CN104302647A - 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途 Download PDF

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崔恩卿
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Abstract

本发明提供由式I表示的新型取代的吡啶并嘧啶或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，并且提供包含这些化合物的组合物。所提供的化合物可以用作为用于治疗炎性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症、哮喘和自体免疫疾患的磷酸肌醇3OH激酶家族(PI3K)的抑制剂。

Description

新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一系列取代的吡啶并嘧啶，其是激酶抑制剂，尤其是用于治疗炎性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症、哮喘和自体免疫疾患的磷酸肌醇3OH激酶家族(下文称PI3激酶：PI3Ka、PI3Kb、PI3Kg和/或PI3Kd)的抑制剂。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物、该化合物在制备药剂中的用途、以及通过给药本发明的化合物来治疗哺乳动物(尤指人)的过度增殖性疾病的方法。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是参与细胞功能如细胞生长、增殖、分化、运动、存活和细胞内迁移的酶家族，该酶家族反过来与癌症相关。PI3Ks利用脂质和蛋白激酶活性来调控大量的细胞内信号传导通路，这反过来会协调一系列下游细胞过程。
PI3K家族分为三种类别(I、II和III)。该分类基于一级结构、调控和体外脂质底物特异性。I类PI3Ks已经受到科学界最多的关注，并且进一步分为两个亚类别，即1A和1B，其负责磷脂酰肌醇3-磷酸(PI(3)P)、磷脂酰肌醇(3,4)-二磷酸(PI(3,4)P2)和磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PI(3,4,5)P3)的生成(Vanhaesebroeck等人,Trends Biochem.Sci.,1997,22(7),267-272；Leslie等人,Chem.Rev.,2001,101(8),2365-2380)(图1)。
图1.由PI3K引起的PIP2向PIP3的转化
IA类异构体，PI3Ka、PI3Kb和PI3Kd，主要由蛋白酪氨酸激酶-偶联受体激活，然而唯一的IB类成员PI3Kg由诸如趋化因子受体的G-蛋白偶联受体(GPCRs)激活(Leevers SJ等人,Current Opinion in Cell Biology(细胞生物学中的主流观点)1999,11(2)219-225)。IA类的PI3K是由p110催化亚单元和p85调节亚单元之间的杂二聚体构成的(Carpenter CL等人,J.Biol.Chem,1990,265(32),19704-19711)。p85调节亚单元有称为p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ的五种变体。p110催化亚单元也有称为p110α、p110β或p110δ催化亚单元的三种变体。前三种调节亚单元全部是同一基因(Pik3r1)的剪接变体，其余两种由其他基因表达(Pik3r2和Pik3r3，分别对应p85β和p55γ)。最高表达的调节亚单元是p85α，所有三种催化亚单元全部由单独的基因表达(Pik3ca、Pik3cb和Pik3cd，分别对应p110a、p110β和p110δ)。前两种p110异构体(α和β)在所有细胞中表达，但是p110δ主要在白血球中表达，并且已经表明它会与适应性免疫系统同步进化。调节性p101亚单元和独特的催化性p110γ亚单元包含IB类PI3K，并且各由单基因编码。通过病理学研究，各异构体体现出如下密切的关联：PI3Ka与肿瘤生成之间、PI3Kb与血栓症之间、PI3Kd与免疫功能之间以及ΡΙ3Κγ与炎症之间。II类PI3Ks包括PI3K C2a、C2p和C2y亚类，其特征在于在C端包含C2结构域。针对III类PI3Ks的底物只有PI。
作为第一代PI3K抑制剂的渥曼青霉素(Wortmannin)和LY294002已被熟知和研究。渥曼青霉素是于1957年从青霉属渥曼(Penicillium wortmanni)第一次分离而得到的(Brian,P.W.等人,Bri.Mycol.Soc,1957,40,365-368)，但是于1974年才确认其结构(Wiesinger,D.等人,Cell MoL Life Sci.,1974,30,135-136)。据报导它具有抗炎活性(Wiesinger,D.等人,Experintia,1974,30,135-136)且被鉴定为是PI3K抑制剂(Powis,G.等人,Cancer Res.,1994,54,2419-2423)。LY294002是第一种具有槲皮素修饰的化学结构的合成PI3K抑制剂。LY294002于1994年第一次被描述为竞争性PI3K抑制剂(Vlahos,C.J.等人,J.Biol.Chem.,1994,269,5241-5248)。
适合作为PI3K抑制剂的化合物还公开于如下文献：WO 07/044729；WO08/152390；WO 08/070740；WO 09/039140；WO 09/052145；WO 09/143317；WO 10/002954；WO 10/037765；WO 10/091996；WO 10/100144；WO 10/135014；WO 10/144513；WO 10/102958；WO 10/133318和WO 10/007099。
发明内容
技术方案
本发明提供一种新型的式I的杂环化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
其中，X是O、NH或S；
Y是C或N；
R1选自由如下基团所组成的组：酰基、氨基、取代的氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、烷羧基、芳氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳环烷基、取代的芳环烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、氰基和硝基；
R2选自由如下基团所组成的组：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、烷羧基、芳氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳环烷基、取代的芳环烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-C7环烷氧基、取代的C3-C7环烷氧基、C3-C7杂环烷氧基、取代的C3-C7杂环烷氧基、酰氧基和芳氧基；
R3是NR4'SO2R4、SO2NR4'R4、NR4'COR4、CONR4'R4或NR4'CONHR4；
R4选自由如下基团所组成的组：烷基、取代的烷基、氨基、卤素、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5选自由如下基团所组成的组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R6选自由如下基团所组成的组：氢、卤素、酰基、烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
n是0或1；m是0或1；
和/或所述化合物的可药用的盐。
在本发明的一个实施方式中，R1是C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、C6-C18芳基、取代的C6-C18芳基、C3-C15杂芳基或取代的C3-C15杂芳基，
其中，所述取代的C3-C7环烷基、所述取代的C3-C7杂环烷基、所述取代的C6-C18芳基和所述取代的C3-C15杂芳基表示结合至C3-C7环烷基环、C3-C7杂环烷基环、C6-C18芳基环或C3-C15杂芳基环的一个或多个氢原子独立地被选自由-R、-C(O)OR、-C(O)R、-OR、-S(O)2R、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR和-N(R)S(O)2R所组成的组中的取代基取代，
其中，R各自独立地表示H、直链或支链的C1-C6烷基、一个或多个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基、一个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C6-C18芳基。
在本发明的一个实施方式中，R1是C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、取代的C6-C18芳基或取代的C3-C15杂芳基，
其中，所述C3-C7杂环烷基是四氢吡喃基、哌啶基或吡咯烷基，所述C6-C18芳基是苯基，并且所述C3-C15杂芳基是吡啶基或异唑基。
在其他实施方式中，本发明提供由下式表示的化合物：
或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
式I化合物的示例性实施方式包括但不限于如下结构：
在某些实施方式中，各X独立地为NH、O或S。
在某些实施方式中，各Z独立地为N。
R1的示例性实施方式包括但不限于如下结构：
在某些实施方式中，各Z独立为CH。
R1的示例性实施方式包括但不限于如下结构：
在某些实施方式中，本发明提供由如下式表示的化合物：
或者其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
本发明的化合物是PI3K抑制剂，因此有助于治疗癌症或其他过度增殖性疾患。
本发明的化合物是PI3K抑制剂，因此还涉及治疗一种或多种选自如下疾病状态的方法：自体免疫疾患、炎性疾病、过敏症、哮喘、心血管疾病、肾脏疾病、胰腺炎、多器官衰竭和血栓症。
在其他方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含可药用的载体、佐剂和/或赋形剂。在一些实施方式中，这种组合物可以含有防腐剂、延缓吸收剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂中的至少一种，以及其他载体、佐剂和/或赋形剂作为惰性成分。该组合物可以利用本领域公知的方法来配制。
在一些方面中，本发明涉及一种治疗患有疾病的个体中所述疾病的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物中疾患的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面中，本发明涉及一种治疗人中疾患的方法，其包括向所述人给药治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)中炎性疾病、病情或疾患的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐、诸如水合物的溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面中，本发明涉及一种治疗哺乳动物(包括人)中由PI3K级联调控的疾患或病情的方法，其包括向所述哺乳动物给药对调控所述级联有效量的式I化合物或其可药用的盐、诸如水合物的溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。根据本领域技术人员已知的方法可以确定用于特定患者的合适剂量。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、酯、前药、诸如水合物的溶剂化物、多晶型物或互变异构体在制备药物组合物中的用途。所述药物组合物能够被用于治疗哺乳动物(包括人)中由PI3K级联调控的疾患或病情。所述药物组合物有助于治疗癌症、炎性疾病和其他过度增殖性疾病。
在其他方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方式中，所述药物组合物为适于口服给药的形式。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物为如下形式：片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液剂。在一些实施方式中，所述药物组合物为适于非肠道注射的形式如无菌溶液剂、悬浮液剂或乳剂；用于局部给药的软膏或乳膏；或者用于直肠给药的栓剂。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物为适于精确剂量单次给药的单位剂量形式。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围内。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围内。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.002至约6g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.005至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述药物组合物用于向哺乳动物给药。在进一步或附加的实施方式中，所述哺乳动物是人。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物进一步包含药物载体、赋形剂和/或佐剂。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种治疗剂。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自由细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂所组成的组。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或两者。在进一步或附加的实施方式中，给药所述药物组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物包含式I化合物的可药用的盐。
在其他方面中，本发明涉及一种用于抑制PI3K酶的方法。该方法包括将所述PI3K酶与足以抑制所述酶剂量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物接触，其中所述酶被抑制。在一些实施方式中，本发明涉及一种用于选择性抑制PI3K酶的方法。
在其他方面中，本发明涉及式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制PI3K酶的药物组合物中的用途。
在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约1％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约2％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约3％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约4％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约5％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约10％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约20％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约25％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约30％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约40％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约50％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约60％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约70％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约75％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约80％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶至少约90％被抑制。在进一步或附加的实施方式中，所述酶基本上完全被抑制。
在其他方面中，本发明涉及一种治疗患有PI3K介导的疾患的个体中所述疾患的方法，包括向所述个体给药有效量的包含式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及式I的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗PI3K介导的疾患的药物组合物中的用途。
在一些实施方式中，包含式I的化合物的组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在一些实施方式中，所述药物组合物为适于口服给药的形式。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物为用于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液剂的形式；用于非肠道注射的无菌溶液剂、悬浮液剂或乳剂的形式；用于局部给药的软膏或乳膏；或用于直肠给药的栓剂。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物为适于精确剂量单次给药的单位剂量形式。在进一步或附加的实施方式中，所述药物组合物进一步包含药物载体、赋形剂和/或佐剂。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有PI3K介导疾患的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，给药包含式I化合物的组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自由细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂所组成的组。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者。在一些实施方式中，所述PI3K介导的疾患选自由如下所组成的组：炎性疾病、感染、自体免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、神经疾患、纤维化疾患、增殖性疾患、过度增殖性疾患、非癌过度增殖性疾患、肿瘤、白血病、赘生物、癌(cancer)、癌(carcinomas)、代谢疾病、恶性疾病、血管再狭窄、牛皮癣、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性痛、神经性疼痛、干眼、闭角型青光眼和广角型青光眼。在进一步或附加的实施方式中，所述PI3K介导的疾患是炎性疾病。在进一步或附加的实施方式中，所述PI3K介导的疾患是过度增殖性疾病。在进一步或附加的实施方式中，所述PI3K介导的疾患选自由肿瘤、白血病、赘生物、癌(cancer)、癌(carcinomas)和恶性疾病所组成的组。在进一步或附加的实施方式中，所述癌(cancer)是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述纤维化疾患是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种用于降解癌细胞、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，其包括将所述细胞与有效降解所述细胞、抑制所述细胞生长或杀死所述细胞的量的组合物接触，所述组合物包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于降解癌细胞和/或抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的药物组合物中的用途。
在一些实施方式中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、或结肠直肠癌细胞。在进一步或附加的实施方式中，所述组合物与至少一种治疗剂结合给药。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或两者。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自由细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂的所组成的组。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在一些实施方式中，所述癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，1％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，2％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，3％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，4％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，5％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，10％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，20％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，25％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，30％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，40％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，50％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，60％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，70％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，75％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，80％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，90％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，100％的癌细胞被降解。在进一步或附加的实施方式中，基本全部的癌细胞被降解。在一些实施方式中，所述癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，1％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，2％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，3％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，4％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，5％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，10％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，20％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，25％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，30％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，40％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，50％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，60％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，70％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，75％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，80％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，90％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，100％的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，基本全部的癌细胞被杀死。在进一步或附加的实施方式中，所述癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约1％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约2％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约3％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约4％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约5％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约10％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约20％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约25％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约30％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约40％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约50％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约60％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约70％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约75％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约80％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约90％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，约100％的癌细胞的生长被抑制。在进一步或附加的实施方式中，使用包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种用于治疗或预防个体中增殖性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物中的用途。
