JPWO2011078221A1 - イミダゾピリダジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】IL−12/IL−23産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とすること。【解決手段】IL−12/IL−23産生阻害活性を有する下記式(I)のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、及び該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有すること特徴とする、有用な、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。(式中、AおよびEは置換基を有していてもよいアリール基等、U、V、XおよびYは単結合等、TはN=C(Rd)(Rdは水素原子等)等、mおよびnは0、1又は2、pおよびqは0又は1、R1は水素原子等、R2は水素原子等、R3は水素原子等、R4は水素原子等、R5は水素原子等、R6、R7、R8およびR9は水素原子等、Wを有する基は4〜6員の環状アミノ基(WはO等)である。)
Description
本発明は、IL−12/IL−23産生阻害活性を有する新規なイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに当該化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に関する。
なお、IL−12/IL−23産生阻害とは、IL−12の産生阻害、IL−23の産生阻害、又は、IL−12及びIL−23の産生阻害を示す。同様に、IL−12/IL−23過剰産生とは、IL−12の過剰産生、IL−23の過剰産生、又は、IL−12及びIL−23の過剰産生を示す。
なお、IL−12/IL−23産生阻害とは、IL−12の産生阻害、IL−23の産生阻害、又は、IL−12及びIL−23の産生阻害を示す。同様に、IL−12/IL−23過剰産生とは、IL−12の過剰産生、IL−23の過剰産生、又は、IL−12及びIL−23の過剰産生を示す。
インターロイキン−12(IL−12)は、p35及びp40という2つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり(IL−12p70ともいう)、先天的な抵抗性と抗原特異的適応免疫との間の橋渡しをすることによって免疫応答における重要な役割を担っている。また、IL−12は、細菌、リポポリサッカリド(LPS)のような細菌産物及び細胞内寄生体の刺激等によって、貪食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージや樹状細胞によって産生される。IL−12の良く知られた生物学的機能は、T細胞及びNK細胞からのインターフェロン−γ(IFN−γ)発現、並びにT細胞のTh1 Tリンパ球型への分化の誘導である。一方、インターロイキン−23(IL−23)は、IL−12と同様に、p19及びp40という2つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり、タイプI免疫防御に関与し、T細胞からのIFN−γ分泌を誘導する。
上記のとおり、IL−12及びIL−23はp40サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、IFN−γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、IFN−γによってIL−12産生が増強されることが示唆されてきた。従って、IL−12産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、IL−12誘導性及びIL−23誘導性のIFN−γによる更なるIL−12産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。
上記のとおり、IL−12及びIL−23はp40サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、IFN−γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、IFN−γによってIL−12産生が増強されることが示唆されてきた。従って、IL−12産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、IL−12誘導性及びIL−23誘導性のIFN−γによる更なるIL−12産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。
IL−12/IL−23の過剰産生は、様々な疾患に関与しており、これらに限定されるわけではないが、例えば、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病、橋本病)、原発性胆汁性肝硬変、自己免性疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、及び虚血性血管障害に関与することが知られている。
一方、IL−12/IL−23と同様に、TNF−αは関節リウマチの病態形成等において中心的な役割を果たす炎症性サイトカインの一つである。実際に、日本における臨床においてもTNF−αをターゲットとした生物学的製剤が用いられており、sTNFRと免疫グロブリンGの融合タンパク質であるエタネルセプトや抗TNF-αモノクローナル抗体であるインフリキシマブおよびアダリムマブが適応となっている。しかし、TNF−αは、免疫応答においても極めて重要かつ免疫応答シグナルの上流に位置するサイトカインであると考えられており、実際には、前述の薬剤はいずれも副作用が多く、感染症や発癌に対するリスクも高まることが懸念されている。
従って、IL−12/IL−23産生を阻害する化合物は、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤となり得る。
特許文献1〜9は、IL−12過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物は、本願発明のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン骨格とは異なる骨格を有する。また、日本国特許出願である特願2008−334965号及びその優先権主張出願である特願2009−228755号は、IL−12過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物はピラゾロ[1,5−b]ピリミジン骨格を有し、本願発明のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン骨格とは異なる。
特許文献10及び11は、MAPKAPキナーゼ−2(MK2)阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献12は、プロテインキナーゼCK2阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。
特許文献10及び11は、MAPKAPキナーゼ−2(MK2)阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献12は、プロテインキナーゼCK2阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するIL−12/IL−23産生阻害作用を有することは記載されていない。
従って、IL−12/IL−23産生阻害活性を有し、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤を提供することが求められている。
本発明は、IL−12/IL−23産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とする。
本発明者は、IL−12/IL−23産生阻害活性を有する化合物を探索した結果、驚くべきことに、一定の新規イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩が優れたIL−12/IL−23産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
該イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
該イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
(式中、
AおよびEは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
U、V、XおよびYは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)、NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CRa=CRb、C≡C又はCRa=N(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
Tは、NRcC(RdRe)、又は、N=C(Rd)(Rc、Rd、Reはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
mおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0、1又は2であり、
pおよびqは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0又は1であり、
AおよびEは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
U、V、XおよびYは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)、NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CRa=CRb、C≡C又はCRa=N(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
Tは、NRcC(RdRe)、又は、N=C(Rd)(Rc、Rd、Reはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
mおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0、1又は2であり、
pおよびqは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0又は1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、R3は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R4は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、R3は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R4は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R6、R7、R8およびR9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Wを有する基(II):
は、置換基を有していても良い、4〜6員の環状アミノ基(Wは、O、S又はNRf(Rfは、水素原子または炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基))である。)
R6、R7、R8およびR9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Wを有する基(II):
さらに、本発明は上記一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤を提供する。
本発明の化合物は、IL−12/IL−23産生を選択的に阻害し、好ましくは活性化マクロファージからのTNF−α産生を有意に阻害しないので、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、TNF−α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。また、好ましい本発明の化合物は、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができるので、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
以下、本発明について詳述する。
本発明において、アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
アラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル基をいい、ここにいうアリール基とは、前記「アリール基」で示したものがあげられ、たとえば、ベンジル基、フェネチル基などが含まれる。
ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
本発明において、アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数5〜12の単環または2環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
アラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル基をいい、ここにいうアリール基とは、前記「アリール基」で示したものがあげられ、たとえば、ベンジル基、フェネチル基などが含まれる。
ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
アルキル基とは、炭素数1〜18の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-へプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはn-ヘキシル基、n-へプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、tert-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、tert-ブチル基、tert-オクチル基、1−アダマンチル基などがあげられる。また、低級アルキル基とは、炭素数1〜6、好ましくは1〜3の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、3-ヘキシル基、2-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などがあげられる。
アルキニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基などがあげられる。
アルケニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などがあげられる。
アルキニル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数1〜18 、好ましくは1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-へプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基、n-ウンデシルオキシ基、n-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、2−シクロヘキシルエトキシ基、1−アダマンチルオキシ基、2−アダマンチルオキシ基、1−アダマンチルメチルオキシ基、2−(1−アダマンチル)エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基があげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12 、好ましくは1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数1〜12 、好ましくは1〜6の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
アルキルスルホニル基とは、炭素数1〜12の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アシル基とは、ホルミル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、窒素上に炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N−ピロリジルカルボニル基、N−ピペリジルカルボニル基、N−モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
複素環基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の環が1〜3個からなる複素環の基をあらわし、複素環として具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、チアゾリジン環、モルホリン環、イミダゾチアゾール環及びジヒドロベンゾフラン環などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
脂肪族環基とは、炭素原子で構成される単環または2つの環からなる脂肪族環の基をあらわし、脂肪族環として具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1 − ナフチルオキシ基、2 − ナフチルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、1 − ナフチルオキシ基、2 − ナフチルオキシ基などがあげられる。
アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、1−ナフチルアミノ基、2−ナフチルアミノ基などがあげられる。
アリールビニル基とは、アリール基で1位または2位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、1−フェニルビニル基、2−フェニルビニル基などがあげられる。
アリールエチニル基とは、アリール基で2位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される5〜7員の1〜3つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、1−ピラゾリル基、2−ピラジニル基などがあげられる。また、好ましくは、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、1−ピラゾリル基、2−ピラジニル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基などもあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基、2−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルアミノ基、3−ピリジルアミノ基、4−ピリジルアミノ基、2−ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基、4−ピリジルオキシ基、2−ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、2−ピリジルアミノ基、3−ピリジルアミノ基、4−ピリジルアミノ基、2−ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
“置換基を有していても良い”とは、置換基を有さなくても良く、また、置換基を1以上有しても良いことを意味する。置換基を有する場合には、置換基により、少なくとも1個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではないが、置換基の数としては1、2、又は3が好ましく、特に1又は2が好ましい。置換基としては例えば、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数1から6の脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、炭素数6から10のアリール基又は炭素数3から9の複素環基が挙げられる。
一般式(I)中、
Aは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基が好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Aは又、置換基を有さないアリール基又は、置換基を有さない複素環基がより好ましい。
好ましいAとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基があげられ、特に、フェニル基、ピリジル基、メチルピラゾリル基、チエニル基が好ましい。
Aは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基が好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Aは又、置換基を有さないアリール基又は、置換基を有さない複素環基がより好ましい。
好ましいAとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基があげられ、特に、フェニル基、ピリジル基、メチルピラゾリル基、チエニル基が好ましい。
Eは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基であることが好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。又Eは、置換基を有さないアリール基又は置換基を有さないヘテロアリール基も好ましい。
好ましいEとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、ピロロピリジル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基があげられ、特にフェニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基が好ましい。
U、V、XおよびYは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、CRa=CRb又はC≡C(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であることが好ましく、特に単結合が好ましい。
Tは、N=C(Rd)(Rdは水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であることが好ましく、ここでRdは特に水素原子が好ましい。
m=0であることが好ましい。
n=0であることが好ましい。
p=1であることが好ましい。
q=1であることが好ましい。
好ましいEとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、ピロロピリジル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基があげられ、特にフェニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基が好ましい。
U、V、XおよびYは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、CRa=CRb又はC≡C(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であることが好ましく、特に単結合が好ましい。
Tは、N=C(Rd)(Rdは水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であることが好ましく、ここでRdは特に水素原子が好ましい。
m=0であることが好ましい。
n=0であることが好ましい。
p=1であることが好ましい。
q=1であることが好ましい。
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であることが好ましい。
R1は、又、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いベンジル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピペラジノ基、置換基を有していても良いピロリジノ基、置換基を有していても良いモルホリニル基、置換基を有していても良いチオモルホリニル基、アミノモルホリル基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジル基である。
R2は、水素原子が好ましい。
R3は、水素原子が好ましい。
R4は、水素原子が好ましい。
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基であることが好ましい。
R5は、又、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、アセチル基である。
R6、R7、R8およびR9は、水素原子が好ましい。
R1は、又、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いベンジル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピペラジノ基、置換基を有していても良いピロリジノ基、置換基を有していても良いモルホリニル基、置換基を有していても良いチオモルホリニル基、アミノモルホリル基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジル基である。
