síntesis primaria estándar de pirimidinas conocidas para los expertos en la técnica para formar los correspondientes compuestos monohidroxi de fórmula (F). Estos compuestos pueden ser entonces tratados en condiciones halogenantes similares según se ha descrito antes para los compuestos de fórmula (F) en el Esquema de Reacción anterior para formar los correspondientes compuestos de fórmula (G) en donde X^{1} es halo y X^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo.
Alternativamente, se pueden tratar compuestos de fórmula (G) como se ha descrito antes, donde X^{2} es halo, con un agente hidrogenante en condiciones dehidrogenación estándar conocidas para los expertos en la técnica para formar los correspondientes compuestos de fórmula (G) donde X^{2} es hidrógeno.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (F) en los que R^{1a} es hidrógeno pueden ser tratados con un agente nitrante en condiciones de nitración estándar para formar compuestos de fórmula (F) en los que R^{1a} es nitro. Estos compuestos pueden ser entonces tratados de un modo similar a los compuestos de fórmula (F) en el Esquema de Reacción 2 anterior para formar compuestos de fórmula (G) en los que R^{1a} es nitro, los cuales pueden ser entonces tratados de un modo similar al descrito a continuación en el Esquema de Reacción 4 para formar los compuestos de fórmula (IIIa) y fórmula (IIIb) cuando R^{1a} es nitro. Estos compuestos pueden ser tratados en condiciones de reducción estándar para formar compuestos de fórmula (IIIa) y de fórmula (IIIb) donde R^{1a} es -N(R^{8})R^{9}, donde R^{8} y R^{9} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención.
3. Preparación de compuestos de fórmula (Ia)
Los compuestos de fórmula (Ia) son compuestos de fórmula (I) según se ha expuesto anteriormente en el Resumen de la Invención y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de reacción 3, donde X es fluoro o cloro; R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8},-N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -R^{11}-C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -R^{11}-C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{9}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{10} y -N(R^{8})C(O)N(R^{8})-CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9} (donde cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención); R^{2} es hidrógeno, bromo, yodo, alquilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4 y R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención) o -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3 y R^{7} y R^{8} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención); R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; Z^{1} es -(CH_{2})_{m}-O- (donde m es 0 a 2), -(CH_{2})_{m}-S- (donde m es 0 a 2) o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2), Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2):
Esquema de Reacción 3
\vskip1.000000\baselineskip
11
Los compuestos de la fórmula(H) están comercializados o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (C) son preparados según los métodos aquí descritos.
En general, los compuestos de fórmula (Ia) son preparados tratando un compuesto de fórmula (H) en un solvente aprótico, tal como sulfóxido de dimetilo, con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (C) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Se calienta la mezcla a entre 40ºC y 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 90ºC, durante un período de tiempo suficiente para completar la reacción, preferiblemente dura te aproximadamente 18 horas. Se aísla entonces el compuesto de fórmula (Ia) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, eliminación a vacío del solvente y cromatografía instantánea.
De un modo similar, se pueden preparar otros compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Aa), de fórmula (Ab) y de fórmula (Ac) representados anteriormente pueden ser usados para preparar los orrespondientes compuestos de fórmula (C), según se ha descrito antes, los cuales pueden ser tratados con compuestos de fórmula (H), como se ha descrito antes, para preparar compuestos de fórmula (II), de fórmula (III) y de fórmula (IV) como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención.
4. Preparación de compuestos de fórmula (IIIa)
Los compuestos de fórmula (IIIa) son compuestos de la fórmula (III) antes expuesta en el Resumen de la Invención y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 4, donde X^{1} y X^{2} son iguales y son halo; R^{1a} es hidrógeno, alquilo, nitro, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8}, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -R^{11}-C(O)OR^{8} o-N(R^{8})S(O)_{2}R^{10}; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10}; R^{6a} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo (donde cada p, q, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se ha descrito antes en el Resumen de la Invención); Z^{1} es
-(CH_{2})_{m}-O- (donde m es 0 a 2), -(CH_{2})_{m}-S- (donde m es 0 a 2) o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2), y Z^{3} es -(CH_{2})_{n}- (donde n es 1 a 4), -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2).
Esquema de Reacción 4
15
Los compuestos de fórmula (H) están comercializados o pueden ser preparados según métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (G) son preparados según los métodos aquí descritos.
