JP4990766B2

JP4990766B2 - 二置換型ヘテロアリール化合物

Info

Publication number: JP4990766B2
Application number: JP2007519448A
Authority: JP
Inventors: リジュンスン; ザカリーデムコ; 裕美子和田; シジーチャン
Original assignee: シンタファーマシューティカルズコーポレーション
Priority date: 2004-07-01
Filing date: 2005-07-01
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2025-07-01
Also published as: AU2005262322B2; WO2006007532A2; EP1765325A4; AU2005262322A1; CA2571178A1; WO2006007532A3; US7872005B2; US20060063739A1; TW200612948A; JP2008505105A; EP1765325A2

Description

本発明は、２００４年７月１日に出願された米国仮特許出願第６０／５８５、１２４号明細書の利益を主張する。これらの出願の内容は、全体が、参考として組み込まれる。

インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、２つのサブユニット（ｐ３５及びｐ４０）からなり、かつ、免疫応答において、生得的な抵抗と抗原特異的な適応免疫を結びつけることによって重要な役割を果たすヘテロ二量体のサイトカイン（ｐ７０）である。Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（１９９３）ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ１４：３３５。例えば、これは１型Ｔヘルパー細胞（ＴＨ１）応答、つまり、細胞性免疫を促進する。Ｃｈａｎ他（１９９１）ＪＥｘｐＭｅｄ１７３：８６９；Ｓｅｄｅｒ他（１９９３）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｄＵＳＡ９０：１０１８８；Ｍａｎｅｔｔｉ他（１９９３）ＪＥｘｐＭｅｄ１１１：１１９９；及びＨｓｉｅｈ他（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０：５４７。ＩＬ−１２に記載の過剰生産は、過剰なＴｈ１反応を引き起こし、結果として、炎症性障害（例えば、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾せん症、クローン病又は敗血症）になる場合がある。例えば、Ｇａｔｅｌｙ他（１９９８）ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５；及びＡｂｂａｓ他（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ３８３：７８７を参照されたい。したがって、ＩＬ−１２過剰産生を抑制することは、上記の疾患を治療するアプローチとなる。Ｔｒｅｍｂｌｅａｕ他（１９９５）Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ１６：３８３；及びＡｄｏｒｉｎｉ他（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５。例えば、ＩＬ−１２の過剰産生、及び結果として生じる過剰ＴＨ１型応答は、ＩＬ−１２産生を調節することによって抑制される。従って、ＩＬ−１２産生を下方制御する化合物は、炎症性疾患を治療するために使用される。Ｍａ他（１９９８）ＥｕｒＣｙｔｏｋｉｎｅＮｅｔｗ９：５４。

本発明は、複素環化合物、その化合物を含む組成物、それらを使用する方法、及び生成する方法に関する。化合物（及び組成物）は、ＩＬ−１２産生、及びＩＬ−１２によって媒介される処理の調節において有用である。

ある形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体、若しくはプロドラッグである。

［式中、Ｒ₁は、

、−Ｎ（Ｒ^c）（ＣＨ₂）_nＲ^c、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
それぞれにおいて、Ｒ₂及びＲ₄の各々は、独立して、Ｒ^c、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、ＳＲ^c、又はＯＲ^cであり、或いは、Ｒ₂及びＲ₄は、纏めて、カルボニルであり、
Ｒ₃は、Ｒ^c、アルケニル、アルキニル、ＯＲ^c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^c、ＳＯ₂Ｒ^c、Ｓ（Ｏ）Ｒ^c、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ^cＲｄ、ＳＲ^c、ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＣＯＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^c、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c、又はＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^cＯＲ^d、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^dであり、
Ｒ₅は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ₆は、

であり、各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｇは、
ヒドラジド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^fＮＲ^g−、又は−ＮＲ^fＮＲ^gＣ（Ｏ）−）等）、
ヒドラゾン（例えば、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲε＝Ｎ−ＮＲ^f−、又は−ＮＲ^f−Ｎ＝ＣＲ^g−等）、
ヒドラジン（例えば、−ＮＨＮＨ−又は−ＮＲ^fＮＲ^g−）、
−ヒドロキシルアミン（例えば、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲ^cＯ−、又は−Ｏ−ＮＲ^c−等）、
オキシム（例えば、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲ^f＝Ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ^f−等）、
カルバメート（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^f−等）、
チオカーバメート（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^f−、及び−ＮＲ^f−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−等）、
グアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−及び−ＮＲ^f−Ｃ（ＮＲ^g）−ＮＲ^h−等）、
アルキルグアニジン（例えば、−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、及び−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＲ^c）−ＮＨ−等）、
シアノグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−等）、
スルホニルグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ₂Ｒ^c）−］−ＮＨ−又は−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＳＯ₂Ｒ^d）−ＮＨ−等）、
ニトログアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ₂）−ＮＨ−等）、
アクリルグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒ^c）−ＭＨ−等）、
尿素（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＲ^c−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^c−等）、
チオ尿素（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＲ^c−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^c−等）、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−、
−ＮＲ^c−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ^c−、
スルファミド（例えば、−Ｎ（Ｒ^c）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−等）、
ホスホリル（例えば、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−Ｏ−、又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−ＮＲ^c−等）、
−シクリル−、
−ヘテロシクリル−、
−アリール−、
−ヘテロアリール−、
−ヘテロアリールアルキル−、
−ヘテロアリール−ＮＲ^c（例えば、−ヘテロアリール−ＮＨ−）、
−ヘテロアリール−Ｓ−、
−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、
−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ^c−、
−Ｓｉ（ＯＨ）₂−、
−Ｂ（ＯＨ）−、
−Ｃ（ＮＲ^d）−ＮＲ^c−（例えば、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−等）、
−Ｎ（Ｒ^c）−ＣＨＲ^d−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒ^c）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｏ−、
−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒ^c）−、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｏ−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））−ＯＮ（Ｒ^c）−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））−ＮＲ^cＯ−、
−ＯＳ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｎ（Ｒ^d））−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｓ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｐ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂−、
−ＯＰ（Ｏ）₂−、
−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ^d−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ^c）、又はＮＲ^cであり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒ^c、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^c、Ｃ＝Ｎ−ＳＲ^c、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、又はＮＲ^cであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ^cであり、かつ、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、ＮＲ^c、又はＮＣ（Ｏ）Ｒ^cであり、
Ｒ^a及びＲ^bの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ^c及びＲ^dの各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e、又はアルキルカルボニルであり、各Ｒ^eは、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクリルであり、かつ、Ｒ^f、Ｒ^g、及びＲ^hは、それぞれにおいて、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、サイクル、及びヘテロシクリルである。］

別の形態において、本発明は、薬理学的に許容できる担体と、少なくとも１つの本発明の複素環化合物（本願明細書における式（Ｉ）の化合物、本願明細書に記載のいずれの化合物）とを含む医薬組成物を特徴とする。

更に別の側面において、本発明は、ＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害（例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性糖尿病）を治療する方法を特徴とする。その方法は、必要とする被検者（例えば、ヒト又は動物）に、本発明の有効量の１又は複数の複素環化合物を投与することを含む。その方法は、上記の疾患又は障害の治療を必要とする被検者を同定する工程も含むことができる。その同定は、被検者又は医療従事者の判断において行なわれ、主観的（例えば、オピニオン）又は客観的（例えば、検査又は診断法によって測定可能）に行なわれる。

また、ＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害の治療における使用、及び、上記の使用における医薬の製造のためのこれらの組成物の使用において、１又は複数の複素環化合物を含む組成物も本発明の範囲内である。

本発明のその他の特徴、目的及び利点は、本願明細書の記述及び本願請求の範囲から明らかである。

一実施形態において、化合物は、本願明細書における式のいずれの化合物であり、かつ、Ｕ及びＶのどちらか一方はＮであり、その他方はＣＲ^ｃである。別の実施形態において、化合物は、本願明細書における式のいずれの化合物であり、Ｕ及びＶの両方はＮである。別の実施形態において、化合物は、本願明細書における式のいずれの化合物であり、Ｕ及びＶの両方はＣＲ^ｃである。別の実施形態において、化合物は、本願明細書における式のいずれの化合物であり、Ｕ及びＶの少なくとも１つはＣＲ^ｃである。