R2は、水素原子が好ましい。
R3は、水素原子が好ましい。
R4は、水素原子が好ましい。
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基であることが好ましい。
R5は、又、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、アセチル基である。
R6、R7、R8およびR9は、水素原子が好ましい。
Wを有する基(II):
は、Wで表されるヘテロ原子(Wは、O、S又はNRf(Rfは、水素原子または炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基))を含有する4〜6員の環状アミノ基であるが、たとえば、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基などがあげられ、好ましくは4−モルホリニル基があげられる。
Wを有する基(II)は置換基を有しても良く、その場合、置換基は1個〜4個存在してもよく、それぞれの置換基は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基からなる群より選択される。但し、Wを有する基(II)は置換基を有さない基であることが好ましい。
Wを有する基(II)は置換基を有しても良く、その場合、置換基は1個〜4個存在してもよく、それぞれの置換基は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基からなる群より選択される。但し、Wを有する基(II)は置換基を有さない基であることが好ましい。
本発明では、また、一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物としては、上述の各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
本発明では、また、一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、次のものが好ましい。
本発明では、また、一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、次のものが好ましい。
一般式(I)においてAが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Eが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
U、V、XおよびYは、いずれも単結合であり、
Tは、N=C(Rd)であり、
mおよびnは、共に0であり、
pおよびqは、共に1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
Wを有する基(II)が、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、又はチオモルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
Eが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
U、V、XおよびYは、いずれも単結合であり、
Tは、N=C(Rd)であり、
mおよびnは、共に0であり、
pおよびqは、共に1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
Wを有する基(II)が、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、又はチオモルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
一般式(I)においてAが、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、又はチエニル基であり、
Eが、フェニル基、フリル基、インドリル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基であり、
U、V、XおよびYは、いずれも単結合であり、
Tは、N=C(Rd)であり、Rdは水素原子であり、
mおよびnは、共に0であり、
pおよびqは、共に1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数1から6の脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピロリジニル基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数1から6の脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、又は炭素数2から6のアルキニル基であり、
Wを有する基(II)が、モルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
さらに、本発明では、上記の一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、実施例記載の化合物が好ましく、また、後述の化合物3、4、8、10、20、21、22、25、26、28、29、30が特に好ましい。
Eが、フェニル基、フリル基、インドリル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基であり、
U、V、XおよびYは、いずれも単結合であり、
Tは、N=C(Rd)であり、Rdは水素原子であり、
mおよびnは、共に0であり、
pおよびqは、共に1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数1から6の脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピロリジニル基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数1から6のアルコキシ基、炭素数1から6のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数1から6のアシル基、炭素数1から6のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数1から6のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数2から6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数2から6のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数1から6の脂肪族環基、炭素数2から6のアルケニル基、又は炭素数2から6のアルキニル基であり、
Wを有する基(II)が、モルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
さらに、本発明では、上記の一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、実施例記載の化合物が好ましく、また、後述の化合物3、4、8、10、20、21、22、25、26、28、29、30が特に好ましい。
上記化合物(1)[式中、LAは脱離基を示す]に対して、ヒドラジンを反応させて、脱離基LAがヒドラジニル基で置換された化合物(2)を得て、更にアルデヒドまたはケトン(3)と該置換ヒドラジン(2)とによる縮合反応を行うことにより、化合物(IA)を得ることができる。
ここで脱離基LAとしては例えば塩素原子があげられる。LAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物(1)、エタノール等の低級アルコールまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、及びヒドラジン1水和物との混合物に対して、50℃〜250℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
又、上記アルデヒド又はケトンと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物(2)、化合物(3)、エタノール等の低級アルコールまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
ここで脱離基LAとしては例えば塩素原子があげられる。LAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物(1)、エタノール等の低級アルコールまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、及びヒドラジン1水和物との混合物に対して、50℃〜250℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
又、上記アルデヒド又はケトンと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物(2)、化合物(3)、エタノール等の低級アルコールまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
ここでLA、LA2は、同一であっても異なっていても良い。LAが塩素原子、LA2が臭素原子の場合、上記アミンによる置換反応は、化合物(4)、アミン(5)、及び1,4−ジオキサン等のエーテル溶媒との混合物を室温撹拌することにより行うことができる。
式(4)においてLAが塩素原子を示し、R2が水素原子を示す化合物(4−2)は、例えば、下記化合物(6)[式中、LA3は脱離基を示す]をエタノール等の低級アルコールの存在下で、置換ピリダジン(7)と反応して得ることができる。ここで脱離基LA3としては例えば臭素原子があげられる。
式(4)においてLAが塩素原子を示し、R2が水素原子を示す化合物(4−2)は、例えば、下記化合物(6)[式中、LA3は脱離基を示す]をエタノール等の低級アルコールの存在下で、置換ピリダジン(7)と反応して得ることができる。ここで脱離基LA3としては例えば臭素原子があげられる。
また、本発明の化合物(I)において、TがNRcC (RdRe)である化合物 (IB)は、化合物(IA)を還元することにより合成できる。
ここで化合物(IA)の還元反応は、金属水素化物(例えばリチウムボロハイドライドなど)を用いるか、または還元的雰囲気下(例えば水素ガス雰囲気下など)で触媒(例えばパラジウム炭素)などを存在させて行うことができる。
上述した化合物(IA)、(IB)の合成方法において、合成中間体中のR1などの記号は式(I)におけるものと同じ意味を示す。但し、必要に応じて、代わりに保護された対応基を用いて適当な段階に脱保護工程を加えたり、更には、代わりに別の基を用いて適当な段階で置換基変換工程を加える等の修正を施すことができる。
又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物(I)を製造することが出来る。
本発明の上記一般式(I)で表されるイミダゾピリダジン化合物、化合物(IA)、化合物(IB)、またはその医薬的に許容される塩は、通常の手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
ここで化合物(IA)の還元反応は、金属水素化物(例えばリチウムボロハイドライドなど)を用いるか、または還元的雰囲気下(例えば水素ガス雰囲気下など)で触媒(例えばパラジウム炭素)などを存在させて行うことができる。
上述した化合物(IA)、(IB)の合成方法において、合成中間体中のR1などの記号は式(I)におけるものと同じ意味を示す。但し、必要に応じて、代わりに保護された対応基を用いて適当な段階に脱保護工程を加えたり、更には、代わりに別の基を用いて適当な段階で置換基変換工程を加える等の修正を施すことができる。
又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物(I)を製造することが出来る。
本発明の上記一般式(I)で表されるイミダゾピリダジン化合物、化合物(IA)、化合物(IB)、またはその医薬的に許容される塩は、通常の手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
本発明の上記一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物は、その医薬的に許容される塩の形態であってもよい。医薬的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明の化合物については、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい)、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、N -メチル-D -グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、IL−12/IL−23産生を選択性をもって阻害し、活性化マクロファージからのTNF−α産生を有意に阻害しない。すなわち、TNF−αの産生を有意に阻害することなく、IL−12/IL−23を有意に阻害する。従って、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、TNF−α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。