在一些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症、牛皮癣、再狭窄、自身免疫疾病或动脉粥样硬化。在进一步或附加的实施方式中，所述增殖性疾病是过度增殖性疾病。在进一步或附加的实施方式中，所述增殖性疾病选自由如下所组成的组：肿瘤、白血病、赘生物、癌(cancer)、癌(carcinomas)和恶性疾病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述纤维化疾患是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是前列腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是肾癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是直肠结肠癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是髓细胞性白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是成胶质细胞瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是滤泡性淋巴瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是前B细胞型急性白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是慢性B淋巴细胞白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是小细胞株癌(small cell linecancer)。在一些实施方式中，给药所述包含式I化合物的组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，所述包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自由细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂所组成的组。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者。在一些实施方式中，所述组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有增殖性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种用于治疗或预防个体中炎性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物中的用途。
在进一步或附加的实施方式中，所述炎性疾病选自如下疾病：慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣性关节炎、化脓性关节炎、动脉粥样硬化、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、克罗恩病、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合症、胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、牛皮癣、湿疹或硬皮病。在一些实施方式中，给药所述包含式I化合物的组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在一些实施方式中，所述组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有炎性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种用于治疗或预防个体中癌症的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防癌症的药物组合物中的用途。
在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述纤维化疾患是硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、结肠直肠癌或白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是前列腺癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是肾癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是直肠结肠癌。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是髓细胞性白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是成胶质细胞瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是滤泡性淋巴瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是前B细胞急性白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是慢性B淋巴细胞白血病。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或附加的实施方式中，所述癌症是小细胞株癌。在一些实施方式中，给药所述包含式I化合物的组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，所述包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者。在一些实施方式中，所述组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种在个体中减小肿瘤尺寸、抑制肿瘤尺寸增加、减少肿瘤增殖或防止肿瘤增殖的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于减小肿瘤尺寸、抑制肿瘤尺寸增加、减少肿瘤增殖或防止肿瘤增殖的药物组合物中的用途。
在一些实施方式中，所述肿瘤的尺寸被减小。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少1％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少2％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少3％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少4％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少5％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少10％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少20％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少25％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少30％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少40％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少50％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少60％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少70％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少75％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少80％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少85％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少90％。在进一步或附加的实施方式中，肿瘤尺寸被减小至少95％。在进一步或附加的实施方式中，所述肿瘤被根除。在一些实施方式中，所述肿瘤的尺寸不增加。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少1％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少2％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少3％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少4％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少5％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少10％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少20％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少25％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少30％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少40％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少50％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少60％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少70％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少75％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少80％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少90％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被减少至少95％。在一些实施方式中，肿瘤增殖被防止。在一些实施方式中，给药所述包含式I化合物的组合物与辅助治疗相结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，所述包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自细胞毒性剂、抗血管生成剂和抗肿瘤剂。在进一步或附加的实施方式中，所述抗肿瘤剂选自由如下所组成的组：烷化剂、抗代谢物、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应改性剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、及造血生长因子。在进一步或附加的实施方式中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或两者。在一些实施方式中，所述组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种在患者中实现疗效的方法，其包括向患者给药有效量的包含式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物，其中，所述疗效选自由如下所组成的组：抑制各种癌症、免疫性疾病和炎性疾病。在一些实施方式中，所述疗效是抑制各种癌症。在进一步或附加的实施方式中，所述疗效是抑制免疫性疾病。在进一步或附加的实施方式中，所述疗效是抑制炎性疾病。
在其他方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制各种癌症、免疫性疾病和/或炎性疾病的药物组合物中的用途。
在一些实施方式中，给药所述包含式I化合物的组合物与相辅助治疗结合。在进一步或附加的实施方式中，所述辅助治疗是放射治疗、化学治疗或两者的结合。在进一步或附加的实施方式中，所述包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂结合给药。在一些实施方式中，所述组合物以如下形式给药：口服、十二指肠、非肠道(包括静脉、皮下、肌肉、血管内或通过输液)、局部或直肠。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是在约0.5至约50mg/kg体重/天的范围。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.001至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.01至约7g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.02至约5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/天。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物的量是约0.1至约1g/天。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平低于上述范围的下限或许是足够的。在进一步或附加的实施方式中，剂量水平高于上述范围的上限或许是必要的。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以单剂量每天给药一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物以多剂量每天给药多于一次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药两次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药三次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药四次。在进一步或附加的实施方式中，式I化合物每天给药多于四次。在一些实施方式中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或附加的实施方式中，所述个体是人。在进一步或附加的实施方式中，给药有效量的包含式I化合物的可药用的盐的组合物。
在其他方面中，本发明涉及一种用于制备式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的方法。
具体实施方式
详细说明
在所附的权利要求书中具体阐述了本发明的新颖的特征。通过参考详细阐述了本发明的示例性实施方式(其中利用了本发明的原理)的详细描述，将会更好地理解本发明的特征和优点。
虽然这里给出并说明了本发明的优选实施方式，但是提供的这些实施方式仅仅是本发明的实例。应当理解在实施本发明时可以采用多种替代方案来替代这里描述的本发明的实施方式。那些本领域的技术人员将会意识到在不背离本发明的情况下可以进行大量变形、改变和替代。意图下述权利要求定义本发明各方面的范围，以及在这些权利要求范围及其等同范围内的方法和结构都被其覆盖。
这里使用的章节标题仅用于组织段落结构，不应理解为用于限定描述的主题。在本申请中引用的所有文献或文献的部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，这些内容将按需整体确切地引用于此作为参考。
某些化学术语
除非另行定义，这里使用的全部技术和科学术语与在本发明要求保护的主题所属的领域的技术人员的常规理解具有相同的意义。除非另行说明，在本发明公开所涉及的全部专利、专利申请、出版物被整体引入本发明申请作为参考。如果这里的术语存在多种定义，则以该章节的定义为准。在涉及URL或其他这种标识符或地址时，应当理解：这种标识符可以改变，并且互联网上的特定信息可以不断变化，但是通过搜索互联网或其他合适的参考资料能够找到等价信息。另外，参考本身证实这种信息的可用性和大众普及性。
应当理解上文的一般描述以及下文的详细描述仅是示例性和说明性的，不会限制任何所要求保护的主题。在该申请中，除非具体说明，使用单数形式包括复数。一定要注意，正如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象，除非文中明确指明。还应当注意，使用的“或(or)”是指“和/或(and/or)”，除非另行说明。进一步地，使用的术语“包含(including)”以及其他形式，诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”是没有限制的。同样地，使用的术语“包括(comprising)”以及其他形式，诸如“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”都是没有限制的。
标准化学术语的定义可以在参考文献中找到，包括：Carey和Sundberg的“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版”Vols.A(2000)和B(2001),Plenum出版社,纽约。除非另行指明，使用在本技术领域内的传统方法即质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱分析和药理分析。除非提供具体定义，与这里描述的分析化学、有机合成化学和医药化学有关的命名，以及这里描述的分析化学、有机合成化学和医药化学的实验过程和技术是在本领域中已知的那些。标准技术能够被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和释放、以及治疗患者。可以例如使用制造商规范的试剂盒、或者如本领域中通常实现的那样、或者如本申请中所描述的那样进行反应和纯化技术。上述技术和过程可以通过本领域熟知的常规方法来一般性地实施，以及如在各种一般性参考文献和整个本申请说明书中所引用和讨论的更具体参考文献中所描述的常规方法来一般性地实施。在整个说明书中，本领域的技术人员可以选择其中的基团和取代基从而提供稳定的部分和化合物。
如果取代基被从左至右书写的传统化学式所限定，则所述取代基同样地包括从右至左书写结构而获得的化学上相同的取代基。作为非限定性的实例，CH2O等同于OCH2。
除非另行指明，使用的常规化学术语诸如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任意的取代形式。例如，这里使用的“烷基”包括任意取代的烷基。
这里使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”及“化学基团”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附着于分子的化学实体。
术语“键”或“单键”是指当由该键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。
术语“催化基团”是指通过降低反应的活化障碍来帮助催化的化学官能团。
术语“任意的”或“任意地”是指随后描述的事件或情况可能会发生或可能不会发生，即描述内容包括所述事件或情况发生的实例以及没有发生的实例。例如，“任意取代的烷基”是指下述定义的“烷基”或“取代的烷基”。进一步地，任意取代的基团可以是未取代的(例如，CH2CH3)、全取代的(例如，CF2CF3)、单取代的(CH2CH2F)或以处于全取代和单取代之间的取代水平取代的(例如，CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。关于含有一个或多个取代基的任意基团，本领域的技术人员将会理解，这种基团不会引入在空间位阻上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代基或取代形式(例如，取代的烷基包括任意取代的环烷基，反过来还可以定义为其包括任意取代的烷基，以此类推)。因此，所描述的任何取代基应当常规理解为具有约1,000道尔顿的最大分子量，更典型地，具有至多500道尔顿的分子量(除了明确指明大分子取代基的那些实例，例如，多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等)。
这里使用的C1-Cn包括C1-C2、C1-C3...C1-Cn。仅仅作为实例，定义为“C1-C4”的基团是指在该部分中存在一至四个碳原子，即，基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，还包括范围C1-C2和C1-C3。因此，仅作为实例，“C1-C4烷基”是指在烷基中存在一至四个碳原子，即，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。只要它在本文中出现，诸如“1至10”的数值范围是指在给定范围内的各整数；例如“1至10个碳原子”是指基团可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
这里单独或结合使用的术语“烃”是指仅含碳原子和氢原子的化合物或化学基团。
这里单独或结合使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳原子和氢原子以外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在其中存在两个或多个杂原子的实施方式中，该两个或多个杂原子可以彼此相同，或者该两个或多个杂原子中的一些或全部可以彼此不同。
这里单独或结合使用的术语“烷基”是指具有一至约十个碳原子、更优选具有一至六个碳原子的任意取代的直链或任意取代的支链的饱和烃单自由基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基如庚基、辛基等。只要它在本文中出现，诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”的数值范围是指烷基基团可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子，但是本定义还覆盖没有指定数值范围的术语“烷基”的情况。
这里单独或结合使用的术语“脂肪族的”是指任意取代的直链或支链的；非环饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的非芳香族烃。因此，该术语总体包括烷基、烯基和炔基。
这里单独或结合使用的术语“碳链”是指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基，其可以是线状、环状或任意组合。如果所述链是连接基团的一部分，并且该连接基团包括一个或多个环作为核心骨架的一部分，则为了计算链长，所述“链”仅包括构成给定环的底部或顶部而不是两者的碳原子，并且当该环的顶部或底部不等长时，较短的长度将会被用于确定链长。如果所述链含有杂原子作为骨架部分，则这些原子不会被计算为碳链长的部分。
这里单独或结合使用的术语“环(cycle)”、“环的(cyclic)”、“环(ring)”和“元环(membered ring)”是指任何共价闭合的结构，包括如本文所描述的脂环系、杂环系、芳香系、杂芳系和多环稠环系或多环非稠环系。环可以被任意取代。环可以形成稠环系的一部分。术语“元”是指构成环的骨架原子的数量。因此，仅作为实例，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
这里单独或结合使用的术语“环烷基”是指任意取代的、饱和的烃单自由基环，包含3至约15个环碳原子或3至约10个环碳原子，然而可以包含额外的非环碳原子作为取代基(例如，甲基环丙基)。
“环烷基”的非限制性实例包括连吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、均哌啶基、氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基等。该术语还包括全环形式的糖类，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。
这里使用的术语“芳香的”是指平面的、环或多环的环部分，其具有带4n+2n电子的电子离域体系，其中n是整数。芳香环可以由5个、6个、7个、8个、9个或多于9个的原子形成。芳烃可以任意地被取代且可以是单环或稠环的多环。所述术语“芳香的”包括全碳环(例如，苯)和含1个或多个杂原子的那些环(例如，吡啶)。
这里单独或结合使用的术语“芳基”是指6个至约20个环碳原子的任意取代的芳香烃自由基，并且包括稠芳环和非稠芳环。稠芳环自由基包括2至4个稠环，其中，附着的环是芳环，并且其他单个环可以是脂环的、杂环的、芳香环的、杂芳香环的或其任意组合。进一步地，所述术语“芳基”包括含有6至约12个环碳原子的稠环和非稠环，以及含有6至约10个环碳原子的稠环和非稠环。单环芳基基团的非限制性实例包括苯基；稠环芳基基团的非限制性实例包括萘基、菲基、蒽基、薁基；及非稠联芳基基团的非限制性实例包括联苯。
这里单独或结合使用的术语“杂芳基”是指含有约5至约20个骨架环原子的任意取代的芳香族单自由基，其中，一个或多个环原子是杂原子，独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子，条件是所述基团的环不含有两个邻近的O或S原子。在环中存在两个或多个杂原子的实施方式中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者两个或更多个杂原子的部分或全部彼此不同。所述术语“杂芳基”包括具有至少一个杂原子的任意取代的稠杂芳自由基和非稠杂芳自由基。所述术语“杂芳基”还包括具有5至约12个骨架环原子的稠杂芳基和非稠杂芳基，以及具有5至约10个骨架环原子的稠杂芳基和非稠杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基基团结合。因此，作为非限制性实例，咪唑基可以通过其碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)被连接至母体分子。同样地，杂芳基基团可以通过其任意或全部碳原子、和/或其任意或全部杂原子被进一步取代。稠杂芳自由基可以含有2至4个稠环，其中，连接的环是杂芳香环，并且其他单个环可以是脂环的、杂环的、芳香环的、杂芳香环的或其任意组合。单环杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基；稠环杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；及非稠联杂芳基基团的非限制性实例包括联吡啶基。杂芳基的进一步实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异唑基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噻唑基、异吲哚并二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及其氧化物，例如，吡啶-N-氧化物等。
这里单独或结合使用的术语“杂环”统指杂脂环基基团和杂芳基基团。这里，只要指明杂环中碳原子的数量(例如，C1-C6杂环)，则环中必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”的命名仅指环中碳原子的数量而不指环中原子的总数。诸如“4-6元杂环”的命名指环中含有的原子总数(即，在4、5或6元环中，至少1个原子是碳原子，至少1个原子是杂原子，并且剩余的2至4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有2个或更多个杂原子的杂环，所述2个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可被任意地取代。非芳香杂环基团包括环中仅具有3个原子的基团，然而芳香杂环基团必须在环中具有至少5个原子。可以通过杂原子或碳原子与杂环结合(即，连接至母体分子或进一步取代)。
这里单独或结合使用的术语“卤素”(“halogen”、“halo”或“halide”)是指氟、氯、溴和碘。
这里单独或结合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚自由基、O-烷基，包括O-脂肪族基团和O-碳环基团，其中，所述烷基、脂肪族基团和碳环基团可以被任意地取代，其中，术语烷基、脂肪族和碳环如在本文所定义的。烷氧自由基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
这里单独或结合使用的术语“磺酰基”是指双自由基-S(-O)2。
这里单独或结合使用的术语“磺胺”(“sulfonamide”、“sulfonamido”和“sulfonamidyl”)是指双自由基基团-S(-O)2-NH-和-NH-S(＝O)2。