本発明の化合物の一実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲ^ｃ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ^ｃ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ^ｃ−Ｃ（ＮＲ^ｃ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ_２Ｒ^ｃ）−ＮＨ−、−ＮＲ^ｃ−Ｃ（ＮＳＯ_２Ｒ^ｄ）−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ_２）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）_２−、−Ｂ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ^ｃ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒ^ｃ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒ^ｃ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｎ（Ｒ^ｄ））−、ＯＮ（Ｒ^ｃ）−、−Ｃ（Ｎ（Ｒ^ｄ））−ＮＲ^ｃＯ−、−ＯＳ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−ＯＣ（Ｎ（Ｒ^ｄ））−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｎ（Ｒ^ｄ））Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｐ（Ｏ）_２Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｐ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｐ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｐ（Ｏ）_２−、−ＯＰ（Ｏ）_２−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨＲ^ｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨＲ^ｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ^ｄ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨＲ^ｄＣ（Ｏ）−である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｃ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｃ）−Ｏ−、又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、シクリル又はヘテロシクリルである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、又はピペリジニルである。本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）_２−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ^ｃ又は−Ｎ（Ｒ^ｃ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｇは、イミダゾリル、イミダゾリジノン、イミダゾリジンアミン、ピロリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾチアゾリル、又はピペラジニルである。

本発明の別の実施形態において、Ｇは、−ヘテロアリール−ＮＨ−、−ヘテロアリール−Ｓ−、−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）_２−、又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ^ｃ−、−Ｎ（Ｒ^ｃ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−である。

本発明の化合物の一実施形態において、ＸはＮＲ^ｃである。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＸはＮＲ^ｃであり、ＸにおけるＲ^ｃは、Ｈ、アルキル、又はアルキルカルボニルである。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＸはＯである。

本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、

である。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、

であり、かつ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂはＨである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、

であり、かつ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂはアルキルである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は

であり、かつ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂはアリールである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、

であり、かつ、Ｒ^ａ又はＲ^ｂはヘテロアリールである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_１は、アリール又はヘテロアリールである。

本発明の化合物の一実施形態において、ＵはＮであり、かつ、ＶはＣＲ^ｃである。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＵはＮであり、かつ、ＶはＣＲ^ｃであり、ＶにおけるＲ^ｃはＨである。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＵはＣＲ^ｃであり、かつ、ＶはＮである。

本発明の化合物の別の実施形態において、ＵはＣＲ^ｃであり、かつ、ＶはＮであり、ＵにおけるＲ^ｃはＨである。

本発明の化合物の一実施形態において、ＺはＮである。

本発明の化合物の一実施形態において、ＷはＯである。

本発明に記載の化合物の一実施形態において、Ｒ_５はＨである。

本発明に記載の化合物の一実施形態において、Ｙは、ＣＨ_２、Ｏ、又は共有結合である。

本発明に記載の化合物の一実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。

一実施形態において、本願明細書における式の化合物は、Ｒ_６がモルホリニルである。

本発明に記載の化合物の一実施形態において、Ｒ_２及びＲ_４の各々はＲ^ｃである。

本発明に記載の化合物に記載の一実施形態において、Ｒ_２及びＲ_４の各々はＲ^ｃであり、Ｒ^ｃはＨである。

本発明に記載の化合物に記載の一実施形態において、Ｒ_２及びＲ_４の各々はＲ^ｃであり、各Ｒ^ｃは独立してアルキルである。

本発明に記載の化合物に記載の一実施形態において、Ｒ_２及びＲ_４の各々はＲ^ｃであり、Ｒ_４におけるＲ^ｃはアルキルである。

本発明に記載の化合物に記載の一実施形態において、Ｒ_２及びＲ_４の各々はＲ^ｃであり、Ｒ_４におけるＲ^ｃはＨである。

本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ_３は、Ｒ^ｃ、ＣＯＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３はＲ^ｃであり、Ｒ_３におけるＲ^ｃは、Ｈ、アルキル、アリール、シクリル、又はヘテロシクリルである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３はＣＯＲ^ｃであり、Ｒ_３におけるＲ^ｃはＨである。

本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ_３はＳＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ_３におけるＲ^ｃはシクリルである。

一実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、或いは多形体、若しくは薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。

［式中、Ｒ₁は、

、−Ｎ（Ｒ^c）（ＣＨ₂）_nＲ^c、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それぞれにおいて、
Ｒ₂及びＲ₄の各々は、独立して、Ｒ^c、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、ＳＲ^c、又はＯＲ^cであり、或いは、Ｒ₂及びＲ₄は、纏めて、カルボニルであり、
Ｒ₃は、Ｒ^c、アルケニル、アルキニル、ＯＲ^c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^c、ＳＯ₂Ｒ^c、Ｓ（Ｏ）Ｒ^c、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ^cＲｄ、ＳＲ^c、ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＣＯＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＯＲ^d、ＮＲ^cＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＳＯ₂Ｒ^d、Ｃ（Ｏ）Ｒ ^c、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c、又はＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^cＯＲ^d、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^dであり、
Ｒ₅は、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ₆は、

であり、各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、又は６であり、
Ｇは、
ヒドラジド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^fＮＲ^g−、又は−ＮＲ^fＮＲ^gＣ（Ｏ）−）等）、
ヒドラゾン（例えば、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲ^g＝Ｎ−ＮＲ^f−、又は−ＮＲ^f−Ｎ＝ＣＲ^g−等）、
ヒドラジン（例えば、−ＮＨＮＨ−又は−ＮＲ^fＮＲ^g−等）、
ヒドロキシルアミン（例えば、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲ^cＯ−、又は−Ｏ−ＮＲ^c−等）、
オキシム（例えば、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲ^f＝Ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ^f−等）、
カルバメート（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^f−等）、
チオカーバメート（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^f−、及び−ＮＲ^f−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−等）、
グアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−及び−ＮＲ^f−Ｃ（ＮＲ^g）−ＮＲ^h−等）、
アルキルグアニジン（例えば、−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、及び−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＲ^c）−ＮＨ−等）、
シアノグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−等）、
スルホニルグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ₂Ｒ^c）−ＮＨ−又は−ＮＲ^c−Ｃ（ＮＳＯ₂Ｒ^d）−ＮＨ−等）、
ニトログアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ₂）−ＮＨ−等）、
アクリルグアニジン（例えば、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒ^c）−ＮＨ−等）、
尿素（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＲ^c−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^c−等）、
チオ尿素（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−又は−ＮＲ^c−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^c−等）、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−、
−ＮＲ^c−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ^c−、
スルファミド（例えば、−Ｎ（Ｒ^c）−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−等）、
ホスホリル（例えば、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−Ｏ−、又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^c）−ＮＲ^c−等）、
−シクリル−、
−ヘテロシクリル−、
−アリール−、
−ヘテロアリール−、
−ヘテロアリールアルキル−、
−ヘテロアリール−ＮＲ^c（例えば、−ヘテロアリール−ＮＨ−等）、
−ヘテロアリール−Ｓ−、
−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、
−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ^c−、
−Ｓｉ（ＯＨ）₂−、
−Ｂ（ＯＨ）−、
−Ｃ（ＮＲ^d）−ＮＲ^c−（例えば、Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−等）、
−Ｎ（Ｒ^c）−ＣＨＲ^d−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒ^c）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｏ−、
−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒ^c）−、
−Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））−ＯＮ（Ｒ^c）−
−Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））−ＮＲ^cＯ−
−ＯＳ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−ＯＣ（Ｎ（Ｒ^d））−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｓ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｎ（Ｒ^d））Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂Ｏ−、
−ＯＰ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−
−Ｐ（Ｏ）₂Ｏ−、
−Ｐ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｐ（Ｏ）₂−、
−ＯＰ（Ｏ）₂−、
−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ^c）−、
−Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^c）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ^d−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^c）ＣＨＲ^dＣ（Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ^c）、又はＮＲ^cであり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒ^c、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^c、Ｃ＝Ｎ−ＳＲ^c、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、又はＮＲ^cであり、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ^cであり、かつ、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ₂）、ＮＲ^c、又はＮＣ（Ｏ）Ｒ^cであり、
Ｒ^a及びＲ^bの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ^c及びＲ^dの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^e、又はアルキルカルボニルであり、各Ｒ^eは、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクリルであり、かつ、Ｒ^f、Ｒ^g、及びＲ^hは、それぞれにおいて、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、サイクル、及びヘテロシクリルである。］