En general, los compuestos de fórmula (IIIa) son preparados tratando un compuesto de fórmula (H) con un compuesto de fórmula (G) de un modo similar al descrito antes para el tratamiento de un compuesto de fórmula (H) con un compuesto de fórmula (C) para preparar un compuesto de fórmula (Ia). Se trata el compuesto resultante de fórmula (IIIa) con un compuesto de fórmula HR^{6a} (donde R^{6a} es como se ha descrito antes) en un solvente aprótico, tal como sulfóxido de dimetilo. Se calienta la mezcla resultante a entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 40ºC, durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. Se aísla entonces el compuesto de fórmula (IIIb) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, eliminación a vacío del solvente y cristalización.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (G) donde X^{1} es halo y X^{2} es hidrógeno o alquilo, preparados como se ha descrito antes en el Esquema de Reacción 2, pueden ser tratados con compuestos de fórmula (H), en condiciones similares a las antes descritas, para preparar compuestos de fórmula (III) en los que R^{6} es hidrógeno o alquilo.
Los compuestos de fórmula (IIIa) y de fórmula (IIIb) en los que R^{1a} es hidroxi o alquilo pueden ser tratados con un agente halogenante apropiado en condiciones estándar para formar compuestos correspondientes de fórmula (IIIa) y de fórmula (IIIb) donde R^{1a} es halo o haloalquilo, respectivamente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (IIIa) y de fórmula (IIIb) donde R^{1a} es -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8} o -R^{11}-C(O)OR^{8} pueden ser tratados en condiciones estándar de alquilación, acilación o condensación conocidas para los expertos en la técnica para formar compuestos de fórmula (IIIa) y de fórmula (IIIb) donde R^{1a} es -C(O)N(R^{8})R^{9}, -R^{11}-C(O)N(R^{8})R^{9},-C(O)N(R^{8})CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9} y -N(R^{8})C(O)R^{9}.
Todos los compuestos de la invención antes preparados que existen en forma de base o de ácido libre pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o el ácido inorgánicos u orgánicos apropiados. Las sales de los compuestos antes preparados pueden ser convertidas en su forma de base o de ácido libre por técnicas estándar.
Las siguientes preparaciones y ejemplos específicos son presentados como guía de ayuda en la práctica de la invención y no pretenden ser una limitación del alcance de la invención.
Preparación 1 Compuestos de fórmula (C)
A. Se añadieron a DMSO (5 ml) 5-hidroxi-1,3-benzodioxolano (1,09 g, 7,9 mmol), difluoropiridina (0,72 ml, 7,9 mmol) y carbonato de cesio (2,62 g, 8,0 mmol). Después de calentar a 50ºC durante 18 horas, se repartió la reacción entreagua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se eliminó el solvente para obtener 2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoropiridina.
B. De un modo similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-cloropirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-cloro-6-metilpirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-cloro-5-metilpirimidina y
4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)amino]-2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5,6-trifluoropiridina.
C. De un modo similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-3,5,6-trifluoro-4-etilpiridina,
2-(N-(1,3-benzodioxol-5-il)amino]-3,5,6-tricloro-4-metilpiridina,
2-[N-((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-3,5,6-trifluoro-4-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5,6-dicloropiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-itoxi)-3,5-dietil-6-fluoropiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-di(trifluorometil)-6-fluoropiridina
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-di(metoxi)-6-fluoropiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-cloro-5-nitropiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5,6-trifluoro-4-bromopiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-metoxicarbonilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-metoxicarbonilmetilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-aminocarbonilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-(aminocarbonil)metilpiridina
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-[(N-((aminocarbonil)metil)amino)carbonil]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-ureidopiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-formamidopiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-(fenilsulfonil)-aminopiridina,
2-{1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-fluoro-5-[N'-(aminocarbonilmetil)ureido]piridina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2,6-dicloro-5-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-2,6-dicloro-5-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-2,6-dicloro-5-metilpirimidina,
4-[N-(1,3-benzodioxol-5-il)amino)-2,6-dicloro-5-metilpirimidina,
4-[N-((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-2,6-dicloro-5-metilpiridimina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-fluoro-5,6-dimetilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)4,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-4,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-4,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)amino]-4,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-[((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-4,6-dicloro-5-metilpirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-cloro-5,6-dimetilpirimidina y
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloro-5-metilpirimidina.
Preparación 2 Compuestos de fórmula (F)
A. Se añadieron a etanol (350 ml) 5-(amidino)metil-1,3-benzodioxolano (50 g, 0,23 mol), metilmalonato de dietilo (50 ml) y metóxido de sodio (120 ml de 25% en peso en metanol). Después de someter a reflujo durante 5 horas, se eliminó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en agua, se lavó con acetato de etilo, se trató con carbón y se acidificó con HCl 6 N. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua, CH_{3}CN y éter etílico, para obtener 54 g de 2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dihidroxi-5-metilpirimidina.
