KR20150005551A - 신규한 피리도피리미딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 신규한 치환된 피리도피리미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 화합물은 염증성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 자가면역 장애의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3'OH 키나제 패밀리 (PI3K)의 억제제로서 사용될 수 있다.

Description

신규한 피리도피리미딘 유도체 및 이의 용도 {NOVELPYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 키나제 억제제, 특히 염증성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 자가면역 장애의 치료를 위한 포스포이노시티드 3'OH 키나제 패밀리(이하, PI3 키나제; PI3Ka, PI3Kb, PI3Kg 및/또는 PI3Kd)의 억제제인 일련의 치환된 피리도피리딘에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 투여함으로써 포유동물, 특히 인간에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 세포 성장, 증식, 분화, 이동, 생존 및 세포내 수송(intracellular trafficking)과 같은 세포 기능에 관여하여 암에 관여하는 효소 패밀리이다. 또한, PI3K들은 지질 및 단백질 키나제 활성 모두를 이용하여 다수의 세포내 신호전달 경로를 조절하여 하류 세포 과정들의 범위를 조절한다.
PI3K 패밀리는 세 부류(I, II 및 III)로 나누어진다. 이러한 분류는 주요 구조, 조절, 및 시험관내 지질 기질 특이성에 기초한다. I류의 PI3K는 과학자 사회로부터 가장 큰 관심을 받아왔고, 포스페이티딜이노시톨 3-포스페이트(PI(3)P), 포스페이티딜이노시톨 (3,4)-비포스페이트(PI(3,4)P2), 및 포스페이티딜이노시톨 (3,4,5)-트리포스페이트(PI(3,4,5)P3)의 생성을 초래하는 두 아류(1A 및 1B)로 더욱 더 나누어진다(Vanhaesebroeck 등, Trends Biochem . Sci ., 1997, 22(7), 267-272.; Leslie 등, Chem . Rev .,2001, 101(8), 2365-2380) (도 1).
Figure pct00001
도 1. PI3K에 의한 PIP3로의 PIP2의 전환
IA 류의 아형인 PI3Ka, PI3Kb 및 PI3Kd는 단백질 티로신 카나제-결합 수용체에 의해 주로 활성화되는 반면에, IB 류의 단일 멤버인 PI3Kg는 키모카인 수용체와 같은 G-단백질 결합 수용체(GPCR)에 의해 활성화된다(Leevers SJ 등, Current Opinion in Cell Biology 1999, 11(2) 219-225). IA류의 PI3는 p110 촉매 아단위와 p85 조절 아단위 사이의 이종이량체(heterodimer)로 구성된다(Carpenter CL 등, J. Biol. Chem . 1990, 265(32), 19704-19711). p85α, p55α, p50α,p85β 또는 p55γ로 명명되는, p85 조절 아단위의 5종의 변이체가 존재한다. 또한, p110α,β 또는 δ 촉매 아단위로 명명되는 p110 촉매 아단위의 3종의 변이체가 존재한다. 처음 3개의 조절 아단위는 모두 동일 유전자(Pik3r1)의 스플라이스 변이체(splice variant)이고, 다른 두 개는 다른 유전자(각각 Pik3r2와 Pik3r3, p85β, 및 p55γ)에 의해 발현된다. 가장 고도로 발형되는 조절 아단위는 p85α이고, 3개의 촉매 아단위는 모두 별개의 유전자(p110α, p110β 및 p110δ의 경우 각각 Pik3ca, Pik3cb 및 Pik3cd)에 의해 발현된다. 처음 두 개의 p110 아형(α 및 β)은 모든 세포에서 발현되지만, p110δ는 주로 백혈구에서 발현되고, 적응 면역계와 나란히 전개되는 것으로 암시되어 왔다. 조절 p101 및 독특한 촉매 p110γ 아단위들은 IB 타입의 PI3K를 포함하고, 각각 단일 유전자에 의해 암호화된다. 각각의 아형들은 이상 생리학적 연구를 통해 종양 형성을 유발하는 PI3K, 혈전증을 유발하는 PI3Kb, 면역 기능을 갖는 PI3Kd 및 염증을 유발하는 PI3Kγ 사이의 밀접한 관계를 밝혀주었다. II류의 PI3K들에는 PI3K C2a,C2p 및 C2y 아류(subtype)가 포함되는데, 이들 아류는 C 말단에서 C2 도메인을 포함하는 특징이 있다. III류의 PI3K에 대한 기질은 PI가 유일하다.
보르트만닌(Wortmannin) 및 LY294002은 1세대 PI3K 억제제로서 잘 알려져 있고 연구되어 왔다. 보르트만닌은 1957년에 Penicillium wortmanni로부터 처음 분리되었지만(Brian, P. W. 등, Bri . Mycol . Soc ., 1957, 40, 365-368), 그 구조는 1974년에 확인되었다(Wiesinger,D. 등, Cell Mol . Life Sci., 1974, 30, 135-136). 이는 항염증 활성에 대하여 보고되었고 (Wiesinger, D. 등,Experintia, 1974, 30, 135-136) PI3K 억제제로 동정되었다(Powis,G. 등, Cancer Res ., 1994, 54, 2419-2423). LY294002는 퀘르세틴(quercetin) 변형 화학 구조를 갖는 최초의 합성 PI3K 억제제이다. LY294002는 1994년에 경쟁적 PI3K 억제제로서 최초로 개시되었다(Vlahos, C. J. 등, J. Biol . Chem ., 1994, 269, 5241-5248).
또한, PI3K 억제제로서 적당한 화합물들이 WO 07/044729; WO 08/152390; WO 08/070740; WO 09/039140; WO 09/052145; WO 09/143317; WO 10/002954; WO 10/037765; WO 10/091996; WO 10/100144; WO 10/135014; WO 10/144513; WO 10/102958; WO 10/133318 및 WO 10/007099에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체(polymorph), 에스테르, 호변이성질체(tautomer) 또는 프로드럭(prodrug)을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O, NH 또는 S이고;
Y는 C 또는 N이고;
R1은 아실, 아미노, 치환된 아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 알킬카르복시, 아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 치환된 아릴시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 아실, 아미노, 치환된 아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬,C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 알킬카르복시, 아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 치환된 아릴시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, 치환된 C3-C7 시클로알킬옥시, C3-C7 헤테로시클로알킬옥시, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬옥시, 아실옥시, 및 아릴옥시로 이루어진 균에서 선택되고;
R3는 NR4'SO2R4, SO2NR4'R4, NR4'COR4, CONR4'R4, 또는 NR4'CONHR4 이고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 할로, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, 아실, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이다.
본 발명의 일 실시예에서, R1는 C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, C6-C18 아릴, 치환된 C6-C18 아릴, C3-C15 헤테로아릴, 또는 치환된 C3-C15 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C6-C18 아릴 및 치환된 C3-C15 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 헤테로시클로알킬 고리, C6-C18 아릴 고리 또는 C3-C15 헤테로아릴 고리에 결합된 하나 이상의 수소 원자가 -R, -C(O)OR, -C(O)R, -OR, -S(O)2R,-N(R)COR, -N(R)C(O)OR, 및 -N(R)S(O)2R로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환되는 것을 나타내고,
R은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 하나 이상의 히드록시로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C6-C18 아릴을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에서, R1은 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C6-C18 아릴 또는 치환된 C3-C15 헤테로아릴이고,
상기 C3-C7 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, 상기 C6-C18 아릴은 페닐이고, 상기 C3-C15 헤테로아릴은 피리디닐 또는 이소옥사졸릴이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 하기의 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
화학식 I의 화합물의 대표적인 구체예로는 하기의 구조들이 있으나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00005
특정 실시예에서, 각각의 X는 독립적으로 NH, O 또는 S이다.
특정 실시예에서, 각각의 Z는 독립적으로 N이다.
R1의 대표적인 구체예로는 하기의 구조들이 있으나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00006
특정 실시예에서, 각각의 Z는 독립적으로 CH이다.
R1의 대표적인 구체예로는 하기의 구조들이 있으나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00007
특정 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 화합물은 PI3K의 억제제이므로, 암 및 다른 과증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 PI3K의 억제제이므로, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기, 천식, 심혈관 질환, 신장 질환, 췌장염, 다장기 부전, 및 혈전증으로부터 선택된 하나 이상의 질병 상태를 치료하는 방법과 관련이 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시예에서, 이러한 조성물은 보존제, 흡수 지연제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 및 불활성 성분과 같은 다른 담체, 보조제 및/또는 부형제 중 적어도 하나를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 당 업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 질환으로 고생하는 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 상기 포유동물에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간에서 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 상기 인간에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물과 같은 용매화물, 다형체 또는 호변이성질체를 상기 포유동물에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 PI3K 캐스케이드(cascade)에 의해 매개되는 장애 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물과 같은 용매화물, 다형체 또는 호변이성질체를 상기 포유동물에게 상기 캐스케이드를 조절하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 특정 환자에 대한 적절한 투여량은 알려진 방법에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 수화물과 같은 용매화물, 다형체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에서 PI3K 캐스케이드에 의해 매개되는 장애 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 암, 염증성 질환 및 다른 과증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적당한 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 및 현탁액의 형태이다. 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 주사 용액과 같은 비경구 주사, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 또는 좌약과 같은 직장 투여에 적당한 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 정밀한 투여량의 단일 투여에 적당한 단위 투여 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일(day)의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 전술한 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 전술한 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 포유동물에게 투여하기 위한 것이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 포유동물은 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 한 종의 치료제를 추가로 포함한다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신(epidophyllotoxin), 항신생물 효소, 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제, 프로카바진(procarbazine), 미톡산트론(mitoxantrone), 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉(bortezomib) 또는 둘 모두이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 PI3K 효소를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 PI3K 효소와 상기 효소를 억제하기에 충분한 양으로 접촉시켜서 상기 효소를 억제하는 것을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 본 발명은 PI3K 효소를 선택적으로 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 PI3K 억제하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 1% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 2% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 3% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 4% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 5% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 10% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 20% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 25% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 30% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 40% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 50% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 60% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 70% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 75% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 80% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 적어도 약 90% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효소가 실질적으로 완전히 억제된다.