別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする被検者に、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。

その方法は、これらの効果を生み出すために、被検者（これらの治療が必要であるとして同定された被検者を含む）に、有効量の本願明細書に記載の化合物、又は本願明細書に記載の組成物を投与することを含む。これらの治療を必要とする被検者の同定は、被検者又は医療従事者の判断において行なわれ、主観的（例えば、オピニオン）又は客観的（例えば、検査又は診断法によって測定可能）に行なわれる。

本発明の方法の別の実施形態において、前記障害は、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性糖尿病である。

他の実施形態は、本願明細書に記載の化合物、中間体、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体、若しくはそれらを含む組成物、及び疾患の治療及び予防、ＩＬ−１２の阻害、又はＩＬ−１２が媒介する疾患の調節のためにそれらを使用する方法、かつ、本願明細書に記載の化合物並びに中間体の生成する方法を含む。

別の実施形態は、本願明細書に記載の反応のいずれか又は組み合わせを用いて、本願明細書における式のいずれかの化合物を生成する方法である。その方法は、本願明細書に記載の１又は複数の中間体或いは化学試薬の使用を含むことができる。

別の形態は、本願明細書に記載の式のいずれかの放射性標識化合物である。このような化合物は、化合物に導入される１又は複数の放射性原子（例えば、^３Ｈ、^２Ｈ、^１４Ｃ、^１３Ｃ、^３５Ｓ、^１２５１、^１３１Ｉ）を有する。このような化合物は、薬物代謝の研究及び診断に有用である。

本願明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素基に言及する。用語「低級アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル鎖に言及する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。

用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝である不飽和炭化水素鎖に言及する。用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝である不飽和炭化水素鎖に言及する。ｓｐ^２炭素又はｓｐ^３炭素は、任意的に、アルケニル基又はアルキニル基の付着位置であってよい。

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基に言及する。用語「エステル」は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^ｅに言及し、Ｒ^ｅは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクリル基である。用語「アミド」はＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり、「Ｎ−アルキル−置換アミド」は、式Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^ｅ）である。

用語「スルファニル」は、チオ基に言及する。

本願明細書中で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ又は−Ｉを意味する。

本願明細書に記載の方法において有用な酸及び塩基は、従来技術において周知である。酸性触媒は、いずれの酸性化学物質であり、実際には、無機性（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機性（例えば、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）である。酸は、化学反応を容易にするために、触媒量又は理論量において有用である。塩基は、いずれの塩基性化学物質であり、無機性（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）、又は、有機性（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）である。塩基は、化学反応を容易にするために、触媒量又は理論量において有用である。アルキル化剤は、対象とする官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化をもたらすことができるいずれの試薬である。

アルキル化剤は従来技術において周知であり、本願明細書に引用される参考文献を含み、かつ、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）、又は従来技術において周知の他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。離脱基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）の間に分子から離れることができる、いずれの安定した種であり、本願明細書に引用される参考文献を含み、かつ、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）、スルホン酸塩（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２）、水又はアルコール（プロトン状態）等を含む。

用語「シクロアルキル」又は「シクリル」は、少なくとも１つの非芳香族環を有する炭化水素の単環系又は二環系に言及し、各環の０、１、２、３、又は４個の原子は、置換基で置換される。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルｌ、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチルなどが挙げられる。

用語「アリール」は、炭化水素単環式、二環式又は三環式芳香環構造に言及し、各環の０、１、２、３、又は４個の原子は、置換基で置換される。アリール基の例には、フェニル、ナフチル等を含む。用語「アリールアルキル」又は用語「アラルキル」は、アリールで置換されるアルキルに言及する。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されるアルコキシに言及する。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族性の５〜８員単環系、８〜１２員二環系、又は１１〜１４員三環系に言及し、単環系の場合は１〜３個の環ヘテロ原子、二環系の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環系の場合１〜９個のヘテロ原子を有する。ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択され、残りの環原子は、炭素であり（他に示さない限り、適切な水素原子を有する）、ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル又はフラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されるアルキルに言及する。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されるアルコキシに言及する。

用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族性の５〜８員単環系、８〜１２員二環系、又は１１〜１４員三環系に言及し、単環系の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環系の場合は１〜６個のヘテロ原子、又は三環系の場合は、１〜９個のヘテロ原子を含む。ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、又はＳｉから選択され、各環の１、２、３、又は４個の原子は、置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロチオフェニル、１、４−オキサゼパニル、１Ｈ−ピリジン−２−オニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されるアルキルに言及する。用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリルで置換されるアルコキシに言及する。

置換される基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、及び、ヘテロシクリル）は、置換又は非置換の部分であってよい。用語「置換」は、水素原子を各々置換する、１又複数の置換基（同一又は異なってもよい）に言及する。置換基の例には、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ（つまり、カルボニル）、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアネート、スルホアミド、スルフォニルアルキル、スルフォニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルであって、ここで、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、及びヘテロシクリルはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝０）、チオキソ（＝Ｓ）、又はイミノ（＝ＮＲ^ｃ）で任意に置換される置換基が含まれるが、これらに限定されない。

他の実施形態において、あらゆる基における置換基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基）は、それらの基のあらゆる原子において存在してよい。適切な置換基には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１５、ＳＲ^１５、Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１５、ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ_１−Ｃ_２パーフルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２パーフルオロアルキル、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ^１５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＮＲ^１５Ｃ（ＮＲ^１６）ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、ＮＲ^１５Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、Ｓｉ（Ｒ^１５）_３、ＯＳｉ（Ｒ^１５）_３、Ｓｉ（ＯＨ）_２Ｒ^１５、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１７、又はＳ（Ｏ）_２Ｒ^１７が含まれるが、これらに限定されない。各Ｒ^１５は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで任意に置換される水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。各Ｒ^１６は、独立して、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換される水素、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。各Ｒ^１７は、独立して、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されるＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。各Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７における各Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びＣ_１−Ｃ_４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、又はＣ_１−Ｃ_４アルキルジアミノで任意に置換されてもよい。

本願明細書中で使用されるように、用語「低級」は、６個以下の原子を有する基に言及する。例えば、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に言及し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、それぞれ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基に言及する。

別途記載しない限り、上記いずれかの置換基に示される左の原子が、複素環に最も近い原子であることに留意されたい。また、ｎが２以上である場合、前述の複素環化合物が２種類以上のＣ（Ｒ_２Ｒ_４）の部分を有する場合があり、複素環化合物中に指示（例えば、Ｒ^ｃ−又はＲ^ｄ−を含有する置換基）を有する１より多い基がある場合、その部分（例えば、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ）は、同一又は異なってもよい。その同じ規則は、他の同様の状況において適用される。更に、その基（例えば、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ）は、場合によっては、１価又は２価の置換基であることに留意されたい。

本発明の化合物は、本願明細書においてその化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が、化学構造及び化学名に言及し、かつ、化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性を決定する。

本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本願明細書において使用されるように、用語「安定した」は、製造が可能となるのに十分な安定性を有し、かつ、本願明細書に詳述された目的（例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病のようなＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害を治療する、治療用製品、治療用化合物を生成するための中間体、分離又は貯蔵することができる中間体化合物の調製）に使用するのに十分な期間において化合物の結合性を維持する化合物に言及する。本願明細書における方法によって生成される化合物は、被検者（例えば、ヒト、動物）に投与するための溶液、カプセル、クリーム、又は軟膏を含む組成物に組み込んでもよい。このような組成物（例えば、薬剤）は、このような化合物に関連する所望の健康又は他の生理学的利点を被検者に提供するのに有用である。

求核剤は、当該技術分野において公知であり、かつ本願明細書に引用される化学文書及び論文に記載されている。上記方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護及び脱保護試薬等を含んでもよい。上記の方法は、本願明細書に記載される式の化合物を最終的に合成するために、工程の前後に、適切な保護基を添加又は除去する工程を追加的に含んでもよい。本願明細書に示される方法は、式の化合物を別の式の化合物に転換することが意図される。転換のプロセスは、インサイチュにおいて、又は、中間体化合物の分離によって行なわれる１又は複数の化学的転換に言及する。その転換には、本願明細書において引用される参考文献の技術及び手順を含む、当該技術分野において周知の技術及び手順を使用して、出発化合物又は中間体を追加的な試薬と反応させることが含まれる。その中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）して、或いは、精製しないで使用されてもよい。他の実施形態は、本願明細書において示される中間体化合物、及び本願明細書において示す方法（例えば、治療、合成）におけるその使用に関する。