B. De un modo similar, se preparó el siguiente compuesto:
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dihidroxipirimidina.
C. De un modo similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (F):
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-etilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-(fenil)-metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-(metoxi)-metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-(metoxicarbonil)pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-4,6-dihidroxi-5-(metoxicarbonil)metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-etilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-(fenil)metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-metoxipirimidina.
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-(metoxi)metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-(metoxicarbonil)pirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il]metil]-6-hidroxi-5-(metoxicarbonil)metilpirimidina.
D. Alternativamente, los compuestos de fórmula (F) en los que R^{1a} es hidrógeno son nitrados en condiciones de nitración estándar para producir los siguientes compuestos:
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dihidroxi-5-nitropirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-dihidroxi-5-nitropirimidina.
Preparación 3 Compuestos de fórmula (G)
A. Se añadieron a oxicloruro de fósforo (300 ml) 2-[(1,3-benzodioxo-5-il)metil]-4,6-dihidroxi-5-metil-pirimidina (54 g) y N,N-dietilanilina (65 ml). Después de calentar a 45ºC durante 3 horas, se eliminó el solvente a vacío y se añadió el residuo a hielo. Se recogieron los sólidos por filtración, se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}, se lavaron con K_{2}CO_{3} acuoso, se secaron (MgSO_{4}) y se eliminó el solvente a vacío. Se cristalizó el residuo con hexanos, para obtener 45 g de 2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-metilpirimidina.
B. De un modo similar, se preparó el siguiente compuesto:
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloropirimidina.
C. De un modo similar, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (G):
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-etilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-(fenil)metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-(metoxi)metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-(metoxicarbonil)pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4,6-dicloro-5-(metoxicarbonil)metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-etilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(fenil)metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-metoxipirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxi)metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxicarbonil)pirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxicarbonil)metilpirimidina.
Ejemplo 1 Compuestos de la invención
A. Se añadieron a DMSO (5 ml) 2-(1,3-benzo-dioxol-5-iloxi)-6-fluoropiridina (1,3 g, 5,3 mmol), 1-(4-hidroxifenil)imidazol (0,92 ml, 5,8 mmol) y carbonato de cesio (1,82 g, 5,6 mmol). Después de calentar a 90ºC durante 18 horas, se repartió la reacción entre agua y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el solvente a vacío. Se cromatografió el residuo en sílice con acetato de etilo/hexano, para obtener 1,1 g de 2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,6 (m, 3H), 6,55 (m, 2H), 5,9 (s, 2H) ppm.
B. De un modo similar, se prepararon los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenoxi]piridina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 6,5 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 2,2 (s, 3H) ppm;
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina;
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-4-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-dicloro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)amino)metil]piridina;
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1-H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina; RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), \sim 7,7 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,0 (s, 2H) ppm;
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-(3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina;
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi}-6-metilpirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,5 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,4 (s, 3H) ppm;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina; RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,4 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,95 (s, 2H) ppm;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,2 (s, 3H) ppm;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,48 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) ppm;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)
amino]piridina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,4 (dd, 1H), 5,9 (s, 2H), 4,2 (c, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm;
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,26-7,24 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,52 (dd, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) ppm;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-dicloro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((carboxi)metil)amino]piridina;
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-dicloro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)ami-no]piridina;
6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina;
2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-6-[((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]piridina;
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) ppm, y
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-trifluorometil-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) ppm.
C. De un modo similar, se preparan los siguientes compuestos de la invención:
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-3,5-difluoro-4-metil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-3,5-difluoro-4-etil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-[N-(1,3-benzodioxol-5-il)amino]-3,5-dicloro-4-metil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-[N-((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-3,5-difluoro-4-metil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-cloro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-metil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-dietil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-di(trifluorometil)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-di(metoxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-nitro-6-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-4-bromo-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-metoxicarbonil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-metoxicarbonilmetil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-aminocarbonil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-(aminocarbonil)metil-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-[(N-((aminocarbonil)metil)-amino)carbonil]-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piri-
dina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-ureido-6-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-formamido-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-(fenilsulfonil)amino-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-[N'-(aminocarbonilmetil)-ureido]-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-[N-(1,3-benzodioxol-5-il)amino]-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-[N-((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5,6-dimetil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-cloro-5-metil-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimídina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metoxi-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)metiltio-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)amino]-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5,6-dimetil-4-[4-(1H-imida-zol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-cloro-5-metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-etil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(fenil)metoxi-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-metoxi-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxi)metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxicarbonil)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(metoxicarbonil)metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-etil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(fenil)metoxi-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-metoxi-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(metoxi)metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(metoxicarbonil)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(metoxicarbonil)metil-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina.