다른 양태에서, 본 발명은 PI3K 매개 장애로 고생하는 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 상기 개체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 PI3K 매개 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적당한 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 또는 현탁액, 비경구 투여를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국소 투여를 위한 연고, 또는 직장 투여를 위한 좌약의 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여를 위한 단위 투여 형태이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 약학적 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 PI3K 매개 장애로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신(epidophyllotoxin), 항신생물 효소, 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제, 프로카바진(procarbazine), 미톡산트론(mitoxantrone), 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉(bortezomib) 또는 둘 모두로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 상기 PI3K 매개 장애는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 국소 빈혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유성장(fibrogenic) 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비암 과증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사성 질환, 악성 질환, 혈관 재협착, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 안구 건조증, 폐쇄각 녹내장, 및 광우각 녹내장으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 PI3K 매개 장애는 염증성 질환이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 PI3K 매개 장애는 과증식성 질환이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 PI3K 매개 장애는 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 섬유성장 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변증, 켈로이드 체질, 간질 신장염, 또는 폐 섬유화증이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물이 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 암세포를 분해하거나, 암세포의 성장을 억제하거나 암세포를 죽이는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 상기 세포를 분해하거나, 상기 세포의 성장을 억제하거나 상기 세포를 죽이기에 효과적인 양으로 상기 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 암세포를 분해하거나, 암세포의 성장을 억제하거나 암세포를 죽이기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시예에서, 상기 암세포는 뇌세포, 유방 세포, 폐세포, 난소 세포, 췌장 세포, 전립선 세포, 신장 세포 또는 대장 세포를 포함한다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 둘 모두이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신(epidophyllotoxin), 항신생물 효소, 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제, 프로카바진(procarbazine), 미톡산트론(mitoxantrone), 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 몇몇 실시예에서, 상기 암세포가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 2%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 1%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 3%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 4%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 5%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 10%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 20%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 25%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 30%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 40%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 50%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 60%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 70%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 75%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 80%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 90%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 100%가 분해된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 실질적으로 전부가 분해된다. 몇몇 실시예에서, 상기 암세포가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 1%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 2%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 3%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 4%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 5%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 10%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 20%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 25%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 30%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 40%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 50%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 60%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 70%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 75%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 80%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 90%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 100%가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포중 실질적으로 전부가 죽는다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 1% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 2% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 3% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 4% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 5% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 10% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 20% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 25% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 30% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 40% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 50% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 60% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 70% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 75% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 80% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 90% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암세포의 성장이 약 100% 억제된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 상기 개체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시예에서, 상기 증식성 질환은 암, 건선, 재협착, 자가면역 질환 또는 죽상동맥경화증이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 증식성 질환은 과증식성 질환이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 증식성 질환은 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종 및 악성 질환으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암, 또는 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 섬유성장 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변증, 켈로이드 체질, 간질 신장염, 또는 폐 섬유화증이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암, 또는 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 유방암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 난소암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 췌장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 전립선암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 신장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 대장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 골수성 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 골수성 교모세포종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 소포성 림프종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 전-B 급성 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 만성 림프구성 B-백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 중피종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 소세포암(small cell line cancer). 몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신, 항신생물 효소, 토포아이소머라제 억제제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 둘 모두로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 증식성 질환으로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 상기 개체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 염증성 질환은 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장질환성 관절염, 신경병증성 관절염, 건선성 관절염, 화농 관절염, 죽상동맥경화증, 전신성 홍반 루푸스, 염증성 장 질환, 자극성 장 증후군, 궤양성 대장염, 역류성 식도염, 크론병, 위염, 천식, 알레르기, 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 만성 폐색성 폐 질환, 폐 섬유화증, 건선, 습진 또는 피부경화증으로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 염증성 질환으로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 상기 개체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암 또는 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 섬유성장 장애는 피부경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간경변증, 켈로이드 체질, 간질 신장염, 또는 폐 섬유화증이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 대장암, 또는 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 뇌암 또는 부신피질암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 유방암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 난소암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 췌장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 전립선암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 신장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 대장암이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 골수성 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 골수성 교모세포종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 소포성 림프종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 전-B 급성 백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 만성 림프구성 B-백혈병이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 중피종이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 암은 소세포암(small cell line cancer). 몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신, 항신생물 효소, 토포아이소머라제 억제제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 둘 모두로부터 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 암으로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체에서 종양 크기를 감소시키거나, 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양 증식을 감소시키거나 종양 증식을 예방하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 상기 개체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 종양 크기를 감소시키거나, 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양 증식을 감소시키거나 종양 증식을 예방하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시예에서, 종양 크기가 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 1% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 2% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 3% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 4% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 5% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 10% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 20% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 25% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 30% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 40% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 50% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 60% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 70% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 75% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 80% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 85% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 90% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양 크기가 적어도 95% 만큼 감소된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 종양이 근절된다. 몇몇 실시예에서, 종양 크기가 증가하지 않는다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 1% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 2% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 3% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 4% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 5% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 10% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 20% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 25% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 30% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 40% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 50% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 60% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 70% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 75% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 80% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 적어도 95% 만큼 감소된다. 몇몇 실시예에서, 종양 증식이 예방된다. 몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 세포독성제, 항혈관형성제 및 항신생물제로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 항신생물제는 알킬화제, 항대사산물, 에피포도필로톡신, 항신생물 효소, 토포아이소머라제 억제제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착염, 생물학적 반응 조절물질 및 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 및 혈액형성 성장 인자로 이루어진 군에서 선택된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 둘 모두로부터 선택된다. 몇몇 실시예에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 언급한 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 언급한 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 암으로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 효과를 달성하기 위한 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 환자에게 유효량으로 투여하는 것을포함하고, 상기 효과는 여러가지 암, 면역학적 질환, 및 염증성 질환의 억제로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서, 상기 효과는 여러 가지 암의 억제이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효과는 면역학적 질환의 억제이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 효과는 염증성 질환의 억제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 여러 가지 암, 면역학적 질환 및/또는 염증성 질환을 억제하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 추가의 치료법과 함께 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 추가의 치료법은 방사선 치료법, 화학요법 또는 둘 모두의 조합이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 적어도 한 종의 치료제와 함께 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 조성물은 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 또는 직장 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 언급한 범위의 하한계 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 많을 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 언급한 범위의 상한계를 초과하는 투여량 수준이 요구될 수 있다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 단일 투여량으로 하루에 1회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 다중 투여량으로 하루에 1회를 초과하여 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 3회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회를 초과하여 투여된다. 몇몇 실시예에서, 상기 암으로 고생하는 개체는 포유동물이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 상기 개체는 인간이다. 더 이상의 또는 추가의 실시예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 유효량으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명의 신규한 특징은 첨부한 청구의 범위에서 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시예들을 기재하고 있는 하기의 상세한 설명을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예들이 본원에 도시 및 설명되었으나, 이러한 실시예들은 예로서만 제공되는 것이다. 본원에 기재한 발명의 실시예들에 대한 여러가지 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 당업자는 본 발명을 벗어나지 않고 여러가지 변경, 변화 및 치환이 가능하다는 것을 인식하게 된다. 하기의 청구항들은 본 발명의 양태의 범위를 정의하고 이들 청구항 및 이의 균등물의 범위내의 방법 및 구조들이 청구항들에 의해 커버되는 것으로 해석된다.
본원에서 사용되는 섹션 표제들은 오로지 조직적인 목적을 위한 것으로 본원에 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논설, 서적, 매뉴얼 및 논문을 제한 없이 포함하는 본 출원에 인용된 모든 문헌들 또는 문헌들의 일부는 그 전체가 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 특별히 포함된다.
특정 화학 술어
달리 정의하지 않는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 청구된 요지가 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 언급하지 않는 경우, 본원의 전체 개시에 걸쳐서 기재된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물들은 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서의 용어에 대하여 다수의 정의가 있는 경우, 그 섹션에서의 정의가 보편적이다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소 등에 대한 참조가 이루어지는 경우, 이러한 식별자들은 변화할수 있고 인터넷에 대한 특별한 정보가 변천할 수 있으나, 인터넷 또는 다른 적절한 참조 소스를 검색함으로써 균등한 정보가 확인될 수 있는 것으로 이해된다. 그에 대한 참조는 이러한 정보의 이용가능성 및 공중 보급을 입증한다.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 오로지 대표적이고 설명적인 것으로서 청구한 임의의 요지를 제한하지 않는 것은 물론이다. 본 출원서에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급하지 않는 경우 복수를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 것으로, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 달리 명백히 언급하지 않는 경우 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, "또는"의 사용은 달리 언급하지 않는 경우 "및/또는"을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, "포함하는(including)" 외에도 "포함하다(include, includes)" 및 "포함된(included)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적인 것이 아니다. 마찬가지로, 용어 "포함하는(comprising)"외에도 "포함하는(including)" 외에도 "포함하다 (comprise, comprises")" 및 "포함된(comprised)"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적인 것이 아니다.
표준 화학 용어의 정의는 다음문헌[Carey 및 Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED. "Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참조문헌에서 확인될 수 있다. 달리 언급하지 않는 경우, 당업계의 기술 내에서 질량 분광분석, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광분석의 통상적인 방법 및 약물학적 방법이 이용된다. 달리 특별히 정의하지 않는 경우, 본원에서 기재한 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 제약 화학의 실험 과정 및 기법 및 그와 함께 사용된 술어는 당업계에 알려진 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기법이 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 이용하거나 당업계에서 일반적으로 달성되거나 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기법 및 과정들은, 당업계에 알려져 있고 본 명세서에 걸쳐서 인용 및 언급된 여러 가지 일반적이고 더욱 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 이용하여 일반적으로 수행될 수 있다. 명세서에 걸쳐서 기재된 기 및 치환체들은 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
치환기들이 좌측으로부터 우측으로 표시된 그의 통상적인 화학식으로 특정되는 경우, 이들 치환기는 그 구조를 우측에서 좌측으로 표시함으로써 얻어지는 화학적으로 동일한 치환기를 또한 포함한다. 비제한적인 예로서, CH2O는 OCH2와 동일한 의미이다.
달리 언급하지 않는 경우, 그에 제한되는 것은 아니나 "알킬", "아민", "아릴"과 같은 일반적인 화학 용어들은 이들의 선택적으로 치환된 형태와 동일한 의미이다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 것으로 "알킬"은 선택적으로 치환된 알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "부분(moiety)", "화학적 부분(chemical moiety)", "기(group)" 및 "화학적 기(chemical group)"는 분자의 특정 부분 또는 작용기를 의미한다. 화학적 부분은 분자에 삽입되거나 부착된 화학적 실체로서 흔히 인식된다.
용어 "결합(bond)" 또는 "단일 결합(single bond)"은 두 원자들 사이의 화학적 결합을 의미하거나, 그 결합된 원자들이 더욱 큰 서브구조의 일부로 간주되는 경우에는 두 부분들 사이의 결합을 의미한다.
용어 "촉매기(catalytic group)"는 반응에 대한 활성화 장벽을 저하시키도록 작용함으로써 촉매작용을 돕는 화학적 작용기를 의미한다.
용어 "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 그 이후에 기재되는 경우 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는다는 것을 의미하고 그 기재가 상기 경우 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 아래에 정의되는 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 또한, 선택적으로 치환된 기는 비치환(예, CH2CH3), 완전 치환(예, CF2CF3), 일치환(예, CH2CH2F) 또는 완전 치환과 일치환 사이의 임의의 수준으로 치환된(예, CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2 등)것일 수 있다. 하나 이상의 치환체를 포함하는 임의의 기에 대하여 당업자는 이러한 기가 입체적으로 실시불가능하고/하거나 합성이 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하기 위한 것이 아니라는 것을 이해하게 된다(예를 들어, 치환된 알킬은 선택적으로 치환된 알킬기를 어쩌면 무한히 포함하는 것으로 정의되는 것인 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 포함한다). 따라서, 기재된 임의의 치환체들은 약 1,000 달톤, 더욱 대표적으로는 약 500 달톤의 최대 분자량을 갖는 것으로 일반적으로 이해된다(거대분자 치환체가 명백히 의도되는 경우, 예를 들어 폴리펩티드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등은 제외함).
본원에서 사용되는 것으로 C1-Cn은 C1-C2, C1-C3...C1-Cn을 포함한다. 오로지 예를 들어, "C1-C4"로 나타낸 기는 그 부분에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것, 즉, 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 또는 4개의 탄소원자를 함유하는 기 외에도 C1-C2 및 C1-C3를 갖는 기를 나타낸다. 따라서, 오로지 예를 들어, "C1-C4 알킬은 그 알킬기에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것, 즉, 그 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 삼차-부틸중에서 선택된다는 것을 나타낸다. 본원에 나타나는 경우에는, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 소정 범위내의 각각의 정수를 의미한다. 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 그 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자, 6개의 탄소원자, 7개의 탄소원자, 8개의 탄소원자, 9개의 탄소원자 또는 10개의 탄소원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "탄화수소"는 탄소와 수소 원자만을 함유하는 화합물 또는 화학적 기를 의미한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로"는 탄소와 수소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석 중에서 산택되나 이들 원자로 제한되는 것은 아니다. 둘 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시예에서, 그 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 그 둘 이상의 헤테로원자들 중 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 측쇄의 포화 탄화수소 모노라디칼(monoradical)을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-l-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-l-부틸, 3-메틸-l-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-l-프로필, 2-메틸-l-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-l-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-l-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-l-부틸, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차-아밀 및 헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 더욱 긴 알킬기들이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 나타나는 경우, "C1-C6 알킬" 또는 "C1_6 알킬"과 같은 수치 범위는 그 알킬기가 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않는 용어 "알킬"의 발생을 또한 포함한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "지방족"은 선택적으로 치환된 직쇄 또는측쇄의 비고리형의 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 비방향족 탄화수소를 의미한다. 따라서, 그 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 총괄하여 포함한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "탄소 사슬"은 선형, 고리형 또는 이들의 임의의 조합인 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 의미한다. 그 사슬이 링커의 일부이고 그 링커가 코어 백본(core backbone)의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함하는 경우, 사슬 길이를 계산하는 목적을 위해, 그 "사슬" 단독은 소정 고리의 바닥부 또는 상부를 구성하는 탄소 원자들을 포함하고, 그 고리(들)의 상부 및 바닥부의 길이가 동일하지 않은 경우, 그 사슬 길이를 결정하는데 있어서 더욱 짧은 거리가 사용된다. 그 사슬이 백본의 일부로서 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들 원자는 그 탄소 사슬 길이의 일부로서 계산되지 않는다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "사이클(cycle)", "고리형(cyclic)", "고리(ring)" 및 "원 고리(membered ring)"는 본원에 기재된 바와 같은 지환족, 헤테로고리, 방향족, 헤테로방향족 및 다환(polycyclic) 융합 또는 비융합 고리계를 비롯한 임의의 공유결합 구조를 의미한다. 고리는 선택적으로 치환될 수 있다. 고리는 융합 고리계의 일부를 구성할 수 있다. 용어 "원(membered)"은 그 고리를 구성하는 골격 원자들의 수를 나타내기 위한 것이다. 따라서, 오로지 예를 들어, 시클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고, 시클로펜탄, 피롤, 테트라히드로푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 약 15개의 고리 탄소원자 또는 3개 내지 약 10개의 고리 탄소원자를 함유하는 선택적으로 치환된 포화 탄화수소 모노라디칼을 의미하지만, 추가의 비고리 탄소원자를 치환체로서 포함할 수 있다(예를 들어, 메틸시클로프로필).