本発明の例示的な化合物を以下に記述する。

化合物１

（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物２

（３−トリフルオロメチル−フェニル）カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物３

ｐ−トリル−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物４

（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物５

シクロヘキシル−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物６

（２−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物７

（４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物８

エチル−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物９

ピリジン−３−イル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル）エステル

化合物１０

ナフタレン−１−イル−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物１１

（４−フェノキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物１２

（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物１３

ｐ−トリル−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物１４

ｐ−トリル−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物１５

（４−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物１６

ｐ−トリル−カルバミン酸１，１−ジメチル−２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物１７

エチル−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物１８

ジメチル−｛２−［５−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルスルファニル）−テトラゾール−１−イル］−エチル｝−アミン

化合物１９

ｐ−トリル−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物２０

（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物２１

（４−クロロ−フェニル）カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物２２

（４−シアノ−フェニル）−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物２３

４−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エトキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル

化合物２４

フェニル−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物２５

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−モルホリン−４−イル−２−［２−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン

化合物２６

ｍ−トリル−カルバミン酸１，１−ジメチル−３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物２７

（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチル−３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物２８

（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチル−２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物２９

（３−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチル−２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物３０

（４−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチル−２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物３１

Ｎ−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ’−フェニル−シアノグアニジン

化合物３２

Ｎ−アセチル−Ｎ’−（２−｛４−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ”−プロピル−グアニジン

化合物３３

Ｎ’−｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−グアニジン

化合物３４

Ｎ−［ジメチルアミノ−（｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチレン］−メチレンスルフォンアミド

化合物３５

Ｎ−（ベンジルアミノ−｛［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチレン）−メチレンスルフォンアミド

化合物３６

Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ｐ−トリル−ビニルアミノ）−ピリミジン−２−イルメチル］−ニトログアニジン

化合物３７

Ｎ−［４−（Ｎ’−ベンゾフラン−２−イルメチレン−ヒドラジノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ”−（４−ニトロ−ベンゾイル）−グアニジン

化合物３８

Ｎ−［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−Ｎ’−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−グアニジン

化合物３９

Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−グアニジン

化合物４０

３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピオン酸Ｎ’−フェニル−ヒドラジド

化合物４１

イソ酪酸Ｎ’−（３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピオニル）−ヒドラジド

化合物４２

Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−Ｏ−ピリジン−３−イル−ヒドロキシルアミン

化合物４３

Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（２−｛４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−グアニジン

化合物４４

１−イソプロピル−３−（３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル）−スルファミド

化合物４５

１−ベンジル−３−｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−スルファミド

化合物４６

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（６−モルホリン−４−イル−２−｛２−［Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジノ］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン

化合物４７

Ｎ−［（｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−アミノ）−（Ｎ’−フェニル−ヒドラジノ）−メチレン］−メタンスルホンアミド

化合物４８

４−｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド

化合物４９

４−｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド

化合物５０

１−メタンスルホニル−３−（２−｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−尿素

化合物５１

Ｎ−（２−｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−シアノグアニジン

化合物５２

Ｎ−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−１−（Ｎ−シアノ）カルボキサミジン

化合物５３

１−ベンジル−３−（３−｛４−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル）−チオ尿素

化合物５４

１，１−ジメチル−３−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−スルファミド

化合物５５

モルホリン−４−カルボン酸２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物５６

１−（３−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ｝−ピロリジン−１−イル）−エタノン

化合物５７

（３−｛２−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ｝−ピロリジン−１−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン

化合物５８

メチル−（３−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロピル）−シランジオール

化合物５９

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−［３−（１−メチル−シロラン−１−イル）−プロピル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジン

化合物６０

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−モルホリン−４−イル−６−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジン

化合物６１

４−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−プロピルボロン酸

化合物６２

（｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸

化合物６３

２−｛［４−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレンアミノオキシ）−ピリミジン−２−イルメチル］−アミノ｝−アセトアミド

化合物６４

４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−エチル）−アミド

化合物６５

４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−カルボン酸［１−（１−カルバモイル−３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド

化合物６６

４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−カルボン酸（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−アミド

化合物６７

２−アミノ−３−メチル−Ｎ−｛４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−イルメチル｝−ブチルアミド

化合物６８

Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−３−｛４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−イル｝−プロピオンアミド

化合物６９

４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミド

化合物７０

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛４−［５−（３−メチル−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−ヒドラジン

化合物７１

（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−アミン

化合物７２

（２−メトキシ−エチル）−（５−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン

化合物７３

１．（２−｛４−モルホリン−４−イル−６−［Ｎ’−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド

化合物７４

５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシメチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノメチル｝−インダン−１−オン

化合物７５

１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（Ｎ’−インダン−１−イリデン−ヒドラジノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−アミド

化合物７６

２−［５−（｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−アミノ）−テトラゾール−１−イル］−エタノール

化合物７７

Ｎ−｛４−［Ｎ’−（４−クロロ−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ピロリジン−１−カルボキサミジン；メタン含有化合物

化合物７８

シクロペンチル−｛４−［４−（インダン−２−イルアミノ）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン

化合物７９

４−｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド

化合物８０

（４−｛４−［Ｎ’−（２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

化合物８１

４−｛４−［Ｎ’−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド

化合物８２

Ｎ−（４−｛４−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−ベンジル）−アセトアミド

化合物８３

（４−シクロペンチルオキシメチル−フェニル）−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−アミン

化合物８４

（３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシメチル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

化合物８５

ジメチル−カルバミン酸２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物８６

２−ベンジル−３−｛４−［Ｎ’−（４−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル

化合物８７

化合物８８

化合物８９

化合物９０

２−｛４−［Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エタノール

化合物９１

Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン

化合物９２

Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジル）−ヒドラジン

化合物９３

２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エタノール

化合物９４

Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン

化合物９５

メタンスルホン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル

化合物９６

（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン

化合物９７

２−メチル−１−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロパン−２−オール

化合物９８

２−メチル−４−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−ブタン−２−オール

化合物９９

２−メチル−１−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−プロパン−２−オール

化合物１００

Ｎ−（２−｛４−［Ｎ−アセチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド

化合物１０１

２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルアミン

化合物１０２

（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物１０３

（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル｝−プロピルエステル

化合物１０４

プロピル−カルバミン酸２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物１０５

（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸２−｛２−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エチルエステル

化合物１０６

ピリジン−３−イル−カルバミン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エチルエステル

本発明の複素環化合物は、該当する場合、それらの塩及びプロドラッグと同様に化合物自身を含む。このような塩は、例えば、化合物上に正電荷の置換基（例えば、アミノ）とアニオンとの間で形成される。適切なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及び酢酸塩が含まれるが、これに限定されない。同様に、化合物上の負電荷の置換基（例えば、カルボン酸塩）は、カチオンを有する塩を形成することができる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオン）が含まれるが、これに限定されない。プロドラッグに記載の例には、エステル、及び、他の薬理学的に許容できる誘導体が含まれ、被検者へ投与する際にインビボにおいて上記の複素環化合物を提供することが可能である（Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ’ｓ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｂａｓｉｓｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２、”ＢｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＤｒｕｇｓ”を参照）。

更に、本発明のいくつかの複素環化合物は、１又は複数の二重結合、或いは、１又は複数の不斉中心を有する。このような化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及び二重結合のシス−、トランス−、Ｅ−、又はＺ−異性体の形状として存在してもよい。これらの化合物の全てのこのような異性体の形状は、本発明に明白に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体の形状でも表されてもよい。この場合、本発明は、本願明細書に記載される化合物の全ての互変異性体の形状を明白に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位においてアルキル化させてもよく、本発明は、全てのこのような反応生成物を明白に含む）。このような化合物のこのような全ての異性体の形状は、本発明に明白に含まれる。本願明細書に記載の化合物の全ての結晶形は、本発明に明白に含まれる。

更に、上記の複素環化合物は、そのＮ−酸化物も含む。用語「Ｎ−酸化物」は、複素環化合物中に存在する場合、１又は複数の窒素原子がＮ−酸化物の形状、即ち、Ｎ→Ｏであることに言及する。