D. Alternativamente, se reducen los compuestos de la invención en los que R^{1} es nitro en condiciones reductoras estándar y, si se desea, se tratan con el agente alquilante o acilante apropiado para producir los correspondientes compuestos amino:
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-((1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-aminopirimidina,
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(dimetilamino)pirimidina,
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(fenilsulfonil)aminopirimidina,
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-aminopirimidina,
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-5-(dimetilamino)pirimidin y
4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-5-(fenilsulfonil)aminopirimidina.
Ejemplo 2 Compuestos de la invención
A. Se añadieron a DMSO (20 ml) 2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-5-metilpirimidina (2 g) y N,N-dimetilpropanodi-amina (1,5 ml). Después de calentar a 40ºC durante 24 horas, se repartió la reacción entre KOH acuoso y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en etanol y se añadió HCl (12 N, 2 ml). Se eliminó el solvente a vacío y se cristalizó el residuo con CH_{2}Cl_{2}, para obtener 2,0 g de clorhidrato de 2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-[3-(dimetilamino)propil (metil)-amino]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina; RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,1 (amplio, 1H), 9,8 (s, 1H), (7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (s, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (m, 2H) ppm.
B. Se preparó el siguiente compuestos de un modo similar:
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-6-(morfolin-4-il)pirimidina; RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,6 (m, 4H) ppm.
C. De un modo similar, se preparan otros compuestos de la invención.
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
A. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Se mezclan los anteriores ingredientes y se dispensan en cápsulas de gelatina de envuelta dura que contienen 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosificación diaria total.
B. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Estearato de magnesio 0,9%
Almidón 8,6%
Lactosa 69,6%
PVP (polivinilpirrolidina) 0,9%
Se combinan los anteriores ingredientes, a excepción del estearato de magnesio, y se granulan usando agua como líquido de granulación. Se seca entonces la formulación, se mezcla con el estearato de magnesio y se le da forma de tabletas con una máquina productora de tabletas apropiada.
C. Ingredientes
Compuesto de la invención 0,1 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Agua c.s. 100 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade entonces una cantidad suficiente de agua con agitación para obtener 100 ml de solución, que es luego filtrada y embotellada.
D. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Aceite de cacahuete 78,0%
Span 80 2,0%
Se funden los anteriores ingredientes, se mezclan y se introducen en cápsulas elásticas blandas.
E. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
Metil- o carboximetil-celulosa 2,0%
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en la celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para su uso.
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Ingredientes
Compuesto de la invención 0,02 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
Se disuelve el compuesto de la invención en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade entonces una cantidad suficiente de solución salina al 0,9% con agitación para obtener 100 ml de la solución I.V., que es filtrada a través de un filtro de membrana de 0,2 \mum y empaquetada en condiciones estériles.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
Polietilenglicol 1000 74,5%
Polietilenglicol 4000 24,5%
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan en un baño de vapor y se vierten en moldes que tienen 2,5 g de peso total.
Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Ingredientes % p/p
Compuesto micronizado de la invención 1,0%
Lactosa micronizada 99,0%
Se muelen los ingredientes, se mezclan y se empaquetan en un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,005%
Agua 89,995%
Etanol 10,000%
Se disuelve el compuesto de la invención en etanol y se mezcla con agua. Se empaqueta entonces la formulación en un nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,10%
Propulsor 11/12 98,90%
Ácido oleico 1,00%
Se dispersa el compuesto de la invención en ácido oleico y con los propulsores. Se vierte entonces la mezcla resultante en un recipiente de aerosol equipado con una válvula dosificadora.
Ejemplo 9 Ensayo in vitro
Se obtuvieron células macrofágicas murinas RAW 264,7 de la American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) y se las mantuvo en RPMI 1640 que contenía un 10% de suero bovino fetal ("FBS"), 5.000 unidades/ml de penicilina y estreptomicina y glutamina 2 mM (medio de mantenimiento). Se midió la actividad de la óxido nítrico sintasa por un ensayo fluorescente del producto de oxidación del NO, el nitrito (Diamani y col., Talanta (1986), Vol. 33, pp. 649-652). Se estimula la inducción de iNOS por tratamiento de las células con lipopolisacárido y \gamma-interferon. A continuación, se describe el ensayo con más detalle.