"시클로알킬"의 비제한적인 예로는 아지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티오라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐 등이 있다. 또한, 그 용어들은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이에 제한되지 않는 탄화수소의 모든 고리 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "방향족"은 4n+2 n 개(여기서 n은 정수임)의 전자를 함유하는 비국소화 전자계(delocalized at-electron system)를 갖는 2차원적인 고리형 또는 다중고리형 고리 부분을 의미한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자들로 구성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환될 수 있고 단일고리형 또는 융합 고리 다중고리형일 수 있다. 용어 "방향족"은 탄소 함유 고리(예, 페닐) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리(예, 피리딘)를 모두 포함한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "아릴"은 6개 내지 약 2개 고리 탄소 원자의 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 융합 및 비융합 아릴 고리를 포함한다. 융합 아릴 고리 라디칼은 부착 고리가 아릴 고리이고 다른 개개의 고리들이 지환족, 헤테로고리, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합인 2개 내지 4개의 융합 고리들을 포함한다. 또한, 용어 "아릴"은 6개 내지 약 12개의 고리 탄소 원자를 함유하는 융합 및 비융합 고리들 외에도, 6개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것들도 포함한다. 단일 고리 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐이 있고, 융합 고리 아릴기로는 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아줄레닐이 있고, 비융합 비아릴기로는 비페닐이 있다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 방향족 모노라디칼을 의미하는 것으로, 그 고리 원자들중 하나 이상이 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석중에서 선택되지만 이들 원자들로 제한되지 않고 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 포함하지 않는 것을 의미한다. 둘 이상의 헤테로원자가 고리에 존재하는 실시예에서, 그 둘 이상의 헤테로원자들은 서로 동일할 수 있거나 그 둘 이상의 헤테로원자들중 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 융합 및 비융합 헤테로아릴기를 포함한다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 갖는 융합 및 비융합 헤테로아릴 외에도, 5개 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기에의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 이미다졸기가 이의 탄소 원자(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일) 또는 이의 질소 원자(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일)을 통해 모분자에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴기는 이의 탄소 원자들중 임의의 것 또는 전부, 및/또는 이의 헤테로원자들중 임의의 것 또는 전부를 통해 더욱 더 치환될 수 있다. 융합 헤테로아릴기는 부착의 고리가 헤테로방향족 고리이고 다른 개개의 고리들이 지환족, 헤테로고리, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합인 2개 내지 4개의 융합 고리들을 포함할 수 있다. 단일고리 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 피리딜이 있고, 융합 고리 헤테로아릴기로는 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 아크리디닐이 있고, 비융합 비헤테로아릴(bi-heteroaryl)기로는 비피리디닐이 있다. 헤테로아릴의 추가의 예로는 제한 없이, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 들, 및 예를 들어 피리딜-N-옥사이드 등과 같은 그들의 산화물이 있다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "헤테로고리(heterocycle)"는 헤테로알리사이클릴(heteroalicyclyl) 및 헤테로아릴 기를 총괄하여 의미한다. 이때, 헤테로고리내의 탄소원자들의 수가 표시되는 경우(예, C1-C6 헤테로고리), 적어도 하나의 비탄소 원소(헤테로원자)가 그 고리내에 존재하여야 한다. "C1-C6 헤테로고리"와 같은 표현은 오로지 그 고리내의 탄소원자의 수를 의미하는 것으로 그 고리내의 원자들의 총수를 의미하는 것이 아니다. "4 내지 6원의 헤테로고리"는 그 고리에 함유된 원자들의 총수를 의미한다(즉, 적어도 하나의 원자가 탄소 원자이고, 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이고, 나머지 2개 내지 4개의 원자가 탄소원자 또는 헤테로원자인 5원 또는 6원 고리). 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로고리의 경우, 그 둘 이상의 헤테로원자는 서로 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로고리는 선택적으로 치환될 수 있다. 비방향족 헤테로고리기는 고리내에 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로고리기는 고리내에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로고리에의 결합(즉, 모분자에의 부착 또는 추가의 치환)은 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 O-지방족 및 O-카보사이클 기를 비롯한, 알킬 에테르기인 O-알킬을 의미하는 것으로, 상기 알킬, 지방족 및 카보사이클기는 선택적으로 치환될 수 있고, 용어 알킬, 지방족 및 카보사이클이 본원에서 정의한 바와 같다. 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시 등이 있다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "설포닐"은 디라디칼(diradical)인 -S(-O)2를 의미한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "설폰아미도" 및 "설폰아미딜"은 디라디칼 기인 -S(-O)2-NH- 및 H-S(=O)2를 의미한다.
본원에서 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "설파미드", "설파미도" 및 설파미딜"은 디라디칼기인 NHS(-O)2NH를 의미한다.
특정의 약학적 술어
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 억제제"는 PI3K 활성에 대하여, 본원에서 일번적으로 기재한 PI3K 키나제 분석법으로 측정한 것으로 약 100mM 이하 또는 약 50mM 이하의 IC50을 나타내는 화합물을 의미한다. "IC50"은 효소(예, PI3K)의 활성을 절반 수준으로 감소시키는 억제제 농도이다. 본원에 기재된 화합물들은 PI3K에 대한 억제를 나타내는 것으로 확인되었다. 본 발명의 화합물들은 본원에서 기재한 PI3 키나제 분석법에서 측정한 것으로, 바람직하게는 10 mM 이하, 더욱 바람직하게는 5 mM 이하, 더 더욱 바람직하게는 1 mM 이하, 가장 바람직하게는 200 nM 이하의 PI3K에 대한 IC50을 나타낸다.
장애, 상태 등으로 고생하는 개체에 대한 언급에서 본원에 사용되는 용어 "대상(subject)", "환자(patient)" 또는 "개체(individual)"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 하기와 같은 포유류에 속하는 임의의 동물이 있으나 이에 제한되지 않는다: 인간, 침팬지 및 기타 원숭이 및 몽키 종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 쥐, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류 등을 비롯한 실험용 동물. 비포유동물의 예로는 조류, 물고기 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물의 일 실시예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적인 균등물은 질병 또는 상태의 증상을 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본직인 대사성 원인을 개선 또는 예방하거나, 질병 또는 상태를 억제(예를 들어, 질병 또는 상태의 발생을 저지)하거나, 질병 또는 상태를 완화하거나, 질병 또는 상태의 퇴보를 유발하거나, 질병 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화하거나, 질병 또는 상태의 증상을 중지시키는 것을 포함하고, 에방을 포함하는 의미이다. 그 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료적 이익(therapeutic benefit)이란 치료되는 근본 장애의 근절 또는 개선을 말한다. 또한, 환자가 여전히 근본 장애로 고생할 수 있긴 하지만, 치료적 이익은 환자에서 개선이 관찰되도록 근본 장애와 관련이 있는 생리학적 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 개선을 통해 달성된다. 예방적 이익을 위해, 질병이 진단될 수 없었더라도, 조성물은 특정 질병을 발생할 위험이 있는 환자, 또는 질병의 생리학적 증상들 중 하나 이상을 나타내는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 치료되는 질병 또는 상태의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화하는 양으로, 투여되는 적어도 한 종의 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용에 대한 "유효량"은 질병의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기에 필요한 양으로서, 본원에 개시한 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개개의 경우에 있어서 적절한 "유효" 량은 용량 증가 연구(dose escalation study)와 같은 기법을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "투여한다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 원하는 부위에의 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하게 하기 위하여 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 예를 들어 다음문헌[Goodman 및 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 기재된 바와 같이, 본원에서 기재한 화합물 및 방법과 함께 이용될 수 있는 투여 기법을 잘 알고 있다. 바람직한 실시예에서, 본원에 기재한 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
제제, 조성물 또는 성분에 관하여 본원에서 사용되는 용어 "허용가능한"은 치료되는 개체의 일반 건강상태에 대한 영속적인 해로운 영향이 없는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 비교적 독성이 없는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다. 즉, 상기 물질은 이것이 함유되는 조성물의 성분들 중 임의의 것과 해로운 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않고 개체에게 투여될 수 있는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은, 그에 제한되지 않지만 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 적어도 한 종의 약학적으로 허용가능한 화학적 성분과 선택적으로 혼합되는 생물학적 활성 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 세포 또는 조직에의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 비교적 독성이 없는 화합물 또는 제제(agent)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "작용제(agonist)"는 또 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "길항제(antagonist)"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소 또는 방지하는 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절한다(modulate)"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용함으로써, 오로지 예를 들어, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시키는 것 등, 표적의 활성을 변화시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제(modulator)"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 의미한다. 그 상호작용으로는 작용제와 길항제의 상호작용이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 특정한 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 활성을 계속 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 본원에 기재한 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질 수 있으므로, 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산들 중 임의의 것과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치에서(in situ) 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 형성되는 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 본원에 기재한 화합물을 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와 반응시켜서 제조한 염들이 있고, 이러한 염으로는 아세테이트, 아크릴레이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루콘헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, y-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트. 메타포스페이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐 포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 피로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 실렌설포네이트가 있다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로 약학적으로 허용가능한 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 얻는데 있어서 중간체로 유용한 염의 제조에서 이용될 수 있다(예를 들어, Berge 등 , J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19 참조). 또한, 유리산 기를 포함할 수 있는 본원에 기재한 화합물은 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적당한 염기와 반응하거나, 암모니아와 반응하거나, 약학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 염기의 예시적인 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, IV'(C1_4alkyl)4 등이 있다. 염기 부가염을 형성하는데 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 이에 함유될 수 있는 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화(quaternization)를 포함하는 것으로 이해하여아 한다. 이러한 사차화를 통해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 얻어질 수 있다. 예를 들어 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물(solvate)"은 용매화에 의해 형성된 용매 분자와 본 발명의 화합물의 조합을 의미한다. 몇몇의 경우, 상기 용매화물은 수화물이다. 즉, 상기 용매 분자는 물 분자이고, 본 발명의 화합물과 물의 조합이 수화물을 형성한다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체(polymorph)" 또는 "다형(polymorphism)"은 여러가지 결정 격자 형태로 존재하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는, 그 중 어느 하나가 본 발명의 화합물에서 존재할 수 있는 옥소산 기 및 히드록시기로부터 유도된 본 발명의 화합물의유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체(tautomer)"는, 예를 들어 수소 원자 또는 양자의 이동을 통해 본 발명의 화합물로부터 쉽게 전환되는 이성질체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭(prodrug)"은 수령인에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 또는 프로드럭은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여시 본 발명의 화합물의 생체내 이용률을 증가시키거나(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액내로 더욱 용이하게 흡수되도록 함으로써) 또는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 임파계)에의 모화합물의 전달을 향상시키는 것들이다.
본원에 기재된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 프로드럭으로는 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실시클로알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기(Mannich base), 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 접합체(conjugate), 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 설포네이트 에스테르가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여러 가지 형태의 프로드럭이 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함되는 다음문헌[ Design of Prodrugs , Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 및 Method in Enzymology , Widder, K. 등, Ed.; Academic, 1985, vol.42, p.309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs "in A Textbook of Drug Design and Development , Krosgaard-Larsenand H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p.113-191; 및 Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review , 1992, 8,1-38]을 참조한다. 본원에 기재된 프로드럭은 하기의 기들 및 이러한 기들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아민 유도 프로드럭. 히드록시 프로드럭으로는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 디설파이드 함유 에스테르가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "향상시킨다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 원하는 효과의 지속 기간을 증가 또는 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 점에서, 용어 "향상시키는"는 효능 또는 지속 기간에 있어서 계에 대한 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 의미한다.
본원에서 사용되는 "향상 유효량(enhancing-effective amount)"은 원하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 충분한 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합", "추가의 치료법을 투여하는", "추가의 치료제를 투여하는" 등은 한 종 이상의 유효 성분을 혼합 또는 결합함으로써 얻어지는 약학적 치료법을 의미하고 유효 성분들의 고정 또는 비고정 조합을 포함한다. 용어 "고정 조합(fixed combination)"은 본원에 기재된 화합물들 중 적어도 하나 및 적어도 한 종의 공동 제제(co-agent)가 단일 실체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합(non-fixed combination)"은 본원에 기재된 화합물들 중 적어도 하나 및 적어도 한 종의 공동 제제(co-agent)가 환자에게 별개의 실체로서 동시에 또는 가변적인 간섭 시간 한계를 두고서 순차적으로 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 몸에 효과적인 수준의 두 종 이상의 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 것들은 칵테일 치료법, 즉, 세 종 이상의 유효 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여(co-administration)", "와 함께 투여됨" 및 이들의 문법적인 균등물 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미를 갖고, 그 치료제들이 동일 또는 상이한 시기에 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여되는 치료법을 포함하는 의미를 갖는다. 몇몇 실시예에서, 본원에 기재된 화합물들은 다른 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 이러한 용어들은 두 종 이상의 치료제를 동물에 투여하여 그 치료제 및/또는 이의 대사산물이 상기 동물에서 동시에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 이러한 용어들은 분리된 조성물들로서 동시에 투여하는 것, 분리된 조성물들로서 상이한 시기에 투여하는 것, 및/또는 두 치료제가 존재하는 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 몇몇 실시예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)은 단일 조성물로서 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "대사산물(metabolite)"은 화합물이 대사되는 때 형성되는 그 화합물의 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 대사산물(active metabolite)"은 화합물이 대사되는 때 형성되는 그 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대사되는"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들(가수 분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 합을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정의 구조적인 변경물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 여러 가지 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면에, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복시산, 아민 및 유리 설피드릴 기로의 활성화 글루콘산 분자의 전달을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 다음문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th Edition,McGraw-Hill (1996)]에서 얻을 수 있다.