上記化合物は、当該技術分野で周知の方法、及び本願明細書に記載の合成経路によって調製される。例えば、ピリミジン化合物は、出発原料として２，４，６−トリクロロ−ピリミジンを使用して調製される。３つのクロロ基は、種々の置換基で置換される。より具体的には、第１のクロロ基（例えば、６位で）は、例えば、モルホリンと反応して、モルホリニルピリミジンを形成することができる。また、２−アリール及び２−アルキルピリミジンジクロロ化合物は、アミジン及びマロン酸エステルを反応させ、その後、オキシ塩化リンによる処理によって調製される。第２のクロロ基は、基剤（例えば、水素化ナトリウム）の存在下において、アルコールのような求核基と反応して置換される。他の例において、式（Ｉ）の化合物（ＹはＣＨ_２である）は、触媒として有機パラジウム化合物の存在下で、ピリミジン塩化物をグリニャール試薬、有機スズ試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸、又は有機亜鉛試薬と反応させることによって調製される。ここで異性体の形状が、生成されてもよい。所望の異性体の生成物は、例えば、高性能液体クロマトグラフィーによって、他の生成物から分離される。第３のクロロ基は、例えば、ヒドラジンとの脱離反応を受け、結合したヒドラジン部分の１級アミンは、更にアルデヒド、例えば、インドール−３−カルボキサルデヒドと反応してヒドラゾン結合を形成する。従って、本発明のピリミジン化合物が得られる。必要に応じて、他の種類の結合が、同様の反応によって調製される。ピリミジニル中間体及び求核試薬の反応しやすい部分は、結合前に保護される。上記合成経路で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含んでもよい

上記の方法は、複素環式化合物の合成を最終的に可能にするため、本願明細書中に具体的に記載された工程の前後に、適切な保護基を添加又は除去する工程を追加してもよい。更に、種々の合成工程を他の順序順番で行ない、所望の化合物を得てもよい。適用できる複素環化合物の合成において有用な、合成化学の転換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、従来技術において周知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．ＧＭ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、３Ｒ^ｄＥｄ．、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ（１９９５）、及び、続版に記載されたものが含まれる。

同様に、本願明細書に記述されるピリジニル及びトリアジニル化合物は、上記の刊行物における方法を含む周知の方法に従って生成される。ピリジニル及びトリアジニル化合物は、類似した合成手順及びピリミジニル化合物に関して記載される試薬を使用して製造される。ピリミジンは、ピリジン及びトリアジンに関連する反応性中間体を示すため、反応条件（例えば、温度、反応時間等）を調節してもよく、これは、当業者にとっては慣例であることが当業者によって認識される。

このように得られた複素環化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は結晶化によって更に精製される。また、本発明の１又は複数の複素環化合物（有効量の化合物を含む）及び薬理学的に許容できる担体を含む医薬組成物は、本発明の範囲内である。更に、本発明は、有効量のこのような化合物を、ＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害（例えば、慢性関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾せん症又はインスリン依存性糖尿病）の治療を必要とする被検者に投与する方法を含む。「有効量」は、治療される被検者に治療効果を与えるために必要な化合物の量に言及する。動物及びヒトの投与量の相互関係は、（体表１平方メートル当たりのミリグラムで）Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ他、（１９６６）ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＲｅｐ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長体重から概算してもよい。例えば、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＴａｂｌｅｓ、ＧｅｉｇｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＡＲ^ｄｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０、５３７を参照。本発明の複素環化合物の有効量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。また、当業者が理解するように、有効投与量は、治療される疾患、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の使用などの他の治療法を併用する可能性に応じて変化する。本発明の方法を実施するために、本願明細書に記載される化合物を医薬組成物の成分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、腟内、又は埋め込み型リザーバーにより投与される。本願明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸腔内、クモ膜下腔内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。

滅菌注射用の組成物、例えば、滅菌注射用の水性懸濁液又は油性懸濁液は、従来技術において周知の技術に従い、適切な分散剤又は加湿剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して調製される。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液或いは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容できるビヒクル及び溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁化剤として従来使用されている（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬理学的に許容できる油、特にそのポリオキシエチル化体のように、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤も含むことができる。また、Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎのような他の一般に使用される界面活性剤又は薬理学的に許容できる固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能の促進剤も、調製目的で使用される。

経口投与用の組成物は、いかなる経口的に許容できる剤形であってもよく、カプセル剤、錠剤、乳化剤並びに水性懸濁剤、分散剤及び溶液を含むが、これらに限定されない。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体には乳糖及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に添加される。カプセル形状での経口投与において、有用な希釈剤には、乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤又は乳化剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて、油相に懸濁又は溶解してもよい。必要であれば、ある種の甘味料、着香料、又は着色料を添加してもよい。鼻腔内エアロゾル又は吸入用の組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、炭化フッ素、及び／又は当技術分野において周知の他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製される。本発明の複素環化合物は、直腸内投与用の坐剤の形状においても投与される。

医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性があり（かつ、好ましくは、製剤活性分を安定化することができ）、治療される被験者にとって有害ではないという意味において「許容できる」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特定の溶解性がより高い複合体を形成するシクロデキストリンなどの可溶化剤、又は、１又は複数の可溶化剤が、複素環化合物を送達するための医薬賦形剤として利用される。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ黄色１０号が含まれる。

本願明細書中で使用されるように、用語「動物」、「被検者」及び「患者」には、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒト（好ましくは、ヒト）が含まれるが、それらに限定されない。

本願明細書において用いられる用語「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」）は、１又は複数の溶媒分子の結合から式（Ｉ）の化合物の１つに形成される溶媒和化合物である。用語「溶媒和化合物」には、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水化物など）が含まれる。

化合物の生物活性は、多数の細胞に基づくアッセイによって評価される。このようなアッセイの１つは、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はヒト単球細胞系統（ＴＨＰ−１）からの細胞を使用して行なわれる。細胞は、テスト化合物の存在下において、ヒトインターフェロン−γ（ＩＮＦＮγ）とリポ多糖の組み合わせ、又は、ＩＦＮγと黄色ブドウ球菌ＣｏｗａｎＩの組み合わせによって刺激される。ＩＬ−１２産生の阻害レベルは、抗ヒトＩＬ−１２抗体によるサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用することにより、ｐ７０の量を判定することによって測定される。テスト化合物のＩＣ_５０が、次に判定される。具体的には、ＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞は、テスト化合物によってインキュベートされる。細胞生存度は、ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の生体内還元を使用して評価された。

複素環化合物は、動物試験によっても評価できる。例えば、これらの試験の１つには、ラットにおけるアジュバント関節炎（即ち、ＩＬ−１２の過剰産生に関連する障害）を治療するテスト化合物の能力が挙げられる。

更に詳述しなくとも、上記の記載は、本発明を十分に実施することができると考えられる。以下の特定的な実施形態は専ら例示的であり、かつ、開示の残り部分をいかなる方法であれ、限定されないと解釈されるべきである。本願明細書に引用される全ての参考文献及び出版物は、全体が参考として本願明細書に組み込まれる。

実施例１．化合物１の合成
２−メチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（４２．０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（３５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を、３時間加熱還流した。容量がほぼ１００ｍＬとなるまで、溶媒を減圧除去し、次に、反応混合物を、氷（５００ｍＬ）に注いで、１０分間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し。撹拌後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、粗Ｓ１；２−メチル−４，６−ジヒドロキシピリミジン（４１．８ｇ，２５６ｍｍｏｌ）得た。

粗Ｓ１；２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン（４１．８ｇ，２５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気において−７８°Ｃまで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解されるモルホリン（４８ｇ，５５０ｍｏｌ）をゆっくり添加した。一晩撹拌しながら反応物を室温に暖めた。有機層を飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発してＳ２；２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−ピリミジン（４８．５ｇ，２２７ｍｍｏｌ）を得た。

Ｓ２；２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−ピリミジン（１０．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を不活性雰囲気において−７８°Ｃまで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２４ｍＬ，２．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中に溶解したオキシラン（４０ｍＬ，４１．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、一晩撹拌しながら反応物を室温に暖めた。溶媒を減圧除去し、及び、粗物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解して飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させて乾燥状態にした。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ３；３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１−オール（６．６ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を得た。