Se recogieron las células, se diluyeron a 500.000 células/ml con medio de mantenimiento y se sembraron en placas de 96 pocillos a 100 \mul/pocillo. Se incubaron las placas durante la noche a 37ºC bajo una atmósfera de un 5% de CO_{2}. Se substituyó el medio entonces con 90 \mul de medio BME que contenía un 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mul de estreptomicina, glutamina 2 mM, 100 unidades/ml de \gamma-interferon y 2 \mug/ml de lipopolisacárido. Se añadió N-guanidinometil-L-arginina a cuatro pocillos (control negativo) a una concentración final de 200 \muM usando 10 \mul de una solución stock 2 mM en Hepes 100 mM, pH 7,3 + 0,1% de DMSO y cuatro pocillos recibieron sólo el tampón Hepes 100 mM/0,1% de DMSO (control positivo). Se disolvieron los compuestos de la invención a 10 veces la concentración final deseada en Hepes/DMSO y se transfirieron 10 \mul de estas soluciones a la placa de 96 pocillos. Se incubaron las placas durante 17 h a 37ºC bajo una atmósfera de un 5% de CO_{2}. Se determinó la acumulación de nitrito en el medio de cultivo como sigue: Se añadieron a cada pocillo 15 \mul de 2,3-diaminonaftaleno (10 \mug/ml en HCl 0,75 M) y se incubó entonces cada pocillo durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron luego a cada pocillo 15 \mul de NaOH 1 N y se midió la emisión de fluorescencia a 405 nm usando una longitud de onda de excitación de 365 nm. Se normalizó la actividad enzimática en los pocillos experimentales con respecto al porcentaje del control usando los valores de los controles positivo y negativo. La razón de señal a ruido era >10 para el ensayo.
Los compuestos de la invención, al ser estudiados en este ensayo, demostraron tener capacidad para inhibir la producción de NO in vitro.
Ejemplo 10 Ensayo in vitro
A. Se obtuvieron células A172 de la American Type Culture Collection y se las cultivó rutinariamente en DMEM sin rojo de fenol o piruvato de sodio, pero con un alto contenido en glucosa (Gibco BRL), suplementado con un 10% (v/v) de suero bovino fetal (Gibco BRL), en una atmósfera humidificada de un 5% de CO_{2} en aire a 37ºC. Se recogieron las células y se plaquearon a 100.000 células/pocillo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos en un total de 100 \mul de medio de cultivo. 18 a 24 horas más tarde, se indujo la actividad iNOS por adición de 222 U/ml de \gamma-interferon humano, 22 ng/ml de factor de necrosis tumoral humano y 2,2 ng/ml de interleukina-1 humana. Todas las citokinas fueron compradas a Boehringer Mannheim. Al mismo tiempo que la adición de citokinas, se añadió también la concentración apropiada del compuesto de la invención. Se prepararon soluciones stock del compuesto en DMSO, y se añadió vehículo a los pocillos control. La concentración final de DMSO en las incubaciones era menor del 0,2% y no tenía ninguna influencia sobre la inducción de la iNOS o sobre las mediciones de actividad. Se continuaron las incubaciones durante 18-24 horas, en cuyo momento se tomó una alícuota del medio de cultivo y se estudió en cuanto a la concentración de nitrito usando el reactivo de Griess (véase a continuación).
B. Tras la incubación con citokinas más compuesto, se retiró una alícuota de 100 \mul del medio de cultivo y se mezcló con 150 \mul del reactivo de Griess (5% v/v de ácido fosfórico que contiene un 2% p/v de sulfanilamida más un 0,2% p/v de naftiletilendiamina) en una placa de 96 pocillos aparte. Las placas fueron leídas en 15 min. a 550 nm en un espectrofotómetro SpectraMax. La inhibición de la actividad de iNOS por el compuesto dio lugar a una reducción de la DO550 del medio. Se calcularon los valores de la CI_{50} a partir de un análisis log-logit de los datos. Se rechazaron las curvas de inhibición con pendientes Hi de menos de 0,5 o de más de 1,5.
Los experimentos control mostraron que no había conversión significativa de nitrito a nitrato en el transcurso del experimento. Las células incubadas en ausencia de citokinas no produjeron nitrito mensurable. Por lo tanto, la medición del contenido de nitrito del medio de cultivo de las células inducidas con citokinas es un medio simple y preciso de medición de la inducción de la actividad iNOS en estas células.
Los compuestos de la invención, al ser estudiados en este ensayo, demostraron tener capacidad para inhibir la producción de óxido nítrico in vitro.