这里单独或结合使用的术语“磺酰胺”(“sulfamide”、“sulfamido”和“sulfamidyl”)是指双自由基基团NHS(-O)2NH。
某些医药术语
这里使用的术语“PI3K抑制剂”是指下述化合物，即相对于PI3K活性，所述化合物表现出不多于约100mM或不多于约50mM的IC50的化合物，所述IC50如在本文通常描述的在PI3激酶检测中所测量的IC50。“IC50”是指将酶(例如，PI3K)的活性降至最高水平一半的抑制剂的浓度。已发现这里描述的化合物对PI3K表现出抑制作用。相对于PI3K活性，本发明的化合物优选表现出不多于约10mM的IC50，更优选表现出不多于约5mM的IC50，甚至更优选不多于约1mM的IC50，最优选不多于约200nM的IC50，所述IC50如在本文描述的在PI3激酶检测中所测量的IC50。
这里使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾患、疾患、病情等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人，非人灵长类，诸如黑猩猩、其他类人猿和猴子物种；家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本发明所提供的方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物是人。
这里使用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)及其它语意等同物包括缓解、减轻或改善疾病或病情症状，防止附加症状，改善或防止症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病情，例如，阻止疾病或病情的发展、缓解疾病或病情、使疾病或病情消退、缓解由疾病或病情引起的病情、或阻断疾病或病情的病症，并且其意图包括预防。该术语进一步包括实现治疗效果和/或预防效果。治疗效果是指待治疗的潜在疾患的根除或缓解。此外，治疗效果可以是实现与潜在疾患相关的一种或多种生理症状的根除或缓解以便在患者身上观察到改善，尽管患者仍可能受到潜在疾患的折磨。对于预防效果，可以是向患有特定疾病风险的患者给药所述组合物，或者是向报告有一种或多种疾病生理病症的患者给药所述组合物，即使该疾病还没有被确诊。
这里使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指被给药的至少一种试剂或化合物的足够量，该足够量将会使待治疗的疾病或病情的一种或多种症状减缓至一定程度。其结果可以是疾病的病症、症状或病因的减少和/或缓解，或者任何所希望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本发明所公开的化合物的组合物能够使疾病产生临床显著减缓所需要的量。任意个案中的合适“有效量”可以利用诸如剂量递增研究的技术来确定。
本文所使用的术语“给药”(“administer”、“administering”、“administration”等)是指可以用于将化合物或组合物递送至所期望的生物作用点的方法。这些方法包括但不限于口服路径给药、十二指肠路径给药、非肠道注射(包括静脉、皮下、腹膜内、肌肉、血管内或输液)给药、局部给药或直肠给药。本领域技术人员熟悉可以用于本文所描述的化合物和方法的给药技术，例如，在以下文献中所讨论的给药技术：Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis ofTherapeutics(治疗的药理基础),现行版,Pergamon；以及Remington's,Pharmaceutical Sciences(制药科学)(现行版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。在优选的实施方式中，这里描述的化合物和组合物是口服给药的。
这里使用的术语“可接受的”与配方、组成或成分相关，是指对被治疗的受试者的一般健康不具有持久的不利影响。
这里使用的术语“可药用的”是指一种诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除本文所描述的化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即：所述材料可以被给药于个体而没有引起不希望的生物效果或者与所述组合物包含的任何组合物的成分不会以有害的方式相互作用。
这里使用的术语“药物组合物”是指生物活性化合物，可任意地与至少一种可药用的化学成分混合，例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或辅料。
这里使用的术语“载体”是指易于使化合物渗入细胞或组织的相对无毒的化学化合物或试剂。
这里使用的术语“激动剂”是指一种分子，诸如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂，其增强另一分子的活性或受体部位的活性。
这里使用的术语“拮抗剂”是指一种分子，诸如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂，其降低或阻止另一分子的作用或受体部位的活性。
这里使用的术语“调节”是指直接或间接与靶标相互作用来改变靶标的活性，仅作为实例，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
这里使用的术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动与拮抗的相互作用。
这里使用的术语“可药用的盐”是指保留特定化合物的自由酸和自由碱的生物有效性的盐，并且该盐是没有生物活性的，否则是不被需要的这里描述的化合物可以具有酸性基团或碱性基团，因此可以与任何大量的无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成可药用的盐。这些盐可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备，或者独立地使以自由碱形式存在的纯化的化合物与合适的有机或无机酸反应，然后分离所形成的盐。可药用的盐的实例包括通过使这里描述的化合物与矿物或有机酸、或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、重亚硫酸盐、溴化物盐、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物盐、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。其他酸如草酸，虽然自身不可药用，但可以在盐的制备中作为中间体而采用，从而获得本发明的化合物及其可药用的酸加成盐(参见Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19中的实例)。进一步地，这里描述的那些化合物可以包含自由酸基团，这些化合物可以与合适的碱如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，可以与氨或可药用的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱盐或碱土盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。碱的示例性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、IV′(C1-4烷基)4等。有助于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，这里描述的化合物还包含任何碱性含氮基团(它们可以含有)的季铵化盐。通过这种季铵化作用可以得到水溶性、油溶性或可分散的产品。参见例如文献Berge等人，Supra。
这里使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与通过溶剂化所形成的溶剂分子的结合物。在某些情况下，所述溶剂化物是指水合物，即，所述溶剂分子是水分子，本发明的化合物与水结合形成水合物。
这里使用的术语“多晶型物”或“多晶型现象”是指本发明的化合物以不同的晶格形式存在。
这里使用的术语“酯”是指衍生自含氧酸基团和羟基基团的本发明的化合物的衍生物，任何一种衍生物均可以在本发明的化合物中存在。
这里使用的术语“互变异构体”是指通过例如氢原子或质子的迁移容易与本发明的化合物相互转换的异构体。
这里使用的术语“可药用的衍生物或前药”是指任何可药用的盐、酯、酯盐或本发明的化合物的其他衍生物，在向接受者给药后，其能够直接或间接提供本发明的化合物或其药物活性代谢物或残留物。特别优选的衍生物或前药是当向患者给药这种化合物时提高本发明的化合物的生物利用度(例如，通过口服给药使化合物更容易被吸收进入血液)，或者增强向生物间室(compartment)(例如，大脑或淋巴系统)递送母体化合物。
这里描述的化合物的可药用的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱(N-Mannichbases)、希夫碱(Schiff bases)、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。本领域已熟知各种形式的前药。参照例如Design of Prodrugs(药物设计),Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method in Enzymology(酶学中的方法),Widder,K.等人,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.DrugDesign and Development(药物设计与发展)教科书中的“Design and Applicationof Prodrugs(药物设计与应用)”,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章,p.113-191；及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review(先进药物输送综述),1992,8,1-38，以上全部内容都被引入本文作为参考。这里描述的前药包括但不限于后述基团以及这些基团的结合；胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含二硫化物的酯。
这里使用的术语“增强”(“enhance”或“enhancing”)是指提高或延长期望效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指提高或延长其他治疗剂对体系在效力或持续时间方面的效果的能力。
这里使用的“增效量”是指在期望的体系中足够增强另一治疗剂的效果的量。
这里使用的术语“药物结合”、“给药辅助治疗”、“给药辅助治疗剂”等是指由混合或结合多种的活性成分而引起的药物治疗，并且包括活性成分的固定结合和非固定结合。术语“固定结合”是指将至少一种这里描述的化合物与至少一种联合剂以单一实体或剂量的形式同时向患者给药。术语“非固定结合”是指将至少一种这里描述的化合物与至少一种助剂作为单独的实体同时向患者给药、或者以可变的间隔时限同时或依次向患者给药，其中，这种给药在患者体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这也可以应用于鸡尾酒治疗，例如，给药三种或更多种活性成分。
这里使用的术语“共同给药”、“结合给药”及其语法等同物等是指包括向单一患者给药选择的治疗剂，并且旨在包括其中以相同或不同的给药路径、或相同或不同的时间给药试剂的治疗方案。在一些实施方式中，这里描述的化合物将与其他试剂共同给药。这些术语包括向动物给药两种或更多种试剂以使试剂和/或其代谢物在动物体内同时存在。它们包括同时给药独立的组合物、以不同时间给药独立的组合物和/或以组合物给药(其中，同时存在两种试剂)。因此，在一些实施方式中，本发明的化合物与其他试剂以单一组合物给药。
这里使用的术语“代谢物”是指当化合物被代谢时形成的所述化合物的衍生物。
这里使用的术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的所述化合物的生物活性衍生物。
这里使用的术语“代谢”是指过程的总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)，通过这种过程特定的物质被有机体改变。因此，酶可以产生化合物的特定结构的转变。例如，细胞色素P450催化多种氧化还原反应，然而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化从活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和自由巯基基团的转化。有关代谢的进一步信息可以从ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理基础),第9版,McGraw-Hill(1996)中获得。
合成过程及实施例
以下概述式I化合物的制备：
方案1
上述方案1解释了吡啶并嘧啶中间体(8)的制备。通过二氯吡啶(1)的氰化反应能够制备氰基吡啶衍生物(2)。用氢氧化铵和连二亚硫酸钠处理氰基吡啶(2)以产生氨基吡啶(3)。使用三乙氧基甲烷并通过环化反应来获得吡啶并嘧啶酮(4)。之后的嘧啶酮(4)的氯化反应产生二氯吡啶并嘧啶(5)。吡啶并嘧啶(5)被化合物(6)取代从而提供化合物(7)，化合物(7)与合成的铃木试剂偶联产生所期望的吡啶并嘧啶(8)。
方案2
方案2解释了芳基磺胺衍生物(12)的制备。氨基吡啶或嘧啶(11)与芳基磺酰氯(10)反应以提供磺胺(11)。磺胺(11)与频哪醇硼烷(pinacol borane)反应从而产生所期望的在方案1所描述的铃木反应中使用的硼酸酯(12)。
中间体1
6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
步骤A：6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶
在室温下向溶于NMP(23.0mL)的2,6-二氯-3-硝基吡啶(6.00g，31.1mmol)溶液添加铜(I)氰化物(3.06g，34.2mmol)。在180℃下搅拌40分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水。在搅拌10分钟后，用EtOAc提取混合物、用盐水清洗、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝10:1)纯化剩余物以得到6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(2.54g，44％)黄色固体。1H-NMR(CDC13，Varian 400MHz)δ7.79(1H，d，J＝8.4Hz)、8.58(1H，d，J＝8.4Hz)。
步骤B：3-氨基-6-氯代吡啶酰胺
在室温下向溶于水(27.0mL)的6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(2.54g，13.8mmol)悬浮液添加NH4OH(5.61mL，36.0mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将Na2S2O4(13.7g，79.0mmol)加入混合物。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物过滤并用水清洗。在真空下干燥滤饼以得到3-氨基-6-氯代吡啶酰胺(1.67g，70％)黄色固体。1H-NMR(CDC13，Varian 400MHz)δ5.36(1H，brs)、6.00(2H，brs)、7.00(1H，d，J＝8.8Hz)、7.18(1H，d，J＝8.8Hz)、7.63(1H，brs)。
步骤C：6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮
将溶于原甲酸三乙酯(73.0mL)的3-氨基-6-氯代吡啶酰胺(1.67g，9.74mmol)悬浮液回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。在真空下干燥滤饼以得到6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮(1.45g，82％)棕色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.66(1H，d，J＝8.4Hz)、8.00(1H，s)、8.03(1H，d，J＝1.2Hz)、12.57(1H，brs)。
步骤D：4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
在室温下向溶于POC13(2.0mL)的6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(lH)-酮(150mg，0.83mmol)溶液添加DIPEA(0.22mL，1.24mmol)。在110℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温。在真空下浓缩该反应混合物，然后用水稀释并用二氯甲烷提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝10:1)纯化剩余物以得到4,6-二氯吡啶[3,2-d]嘧啶(120mg，73％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)δ7.87(1H，d，J＝8.8Hz)、8.35(1H，d，J＝8.8Hz)、9.14(1H，s)。
步骤E：6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在0℃下向溶于DMF(1.60mL)的四氢-2H-吡喃-4-醇(0.042mL，0.440mmol)溶液添加NaH(21.0mg，55％分散于矿物油的分散液，0.480mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在0℃下将4,6-二氯吡啶[3,2-d]嘧啶(80.0mg，0.400mmol)加入混合物。在室温下搅拌2小时后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝3:1)纯化剩余物以得到6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(60.0mg，57％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.02-2.11(2H，m)、2.18-2.23(2H，m)、3.62-3.68(2H，m)、4.08-4.13(2H，m)、5.59-5.63(1H，m)、7.74(1H，d，J＝8.8Hz)、8.19(2H，d，J＝8.8Hz)、8.81(1H，s)。
中间体2
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(N-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)
步骤A：N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(3.00mL)的5-溴吡啶-3-胺(1.00g，5.78mmol)溶液逐滴添加苯磺酰氯(0.75mL，5.78mmol)。在室温下搅拌该混合物40分钟。过滤最终的固体、用水清洗及在真空下干燥以得到N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺胺(1.39g，77％)棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ7.58-7.68(4H，m)、7.79-7.81(2H，m)、8.27(1H，d，J＝2.4Hz)、8.37(1H，d，J＝2.0Hz)、10.91(1H，brs)。
步骤B：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在100℃下将溶于1,4-二烷(7.51mL)的N-(5-溴吡啶-3-基)苯磺胺(1.00g，3.19mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.89g，3.51mmol)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.13g，0.16mmol)和乙酸钾(0.94g，9.58mmol)的混合物在密封管中搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用EtOAc清洗。在真空下浓缩过滤物。用二氯甲烷研磨剩余物并过滤最终的固体。在真空下干燥滤饼以得到N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(1.50g，定量)棕色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.34(12H，s)、7.46(2H，t，J＝7.6Hz)、7.57(1H，t，J＝7.6Hz)、7.76(2H，d，J＝7.2Hz)、7.84(1H，d，J＝1.2Hz)、8.35(1H，d，J＝2.4Hz)、8.71(1H，d，J＝1.2Hz)；没有探测到NH峰。
中间体3
N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：5-溴-2-氯-3-硝基吡啶
在室温下向溶于POC13(46.2ml)的5-溴-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(4.62g，21.10mmol)溶液添加DMF(4.62ml，59.7mmol)。将该混合物回流2小时，然后冷却至室温并在真空下浓缩。用饱和NaHCO3水溶液处理剩余物并用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝3:1)纯化剩余物以得到5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(4.24g，85％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ8.37(1H，d，J＝2.4Hz)、8.70(1H，d，J＝2.0Hz)。
步骤B：5-溴-2-氯吡啶-3-胺
在室温下向溶于EtOH(89ml)的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(4.24g，17.86mmol)溶液添加锡(II)氯化物(16.9g，89.0mmol)。将混合物回流1小时，然后冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用EtOAc清洗。在真空下浓缩过滤物。用饱和NaHCO3水溶液处理剩余物并用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝3:1)纯化剩余物以得到5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.7g，73％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ5.89(2H，brs)、7.30(1H，d，J＝2.0Hz)、7.66(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤C：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在0℃下向溶于DCM(8.68ml)的5-溴-2-氯吡啶-3-胺(0.900g，4.34mmol)溶液添加吡啶(0.541ml，6.69mmol)和2,4-二氟苯-1-磺酰氯(0.851ml，6.33mmol)。在室温下搅拌过夜后，用DCM稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液处理。通过过滤收集最终的固体并用水清洗以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-(2,4-二氟苯基磺酰基)-2,4-二氟苯磺胺(0.65g，27％)白色固体。用DCM(2×50mL)提取过滤物、用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.20g，12％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.26(1H，t，J＝8.4Hz)、7.59(1H，t，J＝10.0Hz)、7.81(1H，dd，J＝16.0，7.6Hz)、8.04(1H，d，J＝2.4Hz)、8.46(1H，d，J＝2.4Hz)、11.1(1H，brs)。
步骤D：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
将溶于二烷(6.87ml)的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(1.12g，2.92mmol)、乙酸钾(1.14g，11.6mmol)、BISPIN(0.890g，3.50mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.119g，0.146mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。用水稀释过滤物并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.835g，66％)棕色油体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.30(12H，s)、6.88-6.95(2H，m)、7.79-7.85(1H，m)、8.20(1H，d，J＝1.6Hz)、8.40(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63(1H，brs)；没有观察到NH峰。
中间体4
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(1.45ml)的5-溴-2-氯吡啶-3-胺(0.500g，2.89mmol)溶液逐滴添加2,4-二氟苯-1-磺酰氯(0.614ml，2.89mmol)。在室温下搅拌混合物40分钟并用1N HCl酸化。用EtOAc提取剩余物，并且用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩以得到N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.70g，70％产率)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)δ6.92-7.04(2H，m)、7.76-7.84(1H，m)、7.86-7.95(1H，m)、8.27(1H，d，J＝2.4Hz)、8.44(1H，d，J＝2.4Hz)；没有观察到NH峰。
步骤B：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
将溶于二烷(7.51ml)的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.70g，2.01mmol)、乙酸钾(0.590g，6.01mmol)、BISPIN(0.611g，2.41mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.164g，0.200mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。用水稀释过滤物并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.110g，14％)棕色油体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.33(12H，s)、6.86-6.95(2H，m)、7.82-7.98(2H，m)、8.46(1H，d，J＝2.8Hz)、8.70(1H，d，J＝1.2Hz)；没有观察到NH峰。
中间体5
N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺
步骤A：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(2.41ml)的5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.00g，4.82mmol)溶液逐滴添加苯磺酰氯(0.851g，4.82mmol)。在室温下搅拌混合物40分钟并用1N HCl酸化。用EtOAc提取剩余物，并且用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-N-(苯基磺酰基)苯磺胺(0.606g，26％产率)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.02(1H，s)、7.47-7.56(2H，m)、7.59-7.66(1H，m)、7.78-7.86(2H，m)、8.16(2H，dd，J＝2.4，7.2Hz)。