합성절차 및 실시예
화학식 I의 화합물의 합성은 하기와 같은 방법으로 제조되었다:
Figure pct00010
상기 반응식 1은 피리도피리미딘 중간체의 제조 방법을 설명한다. 시아노피리딘 유도체(2)는 디클로로피리딘(1)의 시안화 반응에 의해 제조 될 수 있다. 시아노피리딘(2)는 암모니아수와 차아황산 나트륨으로 처리해 아미노피리딘(3)을 수득했다. 피리도피리미돈(4)은 트리에톡시메탄을 사용한 고리화 반응에 의해서 얻어졌다. 그 다음에 피리미돈(4)의 염소화 반응으로 디클로로피리도피리미딘(5)를 수득했다. 피리도피리미딘(5)와 화합물(6)과의 치환 반응으로 화합물(7)을 수득하고, 화합물(7)을 합성된 Suzuki 시약과 반응시켜 목적으로하는 피리도피리미딘(8)을 수득했다.
Figure pct00011
반응식 2는 알릴설폰아미드 유도체(12)의 제조방법을 설명한다. 아미노피리딘 또는 피리미딘(II)을 알릴설폰일클로라이드(10)과 반응시켜 설폰아미드(11)을 수득했다. 설폰아미드(11)을 피나콜 보란과 반응시켜 반응식 1에서 언급한 바와 같이 Suzuki 반응에 사용된 목적으로 하는 보레이트(12)를 수득했다.
중간체 1
6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00012
스텝 A: 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴
Figure pct00013
2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (6.00 g, 31.1 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (23.0 mL)에 녹인 용액에 copper(I)cyanide (3.06 g, 34.2 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 180 ℃ 로 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 얼음물에 부었다. 10 분간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴을 수득하였다 (2,54 g, 44% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz).
스텝 B: 3-아미노-6-클로로피콜린아미드
Figure pct00014
암모니아수(5.61 mL, 36.0 mmol)를 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴(2.54 g, 13.8 mmol) 물 (27.0 mL) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반 후, Na2S2O4 (13.7 g, 79.0 mmol) 를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조해서 노란색 고체로 3-아미노-6-클로로피콜린아미드를 얻었다. (1.67 g, 70%) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.36 (1H, brs), 6.00 (2H, brs), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, brs).
스텝 C: 6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00015
3-아미노-6-클로로피콜린아미드 (1.67 g, 9.74 mmol)를 오르토포름산 트리에틸 (73.0 mL) 에 현탁시키고 3시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조해서 갈색 고체로 3- 클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온을 얻었다. (1.45 g, 82%) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 12.57 (1H, brs).
스텝 D: 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00016
6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온 (150 mg, 0.83 mmol)을 POCl3 (2.0 mL) 에 용해시키고 DIPEA (0.22 mL, 1.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 110 ℃로 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 식혔다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 물로 희석시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. (120 mg, 73% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35(1H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, s).
스텝 E: 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00017
테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.042 mL, 0.440 mmol)을 디메틸포름아미드 (1.60 mL) 에 용해시키고, NaH (21.0 mg, 55% dispersion in mineral oil, 0.480 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 한 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (80.0 mg, 0.400 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 암모니움클로라이드 수용액을 가함으로써 반응을 멈추고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. (60.0 mg, 57% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
중간체 2
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00018
스텝 A: N-(5-브로모피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00019
5-브로모피리딘-3-아민(1.00 g, 5.78 mmol) 피리딘 (3.00 mL) 용액에 벤젠설폰일클로라이드 (0.75 mL, 5.78 mmol) 를 0 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 40분간 실온에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조하여갈색 고체로써 N-(5-브로모피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 얻었다. (1.39 g, 77% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 7.58-7.68 (4H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.91 (1H, brs).
스텝 B: N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠-설폰아미드
Figure pct00020
N-(5-브로모피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (1.00 g, 3.19 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.89 g, 3.51 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.13 g, 0.16 mmol), 그리고 아세트산 칼륨 (0.94 g, 9.58 mmol) 의 1,4-디옥산 (7.51 mL) 혼합물을 100 ℃로 3 시간 동안 실드튜브안에서 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔여물을 디클로로메탄으로 처리하여 얻어진 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 감압하에 건조하여 갈색고체로써 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠-설폰아미드를 수득하였다. (1.50 g, quent) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.34 (12H, s), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.2 Hz); NH 피크는 검출되지 않았다.
중간체 3
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00021
스텝 A: 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘
Figure pct00022
5-브로모-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (4.62 g, 21.10 mmol) 을 POCl3 (46.2 mL) 에 용해시키고 디메틸포름아미드 (4.62 mL, 59.7 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 식힌 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘을 수득하였다. (4.24 g, 85% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz).
스텝 B: 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민
Figure pct00023
5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (4.24 g, 17.86 mmol)의 에탄올 (89 mL) 용액에 염화주석(II) (16.9 g, 89.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압농축하여 얻어진 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민을 수득하였다. (2.7g, 73% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 5.89 (2H, brs), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz).
스텝 C: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00024
5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (0.900 g, 4.34 mmol)의 디클로로메탄 (8.68 mL) 용액에 피리딘 (0.541 mL, 6.69 mmol) 과 2,4-디플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 (0.851 mL, 6.33 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과한 후, 물로 세척해서 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 흰색 고체로써 수득하였다. (0.65 g, 27%) 상기 여과액은 디클로로메탄으로 추출(2 x 50 mL)하고 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.20 g, 12% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.26 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 10.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.1 (1H, brs).
스텝 D: N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00025
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (1.12 g, 2.92 mmol), 아세트산 칼륨 (1.14 g, 11.6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.89 g, 3.50 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.13 g, 0.16 mmol), 의 1,4-디옥산 (6.87 mL) 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액에 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출(2 x 100 mL)하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 갈색 오일로써 N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.835 g, 66% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.30 (12H, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz),7.63 (1H, brs); NH 피크는 관찰되지 않았다.
중간체 4
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00026
스텝 A: N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00027
6-브로모피리딘-2-아민 (0.500 g, 2.89 mmol) 의 피리딘 (1.45 mL) 용액에 2,4-디플루오로벤젠-1-설폰일 클로라이드 (0.614 ml, 2.89 mmol) 를 0 ℃에서 적하하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반한 후, 1N HCl로 산성화하였다. 잔여물을 에틸아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하여 흰색 고체로써 N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.70 g, 70% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.92-7.04 (2H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 7.86-7.95 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz); NH 피크는 관찰되지 않았다.
스텝 B: N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00028
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (0.70 g, 2.01 mmol), 아세트산 칼륨 (0.590 g, 6.01 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.611 g, 2.41 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.164 g, 0.200 mmol), 의 1,4-디옥산 (7.51 mL) 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액에 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출(2 x 100 mL)하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 갈색 오일로써 N-(-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.110 g, 14% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.33 (12H, s), 6.86-6.95 (2H, m), 7.82-7.98 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz); NH 피크는 관찰되지 않았다.
중간체 5
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00029
스텝 A: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00030
5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.00 g, 4.82 mmol) 의 피리딘 (2.41 mL) 용액에 벤젠설폰일 클로라이드 (0.851 g, 4.82 mmol) 를 0 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반 한 후, 1N HCl 로 산성화하였다. 잔여물을 에틸아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하여 흰색 고체로써 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-N-(페닐설폰일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.606 g, 26% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.02 (1H, s), 7.47-7.56 (2H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.78-7.86 (2H, m), 8.16 (2H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz).
스텝 B: N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00031
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (0.100 g, 0.288 mmol), 아세트산 칼륨 (0.085 g, 0.863 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.080 g, 0.316 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.164 g, 0.200 mmol), 의 1,4-디옥산 (0.8 mL) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액에 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출(2 x 100 mL)하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하여 갈색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-벤젠설폰아미드를 정량적으로 수득하였다. 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
중간체 6
6-클로로-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00032
1-메틸피페리딘-4-올 (0.095 g, 0.825 mmol) 의 디메틸포름아미드 (2,50 mL) 용액에 NaH (0.041 g, 55% dispersion in mineral oil, 0.945 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.15 g, 0.750 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축 하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘를 수득하였다. (0.09 g, 43% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.12 (2H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.84-2.89 (2H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
중간체 7
삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00033
삼차부틸 4-하이드로피페리딘-1-카르복시레이트 (0.201 g, 1.000 mmol) 의 디메틸포름아미드 (5.00 mL) 용액에 NaH (0.052 g, 55% dispersion in mineral oil, 1.20 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.2 g, 1.000 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축 하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (0.236 g, 65% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.83-3.97 (2H, m), 5.55-5.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
중간체 8
6-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00034
피리딘-3-올 (0.048 g, 0.500 mmol) 의 디메틸포름아미드 (1.67 mL) 용액에 NaH (0.027 g, 55% dispersion in mineral oil, 0.630 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.1 g, 0.500 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 6-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. (0.090 g, 70% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.46 (1H, dd, J = 8.0 and 4.8 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.80 (1H, s).
중간체 9
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로라닐)-2-(N,N-비스(복-아미노))피라진
Figure pct00035
스텝 A: 6-클로로-2-(N,N-비스(복-아미노)피라진
Figure pct00036
6-클로로피라진-2-아민(0.3 g, 2.31 mmol) 의 테트라하이드로퓨란 (11.5 mL) 용액에 (Boc)2O (1.34 ml, 5.79 mmol) 와 디메틸아미노피리딘 (0.141 g, 1.16 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 6-클로로-2-(N,N-비스(복-아미노)피라진을 수득하였다. (0.747 g, 98% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.47 (18H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
스텝 B: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란일)-2-(N,N-비스(복-아미노))-피라진
Figure pct00037
6-클로로-2-(N,N-비스(복-아미노)피라진을 (0.10 g, 0.303 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.085 g, 0.334 mmol), 아세트산 칼륨 (0.089 g, 0.910 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.012 g, 0.015 mmol), 의 1,4-디옥산 (1.52 mL) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 갈색 오일로써 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란일)-2-(N,N-비스(복-아미노))피라진을 수득하였다. (0.128 g, quant) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용되었다. 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.39 (12H, s), 1.42 (12H, s), 8.52 (1H, s), 8.86 (1H, s).
중간체 10
6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(N,N-비스(복-아미노))-피라진
Figure pct00038
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란일)-2-(N,N-비스(복-아미노))피라진 (0.872 g, 2.070 mmol) (중간체 9), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3.2-d]피리미딘 (0.5 g, 1.882 mmol) (중간체 1), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.154 g, 0.188 mmol), 그리고 1N 의 탄산수소나트륨 (3.76 ml, 3.76 mmol) 의 1,4-디옥산 (9.41 mL) 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액에 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출(2 x 100 mL)하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(N,N-비스(복-아미노))-피라진을 수득하였다. (0.845 g, 86% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (18H, s), 2.05-2.13 (2H, m), 2.17-2.19 (2H, m), 3.71-3.77 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 5.67-5.71 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, s), 9.77 (1H, s).
중간체 11
4-브로모-2-클로로-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00039
스텝 A: 4-브로모-N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아미드
Figure pct00040
5-브로모피리딘-3-아민 (0.300 g, 1.73 mmol) 의 피리딘 (8.67 mL) 용액에 4-브로모-2-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.600 g, 2.08 mmol) 를 0 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl 로 반응을 중단한 후, 디메틸클로라이드로 추출하였다. (2 x 50 mL) 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 에틸아세테이트와 헥산 중에서 재결정하여 적색 고체로써4-브로모-N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.530 g, 72% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.53-7.55 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz). 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz).
스텝 B: 4-브로모-2-클로로-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00041
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-클로로벤젠설폰아미드 (0.330 g, 0.774 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.216 g, 0.831 mmol), 아세트산 칼륨 (0.228 g, 2.32 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.0320 g, 0.039 mmol), 의 1,4-디옥산 (3.87 mL) 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 로 건조하고 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 4-브로모-2-클로로-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.145 g, 40% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.34 (12H, s), 7.35 (1H, s), 7.76-7.78 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
중간체 12
5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민
Figure pct00042
스텝 A: 5-브로모-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘)
Figure pct00043
5-브로모피리딘-3-아민 (2.00 g, 11.6 mmol) 의 테트라하이드로퓨란 (57.8 mL) 용액에 (Boc)2O (6.44 mL, 27.7 mmol) 와 디메틸아미노피리딘 (0.706 g, 5.78 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 30:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 5-브로모-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘)을 수득하였다. (3.00 g, 70% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.44 (18H, s), 7.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz).