Ejemplo 11 Ensayo in vivo Efectos de los compuestos de la invención sobre la artritis inducida con adyuvante en ratas
Se inyectan ratas Lewis machos intradérmicamente (cuarto proximal de la cola) con 0,1 ml de Mycobacterium butyricum en Adyuvante Incompleto de Freund (10 mg/ml). Se administra el vehículo (solución salina acidificada, 1 ml/kg) o un compuesto de la invención (3, 10, 30 mg/kg) subcutáneamente (b.i.d.) comenzando el día siguiente a la inmunización con el adyuvante y se continúa hasta el final del experimento (N=10 ratas por grupo de tratamiento). Se miden las puntuaciones clínicas (véase más adelante) en todos los miembros 3 veces por semana a lo largo de todo el estudio. Se sacrifican las ratas 34-35 días después de la inmunización. En el momento del sacrificio, se realiza una evaluación radiológica (véase más adelante) de los miembros posteriores, se recoge una muestra de sangre para la química clínica y los niveles de fármaco en sangre (sólo grupo de dosis alta; 6 ó 12 horas después de la última dosis), se obtiene una sección del hígado para medición de la toxicidad potencial y se conservan los miembros posteriores para determinación histopatológica.
Puntuación clínica - se califica cada miembro según la siguiente escala:
0 sin signos de inflamación;
1 enrojecimiento moderado, primera indicación de hinchazón, articulación flexible;
2 enrojecimiento moderado, hinchazón moderada, articulación flexible;
3 enrojecimiento, hinchazón significativa y distorsión del pie, la articulación comienza a fusionarse;
4 enrojecimiento, gran hinchazón y distorsión del pie, articulación completamente fusionada.
Puntuación radiológica - se califica cada miembro posterior en una escala de 0-3 para cada uno de los siguientes parámetros:
hinchazón de tejidos blandos
pérdida de cartílago
erosión
osificación heterotrópica
Los compuestos de la invención, al ser estudiados en este ensayo, demuestran tener capacidad para tratar la artritis presente en las ratas.

Claims (34)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en las fórmulas siguientes:
16
17
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19
donde:
cada Z^{1} es independientemente -(CH_{2})_{m}-O- (donde m es 0 a 2), -(CH_{2})_{m}-S- (donde m es 0 a 2) o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
cada Z^{2} es independientemente -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
Z^{3} es -(CH_{2})_{n}- (donde n es 1 a 4), -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o 
\hbox{-N(R ^{7} )-(CH _{2} ) _{m} -}
(donde m es 0 a 2);
cada R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, aralcoxi, -OR^{8}, -R^{11}-OR^{8}, -N(R^{8})R^{9}, -C(O)OR^{8}, -R^{11}C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -R^{11}-C(O)N(R^{8})R^{9}, -C(O)N(R^{8})CH_{2}C-(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{9}, -N(R^{8})S(O)_{2}R^{10} y -N(R^{8})C(O)N(R^{8})-CH_{2}C(O)N(R^{8})R^{9};
\newpage
R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno o alquilo;
cada R^{5} es independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
cada R^{6} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ó 1-pirroli-dinilo;
cada R^{7} es hidrógeno o alquilo;
cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino,dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo);
cada R^{10} es alquilo, arilo (eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (donde el arilo está eventualmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo), y
cada R^{11} es independientemente una cadena de alquileno o alquilideno;
como estereoisómero simple o como una mezcla de ellos; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado entre la fórmula (I):
20
3. El compuesto de la Reivindicación 2, donde:
Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m} (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halo y alquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
cada R^{7} es hidrógeno o alquilo, y
cada R^{8} y R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde:
Z^{1} es -O-;
Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro; R^{2} es hidrógeno, alquilo, bromo, yodo, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
cada R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, donde:
Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-;
R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8};
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
cada R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno o alquilo.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno;
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es hidrógeno o metilo.
7. El compuesto de la Reivindicación 6, seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]piridina y
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-[4-(1H-imidazol-1-il)-2-metilfenoxi]piridina.
8. El compuesto de la Reivindicación 5, donde:
R^{1} y R^{3} son independientemente fluoro o cloro;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es metilo, y
R^{8} es hidrógeno, metilo o etilo.
9. El compuesto de la Reivindicación 8, seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[3-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-metilpiridina y
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-3,5-difluoro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-4-[(N-metil-N-((etoxicarbonil)metil)amino]piridina.
10. El compuesto de la Reivindicación 4, donde:
Z^{1} es -O-;
Z^{2} es -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro;
R^{2} es hidrógeno, alquilo o -N(R^{7})-CH_{2}-C(O)-OR^{8}, y
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo.
11. El compuesto de la Reivindicación 10, donde:
Z^{1} es -O-;
Z^{2} es -N(R^{7})-(CH_{2})-;
R^{1} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, cloro y fluoro;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y
R^{7} es hidrógeno o alquilo.