また、好ましい本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
また、好ましい本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、本発明のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩として、上記一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩に包含されるあらゆるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩を、単独で又は任意の2種又は3種以上を組み合わせて含有させてもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム(MSG)などのアミノ酸類、イノシン一リン酸(IMP)などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム(MSG)などのアミノ酸類、イノシン一リン酸(IMP)などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、医薬的、生理学的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の合計量として、1回の投与において体重1kgあたり、0.0001mg〜5gが好ましく、体重1kgあたり、0.001mg〜1gがより好ましく、さらに好ましくは体重1kgあたり、0.01mg〜10mgである。投与回数は特に制限されず、1日あたり1回〜複数回投与することができる。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり0.000001質量%〜99.9999質量%、より好ましくは、0.00001質量%〜99.999質量%、特に好ましくは、0.0001質量%〜99.99質量%である。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を1種又は2種以上含むものであってもよい。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり0.000001質量%〜99.9999質量%、より好ましくは、0.00001質量%〜99.999質量%、特に好ましくは、0.0001質量%〜99.99質量%である。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を1種又は2種以上含むものであってもよい。
本発明の医薬組成物又はIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患を含む臨床上所望の治療若しくは予防効果を示すあらゆる疾患又は状態に対して用いることができ、例として、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患である、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病、橋本病)、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、および虚血性血管障害を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
中でも好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎、関節リウマチが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は上記IL−12/IL−23過剰産生関連疾患を含む、炎症性疾患の予防若しくは治療剤としても使用することができる。
中でも好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎、関節リウマチが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は上記IL−12/IL−23過剰産生関連疾患を含む、炎症性疾患の予防若しくは治療剤としても使用することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
以下の参考例および実施例において、1H−NMRの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
1H−NMR:Bruker社 DPX300(300 MHz)
マイクロウェーブ:Biotage社 Initiator 60EXP
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは1〜30℃を意味し、%は特記しない限り重量%を示す。
以下の参考例および実施例において、1H−NMRの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
1H−NMR:Bruker社 DPX300(300 MHz)
マイクロウェーブ:Biotage社 Initiator 60EXP
実施例1:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物1)の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(1.11 g, 5.33 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモアセトフェノン(1.17 g, 5.86 mmol)を加え70℃にて一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(1.0 mL, 12 mmol)を加え室温にて90分攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールにて洗浄し標題化合物(602 mg, 36%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.92-3.95 (m, 4H), 4.10-4.13 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.92-3.95 (m, 4H), 4.10-4.13 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30.0 mg, 0.0953 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(132 mg, 0.953 mmol)、ヒドラジン一水和物(46.2μL, 0.953 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下160℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩し(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.0 mg, 51%)を得た。これをエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(5.7 μL, 0.0483 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(5.0 mg, 25%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.1 mg, 0.0648 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(10.0 mg, 0.0648 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(16.1 mg, 92%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例3:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物3)の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン臭化水素酸塩(809 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(252 mg, 33%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.80 (m, 4H), 4.10-4.14 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H, J=0.6, 4.7, 7.9 Hz), 8.29 (ddd, 1H, J=1.8, 2.1, 7.9 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 9.16 (dd, 1H, J=0.6, 2.1 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.80 (m, 4H), 4.10-4.14 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H, J=0.6, 4.7, 7.9 Hz), 8.29 (ddd, 1H, J=1.8, 2.1, 7.9 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 9.16 (dd, 1H, J=0.6, 2.1 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(108 mg, 0.342 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(94.5 mg, 0.684 mmol)、ヒドラジン一水和物(166μL, 3.42 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下170℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(48.0μL, 0.376 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(9.8 mg, 7.0%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H, J=7.9, 1.9 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H, J=7.9, 1.9 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例4:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物4)の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-4-イル-エタノン臭化水素酸塩(1.01 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を2分の1程度留去し反応液に酢酸エチルを加えろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(337 mg, 44%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 4.11-4.14 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.82 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 4.11-4.14 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.82 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200 mg, 0.633 mol)をN‐メチルピロリドン(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(101 mg, 1.27 mmol)、ヒドラジン一水和物(307μL, 6.33 mmol)を加え150℃にて封管中3時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(80.9 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79 (br, 8H), 4.08 (br, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.83 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79 (br, 8H), 4.08 (br, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.83 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(40.0 mg, 0.129 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.2μL, 0.129 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(39.5 mg, 74%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例5:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン(化合物5)の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エタノン(803 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(376 mg, 40%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.09 (s,1H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.09 (s,1H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物5)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物5)