스텝 B: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘
Figure pct00044
5-브로모-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘 (0.10 g, 0.268 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.075 g, 0.295 mmol), 아세트산 칼륨 (0.079 g, 0.804 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (10.9 mg, 0.013 mmol), 의 1,4-디옥산 (1.340 mL) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 노란색 고체로써 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘을 수득하였다. (0.113 g, quant.) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용되었다. 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.27 (9H, s), 1.36 (9H, s), 1.43 (12H, s), 7.85-7.86 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.6 Hz).
스텝 C: 5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘
Figure pct00045
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘 (0.1 g, 0.238 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.070 g, 0.262 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.476 mL, 0.476 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.019 g, 0.024 mmol), 의 1,4-디옥산 (1.20 mL) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 갈색 고체로써 5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘을 수득하였다. (0.09 g, 89% 수율 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.55 (9H, s), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22-2.26 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.16 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.80-8.72 (2H, m), 9.09 (1H, s).
스텝 D: 5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민
Figure pct00046
5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-3-(N,N-비스(복-아미노)피리딘 (0.500 g, 0.955 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (4.77 mL) 에 트리플루오로아세트산(2.207 mL, 28.6 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하여 5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민을 수득하였다. (0.309 g, quant) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용되었다. 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.85-7.86 (1H, s), 8.21-8.24 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, s).
중간체 13
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00047
스텝 A: N-(5-브로모피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00048
5-브로모피리딘-3-아민 (0.3 g, 1.734 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액 (8.67 mL) 에 트리에틸아민 (0.363 mL, 2.60 mmol)과 벤조일 클로라이드 (0.292 g, 2.081 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)으로 반응을 멈추었다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 물과 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-브로모피리딘-3-일)벤즈아미드를 수득하였다. (0.435 g, 91%) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.85-7.88 (2H, m), 8.38 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.56-8.58 (2H, m).
스텝 B: N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00049
N-(5-브로모피리딘-3-일)벤즈아미드 (0.435 g, 1.57 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.438 g, 1.73 mmol), 아세트산 칼륨 (0.462 g, 4.71 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.064 g, 0.078 mmol) 의 1,4-디옥산 (7.85 mL) 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 식혔다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 오일로써 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드를 수득하였다. (0.247 g, 49% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 7.38-7.58 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.95 (1H, s).
중간체 14
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00050
스텝 A: 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드
Figure pct00051
2,4-디플루오로벤조산 (0.100 g, 0.633 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (3.16 mL) 에 옥사릴 클로라이드 (0.066 mL, 0.759 mmol) 와 디메틸포름아미드 (0.490 ?, 6.33 ?ol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하루 밤 동안 교반한 후, 감압 농축하여 표제화합물을 수득하였다. 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용되었다. 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ6.92-9.98 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
스텝 B: N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00052
2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.33 g, 1.591 mmol)의 클로로포름 용액 (15.9 mL) 에 트리에틸아민 (0.443 ml, 3.18 mmol)과 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (0.337 g, 1.91 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 멈추었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 (2 x 50 mL), 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 30:1) 로 정제하여 흰색 고체로써 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. (0.185 g, 34% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.93-7.26 (2H, m), 8.21-8.27 (2H, m), 9.08-9.12 (1H, m), 9.16-9.16 (1H, m).
스텝 C: N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00053
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 (0.127 g, 0.365 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.102 g, 0.402 mmol), 아세트산 칼륨 (0.108 g, 1.10 mmol), 그리고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.015 g, 0.018 mmol) 의 1,4-디옥산 (1.83 mL) 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 식혔다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. (0.127 g, 88% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36 (12H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 8.22-8.28 (1H, m), 8.48 (1H, s), 9.03-9.07 (1H, m), 9.17 (1H, s).
중간체 15
6-클로로-4-(시클로헥실티오)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00054
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.1 g, 0.500 mmol) 의 아세토니트릴 용매 (2.500 mL) 에 시클로헥산티올 (0.058 g, 0.500 mmol) 과 탄산칼륨 (0.069 g, 0.500 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하루 밤 동안 실온에서 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출했다. (2 x 50 mL) 합쳐진 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액으로 세척한 후, 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-4-(시클로헥실티오)피리도[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. (0.129 g, 92% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.36-1.42 (1H, m), 1.48-1.69 (5H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.98 (1H, s).
중간체 16
6-클로로-4-(시클로펜틸옥시)피리도[3,2-d]피리미딘
Figure pct00055
시클로펜탄올 (0.050 mL, 0.550 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.500 mL) 에 용해시키고, NaH (0.026 g, 55% dispersion in mineral oil, 0.600 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 한 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.1 g, 0.500 mmol)을 0 ℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-4-(시클로펜틸옥시)피리도[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. (0.04 g, 32% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.63-1.74 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 5.72-5.77 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s).
중간체 17
6-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00056
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.05 g, 0.250 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (0.029 mL, 0.275 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.041 mg, 2.500 ?ol) 와 sodium tert-butoxide (0.048 g, 0.500 mmol) 의 디옥산 (1.250 mL) 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.027 g, 41% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 6.90 (1H, brs), 7.63(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
중간체 18
6-클로로-N-시클로펜틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00057
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 시클로펜탄아민 (0.054 mL, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (24.08 mg, 5.00 ?ol) 와 sodium tert-butoxide (0.096 g, 1.00 mmol) 의 디옥산 (2.50 mL) 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 오일로써 6-클로로-N-시클로펜틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.043 g, 35% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz)δ 1.60-1.83 (6H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.63 (1H, s).
중간체 19
6-클로로-N-시클로부틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00058
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 시클로부탄아민 (0.047 mL, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4.08 mg, 5.00 ?ol) 와 sodium tert-butoxide (0.096 g, 1.00 mmol) 의 디옥산 (2.50 mL) 반응 혼합물을4시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-N-시클로부틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.098 g, 84% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.79-1.89 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 4.71-4.82 (1H, m), 7.11 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, s).
중간체 20
6-클로로-N-시클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00059
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 시클로프로판아민 (0.038 mL, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4.08 mg, 5.00 ?ol) 와 sodium tert-butoxide (0.096 g, 1.00 mmol) 의 디옥산 (2.50 mL) 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-N-시클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.060 g, 54% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 0.76-0.79 (2H, m), 0.99-1.03 (2H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 7.12 (1H, brs), 7.61-7.63 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.73 (1H, s).
중간체 21
N-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-아민
Figure pct00060
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 3,5-디메틸이소옥사졸-4-아민 (0.140 g, 1.250 mmol) 과 아세트산 나트륨 (0.123 g, 1.50 mmol) 의 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매 (5 mL, 1:1)를 1시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고, 유기층을 분리한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-아민을 수득하였다. (0.082 g, 59% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.16 ((1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s).
중간체 22
6-클로로-N-(6메톡시피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00061
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 6-메톡시피리딘-3-아민 (0.155 g, 1.250 mmol) 과 아세트산 나트륨 (0.123 g, 1.50 mmol) 의 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매 (5 mL, 1:1)를 1시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고, 유기층을 분리한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.0825 g, 59% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 3.97 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.73 (1H, s).
중간체 23
6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00062
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.200 g, 1.00 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (0.177 g, 1.00 mmol) 과 아세트산 나트륨 (0.246 g, 3.00 mmol) 의 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매 (5 mL, 1:1)를 1시간 동안 가열 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고, 유기층을 분리한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다. (0.32 g, 94% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, s), 8.90 (1H, br s).
중간체 24
삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00063
4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D) (0.100 g, 0.500 mmol), 삼차부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시레이트 (0.110 g, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4.08 mg, 5.00 μmol) 와 sodium tert-butoxide (0.096 g, 1.00 mmol) 의 디옥산 (2.50 mL) 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (0.089 g, 49% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.52-1.75 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
실시예 1
N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00064
6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (60.0 mg, 0.226 mmol) 의 1,4-디옥산 (1.20 mL) 용매에 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰일아미드 (중간체 2) (122 mg, 0.339 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (18.0 mg, 0.0230 mmol) 와 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.452 mL, 0.452 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기안에서 30분간 120 ℃로 반응시킨 후, 실온까지 식혔다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조한 후, 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (20.0 mg, 19% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.64-5.69 (1H, m), 7.07 (1H, brs), 7.47-7.51 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.83 (1H, s), 9.16 (1H, s); m/z = 464.2 [M+1]+.
실시예 2
N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00065
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (0.02 g, 0.075 mmol) (중간체 3), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.032 g, 0.075 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.151 mL, 0.151 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (6.15 mg, 7.53 μmol) 의 디옥산 (0.376 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.02 g, 50% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.06-2.12 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 5.66-5.72 (1H, m), 6.73-7.01 (2H, m), 7.53 (1H, brs), 7.92-7.98 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 534.3 [M+1]+.
실시예 3
N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00066
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (0.110 g, 0.278 mmol) (중간체 4), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.081 g, 0.305 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.555 mL, 0.555 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (23.0 mg, 2.80 μmol) 의 디옥산 (2.78 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1 시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.15 g, 18% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.78-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.20-7.42 (1H, m), 7.48-7.62 (2H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36- 8.52 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, s), 9.13 (1H, s), 11.29 (1H, br s). m/z = 500.1 [M+1]+.
실시예 4
N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00067
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (0.114 g, 0.290 mmol) (중간체 5), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.070 g, 0.263 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.527 mL, 0.527 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (22.0 mg, 2.60 μmol) 의 디옥산 (1.5 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1 시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.030 g, 23% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.75-1.98 (2H, m), 2.12-2.26(2H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 5.58-5.72 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58-8.72 (2H, m), 8.87 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 10.55 (1H, s). m/z = 498.09 [M+1]+.
실시예 5
N-(2-클로로-5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 -6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00068
6-클로로-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 6) (0.03 g, 0.108 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.046 g, 0.108 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (8.79 mg, 10.76 μmol) 과 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.215 mL, 0.215 mmol), 의 디옥산 (0.538 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물을 prep TLC (EtOAc:MeOH = 10:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.02 g, 34% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.10-2.22 (2H, m), 2.37 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.88-2.95 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 5.64 (1H, brs), 6.86-6.94 (2H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz),8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s), 8.91 (1H, brs). m/z = 547.4 [M+1]+.
실시예 6
N-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00069
6-클로로-4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 6) (0.074 g, 0.265 mmol) N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (중간체 2) (0.143 g, 0.398 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (43.4 mg, 53.0 μmol) 과 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.531 mL, 0.531 mmol), 의 디옥산 (1.06 mL) 용액을 3 시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔유물을 prep TLC (EtOAc)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.018 g, 14% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6, Varian 400 MHz) δ 1.88-1.99 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.28-2.36 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 5.43 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 7.47-7.60 (4H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.31-8.39 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, s), 8.91 (1H, s). m/z = 477.2 [M+1]+.
실시예 7
삼차부틸 4-(6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00070
삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (0.3 g, 0.822 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (중간체 2) (0.355 g, 0.987 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (1.64 mL, 1.64 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.067 g, 0.082 mmol) 의 디옥산 (4.11 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 30분간 120 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축했다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 4-(6-(5-(페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (0.15 g, 32% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 5.63-5.37 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.83 (1H, s), 9.14 (1H, d, J = 1.6 Hz).
실시예 8
N-(5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 -6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00071
삼차부틸 4-(6-(5-(페닐설폰아미도)-피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-1-카르복시레이트 (0.15 g, 0.267 mmol)의 디클로로메탄 (1.333 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.205 mL, 2.67 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축하여 노란색 오일로써 N-(5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.123 g, 100% 수율) 얻어진 표제 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.87-1.92 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 5.58-5.62 (1H, m), 7.39-7.42 (3H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.74 (1H, s).
실시예 9
N-(5-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00072
삼차부틸 N-(5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (0.082 g, 0.177 mmol)의 디클로로메탄 (0.886 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.062 ml, 0.443 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세틸클로라이드 (0.019 mL, 0.266 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하고 물을 가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 prep TLC (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 하얀색 고체로써 N-(5-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.007 g, 7% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.18 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.89-3.40 (2H, m), 5.74-8.79 (1H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 505.1 [M+1]+.
실시예 10
N-(5-(4-(피리딘-3-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00073
6-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (0.090 g, 0.348 mmol) (중간체 8), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (0.150 g, 0.418 mmol) (중간체 2), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.057 g, 0.070 mmol) 와 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.70 ml, 0.70 mmol)의 디옥산 (1.74 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 30분간 120 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축했다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-(4-(피리딘-3-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.20 g, 13% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 7.45-7.49 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 and 4.8 Hz), 7.84-7.87 (2H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.49-8.51 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8 and 1.2 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 457 [M+1]+.