Ｓ３；（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１−オール（５．０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、無水ヒドラジン（１０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、粗固体を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）、及び、１０％の炭酸カリウム（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、粗Ｓ４；３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を得た。

Ｓ４；３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。混合物に、ｍ−トリルアルデヒド（２．１５ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び１滴の氷酢酸を添加した。反応物を５０°Ｃで１時間加熱し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過してエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥してＳ５；３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロパン−１−オール（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）を白色の粉体として得た。

Ｓ５；３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロパン−１−オール（３５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。混合物に、ｍ−メトキシフェニルイソシアネート（１４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。反応物を６０°Ｃで１６時間撹拌した。反応物を４°Ｃまで冷却し、沈殿物を濾過してアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物１（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピルエステルを得た。

ｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物２を調製した。

ｐ−メチルフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物３を調製した。

ｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物４を合成した。さらに、メチルヒドラジンをヒドラジンの代わりに使用しことを除いて、Ｓ４に類似の方法で関連した前駆体を合成した。

ｐ−トリルイソシアネートをｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１４を調製した。

シクロヘキシルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物５を調製した。

ｏ−フルオロヘニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物６を調製した。

ｐ−ニトロフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物７を調製した。

エチルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物８を調製した。

上記のアリールイソシアネートに類似の方法において基質３−イソチオシアネートピリジンを反応させ、上記の化合物１に類似の方法で化合物９を調製した。

１−ナフチルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１０を調製した。

ｐ−フェノキシフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１１を調製した。

上記の化合物１に類似の方法で化合物１３を調製した。

化合物９０、２−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エタノールをｐ−メチルフェニルイソシアネートと反応させたことを除いて、上記の化合物１の合成の最終工程に類似の方法で化合物１９を調製した。

エチレングリコールをアルコールとして使用したことを除いて、化合物９９に類似の方法で化合物９０を調製した。

プロピルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１０４を生成した。

ｐ−メトキシフェニルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１０５を生成した。

３−ピリジルイソシアネートをｍ−メトキシフェニルイソシアネートの代わりに使用したことを除いて、上記の化合物１に類似の方法で化合物１０６を生成した。

実施例２．化合物９１の合成
Ｓ２；２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−ピリミジン（１０．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を不活性雰囲気の下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２４ｍＬ，２．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物に、ベンジルオキシメチル塩化物（９．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）添加し、一晩撹拌しながら反応物を室温に暖めた。溶媒を減圧除去し、及び、粗物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解して飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させて乾燥状態にした。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ６、４−（２−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１１．２８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を得た。

Ｓ６、４−（２−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１１．２８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、反応物に、無水ヒドラジン（１１ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、粗固体を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）、及び、１０％の炭酸カリウム（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して粗Ｓ７、（２−ベンジルオキシメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンを得た。

Ｓ７、（２−ベンジルオキシメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（６５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、反応物に、ｍ−トリルアルデヒド（２４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び１滴の氷酢酸を添加した。反応物を７０°Ｃで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。原油を、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物９１、Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン（５５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を得た。

実施例３．化合物９２の合成

化合物９１、Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジン（５５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、溶液に、炭素上の１０％のパラジウム（２００ｍｇ）、３滴の氷酢酸を添加し、反応液を、１気圧の水素下において室温で４時間撹拌した。反応液を、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物９２、Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチル−ベンジル）−ヒドラジン（１０６ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を得た。

実施例４．化合物１２の合成
粗Ｓ７、（２−ベンジルオキシメチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンを、メタノール（３００ｍＬ）に溶解し、溶液に、塩酸水溶液（６Ｎ、８０ｍＬ）、及び、炭素（１ｇ）上の１０％のパラジウムを添加した。混合物を、５９ｐｓｉの水素下においてＰａｒｒ撹拌器で撹拌した。反応混合物をセライトに通し、蒸発させてＳ８、２−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−エタノール；塩酸塩を得た。粗固体をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ｍ−トリルアルデヒド（４．１ｇ，３４ｍｍｏｌ）及びメタノール中のアンモニア（７Ｎ、５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０°Ｃで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物９３、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エタノール（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を得た。

化合物９３をｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと反応させたことを除いて、上記の化合物１の合成の最終工程に類似の方法で化合物１２を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−ニトロフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物１５を調製した。

使用されるイソシアネートがエチルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物１７を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−イソプロピルフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物２０を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−クロロフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物２１を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−シアノフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物２２を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−イソシアネート−安息香酸メチルエステルであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物２３を調製した。

使用されるイソシアネートがフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１２と類似の方法で化合物２４を調製した。

実施例５．化合物９４の合成
化合物９３、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エタノール（６８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０°Ｃまで冷却した。反応物に、メタンスルホニル塩化物（２５１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後、反応物を飽和水性塩化アンモニウム（２×２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９５、メタンスルホン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル（２９０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を得た。

化合物９５、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。反応物に、モルホリン（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を封入して、８０°Ｃで１６時間に加熱した。溶媒を減圧除去し、原油をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物９４、Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（５２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

上記の化合物９４に類似の方法で化合物９６を調製した。

実施例６．化合物１６の合成
アセトンを求電子試薬として使用してＳ３に類似の方法でＳ９、１−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを調製した。

Ｓ９をＳ３の代わりに使用した以外は、Ｓ４に類似の方法でＳ１０、１−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールを調製した。

Ｓ１０をＳ４の代わりに使用した以外は、Ｓ５に類似の方法で化合物９７、２−メチル−１−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロパン−２−オールを調製した。

出発原料としての化合物９７及びｐ−メチルフェニルイソシアネートを使用し、上記の化合物１２に類似の方法で化合物１６を調製した。さらに、オキセタンをオキシランの代わりに使用した。

１，１−ジメチルオキシランをオキシランの代わりに使用した以外は、化合物９７に類似の方法で化合物９８、２−メチル−４−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−ブタン−２−オールを調製した。

使用されるイソシアネートがｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１６と類似の方法で化合物２９を調製した。

使用されるイソシアネートがｐ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートであること以外は、化合物１６と類似の方法で化合物３０を調製した。

出発原料としての化合物９８及びｍ−メチルフェニルイソシアネートを使用し、上記の化合物１６に類似の方法で化合物２６を調製した。

使用されるイソシアネートがｍ−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートであること以外は、化合物２６と類似の方法で化合物２７を調製した。

化合物９９、３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−１−オールを使用して、上記の化合物２６と類似の方法で化合物２８を調製した。

２−メチル−ヒドロキシプロパノールがアルコールとして使用されたこと以外は、本願明細書に参照として引用される全体の教示である、米国特許第６，６９３，０９７号明細書に記述される２−Ｎ−ブトキシ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジンの合成と類似の方法で化合物９９を調製した。

実施例７．化合物１００の合成

モルホリンの代わりに求核試薬としてアンモニアを使用し、化合物９４に類似の方法で化合物１０１、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルアミンを調製した。

化合物１０１、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルアミン（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、有機層を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で洗浄した。粗固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１００、Ｎ−（２−｛４−［Ｎ−アセチル−Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（５ｍｇ）を得た。実施例８．化合物２５の合成

化合物９５、メタンスルホン酸２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルエステル（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１２４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、原油をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５、Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−モルホリン−４−イル−２−［２−（５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン（３４ｍｇ）を得た。

１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールを５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールの代わりに使用した以外は、上記の化合物２５に類似の方法で化合物１８を調製した。

実施例９．化合物１０２の合成

２−メチル−４，６−ジクロロピリジン（２５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気において−７８°Ｃまで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解されるモルホリン（５５０ｍｏｌ）をゆっくり添加する。一晩撹拌しながら反応物を室温に暖める。有機層を飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−ピリジンを得る。

２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−ピリジン（５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。反応物を不活性雰囲気の下で−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２４ｍＬ，２．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン中に溶解したオキシラン（４０ｍＬ，４１．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、一晩撹拌しながら反応物を室温に暖める。溶媒を減圧除去し、及び、粗物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解して飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させて乾燥状態にする。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オールを得る。

３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール（１９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、無水ヒドラジン（１０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、５時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、粗固体を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）、及び、１０％の炭酸カリウム（４０ｍＬ）の混合物に溶解する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、粗３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を得る。