12. El compuesto de la Reivindicación 11, seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi)-3,5-difluoro-4-metil-6-[((1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]piridina.
13. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado entre la fórmula (II):
21
14. El compuesto de la Reivindicación 13, donde:
Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno o alquilo, y
cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
15. El compuesto de la Reivindicación 14, donde:
Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-;
R^{1} es hidrógeno, cloro o fluoro;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo o -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 ó 1);
R^{7} es hidrógeno o alquilo, y
R^{8} es hidrógeno o alquilo.
16. El compuesto de la Reivindicación 15, donde:
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometilo o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, metilo o -CH_{2}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8};
R^{7} es hidrógeno o metilo, y
R^{8} es hidrógeno o alquilo.
17. El compuesto de la Reivindicación 16, seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina,
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina y
4-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-2-[3-trifluorometil-4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-6-metilpirimidina.
18. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado entre la fórmula (III):
22
19. El compuesto de la Reivindicación 18, donde:
Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
Z^{3} es -O-, -(CH_{2})_{n}- (donde n es 1 a 4) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8} (donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno o alquilo, y
cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
20. El compuesto de la Reivindicación 19, donde:
Z^{1} es -O-;
Z^{3} es -O- o -CH_{2}-;
R^{1} es hidrógeno, cloro, fluoro o metilo;
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, halo, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{7})-(CH_{2})_{p}-N(R^{8})R^{9} (donde p es 1 a 4), -(CH_{2})_{q}-N(R^{7})-CH_{2}-C(O)OR^{8}(donde q es 0 a 3), 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo o 1-pirrolidinilo, y
cada R^{7}, R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
21. El compuesto de la Reivindicación 20, donde:
R^{1} es hidrógeno o metilo y
R^{6} es hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, 4-morfolinilo o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}-N(R^{8})R^{9} (donde m es 1 a 4).
22. El compuesto de la Reivindicación 21, donde:
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es hidrógeno,
R^{7} es hidrógeno o metilo y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
23. El compuesto de la Reivindicación 22, seleccionado entre el grupo consistente en los siguientes compuestos:
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metilpirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-cloro-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina,
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-6-[3-(dimetilamino)propil(metil)amino]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]-5-metil-
pirimidina y
2-[(1,3-benzodioxol-5-il)metil]-4-[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]-6-(morfolin-4-il)pirimidina.
24. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado entre el fórmula (IV):
23
25. El compuesto de la Reivindicación 24, donde:
Z^{1} es -O- o -(CH_{2})_{m}-N(R^{7})- (donde m es 0 a 2);
Z^{2} es -O-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2), -S-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2) o -N(R^{7})-(CH_{2})_{m}- (donde m es 0 a 2);
R^{1} es hidrógeno, halo o alquilo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
R^{5} es hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, -OR^{8}, -C(O)OR^{8}, -C(O)N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})R^{9}, -N(R^{8})C(O)R^{8} o -N(H)S(O)_{2}R^{10};
R^{6} es hidrógeno o alquilo;
cada R^{7} es hidrógeno o alquilo, y
cada R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo.
26. El compuesto de la Reivindicación 25, donde:
Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-;
R^{1} es hidrógeno, cloro o fluoro, y
R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo.
27. El compuesto de la Reivindicación 26, a saber, 6-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4-[4-(1H-imidazol-1-il)fenoxi]pirimidina.
28. Una composición farmacéutica consistente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, como estereoisómero simple o como una mezcla de ellos, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
29. Uso de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una condición resultante de una anormalidad en la producción de óxido nítrico, que consiste en administrar a un mamífero que tiene una condición resultante de una anormalidad en la producción de NO dicho compuesto, usado en una cantidad terapéuticamente efectiva y como estereoisómero simple o como mezcla de ellos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. El uso de la reivindicación 29, donde dicha condición resultante de una anormalidad en la producción de NO es seleccionada entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular o isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia del HIV, enfermedad de Parkinson, meningitis, cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, re-estenosis o estenosis de injerto, shock séptico e hipotensión, shock hemorrágico, asma, síndrome de distrés respiratorio del adulto, lesión pulmonar mediada por el humo o por partículas, neumonías mediadas por patógenos, traumatismo de diversas etiologías, artritis reumatoide y osteoartritis, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, diabetes mellitus dependiente de insulina, neuropatía o nefropatía diabética, rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos, vasculopatías de trasplantes, enfermedad del injerto contra el huésped, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel.