실시예 11
N-(6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피라진-2-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00074
6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-(N,N-비스(복-아미노))피라진 (중간체 10) (0.845 g, 1.61 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (8.05 mL) 에 트리플루오로아세트산 (2.48 ml, 32.2 mmol) 을 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 여과하고, 감압농축하여 노란색 고체로써 6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피라진-2-아민을 수득했다. (0.27 g, 52% 수율) 상기 수득한 6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피라진-2-아민 (0.1 g, 0.308 mmol)의 피리딘 (1.542 mL)용액에 벤젠설폰일 클로라이드 (0.050 ml, 0.385 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌 후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트로 세척하고, 얻어진 고체를 여과해서 노란색 고체로써 N-(6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피라진-2-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.02 g, 14% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.82-1.90 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 5.59-5.63 (1H, m), 7.63-7.65 (3H, m), 8.10 (2H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.89 (1H, s), 9.21 (1H, s), 11.96 (1H, s). m/z = 465.0 [M+1]+.
실시예 12
4-브로모-2-클로로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00075
4-브로모-2-클로로-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (중간체 10) (0.0740 g, 0.279 mmol), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.145 g, 0.306 mmol), 1N 탄산수소나트륨 수용액 (0.557 ml, 0.557 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.0230 g, 0.0280 mmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 감압 농축했다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 노란색 고체로써 4-브로모-2-클로로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.032 g, 20% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.04-2.12 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.69 (1H, m), 7.83 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, brs), 8.13-8.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34-8.42 (4H, m), 8.84 (1H, s). m/z = 577.9 [M+1]+.
실시예 13
2-브로모-4-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00076
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.0500 g, 0.155 mmol)의 피리딘 (0.773 mL)용액에 2-브로모-4-프루오로벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.0510 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 2-브로모-4-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.0400 g, 46% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 562.0 [M+1]+.
실시예 14
4-브로모-2-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00077
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.050 g, 0.155 mmol) 의 피리딘 (0.773 mL)용액에 4-브로모-2-프루오로벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.051 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 4-브로모-2-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.028 g, 32% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.66-5.71 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.20 (1H, m). m/z = 562.1 [M+1]+.
실시예 15
4-클로로-2-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00078
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.050 g, 0.155 mmol) 의 피리딘 (0.773 mL)용액에 4-클로로-2-프루오로벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.043 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 4-클로로-2-플루오로-N-(5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.034 g, 43% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, s), 9.19 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
실시예 16
2-클로로-4-플루오로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00079
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.050 g, 0.155 mmol) 의 피리딘 (0.773 mL)용액에 2-클로로-4-프루오로벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.0430 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 2-클로로-4-플루오로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.0500 g, 63% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.02-2.11 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.16 (1H, s). m/z = 516.1 [M+1]+.
실시예 17
2,4-디브로모-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00080
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.050 g, 0.155 mmol) 의 피리딘 (0.773 mL)용액에 2,4-디브로모벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.0620 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 2,4-디브로모-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.0550 g, 57% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.03-2.11 (2H, m), 2.24-2.28 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 622.0 [M+1]+.
실시예 18
2,4-디클로로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피린-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3일)벤젠설폰아미드
Figure pct00081
5-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-아민 (중간체 12) (0.050 g, 0.155 mmol) 의 피리딘 (0.773 mL)용액에 2,4-디클로로벤젠-1-설폰일클로라이드 (0.0460 g, 0.186 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 적가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 묽힌후, 1N HCl 수용액을 가해 반응을 멈추었다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 여과하고 감압 농축했다. 잔여물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여, 얻어진 고체를 여과해서 진홍색 고체로써 2,4-디클로로-N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피린-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3일)벤젠설폰아미드를 수득했다. (0.0340, 41% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.02-2.11 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48-8.55 (2H, m), 8.84 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 1.6 Hz). m/z = 532.0 [M+1]+.
실시예 19
N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00082
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-일벤즈아미드 (중간체 13) (0.07 g, 0.216 mmol), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.063 g, 0.238 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.432 mL, 0.432 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.018 g, 0.022 mmol) 의 디옥산 (1.08 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 분홍색 고체로써 N-(5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤즈아미드를 수득하였다. (0.058 g, 63% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.04-2.11 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.63-5.70 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.01 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 428.2 [M+1]+.
실시예 20
N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00083
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-2,4-디플루오로벤즈아미드 (중간체 14) (0.100 g, 0.253 mmol), 6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1) (0.074 g, 0.279 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.043 mL, 0.507 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.021 g, 0.025 mmol) 의 디옥산 (1.26 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. (0.020 g, 16% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.13 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 8.25-8.38 (3H, m), 8.84 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.19-9.24 (1H, m), 9.71 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 498.0 [M+1]+.
실시예 21
N-(5-(4-(시클로헥실티오)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드
Figure pct00084
6-클로로-4-(시클로헥실티오)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 15) (0.12 g, 0.429 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (중간체 2) (0.12 g, 0.429 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.858 mL, 0.858 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.035 g, 0.043 mmol) 의 디옥산 (2.14 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(5-(4-(시클로헥실티오)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.09 g, 89% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.26-1.28 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.52-1.85 (4H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41-8.43 (2H, m), 8.99 (1H, s), 9.13 (1H, s). m/z = 478.1 [M+1]+.
실시예 22
N-(2-클로로-5-(4-(시클로펜틸옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00085
6-클로로-4-(시클로펜틸옥시)피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 16) (0.04 g, 0.160 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (중간체 2) (0.083 g, 0.192 mmol), 1N 탄산수소나트륨 수용액 (0.320 mL, 0.320 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.31 mg, 1.60 μmol) 의 디옥산 (0.8 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기 안에서 1시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(시클로펜틸옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.04 g, 48% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.70-1.80 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 5.79-5.83 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.93-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.90 (1H, s). m/z = 517.9 [M+1]+.
실시예 23
N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00086
6-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.026 g, 0.098 mmol) (중간체 17) (0.04 g, 0.160 mmol), N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.051 g, 0.118 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.196 mL, 0.196 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.802 mg, 0.982 μmol) 의 디옥산 (0.491 mL) 용액을 3시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.015 g, 29% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.68-1.83 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz). NH 피크는 관찰되지 않았다. m/z = 533.4 [M+1]+.
실시예 24
N-(2-클로로-5-(4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00087
N-시클로펜틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.043 g, 0.173 mmol) (중간체 18) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.089 g, 0.207 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.346 mL, 0.346 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.41 mg, 1.73 μmol) 의 디옥산 (0.864 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(시클로펜틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.046 g, 52% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.65-1.89 (6H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 4.61-4.66 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 517.2 [M+1]+.
실시예 25
N-(2-클로로-5-(4-(시클로부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00088
6-클로로-N-시클로부틸피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 19) (0.050 g, 0.213 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.110 g, 0.256 mmol), 1N 탄산수소나트륨 수용액 (0.426 mL, 0.426 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.74 mg, 2.13 μmol) 의 디옥산 (1.00 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(시클로부틸아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.087 g, 81% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ1.84-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 4.77-4.87 (1H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz).m/z = 503.2 [M+1]+.
실시예 26
N-(2-클로로-5-(4-(시클로프로필아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00089
6-클로로-N-시클로프로필피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 20) (0.060 g, 0.272 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.141 g, 0.326 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.544 mL, 0.544 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.221 mg, 2.72 μmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(시클로프로필아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.070 g, 53% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ0.78-0.82 (2H, m), 1.04-1.09 (2H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.30 (1H, brs), 7.85-7.91 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.76 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).m/z = 489.2 [M+1]+.
실시예 27
N-(2-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00090
N-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-아민 (중간체 21) (0.040 g, 0.145 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.069 g, 0.160 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.290 mL, 0.290 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.012 g, 0.015 μmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.021 g, 27% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 6.89-7.05 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.79-7.92 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.89 (1H, s).m/z = 544.1 [M+1]+.
실시예 28
N-(2-클로로-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로설폰아미드
Figure pct00091
6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 22) (0.040 g, 0.139 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.066 g, 0.153 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.290 mL, 0.290 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.011 g, 0.014 mmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로설폰아미드를 수득하였다. (0.024 g, 31% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 3.89 (3H, s), 6.94 (3H, s), 6.89-7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.74-7.86 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.62 (2H, s), 8.82 (1H, s), 9.48 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.98 (1H, br s).m/z = 556.2 [M+1]+.
실시예 29
N-(2-클로로-5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00092
6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 23) (0.050 g, 0.147 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.070 g, 0.161 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.294 mL, 0.294 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (5.99 mg, 7.34 μmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.049 g, 55% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 6.88-7.05 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05-8.10 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.84 (1H, s), 8.85-8.90 (2H, m), 9.26 (1H, br s). 1NH는 검출되지 않았다. m/z = 609.1 [M+1]+.
실시예 30
삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00093
삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (중간체 24) (0.050 g, 0.137 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3) (0.065 g, 0.151 mmol), 1N 탄산수소나트륨 수용액 (0.275 mL, 0.275 mmol)와 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5.61 mg, 6.87 μmol) 의 디옥산 (1.40 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 110 ℃ 로 1시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (3.90 mg, 4.5 % 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.48 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 4.02-4.25 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, , J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.70 (1H, br s), 8.79 (1H, br s). m/z = 632.2 [M+1]+.
실시예 31
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드, 트리플루오로아세트산염
Figure pct00094
삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (실시예 30, 0.500 g, 0.791 mmol)의 디클로로메탄 (8 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.22 mL, 15.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 디에틸에테르를 가해 고체화한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세척하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드, 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. (0.501 g, 98% 수율) 1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 2.05-2.46 (5H, m), 3.23 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.57 (2H, d, J = 13.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.74-7.98 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (2H, s), 9.19 (1H, s); NH 피크는 관찰되지 않았다.
실시예 32
N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00095
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.07 g, 0.108 mmol)의 디클로로메탄 (1.1 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.325 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 피바로일 클로라이드를 (0.015 mL, 0.119 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 95:5)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.015 g, 22.5 % 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.32 (9H, s), 1.55-1.72 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 12.0 Hz), 4.38-4.55 (3H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz) NH 피크는 관찰되지 않았다. m/z = 616.2 [M+1]+.
실시예 33
N-(2-클로로-5-(4-1-이소부틸릴피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00096
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.100 g, 0.155 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.387 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 이소부틸릴 클로라이드를 (0.020 g, 0.186 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:7)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-1-이소부틸릴피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.04 g, 42.9% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.16 (6H, s), 1.55-1.80 (4H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.80-3.08 (2H, m), 3.20-3.42 (1H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 6.90-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.92 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.81 (1H, s). m/z = 602.3 [M+1]+.
실시예 34
N-(5-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00097
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.100 g, 0.155 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.047 mL, 0.341 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 아세틸 클로라이드를 (0.015 g, 0.186 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 preparative HPLC (System: Waters Delta prep 300, Column: φ0XL150mm, C18, 5㎛, Mobile phase: From: 75% [0.01% TFA in water] and 25% [0.01% TFA in CH3CN] in 20.0 min)로 정제해서 흰색 고체로써 N-(5-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.014 g, 15.8% 수율) 1H-NMR (DMSO -d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.55-1.85 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.62-2.88 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.42-4.65 (2H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, br s) , 9.42 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 574.3 [M+1]+.
실시예 35
N-(2-클로로-5-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00098
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.100 g, 0.155 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.047 mL, 0.341 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 시클로프로판카르보닐 클로라이드를 (0.024 g, 0.232 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. preparative HPLC (80% [0.01% TFA in water] and 20% [0.01% TFA in CH3CN] to 5% [0.01% TFA in water] and 95% [0.01% TFA in CH3CN] in 20.0 min)로 정제해서 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.012 g, 12.9% 수율) 1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 0.79-1.00 (4H, m), 1.25-1.27 (1H, m), 1.68-2.30 (6H, m), 2.72-2.98 (1H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 4.55-4.68 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.12-7.26 (1H, m), 7.74-7.92 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.16 (1H, s) NH 피크는 관찰되지 않았다. m/z = 600.2 [M+1]+.
실시예 36
N-(2-클로로-5-(4-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00099
스텝 A: 2-(4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트
Figure pct00100
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.15 g, 0.232 mmol)의 디클로로메탄 (2.322 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.071 mL, 0.511 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트를 (0.038 g, 0.279 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 95:5)로 정제하여 2-(4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트를 수득하였다. (0.049 g, 33.4% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ 1.58-1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.25-3.42 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.90-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz).
스텝 B: N-(2-클로로-5-(4-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00101
2-(4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘 -4-일아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (0.049 g, 0.078 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (0.388 mL)용액에 리튬하이드록사이드(7.43 mg, 0.310 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기의 반응혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 1N HCl 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 95:5)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.0026 g, 5.68% 수율) 1H-NMR (CD3OD, Varian 400 MHz) δ 1.68-1.90 (2H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.88-3.05 (1H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.46-4.62 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.78-7.91 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.97 (1H, s); NH 피크는 관찰되지 않았다. m/z = 590.3 [M+1]+.
실시예 37
이소프로필 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00102
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 1.5 g, 3.32 mmol)의 디클로로메탄 (77 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.48 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고 이소프로필 카르보노크로리데이트(2.55 mL, 2.55 mmol)첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 preparative HPLC (From: 60% [water] and 40% [CH3CN] isocratic elution in 20.0 min)로 정제하여 흰색 고체로써 이소프로필 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (0.431 g, 30% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.82-3.06(2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 4.75-4.88 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.39 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+.