步骤B：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在110℃下将溶于二烷(0.8ml)的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)苯磺胺(0.100g，0.288mmol)、乙酸钾(0.085g，0.863mmol)、BISPIN(0.080g，0.316mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.023g，0.029mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。用水稀释过滤物并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩以得到N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(定量)棕色固体，其被用于下一步从而无需进一步纯化。
中间体6
6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在0℃下向溶于DMF(2.500ml)的1-甲基哌啶-4-醇(0.095g，0.825mmol)溶液添加NaH(0.041g，55％分散于矿物油的分散液，0.945mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，然后添加4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.15g，0.750mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层，在真空下过滤并浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.09g，43％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.03-2.12(2H，m)、2.17-2.21(2H，m)、2.22-2.32(2H，m)、2.34(3H，s)、2.84-2.89(2H，m)、5.38-5.45(1H，m)、7.73(1H，d，J＝8.8Hz)、8.18(1H，d，J＝8.8Hz)、8.81(1H，s)。
中间体7
四丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下将溶于DMF(5.00ml)的四丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.201g，1.000mmol)溶液添加NaH(0.052g，55％分散于矿物油的分散液，1.20mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并且向混合物添加4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.2g，1.000mmol)。在室温下搅拌3小时后，用水稀释反应混合物并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层，在真空下过滤并浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.236g，65％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.49(9H，s)、1.91-1.99(2H，m)、2.10-2.13(2H，m)、3.21-3.27(2H，m)、3.83-3.97(2H，m)、5.55-5.62(1H，m)、7.74(1H，d，J＝8.8Hz)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.41(1H，s)。
中间体8
6-氯-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在0℃下向溶于DMF(1.67ml)的吡啶-3-醇(0.048g，0.500mmol)溶液添加NaH(0.027g，55％分散于矿物油的分散液，0.630mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至0℃，并且向混合物添加4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.1g，0.500mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层，在真空下过滤并浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到6-氯-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.090g，70％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.46(1H，dd，J＝8.0和4.8Hz)、7.66-7.69(1H，m)、7.86(1H，d，J＝8.8Hz)、8.31(1H，d，J＝8.8Hz)、8.61(1H，d，J＝4.4Hz)、8.65(1H，d，J＝2.8Hz)、8.80(1H，s)。
中间体9
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基)-2-(N,N-双(Boc-氨基))吡嗪
步骤A：6-氯-2-(N,N-双(Boc-氨基))吡嗪
在室温下向溶于THF(11.5ml)的6-氯吡嗪-2-氨基(0.3g，2.31mmol)溶液添加(Boc)2O(1.34ml，5.79mmol)和DMAP(0.141g，1.16mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝4:1)纯化剩余物以得到6-氯-2-(N,N-双(Boc-氨基))吡嗪(0.747g，98％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.47(18H，s)、8.48(1H，d，J＝0.8Hz)、8.53(1H，d，J＝0.8Hz)。
步骤B：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基)-2-(N,N-双(boc-氨基))吡嗪
在110℃下使溶于二烷(1.52ml)的6-氯-2-(N,N-双(Boc-氨基))吡嗪(0.10g，0.303mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.085g，0.334mmol)、乙酸钾(0.089g，0.910mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.012g，0.015mmol)的混合物经受微波辐射1小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基)-2-(N,N-双(boc-氨基))吡嗪(0.128g，定量)棕色油体，其被用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.39(12H，s)、1.42(12H，s)、8.52(1H，s)、8.86(1H，s)。
中间体10
6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(N,N-双(Boc-氨基))-吡嗪
将溶于二烷(9.41ml)的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷基)-2-(N,N-双(boc-氨基))吡嗪(0.872g，2.070mmol)(中间体9)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.5g，1.882mmol)(中间体1)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.154g，0.188mmol)和1N碳酸氢钠水溶液(3.76ml，3.76mmol)的混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。用水稀释过滤物并用CH2Cl2(2×100mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(N,N-双(Boc-氨基))吡嗪(0.845g，86％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.27(18H，s)、2.05-2.13(2H，m)、2.17-2.19(2H，m)、3.71-3.77(2H，m)、4.12-4.17(2H，m)、5.67-5.71(1H，m)、8.39(1H，d，J＝8.8Hz)、8.69(1H，s)、8.78(1H，d，J＝8.8Hz)、8.85(1H，s)、9.77(1H，s)。
中间体11
4-溴-2-氯-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺
步骤A：4-溴-N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氯苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(8.67ml)的5-溴吡啶-3-胺(0.300g，1.73mmol)溶液缓慢添加4-溴-2-氯苯-1-磺酰氯(0.600g，2.08mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用1N HCl水溶液淬灭反应混合物，然后用DCM(2×50mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶所得到的剩余物以得到4-溴-N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氯苯磺胺(0.530g，72％)红色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.53-7.55(1H，m)、7.71(1H，d，J＝1.6Hz)、7.78(1H，t，J＝2.2Hz)、7.89(1H，d，J＝8.4Hz)、8.26(1H，d，J＝2.0Hz)、8.44(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤B：4-溴-2-氯-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺
将溶于二烷(3.87ml)的4-溴-N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氯苯磺胺(0.330g，0.774mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.216g，0.851mmol)、乙酸钾(0.228g，2.32mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.0320g，0.039mmol)的混合物回流4小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝10:1)纯化剩余物以得到4-溴-2-氯-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.145g，40％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.34(12H，s)、7.35(1H，s)、7.76-7.78(2H，m)、7.92(1H，s)、8.00(1H，d，J＝8.0Hz)、8.24(1H，d，J＝2.4Hz)、8.40(1H，d，J＝2.0Hz)。
中间体12
5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺
Step A:5-溴-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶
在室温下向溶于THF(57.8ml)的5-溴吡啶-3-胺(2.00g，11.6mmol)溶液添加(Boc)2O(6.44ml，27.7mmol)和DMAP(0.706g，5.78mmol)。在室温下搅拌2小时后，在真空下浓缩反应混合物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝30:1)纯化剩余物以得到5-溴-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(3.00g，70％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.44(18H，s)、7.68(1H，t，J＝2.2Hz)、8.36(1H，d，J＝2.4Hz)、8.60(1H，d，J＝2.0Hz)。
步骤B：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶
在110℃下使溶于二烷(1.340ml)的5-溴-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(0.100g，0.268mmol)、BISPIN(0.075g，0.295mmol)、乙酸钾(0.079g，0.804mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10.9mg，0.013mmol)的混合物经受微波辐射1小时，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。在真空下浓缩过滤物以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(0.113g，定量)黄色固体，其被用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.27(9H，s)、1.36(9H，s)、1.43(12H，s)、7.85-7.86(1H，m)、8.47(1H，d，J＝2.8Hz)、8.84(1H，d，J＝1.6Hz)。
步骤C：5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶
在110℃下使溶于二烷(1.20ml)的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(0.1g，0.238mmol)、BISPIN(0.070g，0.262mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.476ml，0.476mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.019g，0.024mmol)的混合物经受微波辐射1小时，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(0.09g，89％)棕色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.55(9H，s)、2.03-2.11(2H，m)、2.22-2.26(2H，m)、3.64-3.79(2H，m)、4.10-4.16(2H，m)、5.64-5.69(1H，m)、7.16(1H，s)、8.27(1H，d，J＝8.8Hz)、8.34(1H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s)、8.80-8.72(2H，m)、9.09(1H，s)。
步骤D：5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺
在0℃下向溶于DCM(4.77ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-(N,N-双(Boc-氨基)吡啶(0.500g,0.955mmol)溶液缓慢添加TFA(2.207ml，28.6mmol)。在室温下搅拌4小时后，用1N NaOH水溶液淬灭反应混合物，并用DCM提取。用无水MgSO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩以得到5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(0.309g，定量)黄色固体，其被用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.04-2.12(2H，m)、2.23-2.28(2H，m)、3.67-3.74(2H，m)、3.91(2H，s)、4.10-4.15(2H，m)、5.63-5.70(1H，m)、7.85-7.86(1H，s)、8.21-8.24(2H，m)、8.32(1H，d，J＝8.8Hz)、8.73(1H，d，J＝2.0Hz)、8.81(1H，s)。
中间体13
N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤A：N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺
在0℃下向溶于THF(8.67ml)的5-溴吡啶-3-胺(0.3g，1.734mmol)溶液添加TEA(0.363ml，2.60mmol)，然后向混合物添加苯甲酰氯(0.292g，2.081mmol)。在室温下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(2×50mL)提取。用水和盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝10:1)纯化剩余物以得到N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.435g，91％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.48(2H，t，J＝7.6Hz)、7.58(1H，t，J＝7.4Hz)、7.85-7.88(2H，m)、8.38(1H，brs)、8.40(1H，d，J＝1.6Hz)、8.56-8.58(2H，m)。
步骤B：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
将溶于二烷(7.85ml)的N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.435g，1.57mmol)、BISPIN(0.438g，1.73mmol)、乙酸钾(0.462g，4.71mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.064g，0.078mmol)的混合物回流2小时，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.247g，49％)黄色油体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.36(12H，s)、7.38-7.58(4H，m)、7.90(2H，d，J＝7.2Hz)、8.45(1H，s)、8.72(1H，s)、8.95(1H，s)。
中间体14
N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺
步骤A：2,4-二氟苯甲酰氯
在0℃下向溶于DCM(3.16ml)的2,4-二氟苯甲酸(0.100g，0.633mmol)溶液添加乙二酰氯(0.066ml，0.759mmol)和DMF(0.490μl，6.33μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，其被用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ6.92-9.98(1H，m)、7.01-7.06(1H，m)、8.16-8.22(1H，m)。
步骤B：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺
在0℃下向溶于CHC13(15.9ml)的2,4-二氟苯甲酰氯(0.33g，1.591mmol)溶液缓慢添加TEA(0.443ml，3.18mmol)和5-溴-2-氯吡啶-3-胺(0.337g，1.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。用饱和NaHCO3碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，并用DCM(2×50mL)提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝30:1)纯化剩余物以得到N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.185g，34％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ6.93-7.26(2H，m)、8.21-8.27(2H，m)、9.08-9.12(1H，m)、9.16-9.16(1H，m)。
步骤C：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺
将溶于二烷(1.83ml)的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.127g，0.365mmol)、BISPIN(0.102g，0.402mmol)、乙酸钾(0.108g，1.10mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.015g，0.018mmol)的混合物回流2小时，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.127g，88％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.36(12H，s)、6.96-7.02(1H，m)、7.07-7.12(1H，m)、8.22-8.28(1H，m)、8.48(1H，s)、9.03-9.07(1H，m)、9.17(1H，s)。
中间体15
6-氯-4-(环己基硫代)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在室温下向溶于ACN(2.500ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.1g，0.500mmol)溶液添加环己烷硫醇(0.058g，0.500mmol)和K2CO3(0.069g，0.500mmol)。在室温下搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用EtOAc(2×50mL)提取。用1N NaOH水溶液清洗化合的有机层，然后用1N HC1水溶液清洗。用无水MgSO4干燥有机层、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到6-氯-4-(环己基硫代)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.129g，92％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.36-1.42(1H，m)、1.48-1.69(5H，m)、1.80-1.86(2H，m)、2.14-2.20(2H，m)、4.10-4.16(1H，m)、7.73(1H，d，J＝8.8Hz)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.98(1H，s)。
中间体16
6-氯-4-(环戊氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
在0℃下向溶于DMF(2.500ml)的环戊醇(0.050ml，0.550mmol)溶液添加NaH(0.026g，55％分散于矿物油的分散液，0.600mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，在0℃下向混合物添加4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.1g，0.500mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，并用EtOAc提取。用MgSO4干燥有机层、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到6-氯-4-(环戊氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.04g，32％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.63-1.74(2H，m)、1.86-1.96(2H，m)、1.99-2.07(2H，m)、2.12-2.20(2H，m)、5.72-5.77(1H，m)、7.72(1H，d，J＝8.8Hz)、8.18(1H，d，J＝8.8Hz)、8.83(1H，s)。
中间体17
6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于二烷(1.250ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.05g，0.250mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.029ml，0.275mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.041mg，2.500μmol)和叔丁醇钠(0.048g，0.500mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以得到6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.027g，41％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.68-1.78(2H，m)、2.03-2.13(2H，m)、3.58-3.67(2H，m)、4.05-4.09(2H，m)、4.36-4.46(1H，m)、6.90(1H，brs)、7.63(1H，d，J＝8.8Hz)、8.05(1H，d，J＝8.8Hz)、8.62(1H，s)。
中间体18
6-氯-N-环戊吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于二烷(2.50ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、环戊胺(0.054ml，0.550mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.08mg，5.00μmol)和叔丁醇钠(0.096g，1.00mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到6-氯-N-环戊吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.043g，35％)黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.60-1.83(6H，m)、2.15-2.21(2H，m)、4.55-4.60(1H，m)、6.96(1H，d，J＝6.4Hz)、7.59-7.62(1H，m)、8.02-8.04(1H，m)、8.63(1H，s)。
中间体19
6-氯-N-环丁吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于二烷(2.50ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、环丁胺(0.047ml，0.550mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.08mg,5.00μmol)和叔丁醇钠(0.096g，1.00mmol)的混合物回流4小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到6-氯-N-环丁吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.098g，84％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.79-1.89(2H，m)、2.06-2.17(2H，m)、2.48-2.56(2H，m)、4.71-4.82(1H，m)、7.11(1H，brs)、7.61(1H，d，J＝8.8Hz)、8.03(1H，d，J＝8.8Hz)、8.61(1H，s)。