３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解する。混合物に、ｍ−トリルアルデヒド（２．１５ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び１滴の氷酢酸を添加する。反応物を５０°Ｃで１時間加熱し、室温まで冷却する。沈殿物を濾過してエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１−オールを得る。

３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１−オール（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解する。混合物に、ｍ−メトキシフェニルイソシアネート（１４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを添加する。反応物を６０°Ｃで１６時間撹拌する、反応物を４°Ｃまで冷却し、沈殿物を濾過してアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物１０２、（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステルを得る。

実施例１０．化合物５４の合成

求核試薬としてアンモニアを使用し、化合物９４に類似の方法で化合物１０１、２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチルアミンを調製した。

化合物１０１（９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ）に溶解した。溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（３２ｍｇ）を添加し、１２０℃で一晩反応させた。反応混合物は、飽和塩化アンモニウム（２×１０ｍＬ）で洗浄して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５４、１，１−ジメチル−３−（２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−スルファミドを得た。

実施例１１．化合物５５の合成
２−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルオキシ｝−エタノール（７９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解して、−７８℃まで冷却した。溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．１０ｍＬの２．５Ｍ溶液；０．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した
さらに２０分間撹拌した後に、モルホリノカルボニル塩化物（４０ｍｇ）を添加し、一晩撹拌しながら反応物を室温に暖めた。溶媒を蒸発させ、固体をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５５を得た。

ジメチルアミノカルボニル塩化物をモルホリノカルボニル塩化物の代わりに使用した以外は、化合物５５に類似の方法で化合物８５を生成した。

実施例１２．化合物１０３の合成

２−メチル−４，６−ジクロロトリアジン（２５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気において−７８°Ｃまで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解されるモルホリン（５５０ｍｏｌ）をゆっくり添加する。一晩撹拌しながら反応物を室温に暖める。有機層を飽和塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−トリアジンを得る。

２−メチル−４−クロロ−６−モルホリノ−トリアジン（５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。反応物を不活性雰囲気の下で−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２４ｍＬ，２．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。テトラヒドロフラン中に溶解したオキシラン（４０ｍＬ，４１．５Ｍ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、一晩撹拌しながら反応物を室温に暖める。溶媒を減圧除去し、及び、粗物質を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解して飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させて乾燥状態にする。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル）−プロパン−１−オールを得る。

３−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル）−プロパン−１−オール（１９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、無水ヒドラジン（１０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、５時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、粗固体を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）、及び、１０％の炭酸カリウム（４０ｍＬ）の混合物に溶解する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、粗３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を得る。

３−（４−ヒドラジノ−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解する。混合物に、ｍ−トリルアルデヒド（２．１５ｇ，１８ｍｍｏｌ）及び１滴の氷酢酸を添加する。反応物を５０°Ｃで１時間加熱し、室温まで冷却する。沈殿物を濾過してエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル｝−プロパン−１−オールを得る。

３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル｝−プロパン−１−オール（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解する。混合物に、ｍ−メトキシフェニルイソシアネート（１４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを添加する。反応物を６０°Ｃで１６時間撹拌する、反応物を４°Ｃまで冷却し、沈殿物を濾過してアセトニトリル（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物１０３、（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−トリアジン−２−イル｝−プロピルエステルを得る。

実施例１３：合成された化合物のＥＳＭＳ

ＥＳＭＳを計算し、合成される化合物の各々について測定した。

実施例１４．インビトロアッセイ試薬
黄色ブドウ球菌ＣｏｗａｎＩ（ＳＡＣ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）から得て、リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｓｃｅｎｃｅｎｓ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。ヒト及びマウス組み換えＩＦＮγを、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ（ＭａｎｎｈｅｉＭ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）からそれぞれ購入した。

ヒトインビトロアッセイ
ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して遠心分離で分離し、０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ培地で調製した。濃度５×１０^５細胞／ウェルにおける９６−ウェルプレートのウェル内でＰＭＢＣを平板培養し、ＩＦＮγ（３０Ｕ／ｍＬ）を添加して２２時間初回抗原刺激を与え、その後、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）又はＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を添加して刺激し、次にＳＡＣ（０．０１％）を添加して刺激した。ピリミジンテスト化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、９６−ウェルプレートのウェルに添加した。化合物フリーの対照を含む全ての培養において、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２５％となるように調節した。ウェル内でヒトＴＨＰ−１細胞の平板培養を行ない、ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を添加して２２時間初回抗原刺激を与え、次に、異なる濃度のピリミジン化合物の存在下で、ＳＡＣ（０．０２５％）を添加して刺激する。無細胞の上清液を１８時間後に取り出し、サイトカインの測定を行なう。ＭＴＳの生体内還元を用いて細胞生存率を評価した。化合物による治療群対化合物フリーの対照における吸収度の比率を判定して、細胞生存率を評価した。

抗ヒト抗体によるサンドイッチＥＬＩＳＡ、即ち、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ４０ＥＬＩＳＡキット、及びＥｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０ＥＬＩＳＡキットを使用して、上清液のＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０の量のアッセイを行なった。アッセイは、製造業者の指示に基づいた。

マウスインビボアッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を結核菌Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）で免疫化した。脾細胞を５日間採取し、１×１０^６細胞／ウェルを有する平底の９６−ウェルプレートのウェル内において１０％ＦＣＳ及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ培地において調製した。次にテスト化合物の存在下でＩＦＮγ（６０ｎｇ／ｍＬ）及びＳＡＣ（０．０２５％）［又はＬＰＳ（２０μｇ／ｍＬ）］を組み合わせて、脾細胞を刺激した。無細胞の上清液を２４時間後に取り出し、サイトカインの測定を行なう。上記にように、化合物の調製及び細胞生存率の評価を行なった。製造業者の指示に基づき、ＥｎｄｏｇｅｎのＥＬＩＳＡキットを使用して、マウスＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β及びＴＮＦαを測定した。

ヒトＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞において、ピリミジン化合物の生物活性を試験した。予想外に、テスト化合物のいくつかのＩＣ_５０値を１ｎＭより低い。

代表的結果は、表２に示される。

実施例１５．インビボアッセイ
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療：不完全フロイントアジュバント中に懸濁した粉末の加熱殺菌した結核菌Ｈ３７Ｒａから生成される０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ細菌懸濁液を皮内注射（尻尾の底部）して、雌ルイスラットにおいてアジュバント関節炎（ＡＡ）を誘発した。経口でテスト化合物を、結核菌誘発後から開始して１２日間、１日１回、ラットに与えた。顕微鏡で、及び、臨界期（免疫化後１０〜２５日）において、各動物に対する関節炎の指標値を割り当てて、多発性関節炎の発現を毎日観察した。

多発性関節炎の強度を、次のスキームによって採点した。
（ａ）以下のとおり、関節の紅斑、腫れ、及び変形に基づき、各肢に対して０−３の等級を付ける。
０：紅斑又は腫れがない場合
０．５：少なくとも１つの関節で腫れが検出可能である場合
１：軽度の紅斑及び腫れがある場合
２：足根及び手根両方の紅斑及び腫れがある場合
３：強直及び骨変形がある場合
従って、４本全部の足に対する最大のスコアは１２であった。
（ｂ）体の他の部分に関して等級を付ける。
０．５：各耳において赤い部分がある場合（かつ、隆起が存在すれば、更に０．５加算）
１：結合組織の腫れ（鞍鼻）がある場合（かつ、尻尾に隆起又は屈曲が存在すれば更に１加算）
最も高い関節炎指標は１６であった。

本発明の複素環式化合物（例えば、化合物１２）の経口投与によって、関節炎の得点が用量依存的に再現的に減少し、かつ多発性関節炎の発達が遅れた。本モデルで使用された関節炎の得点は、観察された構造の炎症状態の反映であり、その結果、この態様の病変に対して軽減するテスト化合物の能力を示した。