실시예 38
N-(2-클로로-5-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00103
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.100 g, 0.155 mmol)의 디클로로메탄 (1.55 mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.464 mmol)과 메탄설폰일 클로라이드 (0.014 mL, 0.186 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 95:5)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.024 g, 25.4% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.80-1.98 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 4.30-4.49 (1H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 2.0 Hz), 9.40 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 610.2 [M+1]+.
실시예 39
N-(2-클로로-5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00104
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (실시예 31, 0.13 g, 0.201 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 실온에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.128 g, 0.604 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 아세트알데히드 (0.076 mL, 0.402 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 preparative HPLC (75% [0.01% TFA in water] and 25% [0.01% TFA in CH3CN] isocratic elution in 20.0 min)로 정제하여 흰색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (0.024 g, 25.4% 수율) 1H-NMR (DMSO-d 6 , Varian 400 MHz) δ 1.12-1.32 (3H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 7.16-7.28 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.73 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.92 (1H, br s),9.15 (1H, br s), 9.41 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 560.2 [M+1]+.
실시예 40
삼차부틸 (1R,4R)-4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트
Figure pct00105
스텝 A: 삼차부틸 (1R,4R)-4-아미노시클로카르바메이트
Figure pct00106
(1R,4R)-시클로헥산-1,4-디아민 (100 mg, 0.876 mmol) 의 에테르 (4.40 mL)용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트 (224 ㎕, 0.963 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 세척해서 흰색 고체로써 삼차부틸 (1R,4R)-4-아미노시클로카르바메이트를 수득했다. (0.180 g, 96% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.33-1.38 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 3.39 (1H, brs), 4.37 (1H, brs).
스텝 B: 삼차 부틸 (1R,4R)-4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트
Figure pct00107
삼차부틸(1R,4R)-4-아미노시클로헥실카르바메이트 (107 mg, 0.500 mmol)의 디메틸포름아미드 (2.50 mL) 의 용액에 NaH (26.2 mg, 55% dispersion in mineral oil, 0.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D 100 mg, 0.500 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차 부틸 (1R,4R)-4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. (95 mg, 50 % 수율) 1H-NMR (DMSO-d6, Varian 400 MHz): δ1.19-1.29 (2H, m), 1.34 (9H, s), 1.54-1.63 (2H, m), 1.77-1.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.45 (1H, s).
스텝 C: 삼차부틸 (1R,4R)-4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트
Figure pct00108
삼차부틸 (1R,4R)-4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (90 mg, 0.238 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3, 123 mg, 0.286 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (476 ㎕, 0.476 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (19.45 mg, 0.024 mmol) 의 디옥산 (1.20 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 120 ℃ 로 30분간 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 HPLC (65% [0.01% TFA in water] and 35% [0.01% TFA in CH3CN] to 5% [0.01% TFA in water] and 95% [0.01% TFA in CH3CN] in 20.0 min)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 (1R,4R)-4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. (13 mg, 8% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.37-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, S), 1.56-1.59 (2H, m), 2.26-2.29 (2H, m), 2.32-2.34 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.20-4.21 (1H, m), 4.46-4.48 (1H, m), 6.94-7.70 (2H,m), 7.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84-7.89 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 646.1 [M+1]+.
실시예 41
삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00109
스텝 A: 삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00110
삼차부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트(785 mg, 3.90 mmol)의 디메틸포름아미드 (2.50 mL) 의 용액에 NaH (0.204 g, 55% dispersion in mineral oil, 4.68 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D 780 mg, 3.90 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (1.0 g, 70.3% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.91-1.97 (2H, m), 2.12 (2H, brs), 3.20-3.27 (2H, m), 4.11 (2H, brs), 5.55-5.61 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, s).
스텝 B: 삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00111
삼차부틸 4-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트(0.6 g, 1.645 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3, 0.85 g, 1.974 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (3.30 mL, 3.30 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.134 g, 0.164 mmol) 의 디옥산 (8.20 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 120 ℃ 로 30분간 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (470 mg, 45% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.96-2.03 (2H, m), 2.14.-2.17 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 5.64-5.70 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.84 (1H, s), 8.90(1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 632.3 [M+1]+.
실시예 42
N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00112
스텝 A: N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00113
삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닝설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (실시예 41, 200 mg, 0.316 mmol)의 디클로로메탄(3.51 mL)용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(487 ㎕, 6.32 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물에 디에틸에테르를 가해 생성된 고체를 3번 디에틸에테르로 세척해서 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. (160 mg, 95% 수율) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
스텝 B: N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00114
N-(2-클로로-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 트리플루오로아세트산염 (150 mg, 0.281 mmol)의 디클로로메탄(2.80 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.844 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 피바로일 클로라이드(38.1 ㎕, 0.310 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:3)로 정제하여 노란색 고체로써 N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피페리딘-4-일옥시)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (150 mg, 86% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.32 (9H, s), 2.02-2.09 (2H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 4.02-4.09 (2H, m), 5.73-5.77 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.58-7.91 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, t, J = 2.6 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 616.7 [M+1]+.
실시예 43
(S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미드)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00115
스텝 A: (S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00116
(S)-삼차부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복시레이트 (93 mg, 0.500 mmol)의 디메틸포름아미드 (2.50 mL) 의 용액에 NaH (26.2 mg, 55% dispersion in mineral oil, 0.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D 100 mg, 0.500 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 4:1 에서 2:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (150 mg, 86% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.07-2.10 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 6.97-7.00 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.64 (1H, s).
스텝B: (S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00117
(S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트(150 mg, 0.429 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3, 222 mg, 0.515 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.858 mL, 0.858 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (35.0 mg, 0.043 mmol) 의 디옥산 (2.15 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 120 ℃ 로 30분간 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (120 mg, 45% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.12-2.16 (1H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.61 (2H, brs), 3.88-3.91 (1H, m), 4.88-4.89 (1H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.0 [M+1]+.
실시예 44
(S)-N-(2-클로로-5-(4-1-피바로일피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00118
스텝 A: (S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00119
(S)-삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트 (실시예 43, 120 mg, 0.194 mmol)의 디클로로메탄(2.00 mL)용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(297 ㎕, 3.88 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물에 디에틸에테르를 가해 생성된 고체를 3번 디에틸에테르로 세척해서 분홍색 고체로써 (S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (55 mg, 55% 수율) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
스텝 B: (S)-N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피롤리딘-3-일나미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00120
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (47.4 mg, 0.092 mmol)의 디클로로메탄(1.00 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (38 ㎕ , 0.275 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 피바로일 클로라이드(12.4 ㎕, 0.101 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피롤리딘-3-일나미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (23 mg, 41%) 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.2 [M+1]+.
실시예 45
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(1-(시클로프로필설폰일)피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로설폰아미드
Figure pct00121
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (실시예 44, 스텝 A 100 mg, 0.193 mmol)의 디클로로메탄(2.00 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (81 ㎕, 0.579 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 시클로프로필설폰일 클로라이드(29.9 mg, 0.212 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-N-(2-클로로-5-(4-(1-(시클로프로필설폰일)피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로설폰아미드를 수득하였다. (30 mg, 25% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 0.93-0.97 (2H, m), 1.19-1.26 (2H,m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.94-4.97 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 622.2 [M+1]+.
실시예 46
(S)-이소프로필 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00122
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (실시예 44, 스텝 A 70 mg, 0.135 mmol)의 디클로로메탄(3.80 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (28.3 ㎕, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 이소프로필 카르보노클로리데이트 (149 ㎕, 0.149 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-이소프로필 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (40 mg, 46% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.26 (6H, s), 2.15 (1H, brs), 2.39-2.43 (1H, m), 3.47-3.71(3H, m), 3.91(1H, brs), 4.87-4.95 (2H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.83-7.88 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.72(1H, s), 8.77 (1H, s). m/z = 604.2 [M+1]+.
실시예 47
(S)-에틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00123
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (실시예 44, 스텝 A 70 mg, 0.135 mmol)의 디클로로메탄(3.80 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (28.3 ㎕, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 에틸 카르보노클로리데이트 (16.13 mg, 0.149 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-에틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (40 mg, 50% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.25 (3H, s), 2.14-2.19 (1H, m), 2.41 (1H, brs), 3.51-3.66 (3H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.89 (1H, brs), 6.96-7.00 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.86-7.87 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.68 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.80 (1H, s). m/z = 590.2 [M+1]+.
실시예 48
(S)-이소부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00124
(S)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (실시예 44, 스텝 A 70 mg, 0.135 mmol)의 디클로로메탄(3.80 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (28.3 ㎕, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 이소부틸 카르보노클로리데이트 (17.62 ㎕, 0.135 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-이소부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (40 mg, 48% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.91-1.94 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 3.54-3.74 (3H, m), 3.84-3.95 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.86-7.88 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 618.2 [M+1]+.
실시예 49
(R)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00125
스텝 A: (R)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00126
(R)-삼차부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복시레이트 (93 mg, 0.500 mmol)의 디메틸포름아미드 (2.50 mL) 의 용액에 NaH (26.2 mg, 55% dispersion in mineral oil, 0.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D 100 mg, 0.500 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1 에서 2:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (R)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (160 mg, 91% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.04-2.10 (1H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.84 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s).
스텝 B: (R)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1- 카르복시레이트
Figure pct00127
(R)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트(160 mg, 0.457 mmol) N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3, 236 mg, 0.549 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.915 mL, 0.915 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (37.4 mg, 0.046 mmol) 의 디옥산 (2.30 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 120 ℃ 로 30분간 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (R)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (155 mg, 55% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.40-3.61(3H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.1 [M+1]+.
실시예 50
(R)-N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00128
스텝 A: (R)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00129
(R)-삼차부틸 4-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)피롤리딘-1-카르복시레이트 (실시예 49, 150 mg, 0.243 mmol)의 디클로로메탄(2.50 mL)용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(372 ㎕, 4.85 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물에 디에틸에테르를 가해 생성된 고체를 3번 디에틸에테르로 세척해서 노란색 고체로써 (R)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드를 수득하였다. (126 mg, 100% 수율) 얻어진 표제화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
스텝 B: (R)-N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00130
(R)-N-(2-클로로-5-(4-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (120 mg, 0.232 mmol)의 디클로로메탄(2.30 mL)용액에 실온에서 트리에틸아민 (97 ㎕, 0.695 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 온도를 0 ℃로 낮추고, 피바로일 클로라이드(31.4 ㎕, 0.255 mmol)를 첨가했다. 상기 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 물을 가해 반응을 멈추고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 후, 감압 농축해서 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로써 (R)-N-(2-클로로-5-(4-(1-피바로일피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 를 수득하였다. (100 mg, 71% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 2.17 (1H, brs), 2.41-2.44 (1H, m), 3.79 (2H, brs), 3.87-3.93 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.83-4.90 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 30.8 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79(1H, d, J = 2.4 Hz). m/z = 602.3 [M+1]+.
실시예 51
(S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00131
스텝 A: (S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00132
(S)-삼차부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (94 mg, 0.500 mmol)의 디메틸포름아미드 (2.50 mL) 의 용액에 NaH (26.2 mg, 55% dispersion in mineral oil, 0.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 4,6-디클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (중간체 1, 스텝 D 100 mg, 0.500 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 후, 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1 에서 2:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (150 mg, 86% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.79 (2H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 3.60-3.86 (2H, m), 5.85 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, brs).
스텝 B: (S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트
Figure pct00133
(S)-삼차부틸 3-(6-클로로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트(150 mg, 0.428 mmol), N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (중간체 3, 221 mg, 0.513 mmol), 1 N 탄산수소나트륨 수용액 (0.855 mL, 0.855 mmol)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (34.9 mg, 0.043 mmol) 의 디옥산 (2.20 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기안에서 120 ℃ 로 30분간 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 식힌 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 노란색 고체로써 (S)-삼차부틸 3-(6-(6-클로로-5-(2,4-디플루오로설폰아미도)피리딘-3-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-1-카르복시레이트를 수득하였다. (120 mg, 45% 수율) 1H-NMR (CDCl3, Varian 400 MHz): δ1.45 (9H, s), 1.58-1.61 (2H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 3.69-3.90 (3H, m), 5.93 (1H, brs), 6.94-6.99 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.86 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz). m/z = 618.4 [M+1]+.
실험 1
생물학적 활성
재료 및 시약의 준비
PI3 키나제 활성/억제제 분석 키트는 Millipore 사로부터 구입했다. 디메틸설폭사이드는 Sigma-Aldrich 사로부터 구입했다.