中间体20
6-氯-N-环丙吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于二烷(2.50ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、环丙胺(0.038ml，0.550mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.08mg,5.00μmol)和叔丁醇钠(0.096g，1.00mmol)的混合物回流4小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到6-氯-N-环丙吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.060g，54％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ0.76-0.79(2H，m)、0.99-1.03(2H，m)、3.02-3.06(1H，m)、7.12(1H，brs)、7.61-7.63(1H，m)、8.04-8.07(1H，m)、8.73(1H，s)。
中间体21
N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异唑-4-胺
将溶于5ml溶剂(THF:H2O＝1:1)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、3,5-二甲基异唑-4-胺(0.140g，1.250mmol)和乙酸钠(0.123g，1.50mmol)的混合物回流1小时。用EtOAc稀释反应混合物。用盐水清洗有机物、用无水Na2SO4干燥、并过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化粗产物以得到N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异唑-4-胺(0.082g，59％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.24(3H，s)、2.40(3H，s)、7.74(1H，d，J＝8.8Hz)、7.93(1H，brs)、8.16(1H，d，J＝8.8Hz)、8.69(1H，s)。
中间体22
6-氯-N-(6-甲氧吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于5ml溶剂(THF:H2O＝1:1)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、6-甲氧吡啶-3-胺(0.155g，1.250mmol)和乙酸钠(0.123g，1.50mmol)的混合物回流1小时。用EtOAc稀释反应混合物。用盐水清洗有机物、用无水Na2SO4干燥、并过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化粗产物以得到6-氯-N-(6-甲氧吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.085g，59％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ3.97(3H，s)、6.85(1H，d，J＝8.8Hz)、7.71(1H，d，J＝8.8Hz)、8.14(1H，d，J＝8.8Hz)、8.20(1H，dd，J＝2.8、8.8Hz)、8.55(1H，d，J＝2.8Hz)、8.67(1H，brs)、8.73(1H，s)。
中间体23
6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将溶于5ml溶剂(THF:H2O＝1:1)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.200g，1.00mmol)、4-(三氟甲氧基)苯胺(0.177g，1.00mmol)和乙酸钠(0.246g，3.00mmol)的混合物回流1小时。用EtOAc稀释反应混合物。用盐水清洗有机物、用无水Na2SO4干燥、并过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化粗产物以得到6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.32g，94％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ7.30(1H，d，J＝8.4Hz)、7.72(1H，d，J＝8.8Hz)、7.98(1H，d，J＝9.2Hz)、8.15(1H，dd，J＝8.8Hz)、8.80(1H，s)、8.90(1H，brs)。
中间体24
叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯
将溶于二烷(2.50ml)的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D)(0.100g，0.500mmol)、叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(0.110g，0.550mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.08mg,5.00μmol)和叔丁醇钠(0.096g，1.00mmol)的混合物回流4小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.089g，49％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.49(9H，s)、1.52-1.75(2H，m)、2.05-2.16(2H，m)、2.92-3.10(2H，m)、4.08-4.25(2H，m)、4.35-4.42(1H，m)、6.87(1H，d，J＝8.4Hz)、7.63(1H，d，J＝8.8Hz)、8.06(1H，d，J＝8.8Hz)、8.62(1H，s)。
实施例1
N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在室温下向溶于1,4-二烷(1.20mL)的6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(60.0mg，0.226mmol)溶液添加N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(中间体2)(122mg，0.339mmol)、PdCl2(dppf)2CH2Cl2(18.0mg，0.0230mmol)和1N NaHCO3水溶液(0.452mL，0.452mmol)。在120℃下使反应混合物经受微波辐射30分钟，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用EtOAc清洗。用水稀释过滤物并用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝3:1)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(20.0mg，19％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.02-2.11(2H，m)、2.23-2.27(2H，m)、3.68-3.74(2H，m)、4.10-4.15(2H，m)、5.64-5.69(1H，m)、7.07(1H，brs)、7.47-7.51(2H，m)、7.56-7.60(1H，m)、7.85-7.88(2H，m)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.38(1H，s)、8.43(1H，t，J＝2.2Hz)、8.83(1H，s)、9.16(1H，s)；m/z＝464.2[M+1]+。
实施例2
N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
将溶于二烷(0.376ml)的N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.02g，0.075mmol)(中间体3)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.032g，0.075mmol)、碳酸氢钠(0.151ml，0.151mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.15mg，7.53μmol)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.02g，50％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.06-2.12(2H，m)、2.23-2,30(2H，m)、3.66-3.76(2H，m)、4.02-4.17(2H，m)、5.66-5.72(1H，m)、6.73-7.01(2H，m)、7.53(1H，brs)、7.92-7.98(1H，m)、8.20(1H，d，J＝8.8Hz)、8.37(1H，d，J＝8.8Hz)、8.80(1H，d，J＝2.4Hz)、8.84(1H，s)、8.92(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝534.3[M+l]+。
实施例3
N-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(2.78ml)的N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.110g，0.278mmol)(中间体4)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.081g，0.305mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.555ml，0.555mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(23.0mg，2.80μmol)的混合物经受微波辐射1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以得到N-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.15g，18％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.78-1.98(2H，m)、2.12-2.26(2H，m)、3.55-3.72(2H，m)、3.90-4.05(2H，m)、5.58-5.72(1H，m)、7.20-7.42(1H，m)、7.48-7.62(2H，m)、7.90-8.05(1H，m)、8.36-8.52(2H，m)、8.58(1H，d，J＝8.2Hz)、8.86(1H，s)、9.13(1H，s)、11.29(1H，brs)；m/z＝500.1[M+l]+。
实施例4
N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.5ml)的N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.114g，0.290mmol)(中间体5)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.070g，0.263mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.527ml，0.527mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.0mg，2.60μmol)的混合物经受微波辐射1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝2:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.030g，23％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.75-1.98(2H，m)、2.12-2.26(2H，m)、3.55-3.72(2H，m)、3.90-4.05(2H，m)、5.58-5.72(1H，m)、7.50-7.70(3H，m)、7.85(1H，d，J＝7.6Hz)、8.45(1H，d，J＝8.4Hz)、8.58-8.72(2H，m)、8.87(1H，s)、9.04(1H，brs)、10.55(1H，s)；m/z＝498.09[M+l]+。
实施例5
N-(2-氯-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
将溶于二烷(0.538ml)的6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体6)(0.03g，0.108mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.046g，0.108mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.79mg，10.76μmol)和碳酸氢钠(0.215ml，0.215mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用制备型薄层色谱法(EtOAc:MeOH＝10:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.02g，34％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.10-2.22(2H，m)、2.37(2H，s)、2.62(3H，s)、2.88-2.95(2H，m)、3.13-3.17(2H，m)、5.64(1H，brs)、6.86-6.94(2H，m)、7.86-7.92(1H，m)、8.21(1H，d，J＝9.2Hz)、8.34(1H，d，J＝8.8Hz)、8.79(1H，d，J＝2.0Hz)、8.82(1H，s)、8.91(1H，brs)；m/z＝547.4[M+l]+。
实施例6
N-(5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
将溶于二烷(1.06ml)的6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体6)(0.074g,0.265mmol)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(中间体2)(0.143g，0.398mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.4mg，53.0μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.531ml，0.531mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用CH2C12清洗。在真空下浓缩过滤物。利用制备型薄层色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.018g，14％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.88-1.99(2H，m)、2.12-2.21(2H，m)、2.26(3H，s)、2.28-2.36(2H，m)、2.77-2.85(2H，m)、5.43(1H，s)、6.54(1H，brs)、7.47-7.60(4H，m)、7.83-7.89(2H，m)、8.31-8.39(2H，m)、8.49(1H，d，J＝8.8Hz)、8.84(1H，s)、8.91(1H，s)；m/z＝477.2[M+l]+。
实施例7
叔丁基4-(6-(5-(苯磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸酯
在120℃下使溶于二烷(4.11ml)的叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.3g，0.822mmol)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(中间体2)(0.355g，0.987mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.067g，0.082mmol)和1N碳酸氢钠水溶液(1.64ml，1.64mmol)的混合物经受微波辐射30分钟，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用EtOAc清洗。用水稀释过滤物并用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-(5-(苯磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸酯(0.15g，32％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.49(9H，s)、1.95-2.05(2H，m)、2.14-2.18(2H，m)、3.36-3.43(2H，m)、3.89-3.95(2H，m)、5.63-5.37(1H，m)、7.46-7.52(2H，m)、7.56-7.60(1H，m)、7.85(1H，d，J＝7.2Hz)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.34(1H，s)、8.37(1H，d，J＝2.4Hz)、8.41(1H，d，J＝2.0Hz)、8.83(1H，s)、9.14(1H，d，J＝1.6Hz)。
实施例8
N-(5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.333ml)的叔丁基4-(6-(5-(苯磺酰氨基)-吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.15g，0.267mmol)溶液添加TFA(0.205ml，2.67mmol)。在室温下搅拌30分钟后，在真空下蒸发反应混合物以得到N-(5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.123g，100％)黄色油体，其被用于下一步而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.87-1.92(2H，m)、2.15-2.22(2H，m)、2.79-2.85(2H，m)、3.20-3.24(2H，m)、5.58-5.62(1H，m)、7.39-7.42(3H，m)、7.92-7.94(2H，m)、8.18-8.20(2H，m)、8.28(1H，s)、8.59(1H，d，J＝1.6Hz)、8.74(1H，s)。
实施例9
N-(5-(4-(1-乙酰哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在室温下向溶于DCM(0.886ml)的N-(5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.082g，0.177mmol)溶液添加TEA(0.062ml，0.443mmol)。在室温下搅拌2小时后，在0℃下向混合物添加AcCl(0.019ml，0.266mmol)。在室温下搅拌过夜后，用水稀释反应混合物并用CH2Cl2提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用制备型薄层色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(1-乙酰哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.007g，7％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.05-2.18(2H，m)、2.19(3H，s)、3.53-3.59(2H，m)、3.65-3.76(2H，m)、3.89-3.40(2H，m)、5.74-8.79(1H，m)、7.44-7.48(2H，m)、7.53-7.57(1H，m)、7.86-7.89(2H，m)、8.23(1H，d，J＝8.8Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.46(1H，d，J＝2.8Hz)、8.53(1H，d，J＝2.4Hz)、8.84(1H，s)、9.12(1H，d，J＝1.6Hz)；m/z＝505.1[M+l]+。
实施例10
N-(5-(4-(吡啶-3-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在120℃下使溶于二烷(1.74ml)的6-氯-4-(吡啶-3-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.090g，0.348mmol)(中间体8)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.150g，0.418mmol)(中间体2)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.057g，0.070mmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.70ml，0.70mmol)的混合物经受微波辐射30分钟，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用EtOAc清洗。用水稀释过滤物并用EtOAc提取。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(吡啶-3-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.20g，13％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ7.45-7.49(2H，m)、7.51-7.56(1H，m)、7.61(1H，dd，J＝8.4和4.8Hz)、7.84-7.87(2H，m)、7.92-7.95(1H，m)、8.38(1H，d，J＝2.8Hz)、8.45(1H，s)、8.49-8.51(2H，m)、8.53(1H，dd，J＝4.8和1.2Hz)、8.66(1H，d，J＝2.4Hz)、8.73(1H，s)、9.06(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝457[M+l]+。
实施例11
N-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)苯磺胺
在0℃下向溶于DCM(8.05ml)的6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(N,N-双(Boc-氨基))-吡嗪(中间体10)(0.845g，1.61mmol)溶液缓慢添加TFA(2.48ml，32.2mmol)。在室温下搅拌4小时后，用1N NaOH淬灭反应混合物，并用DCM提取。用MgSO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩以得到6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-胺(0.27g，52％)黄色固体。在0℃下向溶于吡啶(1.542ml)的6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-胺(0.1g，0.308mmol)溶液缓慢添加苯磺酰氯(0.050ml，0.385mmol)。在室温下搅拌6小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水Na2SO4干燥、在真空下过滤及浓缩。用EtOAc清洗剩余物并通过过滤收集最终的固体以得到N-(6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)苯磺胺(0.02g，14％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.82-1.90(2H，m)、2.14-2.17(2H，m)、3.57-3.62(2H，m)、3.92-4.06(2H，m)、5.59-5.63(1H，m)、7.63-7.65(3H，m)、8.10(2H，dd，J＝2.0、7.6Hz)、8.43(1H，s)、8.49(1H，d，J＝8.8Hz)、8.55(1H，d，J＝8.8Hz)、8.89(1H，s)、9.21(1H，s)、11.96(1H，s)；m/z＝465.0[M+l]+。
实施例12
4-溴-2-氯-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的4-溴-2-氯-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(中间体10)(0.0740g，0.279mmol)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.145g，0.306mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.557ml，0.557mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.0230g，0.0280mmol)的混合物经受微波辐射1小时，并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到4-溴-2-氯-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.032g，20％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)δ2.04-2.12(2H，m)、2.23-2.27(2H，m)、3.68-3.74(2H，m)、4.10-4.15(2H，m)、5.63-5.69(1H，m)、7.83(1H，t，J＝2.2Hz)、7.92(1H，brs)、8.13-8.16(1H，m)、8.22(1H，d，J＝8.0Hz)、8.34-8.42(4H，m)、8.84(1H，s)；m/z＝577.9[M+1]+。
实施例13
2-溴-4-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加2-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(0.0510g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到2-溴-4-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.0400，46％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.02-2.11(2H，m)、2.24-2.28(2H，m)、3.69-3.75(2H，m)、4.11-4.16(2H，m)、5.65-5.71(1H，m)、7.08-7.13(1H，m)、7.46-7.49(1H，m)、8.14-8.18(1H，m)、8.22(1H，d，J＝8.8Hz)、8.38(1H，d，J＝8.8Hz)、8.55(1H，s)、8.62(1H，s)、8.84(1H，s)、9.16(1H，s)；m/z＝562.0[M+1]+。
实施例14
4-溴-2-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加4-溴-2-氟苯-1-磺酰氯(0.051g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到4-溴-2-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.028g，32％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.03-2.11(2H，m)、2.23-2.28(2H，m)、3.70-3.75(2H，m)、4.10-4.16(2H，m)、5.66-5.71(1H，m)、7.38-7.41(2H，m)、7.79-7.83(1H，m)、8.25(1H，d，J＝8.8Hz)、8.40(1H，d，J＝8.8Hz)、8.72(1H，s)、8.85(1H，s)、9.20(1H，m)；m/z＝562.1[M+1]+。