31. El uso de la Reivindicación 30, donde la condición es la esclerosis múltiple.
32. El uso de la Reivindicación 30, donde la condición es la artritis reumatoide.
33. El uso de la Reivindicación 30, donde la condición es la cardiomiopatía dilatada.
34. El uso de la Reivindicación 30, donde la condición es la insuficiencia cardíaca congestiva.
ES01918958T 2000-03-27 2001-03-26 Derivados n-heterociclicos utilizados como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. Expired - Lifetime ES2208578T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19216800P 2000-03-27 2000-03-27
US192168P 2000-03-27
US09/814,787 US6525051B2 (en) 2000-03-27 2001-03-22 N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US814787 2001-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208578T3 true ES2208578T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=26887800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01918958T Expired - Lifetime ES2208578T3 (es) 2000-03-27 2001-03-26 Derivados n-heterociclicos utilizados como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6525051B2 (es)
EP (1) EP1268471B1 (es)
JP (1) JP2003528871A (es)
AT (1) ATE252097T1 (es)
AU (1) AU2001245972A1 (es)
DE (1) DE60101000T2 (es)
DK (1) DK1268471T3 (es)
ES (1) ES2208578T3 (es)
HK (1) HK1053834A1 (es)
NO (1) NO20024614L (es)
PT (1) PT1268471E (es)
TR (1) TR200302268T4 (es)
WO (1) WO2001072744A1 (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
AU2002357033B2 (en) * 2001-11-30 2009-05-07 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
PL379330A1 (pl) 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CA2527079A1 (en) * 2003-05-29 2005-01-06 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111016A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4990766B2 (ja) * 2004-07-01 2012-08-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
ES2380550T3 (es) * 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
EP1838674B9 (en) * 2005-01-14 2011-11-02 ChemoCentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and ccr2
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2007039578A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Nycomed Gmbh Imidazolyl-substituted azabenzophenone compounds
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
CA2692761C (en) 2007-07-12 2013-04-30 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesulfonamides as ccr2 modulators for the treament of inflammation
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EP2300013B1 (en) 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
IN2014CN04065A (es) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
BR112019010375A2 (pt) 2016-11-23 2019-08-27 Chemocentryx Inc método de tratamento de glomeruloesclerose segmental focal
WO2018167800A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Impetis Biosciences Limited Fused bicyclic compounds, compositions and applications thereof
SG11202002975YA (en) 2017-10-11 2020-04-29 Chemocentryx Inc Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with ccr2 antagonists
KR102563834B1 (ko) * 2021-06-28 2023-08-04 순천대학교 산학협력단 세포자멸사를 유도하는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
DE4118720A1 (de) 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Substituierte imidazolinylpyrimidine
CA2131004A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Hideshi Kobayashi S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent disease containing said derivative as effective component
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
DE69408750T2 (de) 1993-08-26 1998-07-23 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin Derivate
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1996028427A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
ZA977427B (en) 1996-09-04 1998-03-02 Dainippon Pharmaceutical Co 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
WO1998027108A2 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
CZ2008628A3 (cs) 1997-02-19 2016-09-29 Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory NOS

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024614L (no) 2002-11-26
ATE252097T1 (de) 2003-11-15
DE60101000T2 (de) 2004-07-29
PT1268471E (pt) 2004-03-31
AU2001245972A1 (en) 2001-10-08
US6525051B2 (en) 2003-02-25
WO2001072744A1 (en) 2001-10-04
DE60101000D1 (de) 2003-11-20
DK1268471T3 (da) 2004-02-09
EP1268471A1 (en) 2003-01-02
JP2003528871A (ja) 2003-09-30
HK1053834A1 (zh) 2003-11-07
EP1268471B1 (en) 2003-10-15
TR200302268T4 (tr) 2004-01-21
US20020010190A1 (en) 2002-01-24
NO20024614D0 (no) 2002-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208578T3 (es) Derivados n-heterociclicos utilizados como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.
ES2213599T3 (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
DE60313624T2 (de) Derivate von heteroarylnitrilverbindungen
US8372854B2 (en) Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US7202263B2 (en) N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US20110028405A1 (en) Sulfamides as zap-70 inhibitors
US20100227864A1 (en) 5-membered heterocyclic derivative and use thereof for medical purposes
JP2006501176A (ja) タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法
BRPI0208811B1 (pt) Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
EP2867215B1 (en) Tetrazole derivatives and their use as potassium channel modulators
ES2379242B1 (es) Derivados de cromeno.
US20230293539A1 (en) Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
US20100063064A1 (en) Substituted Triazole Derivatives As Oxytocin Antagonists
WO2024131935A1 (zh) 新型含酰胺取代的芳环衍生物及其用途
JPH11158071A (ja) サイトカイン産生阻害剤