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(198 mg, 0.501 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(76.2 mg, 0.551 mmol)、ヒドラジン一水和物(243μL, 5.01 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて50分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(117μL, 1.50 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(30.3 mg, 12%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.55 (m, 7H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.55 (m, 7H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(115 mg, 0.364 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μL, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中1時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣を逆相HPLCにて精製した。得られた固体をエタノール(3 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(52.8 mg, 0.364 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えをろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(100 mg, 63%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.86-3.89 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.13 -7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.60 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣を逆相HPLCにて精製した。得られた固体をエタノール(3 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(52.8 mg, 0.364 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えをろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(100 mg, 63%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.86-3.89 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.13 -7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.60 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例7:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン(化合物7)の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エタノン(772 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。
以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(189 mg, 0.492 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(74.8 mg, 0.541 mmol)、ヒドラジン一水和物(239μL, 4.92 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて30分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(58.0μL, 0.492 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(90.9 mg, 39%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 8H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.96 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.56 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 8H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.96 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.56 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
実施例8:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン(化合物8)の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(501 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-エタノン(767 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物8)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物8)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.252 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μL, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(29.6μL, 0.251 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(65.6 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.81 (dt, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.81 (dt, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(65.6 mg, 0.208 mol)をN‐メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(57.5 mg, 0.416 mmol)、ヒドラジン一水和物(101μL, 2.08 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、ベンゾフラン-3-カルボキシアルデヒド(30.4 mg, 0.208 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(37.2 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、ベンゾフラン-3-カルボキシアルデヒド(30.4 mg, 0.208 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(37.2 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(21.6 mg, 0.0694 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-エチル-ベンズアルデヒド(10.2 mg, 0.0763 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.4 mg, 82%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.62 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=5.9 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.56-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.62 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=5.9 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.56-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.2 mg, 0.0520 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオナフセン-3-カルボキシアルデヒド(9.3 mg, 0.057 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.6 mg, 91%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例12:N-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物12)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.7 mg, 0.0536 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2,3-ジメチル-1H-インドール-5-カルボキシアルデヒド(10.2 mg, 0.0590 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(23.4 mg, 94%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.4 mg, 0.0656 mmol)をエタノール(1 mL)に溶解し、5-メチル-フラン-2-カルボキシアルデヒド(6.5μL, 0.066 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(14.5 mg, 55%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 