实施例15
4-氯-2-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加4-氯-2-氟苯-1-磺酰氯(0.043g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到4-氯-2-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.034g，43％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.03-2.11(2H，m)、2.23-2.28(2H，m)、3.70-3.75(2H，m)、4.11-4.16(2H，m)、5.65-5.71(1H，m)、7.24(1H，d，J＝8.4Hz)、7.86-7.90(1H，m)、8.24(1H，d，J＝8.8Hz)、8.39(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，d，J＝7.6Hz)、8.85(1H，s)、9.19(1H，s)；m/z＝516.1[M+1]+。
实施例16
2-氯-4-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加2-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(0.0430g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到2-氯-4-氟-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.0500g，63％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.02-2.11(2H，m)、2.23-2.28(2H，m)、3.70-3.75(2H，m)、4.11-4.16(2H，m)、5.65-5.70(1H，m)、7.04-7.09(1H，m)、7.26-7.28(2H，m)、8.11-8.15(1H，m)、8.22(1H，d，J＝8.8Hz)、8.37(1H，d，J＝8.8Hz)、8.54(1H，s)、8.60(1H，s)、9.16(1H，s)；m/z＝516.1[M+1]+。
实施例17
2,4-二溴-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加2,4-二溴苯-1-磺酰氯(0.0620g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到2,4-二溴-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.0550g，57％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.03-2.11(2H，m)、2.24-2.28(2H，m)、3.70-3.75(2H，m)、4.11-4.16(2H，m)、5.65-5.71(1H，m)、7.53(1H，dd，J＝2.0、8.4Hz)、7.90(1H，d，J＝1.6Hz)、7.97(1H，d，J＝8.4Hz)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.37(1H，d，J＝8.8Hz)、8.52(1H，s)、8.59(1H，d，J＝2.8Hz)、8.84(1H，s)、9.16(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝622.0[M+1]+。
实施例18
2,4-二氯-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在0℃下向溶于吡啶(0.773ml)的5-(4-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺(中间体12)(0.0500g，0.155mmol)溶液缓慢添加2,4-二氯苯-1-磺酰氯(0.0460g，0.186mmol)。在室温下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物并用1N HCl水溶液淬灭。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。从EtOAc-己烷重结晶剩余物以得到2,4-二氯-N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.0340，41％)紫色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.02-2.11(2H，m)、2.24-2.29(2H，m)、3.70-3.75(2H，m)、4.10-4.16(2H，m)、5.65-5.71(1H，m)、7.33(1H，dd，J＝1.8、8.6Hz)、7.54(1H，d，J＝2.0Hz)、8.05(1H，d，J＝8.8Hz)、8.20(1H，d，J＝9.2Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.48-8.55(2H，m)、8.84(1H，s)、9.15(1H，d，J＝1.6Hz)；m/z＝532.0[M+1]+。
实施例19
N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
在110℃下使溶于二烷(1.08ml)的N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(中间体13)(0.07g，0.216mmol)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.063g，0.238mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.432ml，0.432mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.018g，0.022mmol)的混合物经受微波辐射1小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.058g，63％)粉色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.04-2.11(2H，m)、2.23-2.27(2H，m)、3.67-3.73(2H，m)、4.10-4.15(2H，m)、5.63-5.70(1H，m)、7.53-7.56(2H，m)、7.60-7.63(1H，m)、7.94(2H，d，J＝7.2Hz)、8.12(1H，brs)、8.29(1H，d，J＝8.8Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.83(1H，s)、8.91(1H，d，J＝2.8Hz)、9.01(1H，t，J＝2.2Hz)、9.20(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝428.2[M+1]+。
实施例20
N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺
在110℃下使溶于二烷(1.26ml)的N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(中间体14)(0.100g，0.253mmol)、6-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1)(0.074g，0.279mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.043g，0.507mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.021g，0.025mmol)的混合物经受微波辐射1小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。用盐水清洗化合的有机层、用无水MgSO4干燥、在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.020g，16％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.05-2.13(2H，m)、2.23-2.27(2H，m)、3.70-3.76(2H，m)、4.11-4.18(2H，m)、5.65-5.71(1H，m)、7.00-7.05(1H，m)、7.10-7.15(1H，m)、8.25-8.38(3H，m)、8.84(1H，s)、8.03(1H，d，J＝2.4Hz)、9.19-9.24(1H，m)、9.71(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝498.0[M+1]+。
实施例21
N-(5-(4-(环己基硫代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(2.14ml)的6-氯-4-(环己基硫代)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体15)(0.12g，0.429mmol)、N-(5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺胺(中间体2)(0.12g，0.429mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.858ml，0.858mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.035g，0.043mmol)的混合物经受微波辐射1小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(5-(4-(环己基硫代)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺(0.09g，89％)棕色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.26-1.28(1H，m)、1.34-1.43(1H，m)、1.52-1.85(4H，m)、1.85-1.87(2H，m)、2.19-2.23(2H，m)、4.12-4.19(1H，m)、7.48-7.58(3H，m)、7.92(2H，d，J＝8.8Hz)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.32(1H，d，J＝9.2Hz)、8.41-8.43(2H，m)、8.99(1H，s)、9.13(1H，s)；m/z＝478.1[M+1]+。
实施例22
N-(2-氯-5-(4-(环戊氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(0.8ml)的6-氯-4-(环戊氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体16)(0.04g，0.160mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体2)(0.083g，0.192mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(0.320ml，0.320mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.31mg，1.60μmol)的混合物经受微波辐射1小时并冷却至室温。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用DCM清洗。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(环戊氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.04g，48％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.70-1.80(2H，m)、1.92-2.01(2H，m)、2.04-2.11(2H，m)、2.13-2.22(2H，m)、5.79-5.83(1H，m)、6.92-7.00(2H，m)、7.46(1H，s)、7.93-7.99(1H，m)、8.17(1H，d，J＝8.8Hz)、8.35(1H，d，J＝8.8Hz)、8.79(1H，s)、8.86(1H，s)、8.90(1H，s)；m/z＝517.9[M+1]+。
实施例23
N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
将溶于二烷(0.491ml)的6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.026g，0.098mmol)(中间体17)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.051g，0.118mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.802mg，0.982μmol)和碳酸氢钠(0.196ml，0.196mmol)的混合物回流3小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.015g，29％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.68-1.83(2H，m)、2.13-2.20(2H，m)、3.58-3.65(2H，m)、4.05-4.12(2H，m)、4.41-4.50(1H，m)、6.94-7.02(2H，m)、7.18(1H，d，J＝8.0Hz)、7.84-7.90(1H，m)、8.09(1H，d，J＝8.8Hz)、8.24(1H，d，J＝8.4Hz)、8.65(1H，s)、8.74(1H，d，J＝2.0Hz)、8.84(1H，d，J＝2.4Hz)；没有观察到NH峰，m/z＝533.4[M+1]+。
实施例24
N-(2-氯-5-(4-(环戊氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(0.864ml)的6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体18)(0.043g，0.173mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.089g，0.207mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.41mg，1.73μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.346ml，0.346mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(环戊氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.046g，52％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.65-1.89(6H，m)、2.18-2.25(2H，m)、4.61-4.66(1H，m)、6.93-7.01(2H，m)、7.22(1H，d，J＝7.6Hz)、7.85-7.90(1H，m)、8.07(1H，d，J＝8.8Hz)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s)、8.74(1H，d，J＝2.0Hz)、8.82(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝517.2[M+1]+。
实施例25
N-(2-氯-5-(4-(环丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.00ml)的6-氯-N-环丁吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体19)(0.050g，0.213mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.110g，0.256mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.74mg，2.13μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.426ml，0.426mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(环丁基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.087g，81％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.84-1.95(2H，m)、2.10-2.20(2H，m)、2.54-2.62(2H，m)、4.77-4.87(1H，m)、6.94-7.02(2H，m)、7.34(1H，d，J＝8.0Hz)、7.86-7.92(1H，m)、8.07(1H，d，J＝8.8Hz)、8.21(1H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.4Hz)、8.84(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝503.2[M+1]+。
实施例26
N-(2-氯-5-(4-(环丙基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的6-氯-N-环丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体20)(0.060g，0.272mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.141g，0.326mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.221mg，2.72μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.544ml，0.544mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(环丙基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.070g，53％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ.0.78-0.82(2H，m)、1.04-1.09(2H，m)、3.08-3.13(1H，m)、6.95-7.02(2H，m)、7.30(1H，brs)、7.85-7.91(1H，m)、8.08(1H，d，J＝8.8Hz)、8.24(1H，d，J＝8.8Hz)、8.67(1H，d，J＝2.0Hz)、8.76(1H，s)、8.81(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝489.2[M+1]+。
实施例27
N-(2-氯-5-(4-(3,5-二甲基异唑-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,5-二甲基异唑-4-胺(中间体21)(0.040g，0.145mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.069g，0.160mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.012g，0.015μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.290ml，0.290mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(3,5-二甲基异唑-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.021g，27％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ2.30(3H，s)、2.45(3H，s)、6.89-7.05(2H，m)、7.27(1H，s)、7.79-7.92(1H，m)、8.20(1H，d，J＝8.8Hz)、8.26(1H，s)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.73(1H，s)、8.76(1H，s)、8.89(1H，s)；m/z＝544.1[M+1]+。
实施例28
N-(2-氯-5-(4-(6-甲氧吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的6-氯-N-(6-甲氧吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体22)(0.040g，0.139mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.066g，0.153mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.011g，0.014mmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.278ml，0.278mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(6-甲氧吡啶-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.024g，31％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ3.89(3H，s)、6.94(3H，s)、6.89-7.05(1H，d，J＝8.4Hz)、7.17-7.28(1H，m)、7.50-7.65(1H，m)、7.74-7.86(1H，m)、8.17(1H，dd，J＝2.4、8.8Hz)、8.33(1H，d，J＝8.8Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.57(1H，d，J＝8.8Hz)、8.62(2H，s)、8.82(1H，s)、9.48(1H，s)、10.33(1H，s)、10.98(1H，brs)；m/z＝556.2[M+1]+。
实施例29
N-(2-氯-5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的6-氯-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体23)(0.050g，0.147mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.070g，0.161mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.99mg，7.34μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.294ml，0.294mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到N-(2-氯-5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.049g，55％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ6.88-7.05(2H，m)、7.34(2H，d，J＝8.8Hz)、7.85-7.95(1H，m)、8.05-8.10(2H，m)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.34(1H，d，J＝8.4Hz)、8.84(1H，s)、8.85-8.90(2H，m)、9.26(1H，brs)。没有探测到1NH。m/z＝609.1[M+1]+。
实施例30
叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯
在110℃下使溶于二烷(1.40ml)的叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(中间体24)(0.050g，0.137mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3)(0.065g，0.151mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.61mg，6.87μmol)和1N碳酸氢钠水溶液(0.275ml，0.275mmol)的混合物经受微波辐射1小时。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应混合物并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用制备型薄层色谱法(Hex:EtOAc＝1:2)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(3.90mg，4.5％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.48(9H，s)、1.55-1.72(2H，m)、2.05-2.22(2H，m)、2.92-3.12(2H，m)、4.02-4.25(2H，m)、4.30-4.48(1H，m)、6.90-7.04(2H，m)、7.14(1H，J＝8.0Hz)、7.80-7.92(1H，m)、8.07(1H，d，J＝8.8Hz)、8.22(1H，d，J＝8.8Hz)、8.69(1H，s)、8.70(1H，brs)、8.79(1H，brs)；m/z＝632.2[M+1]+。
实施例31
N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA
在0℃下向溶于DCM(8ml)的叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例30，0.500g，0.791mmol)溶液逐滴添加TFA(1.22ml，15.8mmol)。在室温下搅拌混合物1小时并在真空下去除溶剂。通过醚固化最终的混合物并用醚脱水以得到N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(0.501g，98％)白色固体。1H-NMR(CD3OD，Varian 400MHz)δ2.05-2.46(5H，m)、3.23(2H，d，J＝12.8Hz)、3.57(2H，d，J＝13.2Hz)、7.07(1H，t，J＝8.4Hz)、7.19(1H，t，J＝8.4Hz)、7.74-7.98(1H，m)、8.34(1H，d，J＝8.8Hz)、8.58(1H，d，J＝8.8Hz)、8.85(2H，s)、9.19(1H，s)；没有观察到NH峰。
实施例32
N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.1ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.07g，0.108mmol)溶液添加TEA(0.045ml，0.325mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加新戊酰氯(0.015ml，0.119mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.015g，0.024mmol，22.5％产率)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.32(9H，s)、1.55-1.72(2H，m)、2.28-2.40(2H，m)、3.16(2H，t，J＝12.0Hz)、4.38-4.55(3H，m)、6.90-7.04(2H，m)、7.14(1H，d，J＝8.4Hz)、7.80-7.90(1H，m)、8.08(1H，d，J＝8.8Hz)、8.23(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s)、8.72(1H，d，J＝2.0Hz)、8.82(1H，d，J＝2.0Hz)；没有观察到NH峰，m/z＝616.2[M+1]+。
实施例33