분석 원리
PI3 키나제 할성/억제제 분석은 I류의 4개의 PI3 키나제(p110 α, β, γ, δ)의 활성의 신속하고 민감한 정량을 위해 사용되는 경쟁적 분석법이다. PI3 키나제 활성/억제제 분석은 PI3 키나제가 PI(3,4)P2 (PIP2)를 인산화하여 이를 PI(3,4,5)P3 (PIP3)로 전환하는 원리를 이용한다. 단백질인 GRP-1의 PH 도메인이 높은 친화성 및 특이성으로 PIP3에 결합한다. 그 키트는 포획 단백질로서 사용되는 이러한 재조합 단백질을 포함한다. 이러한 단백질은 글루타치온 판에 결합하고, 키나제 반응의 일부로서 발생된 PIP3 또는 키트에 포함된 비오티닐화 PIP3 트레이서(tracer)를 포획한다. 포획된 비오티닐화 PIP3는 스트렙타비딘-HRP 접합체 및 비색 판독(OD 450)을 이용하여 검출된다. 신호가 낮을 수록, PI3 키나제 활성이 높다.
분석 프로토콜
키트에 포함된 PI3-키나제를 증류수를 이용하여 1:10의 비율로 희석하고 얼음 상에 저장했다. 원료 화합물을 100X의 최종 농도로 희석하여 화합물을 준비한 다음, 증류수를 이용하여 1:50의 비율로 다시 희석하여 2X의 최종 농도를 만들었다.
준비한 PI3-키나제(5μL/공(well)) 및 화합물(5μL/공)을 글루타치온 코팅 플레이트에 첨가하고 실온에서 10 분간 전배양했다. 공당 5 μL의 5X 키나제 반응 버퍼를 첨가한 다음, PIP2를 증류수를 이용하여 1:20의 비율로 희석하고, 5μL를 각 공에 첨가했다. 증류수를 25 μL까지 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양했다. 비오티닐화 PIP3를 1X TBS 용액을 이용하여 1:18의 비율로 희석하고, 25 μL의 혼합물을 버퍼 대조군 공을 제외한 각각의 공에 첨가했다. GRP1-GST를 1X TBS 용액을 이용하여 1:1000의 비율로 희석하고, 그 중 50 μL를 모든 공에 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양했다.
공에 함유된 용액을 제거한 후, 그 공들을 200 μL의 1X TBST로 4회 세척했다. SA-HRP를 1X TBST를 이용하여 1:2000의 비율로 희석한 다음, 그 중 50 μL를 모든 공에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 배양했다. 다시 그 용액을 제거한 후, 각각의 공에 200 μL의 1X TBST를 첨가하여 5회 세척하고, 100 μL의 TMB 용액을 각각의 공에 첨가했다. 그 플레이트를 암소에서 5 내지 20 분간 발색시켰다. 청색이 나타나면, 100 μL의 중지 용액을 각각의 공에 첨가하여 반응을 중지하고, 그 플레이트를 ELISA 판독기(TECAN)를 이용하여 450 nm에서 판독했다.
데이터 분석
비오티닐화 PIP3에 대한 상대 백분율의 계산을 위하여, 본 발명자들은 450 nm (A450)에서 직접 흡광도를 구하고 양성 비오티닐화 PIP3를 100%로 설정했다. 모든 다른 신호들은 비오티닐화 PIP3 평균으로 나누고 100을 곱하여 양상 신호에 대한 상대 백분율을 구했다.
B-PIP3에 대한 상대 % = (버퍼, 키나제 및 억제제를 포함하는 시료의 A450 /비오티닐화 PIP3 평균의 A450) X 100
450 nm에서 판독한 값으로부터 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 구했다.
선택 화합물에 대한 생물학적 데이터
전술한 바와 같이 제조한 선택 화합물을 본원에 기재한 생물학적 과정에 따라 분석했다. 그 결과는 하기 표에서 나타낸다.
Figure pct00134
Figure pct00135
실험 2
생물학적 활성: PI3 키나제 분석 및 세포 생존률 분석
PI3 키나제 분석
재료 및 시약의 준비
PI3 키나제 활성/억제제 분석 키트는 Echelon 사로부터 구입했다. 디메틸설폭사이드는 Sigma-Aldrich 사로부터 구입했다.
분석 프로토콜
PI3 키나제 활성/억제제 분석은 I류의 4개의 PI3 키나제(p110 α, β, γ, δ)의 활성의 신속하고 민감한 정량을 위해 사용되는 경쟁적 분석법이다. 이는 PI3 키나제가 PI(3,4)P2 (PIP2)를 인산화하여 이를 PI(3,4,5)P3 (PIP3)로 전환하는 원리에 기초한다. 비오티닐화 I(1,3,4,5)P4와 PI(3,4,5)P3 검출 단백질의 상호작용이 수용체 및 공여체 비드들을 서로 접촉시켜서, 일련의 화학적 반응들을 생성하고 증폭 발광 신호를 발생한다. 이러한 고도로 증폭된 신호는, 단일 상태 산소(1O2) 분자가 발생되고 확산하여 수용체 비드를 여기시키는 때 680 nm에서의 공여체 비드의 여기 시에 검출된다. PI(3,4,5)P3가 PI3-키나제에 의한 PI(4,5)P2의 인산화를 통해 발생되는 때, 그 효소적 반응의 생성물들은 PI(3,4,5)P3 검출 단백질과의 상호작용을 위한 비오티닐화 I(1,3,4,5)P4를 갖는다. 이러한 상호작용이 없으면, 공여체와 수용체 비드의 근접성이 감소하여, 효소 활성에 반비례하는 발광 신호가 상실된다.
분석 프로토콜
버퍼/용액의 준비: PI3-키나제 반응 버퍼는 5x KBZ 버퍼를 ddH2O에 5배 희석하여 신선한 반응 버퍼로서 준비하고, 사용 전에 5mM DTT 및 25μM ATP를 보충했다. PIP2 기질은 PIP2의 1 mM 원료 용액을 반응 버퍼에 50배 희석하여 20 μM PIP2 기질 작업 용액(4x 농도)으로 준비했다. 검출 버퍼(10 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 7.5mM EDTA, 0.1% Tween-20, 1 mM DTT 함유)는 사용 전에 준비했다. 비오티닐화 I(1,3,4,5)P4는 그 날(day)동안 필요한 양의 b-IP4 용액을 각각의 실험 전에 50 nM 작업 용액(working solution )에 대한 검출 버퍼에 20배 희석하여 준비했다. PI(3,4,5)P3 검출 용액은 그 날 동안 필요한 양의 PIP3 검출 용액을 각각의 실험 전에 1.85 μg/mL 작업 용액에 대한 검출 버퍼에 20배 희석함으로써 준비했다. 각각의 실험 전에, 두 비드를 검출 버퍼에 50배 희석하여 AlphaScreen GST 검출 키트를 100 mg/mL 작업 용액으로 준비했다.
PI3 키나제 반응은 각각의 공에서 2.5 μL의 시험 화합물 작업 용액(4x 농도), 반응 버퍼에서 제조한 5 μL의 정제된 PI3-K 효소(2x 농도) 및 반응 버퍼에서 제조한 2.5 μL의 PIP2 기질 작업 용액(4x 농도)를 혼합한 10μL 에서 수행했다. 그 공들을 밀봉하고 실온(22 내지 27 ℃)에서 보통 1 내지 2 시간 동안 교반없이 배양하여 효소 반응을 진행시켰다. 반응이 종료되는 때, 검출 버퍼에서 제조한 5 μL의 50 nM b-IP4 작업 용액을 첨가하고, 검출 버퍼에서 제조한 5 μL의 1.85 μg/mL PIP3 검출 작업 용액을 첨가하여 키나제 용액을 억제했다. 끝으로, 검출 버퍼에서 제조한 5μL의 공여체/수용체 비드 작업 용액(각각 100 mg/mL)을 첨가했다. 그 비드는 빛에 민감하므로, 이러한 단계는 억제된 빛(100 lux 미만)하에서 암실에서 수행되어야 한다. 그 플레이트를 밀봉하고 실온(22 내지 27 ℃)의 암소에서 2 시간 동안 배양했다. 그 플레이트를 AlphaScreen 모드로 Envision Multilabel Microplate 리더 상에서 판독했다.
데이터 분석
비오티닐화 PIP3에 대한 상대 백분율의 계산을 위하여, 본 발명자들은 520-620nm에서 발광 신호를 얻고 양성 대조(경쟁물질 없음) 공을 100%로 설정했다. 모든 다른 신호들은 경쟁물질이 없는 평균으로 나누고 100을 곱하여 양성 신호에 대한 상대 백분율을 구했다.
B-PIP3에 대한 상대% = 버퍼, 키나제, 기질 및 억제제를 포함하는 시료의 방출 발광 신호/경쟁물질이 없는 평균의 방출 발광 신호) X 100.
520-620 nm에서 판독한 값으로부터 Graphpad Prism 5 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 구했다.
세포 생존률 분석
제료 및 시약의 준비
CellTiter-Glo® 에세이는 Promega 사로부터 구입했다. 디메틸설폭사이드는 Sigma-Aldrich 사로부터 구입했다. 세포 배양을 위한 모든 시약 및 플레이트는 InvitrogenLife Technology 사 및 Nunc 사로부터 각각 구입했다.
분석 원리
분석 시스템은, 안정한 "백열-타입" 발광 신호를 발생하면서 세포 용해 동안에 방출된 내인성 효소들을 동시에 억제하는 반응 조건들이 가능하도록 하기 위여여 독점적인 열안정성 루시퍼라제의 특성을 이용한다. ATPases의 방출은 ATP의 정밀한 측정을 방해한다. 역사적으로, Photinus pyralis (LucPpy)로부터 정제된 개똥벌레 루시퍼라제가 ATP 분석을 위한 시약에서 사용되어 왔다.
분석 프로토콜
HCT116 세포를 계수하고, 96공 플레이트에서 1000개 세포/50 μL/공의 밀도로 성장 배지로 희석했다. 그 세포를 여러 농도의 PI3 키나제 억제제에 노출시키고 CO2 배양기에서 72 시간 동안 배양했다. 20ul의 CellTiter-Glo® 시약을 각각의 공에 첨가했다. 그 플레이트를 회전식 진탕기(orbital shaker)에서 2 분간 배양하여 세포 용해를 유도한 다음, 실온에서 10 분간 유지하여 발광 신호를 안정화했다. Envision Multilabel Microplate Reader를 이용하여 발광을 측정했다(속도: 1 초/공).
데이터 분석
Graphpad Prism 5 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산했다. 그 결과는 하기의 표에서 나타낸다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭:
    [화학식 I]
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    X는 O, NH 또는 S이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    R1은 아실, 아미노, 치환된 아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 알킬카르복시, 아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 치환된 아릴시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시아노, 및 니트로로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, 아실, 아미노, 치환된 아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 알킬카르복시, 아릴아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴시클로알킬, 치환된 아릴시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, 치환된 C3-C7 시클로알킬옥시, C3-C7 헤테로시클로알킬옥시, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬옥시, 아실옥시, 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3는 NR4'SO2R4, SO2NR4'R4, NR4'COR4, CONR4'R4, 또는 NR4'CONHR4이고;
    R4는 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 할로, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6는 수소, 할로겐, 아실, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴아미노, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1는 C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, C6-C18 아릴, 치환된 C6-C18 아릴, C3-C15 헤테로아릴, 또는 치환된 C3-C15 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 C3-C7 시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C6-C18 아릴 및 치환된 C3-C15 헤테로아릴은 C3-C7 시클로알킬 고리, C3-C7 헤테로시클로알킬 고리, C6-C18 아릴 고리 또는 C3-C15 헤테로아릴 고리에 결합된 하나 이상의 수소 원자가 -R, -C(O)OR, -C(O)R, -OR, -S(O)2R, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, 및 -N(R)S(O)2R로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환됨을 나타내고,
    R은 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 하나 이상의 히드록시로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 C6-C18 아릴을 나타내는,
    화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-C7 헤테로시클로알킬, 치환된 C6-C18 아릴 또는 치환된 C3-C15 헤테로아릴이고,
    상기 C3-C7 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, 상기 C6-C18 아릴은 페닐이고, 상기 C3-C15 헤테로아릴은 피리디닐 또는 이소옥사졸릴인,
    화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 I은 하기의 두 개의 화학식 중에서 선택된 하나의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 NH, O 또는 S이고;
    각각의 Y는 C 또는 N이고;
    각각의 Z 는 독립적으로 N이고;
    R1은 하기의 화학식들 중에서 선택된 하나의 화학식으로 표시된다:
    Figure pct00145
    .
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 I이 하기의 두 개의 화학식 중에서 선택된 하나의 화학식으로 표시되는, 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 프로드럭:

    Figure pct00146

    상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 NH, O 또는 S이고;
    각각의 Y는 C 또는 N이고;
    각각의 Z는 독립적으로 CH이고;
    각각의 R1은 하기의 화학식들 중에서 선택된 하나의 화힉식으로 표시된다:
    Figure pct00147
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151
    .
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭을 약학적 유효량으로 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. PI3K 효소를 억제하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도.
  9. PI3K 매개 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에서 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도.
  10. 증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에서 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 프로드럭의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 증식성 질환이 염증성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 자가면역 장애로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 용도.
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