ジニトロベンゼンスルホン酸−誘発炎症性腸症候群のモデルラットにおけるクローン病の治療：体重２００±２０ｇかつ２４時間絶食させたウィスター由来の雄及び雌ラットを使用した。２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（０．５ｍＬエタノール３０％中にＤＮＢＳ，２５ｍｇ）を大腸内に点滴し、その後、溶液が大腸内に確実に残るように、カニューレを通して空気（２ｍＬ）を穏やかに注射して遠位大腸炎を誘発した。ＤＮＢＳ点滴前の２４時間及び２時間、かつ毎日５日間、テスト化合物及び／又はビヒクルを経口投与した。１つの対照群に対してビヒクル単独で同様に治療を行ない、他のグループに対してビヒクルとＤＮＢＳで治療を行った。テスト化合物の最終投与２４時間後に動物を犠牲にし、各大腸を除去して重量を測定した。各動物における大腸の重量対体重の比を、大腸（ｇ）／体重×１００の式に従って計算した。ビヒクル−対照＋ＤＮＢＳ群対ビヒクル−対照群の比の「純」増加率を、テスト物質による治療群との比較する根拠として使用し、かつ「減少％」として表現した。本発明のピリミジン化合物（化合物１２）は、再生的に約３０％減少する。ビヒクルで治療した対照グループと比較して、大腸対体重比において３０％以上の減少を有意的であるとみなした。

経口的にテスト物質が与えられたラットは、炎症応答においても著しい減少を示した。これらの実験を３回繰り返し、効果は再現的であった。

ＣＤ４^＋ＣＤ４５Ｒｂ^ｈｉｇｈＴ細胞が再構成されるＳＣＩＤ大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療：脾臓細胞を正常な雌ＢＡＬＢ／ｃマウスから調製した。細胞精製のために、抗マウス抗体（Ｂ２２０（ＲＡ３−６Ｂ２）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０）及びＣＤ８α（５３−６．７２））を使用して、非ＣＤ４^＋Ｔ細胞に標識を付けた。ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から全ての抗体を得た。Ｍ４５０抗ラットＩｎｇが被覆された磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ，Ｏｓｌｏ，Ｎｏｒｗａｙ）を使用して抗体を結合し、かつ、ＭＰＣ−１磁気濃縮器を使用して陰性選択した。次に、濃縮ＣＤ４^＋細胞の標識が付けられ、ＦＩＴＣ−複合ＣＤ４５ＲＢ（１６Ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）及びＰＥ−複合ＣＤ４（ＣＴ−ＣＤ４，Ｃａｌｔａｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で細胞選別を行なった。ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈ細胞を、上位４０％のＣＤ４５Ｒｂ染色ＣＤ４^＋細胞として操作上定義し、フローサイトメトリーによって滅菌条件下で選別した。ＰＢＳ中の４×１０^６／ｍＬで得られた細胞を再度懸濁し、雌のＣ．Ｂ−１７ＳＣＩＤの腹腔内に１００μＬ注射した。移植から開始して１日１回、週に５日、本発明のピリミジン化合物（例えば、化合物１２）及び／又はビヒクルを経口投与した。移植ＳＣＩＤマウスの体重を週に１度測定し、臨床状態を観察した。

大腸組織標本を１０％のバッファ化ホルマリンに固定して、パラフィンに埋め込んだ。上行、横行及び下行結腸から収集された切片（４μｍ）を切断し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。大腸炎の重傷度を、遠位大腸切片の組織検査に基づいて判定し、大腸炎症の範囲を４つの基準（陰窩伸長、細胞浸入、杯細胞の減耗及び陰窩膿瘍の数）の各々において０−３段階で等級付けした。

新たに得られた大腸標本からＬＰリンパ球を分離した。パイエル板を除去した後、大腸を、Ｃａ／ＭｇフリーのＨＢＳＳ中で洗浄して０．５ｃｍの部片に切断し、次いで、１５分間３７℃でＥＤＴＡ（０．７５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及び抗生物質（Ｓｉｇｍａのアンホテリシン２．５μｇ／ｍＬ，ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬ）を含むＨＢＳＳ中で２回インキュベートした。次に、３７℃で０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＤ、０．０１ｍｇ／ｍＬＤＮアーゼＩ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｈｅｉｍ）及び抗生物質を含むＲＰＭＩ中において、組織を更に消化した。ＬＰ細胞を、次に４０−１００％パーコル勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）上に積層し、リンパ球濃縮集団を、４０−１００％の境界で細胞から分離した。

サイトカイン産生を測定するために、４℃において一晩中炭酸緩衝液（ＰＨ９．６）中で１０μｇ／ｍＬマウス抗ＤＣ３ε抗体（１４５−２Ｃ１１）で４８−ウェルプレートを被覆した。次に１μｇ／ｍＬの溶解性抗ＣＤ２８抗体（３７．５１）の存在下で、プレコートウェルの中の０．５ｍｌの完全培地において５×１０^５ＬＰ細胞を培養した。Ｐｈａｒｍｉｇｅｎから精製された抗体を得た。４８時間後に培養上清液を除去し、サイトカイン産生についてアッセイを行なった。製造業者の指示に従い、Ｅｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のＥＬＩＳＡキットを使用してマウスＩＦＮγを測定した。

組織分析によって、ビヒクル対照群と比較して、本発明のピリミジン化合物（例えば、化合物１２）の経口投与によって大腸炎が減少したことが示された。抑制効果は用量依存であり、１０ｍｇ／ｋｇの服用量において有意に減少した。計算された大腸対体重比は、組織の得点と一致し、テスト化合物を投与した治療によって減衰したことが示された。更に、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体に応答したＬＰ細胞からのサイトカインの分析は、ビヒクル対照からのＬＰ細胞が増大したレベルのＩＦＮγを産生し、その産生がテスト化合物による治療によって減少したことを示した。これらの結果によって、クローン病に代表される炎症性腸疾患の治療において、テスト化合物の有意性を明らかに示された。

この明細書の全体にわたって引用される全ての特許、特許出願、及び、出版物の内容は、これらにより、全体において本願明細書に引用したものとする。

この明細書において開示される特徴の全ては、あらゆるとおりに組合せられる。本願明細書中に開示された各特徴は、同一、同等又は類似の目的に役立つ別の特徴によって置き換えてもよい。従って、明白に述べない限り、開示された各特徴は、包括的な一連の同等又は類似の特徴の例に過ぎない。

上記の記載から、当業者は、本発明の必要不可欠な特徴を容易に確認でき、かつその精神及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々の用法及び条件に適合させるために、種々の変更及び修正を行うことができる。例えば、本願明細書に記載される複素環化合物に構造的に類似した化合物もまた、ＩＬ−１２活性を抑制するために生成され、検査され、かつ、本発明を実践するために使用される。従って、他の実施形態も、請求の範囲内である。

Claims

式（Ｉ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、若しくは多形体。

［式中、Ｒ₁は、

、又は−Ｎ（Ｒ^c）（ＣＨ₂）_nＲ^cであり、それぞれにおいて、
Ｒ₂及びＲ₄の各々は、独立して、Ｒ^cであり、或いは、Ｒ₂及びＲ₄は、纏めて、カルボニルであり、
Ｒ₃は、Ｒ^c、ＯＲ^c、ＳＯ₂Ｒ^c、Ｓ（Ｏ₂）ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＲ^d、ＮＲ^cＣＯＲ^d、Ｃ（Ｏ）Ｒ^c、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、Ｐ（Ｏ）ＯＲ^cＯＲ^d、又はＳ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^dであり、
Ｒ₅は、Ｈであり、
Ｒ₆は、

であり、
各ｎは、独立して０、１、又は２であり、
Ｇは、チオカーバメートであり、
Ｘは、ＮＲ^cであり、
Ｙは、共有結合、ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、又はＮＲ^cであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ^cであり、かつ、
Ｗは、Ｏであり、
Ｒ^a及びＲ^bの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、及び、Ｒ^c及びＲ^dの各々は、独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、又はアルキルカルボニルである。］
Ｇは、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、

である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^ａ又はＲ^ｂがＨである請求項３に記載の化合物。
Ｒ^ａ又はＲ^ｂがアリールである請求項３に記載の化合物。
ＵはＮであり、かつ、ＶはＣＲ^ｃである請求項１に記載の化合物。
ＶにおけるＲ^ｃはＨである請求項６に記載の化合物。
Ｒ_３は、Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄである請求項１に記載の化合物。
Ｒ_３はＲ^ｃであり、Ｒ_３におけるＲ^ｃは、Ｈ、アルキル、アリール、シクリル、又はヘテロシクリルである請求項８に記載の化合物。
前記化合物は、ピリジン−３−イル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−｛４−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル）エステルである請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、若しくは多形体と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。