N-(2-氯-5-(4-(1-异丁酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.5ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.100g，0.155mmol)溶液添加三乙胺(0.054ml，0.387mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加异丁酰氯(0.020g，0.186mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(n-Hex:EtOAc＝3:7)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-异丁酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.04g，42.9％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.16(6H，s)、1.55-1.80(4H，m)、2.15-2.40(2H，m)、2.80-3.08(2H，m)、3.20-3.42(1H，m)、3.95-4.12(1H，m)、4.40-4.55(1H，m)、4.56-4.72(1H，m)、6.90-7.06(2H，m)、7.14(1H，d，J＝8.0Hz)、7.80-7.92(1H，m)、8.09(1H，d，J＝8.8Hz)、8.23(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s)、8.73(1H，s)、8.81(1H，s)；m/z＝602.3[M+1]+。
实施例34
N-(5-(4-(1-乙酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.5ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(Example 31，0.100g，0.155mmol)溶液添加三乙胺(0.047ml，0.341mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加乙酰氯(0.015g，0.186mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用制备型高效液相色谱法(系统：Waters Delta prep 300，柱：φOXL150mm，C18，5μm，移动相：从在20.0分钟内75％[0.01％溶于水的TFA]和25％[0.01％溶于CH3CN的TFA])纯化剩余物以得到期望的N-(5-(4-(1-乙酰哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.014g，15.8％)白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.55-1.85(2H，m)、1.87-2.00(2H，m)、2.06(3H，s)、2.62-2.88(1H，m)、3.14-3.30(2H，m)、3.88-4.02(1H，m)、4.42-4.65(2H，m)、7.16-7.30(1H，m)、7.52-7.64(1H，m)、7.72-7.84(1H，m)、8.25(1H，d，J＝8.8Hz)、8.55(1H，d，J＝8.8Hz)、8.68(1H，s)、8.69(1H，d，J＝2.4Hz)、8.89(1H，brs)、9.42(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝574.3[M+1]+。
实施例35
N-(2-氯-5-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.5ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.100g，0.155mmol)溶液添加三乙胺(0.047ml，0.341mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加环丙烷羰基氯(0.024g，0.232mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用制备型高效液相色谱法(在20.0分钟内从80％[0.01％溶于水的TFA]和20％[0.01％溶于CH3CN的TFA]至5％[0.01％溶于水的TFA]和95％[0.01％溶于CH3CN的TFA])纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.012g，12.9％)白色固体。1H-NMR(CD3OD，Varian 400MHz)δ0.79-1.00(4H，m)、1.25-1.27(1H，m)、1.68-2.30(6H，m)、2.72-2.98(1H，m)、4.48-4.54(1H，m)、4.55-4.68(1H，m)、6.99-7.10(1H，m)、7.12-7.26(1H，m)、7.74-7.92(1H，m)、8.25(1H，d，J＝8.0Hz)、8.51(1H，d，J＝8.4Hz)、8.72(1H，s)、8.84(1H，s)、9.16(1H，s)；没有观察到NH峰，m/z＝600.2[M+1]+。
实施例36
N-(2-氯-5-(4-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：2-(4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-乙酸氧乙酯
在室温下向溶于DCM(2.322ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.15g，0.232mmol)溶液添加三乙胺(0.071ml，0.511mmol)和2-氯-2-乙酸氧乙酯(0.038g，0.279mmol)。搅拌反应混合物2小时。用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化剩余物以得到期望的2-(4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-乙酸氧乙酯(0.049g，33.4％)。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)δ1.58-1.80(2H，m)、2.19(3H，s)、2.20-2.40(2H，m)、2.92-3.10(1H，m)、3.25-3.42(1H，m)、3.49(2H，s)、3.72-3.88(1H，m)、4.40-4.55(1H，m)、4.56-4.65(1H，m)、4.84(2H，d，J＝4.0Hz)、6.90-7.04(2H，m)、7.22(1H，d，J＝8.0Hz)、7.78-7.91(1H，m)、8.10(1H，d，J＝8.8Hz)、8.29(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.4Hz)、8.82(1H，d，J＝2.4Hz)。
步骤B：N-(2-氯-5-(4-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于THF(0.388ml)的2-(4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2-乙酸氧乙酯(0.049g，0.078mmol)溶液添加氢氧化锂(7.43mg，0.310mmol)。搅拌反应混合物2小时。用1N HCl中和剩余物，用DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-(2-羟乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.0026g，5.68％)白色固体。1H-NMR(CD3OD，Varian400MHz)δ1.68-1.90(2H，m)、2.09-2.21(2H，m)、2.88-3.05(1H，m)、3.18-3.30(1H，m)、3.78-3.92(1H，m)、4.26(2H，d，J＝6.0Hz)、4.46-4.62(2H，m)、7.03(1H，t，J＝8.0Hz)、7.15(1H，t，J＝8.0Hz)、7.78-7.91(1H，m)、8.15(1H，d，J＝8.8Hz)、8.32(1H，d，J＝9.2Hz)、8.48(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.0Hz)、8.97(1H，s)；没有观察到NH峰，m/z＝590.3[M+1]+。
实施例37
异丙基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯
在室温下向溶于DCM(77ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，1.5g，3.32mmol)溶液添加三乙胺(0.48ml，3.48mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加氯甲酸异丙酯(2.55ml，2.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用制备型高效液相色谱法(从在20.0分钟内从60％[水]和40％[CH3CN]等度洗脱)纯化剩余物以得到期望的异丙基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.431g，30％)白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.20(3H，s)、1.22(3H，s)、1.61-1.80(2H，m)、1.84-1.99(2H，m)、2.82-3.06(2H，m)、4.00-4.18(2H，m)、4.40-4.52(1H，m)、4.75-4.88(1H，m)、7.16-7.28(1H，m)、7.50-7.62(1H，m)、7.72-7.84(1H，m)、8.22(1H，d，J＝8.8Hz)、8.41(1H，d，J＝8.8Hz)、8.46(1H，d，J＝9.2Hz)、8.54(1H，s)、8.65(1H，d，J＝2.4Hz)、9.39(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝618.2[M+1]+。
实施例38
N-(2-氯-5-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.55ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.100g，0.155mmol)溶液添加三乙胺(0.065ml，0.464mmol)和甲烷磺酰氯(0.014ml，0.186mmol)。搅拌反应混合物2小时。用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(DCM:MeOH＝95:5)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.024g，25.4％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian 400MHz)δ1.80-1.98(2H，m)、1.98-2.10(2H，m)、2.85-3.00(2H，m)、2.92(3H，s)、3.60-3.72(2H，m)、4.30-4.49(1H，m)、7.16-7.30(1H，m)、7.52-7.62(1H，m)、7.72-7.84(1H，m)、8.23(1H，d，J＝8.8Hz)、8.47(2H，d，J＝8.8Hz)、8.55(1H，s)、8.66(2H，d，J＝2.0Hz)、9.40(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝610.2[M+1]+。
实施例39
N-(2-氯-5-(4-(1-乙基哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(实施例31，0.13g，0.201mmol)溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.128g，0.604mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加乙醛(0.076ml，0.402mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用制备型高效液相色谱法(在20.0分钟内从75％[0.01％溶于水的TFA]和25％[0.01％溶于CH3CN的TFA]开始等度洗脱)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-乙基哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(0.02g，17.7％)白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian400MHz)δ1.12-1.32(3H，m)、1.92-2.12(2H，m)、2.14-2.30(2H，m)、3.06-3.22(4H，m)、3.54-3.70(2H，m)、4.40-4.52(1H，m)、7.16-7.28(1H，m)、7.50-7.62(1H，m)、7.72-7.84(1H，m)、8.28(1H，d，J＝8.8Hz)、8.55(1H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s)、8.73(2H，d，J＝2.0Hz)、8.92(1H，brs)、9.15(1H，brs)、9.41(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝560.2[M+1]+。
实施例40
叔丁基(1r,4r)-4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯
步骤A：叔丁基(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸酯
在0℃下向溶于醚(4.40ml)的(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(100mg，0.876mmol)溶液添加二碳酸二叔丁酯(224μl，0.963mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。过滤并清洗最终的固体以得到叔丁基(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸酯(0.180g，96％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.33-1.38(5H，m)、1.41(9H，s)、1.66-1.69(2H，m)、1.89-1.99(2H，m)、2.21-2.28(1H，m)、3.39(1H，brs)、4.37(1H，brs)。
步骤B：叔丁基(1r,4r)-4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯
在0℃下向溶于DMF(2.50ml)的叔丁基(1r,4r)-4-氨基环己基氨基甲酸酯(107mg，0.500mmol)溶液添加NaH(26.2mg，55％分散于矿物油的分散液，0.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物再次冷却至0℃。然后在0℃下向混合物添加化合物4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D，100mg，0.500mmol)。在室温下搅拌3小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(EtOAc)纯化剩余物以得到叔丁基(1r,4r)-4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯(95mg，50％)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6，Varian400MHz)：δ1.19-1.29(2H，m)、1.34(9H，s)、1.54-1.63(2H，m)、1.77-1.84(4H，m)、3.22(1H，m)、4.01-4.09(1H，m)、6.73(1H，d，J＝8.0Hz)、7.82(1H，d，J＝8.8Hz)、8.09(2H，dd，J＝8.6,2.6Hz)、8.45(1H，s)。
步骤C：叔丁基(1r,4r)-4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯
在120℃下使溶于二烷(1.20ml)的叔丁基(1r,4r)-4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯(90mg，0.238mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3，123mg，0.286mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(19.45mg，0.024mmol)和1N NaHCO3水溶液(476μl，0.476mmol)的混合物经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用制备型高效液相色谱法(在20.0分钟内从65％[0.01％溶于水的TFA]和35％[0.01％溶于CH3CN的TFA]至5％[0.01％溶于水的TFA]和95％[0.01％溶于CH3CN的TFA])纯化剩余物以得到叔丁基(1r,4r)-4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环己基氨基甲酸酯(13mg，8％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.37-1.40(2H，m)、1.46(9H，s)、1.56-1.59(2H，m)、2.26-2.29(2H，m)、2.32-2.34(2H，m)、3.64-3.70(2H，m)、4.20-4.21(1H，m)、4.46-4.48(1H，m)、6.94-7.70(2H，m)、7.22(2H，d，J＝7.6Hz)、7.84-7.89(1H，m)、8.09(1H，d，J＝8.8Hz)、8.32(1H，d，J＝8.4Hz)、8.67(1H，s)、8.70(1H，d，J＝1.6Hz)、8.82(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝646.1[M+1]+。
实施例41
叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯
步骤A：叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯
在0℃下向溶于DMF(19.0ml)的叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(785mg，3.90mmol)溶液添加NaH(0.204g，55％分散于矿物油的分散液，4.68mmol)。在室温下搅拌30分钟后，再次将反应混合物冷却至0℃。然后，在0℃下向混合物添加4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D，780mg，3.90mmol)。在室温下搅拌3小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝5:1)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.0g，70.3％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.48(9H，s)、1.91-1.97(2H，m)、2.12(2H，brs)、3.20-3.27(2H，m)、4.11(2H，brs)、5.55-5.61(1H，m)、7.73(1H，d，J＝8.8Hz)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.81(1H，s)。
步骤B：叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯
在120℃下使溶于二烷(8.20ml)的叔丁基4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.6g，1.645mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3，0.85g，1.974mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.134g，0.164mmol)和1N NaHCO3水溶液(3.30ml，3.30mmol)的混合物经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(470mg，45％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.48(9H，s)、1.96-2.03(2H，m)、2.14-2.17(2H，m)、3.43-3.49(2H，m)、3.87-3.93(2H，m)、5.64-5.70(1H，m)、6.92-7.00(2H，m)、7.88-7.94(1H，m)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.36(1H，d，J＝8.8Hz)、8.79(1H，d，J＝2.0Hz)、8.84(1H，s)、8.90(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝632.3[M+1]+。
实施例42
N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(3.15ml)的叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(实施例41，200mg，0.316mmol)溶液逐滴添加TFA(487μl，6.32mmol)。在室温下搅拌混合物1小时并在真空下去除溶剂。通过醚固化最终的混合物并用醚脱水三次以得到N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(160mg，95％)黄色固体，其被用于下一步而无需进一步纯化。
步骤B：N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2.80ml)的N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺，TFA(150mg，0.281mmol)溶液添加TEA(0.12ml，0.844mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加新戊酰氯(38.1μl，0.310mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:3)纯化剩余物以得到期望的N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰哌啶-4-基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(150mg，86％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.32(9H，s)、2.02-2.09(2H，m)、2.14-2.21(2H，m)、3.72-3.79(2H，m)、4.02-4.09(2H，m)、5.73-5.77(1H，m)、6.91-6.99(2H，m)、7.40(1H，s)、7.58-7.91(1H，m)、8.20(1H，d，J＝8.8Hz)、8.37(1H，d，J＝8.8Hz)、8.84(1H，t，J＝2.6Hz)、8.90(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝616.7[M+1]+。
实施例43
(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
步骤A：(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向溶于DMF(2.50ml)的(S)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(93mg，0.500mmol)溶液添加NaH(26.2mg，55％分散于矿物油的分散液，0.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后，再次将反应混合物冷却至0℃。然后，在0℃下向混合物添加化合物4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D，100mg,0.500mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝4:1至2:1)纯化剩余物以得到(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(150mg，86％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.48(9H，s)、2.07-2.10(1H，m)、2.30-2.39(1H，m)、3.37-3.54(3H，m)、3.81-3.85(1H，m)、4.83(1H，brs)、6.97-7.00(1H，m)、7.63(1H，d，J＝8.8Hz)、8.06(1H，d，J＝8.8Hz)、8.64(1H，s)。
步骤B：(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在120℃下使溶于二烷(2.15ml)的(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(150mg，0.429mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3，222mg，0.515mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.0mg，0.043mmol)和1NNaHCO3水溶液(0.858ml，0.858mmol)的混合物经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，45％)白色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.46(9H，s)、2.12-2.16(1H，m)、2.37-2.45(1H，m)、3.44-3.50(1H，m)、3.61(2H，brs)、3.88-3.91(1H，m)、4.88-4.89(1H，m)、6.94-7.01(2H，m)、7.23-7.26(1H，m)、7.84-7.90(1H，m)、8.10(1H，d，J＝8.8Hz)、8.25(1H，d，J＝8.8Hz)、8.68(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.0Hz)、8.81(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝618.0[M+1]+。
实施例44
(S)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2.00ml)的(S)-叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯(实施例43，120mg，0.194mmol)溶液逐滴添加TFA(297μl，3.88mmol)。在室温下搅拌混合物1小时并在真空下去除溶剂。通过醚固化最终的混合物并用醚脱水三次以得到(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(55mg，55％)粉色固体，其被用于下一步而无需进一步纯化。
步骤B：(S)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(1.00ml)的(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(47.4mg，0.092mmol)溶液添加TEA(38μl，0.275mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加新戊酰氯(12.4μl，0.101mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(R)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(23mg，41％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.27(9H，s)、2.17(1H，brs)、2.41-2.44(1H，m)、3.79(2H，brs)、3.87-3.93(1H，m)、4.05-4.11(1H，m)、4.83-4.90(1H，m)、6.94-7.01(1H，m)、7.26(1H，d，J＝30.8Hz)、7.83-7.89(1H，m)、8.10(1H，d，J＝8.8Hz)、8.26(1H，d，J＝8.8Hz)、8.69(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.0Hz)、8.79(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝602.2[M+1]+。