6.20 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.28 (s,1H), 6.64 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 6.20 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.28 (s,1H), 6.64 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.8 mg, 0.0668 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロピル-ベンズアルデヒド(9.9 mg, 0.067 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.22 (d, 6H, J=6.7 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.22 (d, 6H, J=6.7 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.3 mg, 0.0652 mmol)をエタノール/ジクロロメタン=1:1(2 mL)に溶解し1H-インドール-6-カルボキシアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 3H), 10.76 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 3H), 10.76 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.6 mg, 0.0662 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロペニル‐ベンズアルデヒド(9.7 mg, 0.066 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.2 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.60-3.78 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.60-3.78 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0485 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し3-アセチル-ベンズアルデヒド(7.2 mg, 0.049 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(16.9 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.62 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.10 (s, 1), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.62 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.10 (s, 1), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(12.9 mg, 0.0414 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解し3-(1-メチル-ペンチル)-ベンズアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(8.7 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.81 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.55 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.77 (q, 1H, J=6.7 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.81 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.55 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.77 (q, 1H, J=6.7 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20mg, 0.064mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ビニルベンズアルデヒド(17mg, 0.13mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(20mg, 72%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.85-3.87 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.33 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.92 (1H, J = 17.4Hz, d), 6.49 (1H, s), 6.80 (1H, J = 10.5, 17.4Hz, dd), 7.41 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.66 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.58-8.59 (3H, m), 11.04 (1H, s) MS(ESI) m/z (M+H)+ 426
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.85-3.87 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.33 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.92 (1H, J = 17.4Hz, d), 6.49 (1H, s), 6.80 (1H, J = 10.5, 17.4Hz, dd), 7.41 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.66 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.58-8.59 (3H, m), 11.04 (1H, s) MS(ESI) m/z (M+H)+ 426
実施例20:N-ベンゾフラン-5-イルメチレン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-いる)-ヒドラジン(化合物20)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(25.0 mg, 0.0803 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解しベンゾフラン-5-カルボキシアルデヒド(11.7 mg, 0.0803 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.9 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(25.0 mg, 0.0803 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解しベンゾフラン-5-カルボキシアルデヒド(11.7 mg, 0.0803 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.9 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例21:N-(1H-インドール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物21)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20mg, 0.064mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、2-ホルミルインドール(19mg, 0.13mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(20 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.87-3.88 (4H, m), 4.04-4.06 (4H, m), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.41 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.51 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.87-7.89 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.55-8.58 (3H, m), 11.00 (1H, s), 11.30 (1H, s); MS(ESI) m/z 439 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20mg, 0.064mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、2-ホルミルインドール(19mg, 0.13mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(20 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.87-3.88 (4H, m), 4.04-4.06 (4H, m), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.41 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.51 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.87-7.89 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.55-8.58 (3H, m), 11.00 (1H, s), 11.30 (1H, s); MS(ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例22:N-(3-ジフルオロメチル-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物22)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ジフルオロメチルベンズアルデヒド(26mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(24mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.86-3.88 (4H, m), 4.00-4.02 (4H, m), 6.47 (1H, s), 7.10 (1H, J = 56Hz, t), 7.54-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.89-7.91 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.59-8.62 (3H, m), 11.12 (1H, s); MS(ESI) m/z 450 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ジフルオロメチルベンズアルデヒド(26mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(24mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.86-3.88 (4H, m), 4.00-4.02 (4H, m), 6.47 (1H, s), 7.10 (1H, J = 56Hz, t), 7.54-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.89-7.91 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.59-8.62 (3H, m), 11.12 (1H, s); MS(ESI) m/z 450 (M+H)+.
実施例23:N-(3-ジメチルアミノ-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物23)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ジメチルアミノベンズアルデヒド(25mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(18mg, 36%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.95 (6H, s), 3.85-3.87 (4H, m), 3.97-4.03 (4H, m), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, J = 2.0, 8.4 Hz, dd), 6.96 (1H, J = 2.0Hz, d), 7.04 (1H, J = 7.6Hz, d), 7.23 (1H, J = 7.6Hz, t), 7.89 (1H, J = 2.8Hz, d), 7.89 (1H, J = 6.0Hz, d), 7.98 (1H, s), 8.58-8.60 (3H, m), 10.95 (1H, m); MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、3-ジメチルアミノベンズアルデヒド(25mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(18mg, 36%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.95 (6H, s), 3.85-3.87 (4H, m), 3.97-4.03 (4H, m), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, J = 2.0, 8.4 Hz, dd), 6.96 (1H, J = 2.0Hz, d), 7.04 (1H, J = 7.6Hz, d), 7.23 (1H, J = 7.6Hz, t), 7.89 (1H, J = 2.8Hz, d), 7.89 (1H, J = 6.0Hz, d), 7.98 (1H, s), 8.58-8.60 (3H, m), 10.95 (1H, m); MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例24:N-(5-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物24)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアルデヒド(18mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(15mg, 33%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.26 (3H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.81 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.21 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.52 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, J = 1.6 Hz, d), 7.89 (1H, J = 1.6Hz, d), 8.51 (1H, S), 8.57-8.59 (2H, m), 10.50 (1H, s), 10.95 (1H, s); MS(ESI) m/z 403 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアルデヒド(18mg, 0.17mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(15mg, 33%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.26 (3H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.81 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.21 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.52 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, J = 1.6 Hz, d), 7.89 (1H, J = 1.6Hz, d), 8.51 (1H, S), 8.57-8.59 (2H, m), 10.50 (1H, s), 10.95 (1H, s); MS(ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例25:N-(4-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物25)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(42.8 mg, 0.138 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し4-メチル-ベンズアルデヒド(16.3 μL, 0.138 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(42.8 mg, 0.138 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し4-メチル-ベンズアルデヒド(16.3 μL, 0.138 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例26:N-(4-フルオロメチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(実施例26)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(29.8 mg, 0.0958 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し4-フルオロメチル-ベンズアルデヒド(13.2 mg, 0.0958 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.99-4.01 (m, 4H), 5.44 (d, 2H, J=48 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(29.8 mg, 0.0958 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し4-フルオロメチル-ベンズアルデヒド(13.2 mg, 0.0958 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.99-4.01 (m, 4H), 5.44 (d, 2H, J=48 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
実施例27:N-(N-メチルインドリン-6-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(実施例27)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、N-メチルインドリン-6-カルボキシアルデヒド(22mg, 0.14mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(32mg, 63%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.78 (3H, s), 2.90 (2H, J = 8.0Hz, d), 3.28-332 (2H, m), 3.73-3.75 (4H, m), 3.88-3.91 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, J = 1.2, 7.2Hz, dd), 7.09 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.91-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, J = 2.8Hz, d), 8.66 (1H, J = 6.0Hz, d), 11.18 (1H, s); MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(35mg, 0.11mmol)のエタノール(2.0ml)溶液に、N-メチルインドリン-6-カルボキシアルデヒド(22mg, 0.14mmol)と酢酸(5.0μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物(32mg, 63%)を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.78 (3H, s), 2.90 (2H, J = 8.0Hz, d), 3.28-332 (2H, m), 3.73-3.75 (4H, m), 3.88-3.91 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, J = 1.2, 7.2Hz, dd), 7.09 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.91-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, J = 2.8Hz, d), 8.66 (1H, J = 6.0Hz, d), 11.18 (1H, s); MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
実施例28:N-(2-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(化合物28)の合成
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(34.5 mg, 0.111 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し2-メチル-ベンズアルデヒド(13.3 mg, 0.111 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(35.7 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(34.5 mg, 0.111 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し2-メチル-ベンズアルデヒド(13.3 mg, 0.111 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(35.7 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例29:N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン(化合物29)の合成
(工程1)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-エタノン(1.11 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419 μL, 4.80 mol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(432 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.77-3.78 (m, 4H), 4.07-4.09 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.18 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
(工程1)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-エタノン(1.11 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419 μL, 4.80 mol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(432 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.77-3.78 (m, 4H), 4.07-4.09 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.18 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン(化合物29)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.235 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(65.0 mg, 0.470 mmol)、ヒドラジン一水和物(114 μ)を加え封管中150℃にて6時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をエタノール(4 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(27.7 μL)加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、得られた個体をトリフルオロ酢酸(3 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、封管中100℃にて15分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(14.4 mg, 15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (br,1H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン(化合物29)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.235 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(65.0 mg, 0.470 mmol)、ヒドラジン一水和物(114 μ)を加え封管中150℃にて6時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をエタノール(4 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(27.7 μL)加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、得られた個体をトリフルオロ酢酸(3 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、封管中100℃にて15分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(14.4 mg, 15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (br,1H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例30:N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン(化合物30)の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノンHBr塩(1.06 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液を室温に戻し、モルホリン(3 mL, 36.5 mol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(308 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.93 (t, 4H, J=4.8 Hz), 4.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 330 (M+H)+.