实施例45
(S)-N-(2-氯-5-(4-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2.00ml)的(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(实施例44，步骤A，100mg，0.193mmol)溶液添加TEA(81μl，0.579mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加环丙烷磺酰氯(29.9mg，0.212mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(S)-N-(2-氯-5-(4-(1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-基氨基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(30mg，25％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)：δ0.93-0.97(2H，m)、1.19-1.26(2H，m)、2.21-2.29(1H，m)、2.39-2.53(2H，m)、3.56-3.64(2H，m)、3.75-3.84(2H，m)、4.94-4.97(1H，m)、6.94-6.99(2H，m)、7.40(1H，d，J＝6.8Hz)、7.86-7.92(1H，m)、8.11(1H，d，J＝8.8Hz)、8.24(1H，d，J＝8.8Hz)、8.67(1H，s)、8.77(1H，d，J＝2.0Hz)、8.80(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝622.2[M+1]+。
实施例46
(S)-异丙基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下向溶于DCM(3.80ml)的(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(实施例44，步骤A，70mg，0.135mmol)溶液添加TEA(28.3μl，0.203mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加氯甲酸异丙酯(149μl，0.149mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(S)-异丙基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，46％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)：δ1.26(6H，s)、2.15(1H，brs)、2.39-2.43(1H，m)、3.47-3.71(3H，m)、3.91(1H，brs)、4.87-4.95(2H，m)、6.92-6.99(2H，m)、7.29(1H，s)、7.83-7.88(1H，m)、8.09(1H，d，J＝8.8Hz)、8.24(1H，d，J＝8.8Hz)、8.68(1H，s)、8.72(1H，s)、8.77(1H，s)；m/z＝604.2[M+1]+。
实施例47
(S)-乙基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下向溶于DCM(3.80ml)的(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(实施例44，步骤A，70mg，0.135mmol)溶液添加TEA(28.3μl，0.203mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加氯甲酸乙酯(16.13mg，0.149mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(S)-乙基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，50％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)：δ1.25(3H，s)、2.14-2.19(1H，m)、2.41(1H，brs)、3.51-3.66(3H，m)、3.89-3.94(1H，m)、4.11-4.16(2H，m)、4.89(1H，brs)、6.96-7.00(2H，m)、7.25(1H，s)、7.86-7.87(1H，m)、8.11(1H，d，J＝8.8Hz)、8.25(1H，d，J＝8.8、1.6Hz)、8.68(1H，s)、8.75(1H，s)、8.80(1H，s)；m/z＝590.2[M+1]+。
实施例48
(S)-异丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在室温下向溶于DCM(3.80ml)的(S)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(实施例44，步骤A，70mg，0.135mmol)溶液添加TEA(28.3μl，0.203mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加氯甲酸异丁酯(17.62μl，0.135mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(S)-异丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg，48％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian400MHz)：δ0.92(3H，s)、0.94(3H，s)、1.91-1.94(1H，m)、2.10-2.20(1H，m)、2.43(1H，m)、3.54-3.74(3H，m)、3.84-3.95(3H，m)、4.90(1H，d，J＝5.2Hz)、6.94-7.00(2H，m)、7.23(1H，d，J＝7.2Hz)、7.86-7.88(1H，m)、8.12(1H，d，J＝9.6Hz)、8.24(1H，d，J＝8.8Hz)、8.71(1H，s)、8.75(1H，d，J＝2.0Hz)、8.80(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝618.2[M+1]+。
实施例49
(R)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
步骤A：(R)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向溶于DMF(2.50ml)的(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(93mg，0.500mmol)溶液添加NaH(26.2mg，55％分散于矿物油的分散液，0.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后，再次将反应混合物冷却至0℃。然后，在0℃下向混合物添加化合物4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D，100mg,0.500mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝4:1至2:1)纯化剩余物以得到(R)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(160mg，91％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.48(9H，s)、2.04-2.10(1H，m)、2.31-2.39(1H，m)、3.37-3.54(3H，m)、3.81-3.86(1H，m)、4.84(1H，brs)、6.98(1H，d，J＝7.2Hz)、7.64(1H，d，J＝8.8Hz)、8.07(1H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s)。
步骤B：(R)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯
在120℃下使溶于二烷(2.30ml)的(R)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(160mg，0.457mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3，236mg，0.549mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.4mg，0.046mmol)和1NNaHCO3水溶液(0.915ml，0.915mmol)的混合物经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(155mg，55％)粉色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.47(9H，s)、2.10-2.16(1H，m)、2.33-2.45(1H，m)、3.40-3.61(3H，m)、3.86-3.91(1H，m)、4.88(1H，d，J＝5.6Hz)、6.94-7.01(2H，m)、7.22-7.23(1H，m)、7.84-7.90(1H，m)、8.09(1H，d，J＝8.8Hz)、8.25(1H，d，J＝8.8Hz)、8.68(1H，s)、8.74(1H，d，J＝2.4Hz)、8.80(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝618.1[M+1]+。
实施例50
(R)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
步骤A：(R)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2.50ml)的(R)-叔丁基4-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(实施例49，150mg，0.243mmol)溶液逐滴添加TFA(372μl，4.85mmol)。在室温下搅拌混合物1小时并在真空下去除溶剂。通过醚固化最终的混合物并用醚脱水三次以得到(R)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(126mg，100％)棕色固体，其被用于下一步而无需进一步纯化。
Step B:(R)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺
在室温下向溶于DCM(2.30ml)的(R)-N-(2-氯-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(120mg，0.232mmol)溶液添加TEA(97μl，0.695mmol)。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并在0℃下添加新戊酰氯(31.4μl，0.255mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用水和DCM提取，用Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层。利用SiO2柱色谱法(仅EtOAc)纯化剩余物以得到所期望的(R)-N-(2-氯-5-(4-(1-新戊酰吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(100mg，71％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.27(9H，s)、2.17(1H，brs)、2.41-2.44(1H，m)、3.79(2H，brs)、3.87-3.93(1H，m)、4.05-4.11(1H，m)、4.83-4.90(1H，m)、6.94-7.01(1H，m)、7.26(1H，d，J＝30.8Hz)、7.83-7.89(1H，m)、8.10(1H，d，J＝8.8Hz)、8.26(1H，d，J＝8.8Hz)、8.69(1H，s)、8.73(1H，d，J＝2.0Hz)、8.79(1H，d，J＝2.4Hz)；m/z＝602.3[M+1]+。
实施例51
(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯
步骤A：(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯
在0℃下向溶于DMF(2.50ml)的(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(94mg，0.500mmol)溶液添加NaH(26.2mg，55％分散于矿物油的分散液，0.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后，再次将反应混合物冷却至0℃。然后，在0℃下向混合物添加化合物4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体1，步骤D，100mg,0.500mmol)。在室温下搅拌2小时后，用水稀释反应混合物，用EtOAc提取。用Na2SO4干燥有机层，在真空下过滤及浓缩。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝4:1至2:1)纯化剩余物以得到(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(150mg，86％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.47(9H，s)、1.79(2H，s)、2.27-2.41(2H，m)、3.60-3.86(2H，m)、5.85(1H，brs)、7.74(1H，d，J＝8.8Hz)、8.20(1H，d，J＝8.8Hz)、8.83(1H，brs)。
步骤B：(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯
在120℃下使溶于二烷(2.20ml)的(S)-叔丁基3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(150mg，0.428mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺胺(中间体3，221mg，0.513mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34.9mg，0.043mmol)和1NNaHCO3水溶液(0.855ml，0.855mmol)的混合物经受微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫片过滤并用CH2Cl2清洗。在真空下浓缩过滤物。利用SiO2柱色谱法(Hex:EtOAc＝1:1)纯化剩余物以得到(S)-叔丁基3-(6-(6-氯-5-(2,4-二氟苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，45％)黄色固体。1H-NMR(CDCl3，Varian 400MHz)：δ1.45(9H，s)、1.58-1.61(2H，m)、2.39-2.43(2H，m)、3.69-3.90(3H，m)、5.93(1H，brs)、6.94-6.99(2H，m)、7.91-7.96(1H，m)、8.19(1H，d，J＝8.8Hz)、8.37(1H，d，J＝8.8Hz)、8.79(1H，d，J＝2.4Hz)、8.86(1H，s)、8.89(1H，d，J＝2.0Hz)；m/z＝618.4[M+1]+。
试验例1
生物活性
材料和试剂的制备
PI3激酶活性/抑制剂检测试剂盒购自Millipore公司。二甲亚砜购自Sigma-Aldrich公司。
检测原理
PI3激酶活性/抑制剂检测是一种竞争性检测，其用于快速、灵敏地定量分析四种I类PI3激酶(p110α、p110β、p110γ、p110δ)活性。PI3激酶活性/抑制剂检测的工作原理如下：PI3激酶磷酸化PI(3,4)P2(PIP2)，将其转变为PI(3,4,5)P3(PIP3)。蛋白GRP-1的PH结构域以高亲和性和高特异性结合PIP3。试剂盒包含用作捕获蛋白的该重组蛋白。该蛋白结合至谷胱甘肽培养板并捕获产生作为激酶反应部分的PIP3或包含于试剂盒的生物素化的PIP3示踪剂。使用链霉亲和素-辣根过氧化物酶共轭物探测所捕获的生物素化的PIP3并比色读出(OD 450)。信号越低，PI3激酶活性越高。
检测流程
将包含于试剂盒的PI3-激酶以1:10的比例用蒸馏水稀释并冰存。以如下方式制备化合物：将储备化合物稀释至100X的最终浓度，然后以1:50的比例用蒸馏水再次稀释成2X的最终浓度。
将制备的PI3-激酶(5μL/孔)和化合物(5μL/孔)添加至谷胱甘肽包被板并在室温下预培养10分钟。在添加每孔5μL的5X激酶反应缓冲液后，以1:20的比例用蒸馏水稀释PIP2并向每孔添加5μL。添加蒸馏水使每孔总量为25μL，然后将反应混合物在室温下培养一小时。以1:18的比例用1X TBS溶液稀释生物素化的PIP3，并且将25μL的混合物加入除缓冲液对照孔以外的各孔中。以1:1000的比例用1X TBS溶液稀释GRP1-GST并向各孔添加50μL。将混合物在室温下培养一小时。
在去除孔中含有的溶液后，用200μL的1X TBST清洗孔4次。以1:2000的比例用1X TBST稀释SA-HRP，然后向每孔添加50μL并在室温下培养一小时。再次去除溶液后，通过向各孔添加200μL的1X TBST来清洗孔5次。向各孔添加100μL的TMB溶液。将培养板在暗室中显影5～20分钟。当显示蓝色时，通过向各孔添加100μL的停止液来停止反应，并用酶标仪(TECAN)在450nm处对培养板进行读数。
数据分析
为了计算相对于生物素化的PIP3的相对百分比，我们取450nm处的直接吸光率(A450)并将阳性生物素化的PIP3孔设为100％。将全部其他信号除以生物素化的PIP3平均值并乘以100来给出相对于阳性信号的相对百分比。
相对于B-PIP3的相对％＝(含有缓冲液、激酶和抑制剂的样品的A450/生物素化的PIP3平均的A450)×100。
利用Graphpad Prism 5软件在450nm处读取的值计算IC50值。
选择化合物的生物数据
根据上述生物操作程序检测了如上所述制备的选择化合物。在下表中给出了结果：
试验例2
生物活性：PI3激酶检测和细胞活力检测
PI3激酶检测
材料和试剂的制备
PI3激酶活性/抑制剂检测试剂盒购自Echelon公司。二甲亚砜购自Sigma-Aldrich公司。
检测原理
PI3激酶活性/抑制剂检测是一种竞争性检测，其用于快速、灵敏地定量分析四种I类PI3激酶(p110α、p110β、p110γ、p110δ)活性。它的工作原理如下：PI3激酶磷酸化PI(3,4)P2(PIP2)，将其转变为PI(3,4,5)P3(PIP3)。生物素化的I(1,3,4,5)P4与PI(3,4,5)P3探测蛋白的相互作用使受体珠与供体珠结合在一起，从而产生级联式化学反应并引起放大的荧光信号。当产生单态氧(1O2)分子并扩散激发受体珠时，通过激发680nm处的供体珠来探测该高度放大的信号。当通过PI3-激酶来磷酸化PI(4,5)P2从而产生PI(3,4,5)P3时，酶促反应的产物与生物素化的I(1,3,4,5)P4竞争来与PI(3,4,5)P3探测蛋白相互作用。在该相互作用缺失的情况下，供体珠和受体珠的接近降低，从而造成与酶活性负相关的荧光信号的损失。
检测流程
缓冲液/溶液的制备：通过用ddH2O 5倍稀释5X KBZ缓冲液来将PI3-激酶反应缓冲液制备成新鲜的反应缓冲液，并在使用前补充添加5mM DTT和25μM ATP。通过用反应缓冲液50倍稀释1mM PIP2储备液来将PIP2底物制备成20μM PIP2底物工作液(4X浓度)。在使用前制备探测缓冲液(10mMTris，pH 7.4，150mM NaCl，7.5mM EDTA，0.1％Tween-20，补充添加1mMDTT)。在各试验前的当日，通过将生物素化的I(1,3,4,5)P4用探测缓冲液稀释20倍来制备需要量的b-IP4溶液从而用作50nM的工作液。在各试验前的当日，通过将PI(3,4,5)P3探测剂用探测缓冲液稀释20倍来制备需要量的PIP3探测剂溶液从而用作1.85μg/mL的工作液。在各试验前，通过将两种珠子用探测缓冲液稀释50倍来将AlphaScreen GST探测试剂盒制备成100mg/mL的工作液。
PI3-激酶反应是在10μL混合液的各孔中进行的，所述混合液混合有2.5μL测试化合物工作液(4x浓度)、5μL用反应缓冲液制备的纯化的PI3-K酶(2x浓度)和2.5μL用反应缓冲液制备的PIP2底物工作液(4x浓度)。将孔密封并在室温下培养(22～27℃)以进行酶促反应，通常进行1～2小时且无振动。当反应结束，添加5μL用探测缓冲液制备的50nM b-IP4工作液。并且添加5μL用探测缓冲液制备的1.85μg/mL PIP3探测剂工作液以淬灭激酶反应。最终，添加5μL用探测缓冲液制备的供体珠/受体珠工作液(各100mg/mL)。由于所述珠子是光敏性的，该步骤必须在暗室中以暗光(小于100lux)进行。将培养板密封并在暗处、在室温下(22～27℃)培养2小时。利用AlphaScreen模式的Envision多标记酶标仪对培养板进行读数。
数据分析
为了计算相对于生物素化的PIP3的相对百分比，我们取520～620nm处的荧光信号并将阳性对照(无竞争剂)孔设为100％。将全部其他信号除以无竞争剂平均并乘以100来给出相对于阳性信号的相对百分比。
相对于B-PIP3的相对％等于(含有缓冲液、激酶、底物和抑制剂的样品的发射荧光信号/无竞争剂平均的发射荧光信号)×100。
利用Graphpad Prism 5软件在520～620nm处读取的值计算IC50值。
细胞活力检测
材料和试剂的制备
CellTiter-检测购自Promega公司。二甲亚砜购自Sigma-Aldrich公司。用于细胞培养的全部试剂和培养板分别购自InvitrogenLife Technology公司和Nunc公司。
检测原理
检测体系使用专用耐热荧光素酶的特性来确保产生稳定的“辉光型”荧光信号的反应条件的同时抑制在细胞裂解过程中释放内源酶。ATP酶的释放将会干扰ATP的精确测量。历史上，纯化自北美萤火虫(LucPpy)的萤火虫荧光素酶已被用作试剂来用于ATP检测。
检测流程
将HCT116细胞计数并在96孔板中用生长培养液稀释至1000细胞/50μL/孔的密度。将所述细胞暴露于不同浓度的PI3激酶抑制剂，并且在CO2培养箱中培养72小时。向各孔添加20μl CellTiter-试剂。将培养板在定轨摇床上培养2分钟以诱导细胞裂解，然后在室温下放置10分钟以稳定荧光信号。利用Envision多标记酶标仪测量荧光信号(速度：1秒/孔)。
数据分析
使用Graphpad Prism 5软件计算了IC50值。在下表中给出了结果：

Claims (11)

1.一种式I的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药：
其中，X是O、NH或S；
Y是C或N；
R1选自由如下基团所组成的组：酰基、氨基、取代的氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、烷羧基、芳氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳环烷基、取代的芳环烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、氰基和硝基；
R2选自由如下基团所组成的组：氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、烷羧基、芳氨基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳环烷基、取代的芳环烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-C7环烷氧基、取代的C3-C7环烷氧基、C3-C7杂环烷氧基、取代的C3-C7杂环烷氧基、酰氧基和芳氧基；
R3是NR4'SO2R4、SO2NR4'R4、NR4'COR4、CONR4'R4或NR4'ONHR4；
R4选自由如下基团所组成的组：烷基、取代的烷基、氨基、卤素、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R4'是H或C1-C6烷基；
R5选自由如下基团所组成的组：氢、卤素和C1-C6烷基；
R6选自由如下基团所组成的组：氢、卤素、酰基、烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氨基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
n是0或1；m是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，R1是C3-C7环烷基、取代的C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、C6-C18芳基、取代的C6-C18芳基、C3-C15杂芳基或取代的C3-C15杂芳基，
其中，所述取代的C3-C7环烷基、所述取代的C3-C7杂环烷基、所述取代的C6-C18芳基和所述取代的C3-C15杂芳基表示结合至C3-C7环烷基环、C3-C7杂环烷基环、C6-C18芳基环或C3-C15杂芳基环的一个或多个氢原子独立地被选自由-R、-C(O)OR、-C(O)R、-OR、-S(O)2R、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR和-N(R)S(O)2R所组成的组中的取代基取代，
其中，R各自独立地表示H、直链或支链的C1-C6烷基、一个或多个羟基取代的直链或支链C1-C6烷基、一个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C6-C18芳基。
3.如权利要求2所述的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，R1是C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代的C3-C7杂环烷基、取代的C6-C18芳基或取代的C3-C15杂芳基，
其中，所述C3-C7杂环烷基是四氢吡喃基、哌啶基或吡咯烷基，所述C6-C18芳基是苯基，并且所述C3-C15杂芳基是吡啶基或异唑基。
4.如权利要求1所述的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，式I由如下两式之一表示：
其中，各X独立为NH、O或S；
各Y为C或N；
各Z独立地为N；和
R1由如下式之一表示：
5.如权利要求1所述的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中，式I由如下两式之一表示：
其中，各X独立为NH、O或S；
各Y为C或N；
各Z独立为CH；和
各R1由如下式之一表示：
6.如权利要求1所述的化合物和/或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，其选自如下式：
7.一种药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，以及可药用的载体。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于抑制PI3K酶的药物组合物中的用途。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防PI3K介导的疾患或疾病的药物组合物中的用途。
10.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药在制备用于治疗或预防增殖性疾患的药物组合物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中，所述增殖性疾患选自由如下疾病所组成的组：炎性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症、哮喘和自体免疫疾患。
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