(工程1)
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノンHBr塩(1.06 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液を室温に戻し、モルホリン(3 mL, 36.5 mol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(308 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.93 (t, 4H, J=4.8 Hz), 4.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 330 (M+H)+.
(工程2)
N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170 mg, 0.515 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(142 mg, 1.03 mmol)、ヒドラジン一水和物(250μL, 5.15 mmol)を加え150℃にて2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(74.6 mg, 0.515 mmol)加え、室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリガゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(20.3mg, 8.7%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.88-3.90 (m,4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=1.9 Hz), 10.56 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170 mg, 0.515 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(142 mg, 1.03 mmol)、ヒドラジン一水和物(250μL, 5.15 mmol)を加え150℃にて2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(74.6 mg, 0.515 mmol)加え、室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリガゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(20.3mg, 8.7%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.88-3.90 (m,4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=1.9 Hz), 10.56 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
試験例1:マウス腹腔マクロファージを用いたサイトカイン抑制作用の評価
マウス(雌Balb/c)に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)およびTNF-αの定量を行い、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(表1、なお表中の空欄は未測定であることを示す)。
この結果より本発明のイミダゾピリダジン化合物が、優れたIL−12産生阻害活性を有することがわかる。
また、IL-12p40あるいはIL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のイミダゾピリダジン化合物が優れたIL−23産生阻害活性を有することを確認することができる。
マウス(雌Balb/c)に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)およびTNF-αの定量を行い、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(表1、なお表中の空欄は未測定であることを示す)。
この結果より本発明のイミダゾピリダジン化合物が、優れたIL−12産生阻害活性を有することがわかる。
また、IL-12p40あるいはIL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のイミダゾピリダジン化合物が優れたIL−23産生阻害活性を有することを確認することができる。
試験例2:マウス全血を用いたサイトカイン抑制作用の評価
マウス(雌Balb/c)から血液を回収し(EDTA添加)、評価に用いた。200 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)の定量を行い、化合物3、4、8、9、10および11について、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(表2)。この結果より好ましい本発明イミダゾピリダジン化合物が、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。
マウス(雌Balb/c)から血液を回収し(EDTA添加)、評価に用いた。200 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液(SAC)および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70(IL-12p35およびp40の複合体)の定量を行い、化合物3、4、8、9、10および11について、50%産生阻害濃度(IC50)を算出した(表2)。この結果より好ましい本発明イミダゾピリダジン化合物が、全血中においてもそのIL−12/IL−23産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。
Claims (15)
- 下記一般式(I)で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩
AおよびEは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
U、V、XおよびYは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、C(O)NRa、OC(O)、NRaC(O)、NRaC(O)NRb、OC(O)NRa、NRaC(O)O、S(O)NRa、S(O2)NRa、NRaS(O)、NRaS(O2)、CRa=CRb、C≡C又はCRa=N(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
Tは、NRcC(RdRe)、又は、N=C(Rd)(Rc、Rd、Reはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
mおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0、1又は2であり、
pおよびqは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、0又は1であり、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R3は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R4は、水素原子、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
R5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
R6、R7、R8およびR9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Wを有する基(II):
- p=1である、
請求項1記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - Aが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項1または2記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、
請求項1〜3のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - q=1である、
請求項1〜4のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - Eが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項1〜5のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
- R5が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基である、
請求項1〜6のいずれか記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - U、V、XおよびYが、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、O、S、S(O)、S(O2),NRa、C(O)、C(O)O、CRa=CRb又はC≡C(Ra、Rbはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)であり、
Tが、N=C(Rd)(Rdはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数1〜3の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基)である、
請求項1〜7いずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - n=0であり、
m=0である、
請求項1〜9のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、炎症性疾患の治療又は予防剤
- 請求項1〜10のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、IL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
- IL−12/IL−23過剰産生関連疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項13記載のIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
- IL−12/IL−23過剰産生関連疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチからなる群より選択される、請求項14記載のIL−12/IL−23過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
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