SU944504A3 - Способ получени производных 2-аминопиримидона - Google Patents

Способ получени производных 2-аминопиримидона Download PDF

Info

Publication number
SU944504A3
SU944504A3 SU792747652A SU2747652A SU944504A3 SU 944504 A3 SU944504 A3 SU 944504A3 SU 792747652 A SU792747652 A SU 792747652A SU 2747652 A SU2747652 A SU 2747652A SU 944504 A3 SU944504 A3 SU 944504A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
pyrimidone
methyl
square
ethanol
Prior art date
Application number
SU792747652A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Браун Томас
Original Assignee
Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU944504A3 publication Critical patent/SU944504A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Союз Советских
Социалистических
Республик (11)944504
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
О П И САНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту — (22) Заявлено 10.04.79 (21) 2747652/23-04 (23) Приоритет — (32) 11.04.78 (31) 14049/78 (33) Великобритания
Опубликовано 15-07.82. Бюллетень № 26
Дата опубликования описания 15.07.82 (51>М. Кл.3
С 07 D 401/14 (53) УДК 547.854. .2.08.07 (088.8) '(72) Автор изобретения (71) Заявитель
Иностранец
Томас Генри Браун (Великобритания)
Иностранная фирма ” Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд.
(Великобритания)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИН0ПИРИМИД0НА
Изобретение^относится к улучшенному способу п2Лучения производных 2-аминопиримидона, обладающих активностью Н ^-антагонистов гистамина.
Известен способ получения производных 2-аминопиримидона общей формулы ’(I) где Het - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом С^- Сд, 2-пиридил, замещенный аминогруппой, галоидом, одной или несколькими алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода; тип- 1-4;
у - метилен или сера;
В - гетерогруппа из числа ^заключающийся в том, что 2-алкиЛтио-.пиримидон-4 формулы (И) где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином |0 формулы (III) Het-CCH^)^-У(СНг)пНН^ .
при нагревании, обычно при 140-180°С Ю.
- Однако способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевых 15 продуктов.
Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов.
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 20 производных 2-аминопиримидона общей i формулы :
где Het - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом (Ц~ Ц, 2-пиридил, замещенный аминогруппой, галоидом, одной или несколькими 5 алкоксигруппами с 1-4 ато- ι мами углерода, или 2-тиазолил;
гп - 0 или 1 ;
у - метилен или сера; 10 η - 2 или 3;
В - фурил, нафтил, 6-(2,3_дигидро-1,4-бензодиоксийил), 5 (1,3~бензодиоксолил), незамещенный пиридил или за- ,5 мещенный одним или несколькими алкилаМи или алкокси. лами, в которых алкил С^(Ц или фенил, замещенный одним или несколькими алко- 20 «силами с 1-4 атомами уг лерода , путем взаимодействия 2-замещенного пиримидона~4 общей формулы
где В имеет указанные значения, с амином общей формулы у(01¾¾ ЛЮ где Het, m, Y и η-имеют указанные
- ' значения, .. t при нагревании, используют 2-нитро:амино-производное пиримидона 4 общей формулы (II) и процесс проводят при 80-140°С.
Процесс проводят в этанЪле, н-пропаноле или пиридине при кипячении.
Процесс проводят с использованием избытка амина общей формулы (111).
Способ может быть осуществлен в отсутствии растворителя при 80-170, обычно 120-140° или в растворителе при температуре кипения реакционной смеси.
В качестве растворителя могут быть использованы пиридин, пиколин или смеси пиколинов, низший алканол, такой 50 как этанол, н-пропанол, смесь воды с алканолом, 1,2-этандиол, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, или полярный апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметил- 55
Предпочтительно проведение процесса в этаноле, н-пропаноле или пиридине при кипячении.
Способ может осуществляться как при эквимолярном соотношении реагентов, так и с использованием избытка одного из реагентов.
Предпочтительно использование избытка амина общей формулы (ill).
Соединения, получаемые по предлагаемому способу обладают активностью Н (£ антагонистов гистамина, находят применение в качестве ингибиторов желудочной кислотной секреции, а также в качестве средств, ингибирующих действие гистамина на кровяное давление.
Исходные соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего -оксоэфира с нитрогуанидином.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 75“94% по сравнению с известным способом, где выход для этих продуктов 53-73%.
Синтез исходных продуктов.
Пример 1. Смесь 6-метилпиридин-3~карбоксальдегида (51,57 г), малоновой кислоты (44,80 г), пиперидина (6 мл) и пиридина(300 мл) перемешивают при 100°С 3 ч и дают охладиться. После этого смесь упаривают досуха, к остатку добавляют воду, твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-уксусная кислота, получают 3~(6-метил-4-пиридил) акриловую кислоту (41,25 г), т.пл. 213,5-215,5°С.
Смесь 3-(6-метил-З-пиридил) акриловой кислоты (50,70 г), абсолютного этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником 18 ч и затем этанол (-^250 мл) упаривают. Остаток выливают в ледяной водный аммиак, после чего смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и упаривают до маслянистого остатка, который кристаллизуется при стоянии, получают 3(6-метил-З-пйридил) акрилат, т.пл. 36-37°С.
Этиловый эфир 3-(6-метил-З-пиридил) акриловой кислоты (60,36 г) гидрируют в этаноле при 35°С и 355 кПа с использованием палладиевого катализатора на угле (10%, 1,0 г). Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полуацетамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, сульфолан, ацетонитрил t нитрометан.
944( чают этиловый эфир 3(6-метил-3_пиридил) пропионовой кислоты в виде масла.
Смесь этилового эфира 8-(6-метил~3_пиридил) пропионовой кислоты 5 (1,31 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (7,43 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50% взвесь в масле 4,07 г) в сухом 1,2-диметоксиэтане 10 (25 мл) при /ч0°С. Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, после чего выливают в ледяную воду (300 г). Смесь экстрагируют эфи- 15 ром, водную фазу доводят до pH 5,4 соляной кислотой, выпавшее в осадок твердое вещество отделяют, получают этиловый эфир 2-формил-З-(6-метил~3“ Пиридил)пропионовой кислоты(10,5 г, 20 70%), т.пл. 142-4°С.
П р и м е р 2. Смесь этилового эфира муравьиной кислоты (III г) и 2-бутанола (108 г) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси гидрида 25 натрия в масле (50 вес.%/вес, 72 г) в сухом 1,2-диметоксиэтане, после чего смесь оставляют стоять на ночь. Затем добавляют 80 мл эфира и отфильтровывают твердый осадок (101 г) 30 'Цианоацетамид (69,5 г), пиперидинацетат}полученный путем добавления пиперидина к уксусной кислоте(7 мл) и воде (18 мл) до тех пор, пока pH среды не стал основным, и вода(400 мл)^5 добавляют к эт$йу твердому остатку и ί смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, после чего оставляют охлаждаться. Смесь подкисляют уксусной кислотой и выпавший твердый осадок Кристаллизуют из водного этанола, получают 3~циано-5,6-диметил~2-оксипиридин (48,5 г).
Тщательно перемешиваемую смесь 3_циано~5,б-дйметил-2-оксипиридина 45 (42 г) и пятихлористого фосфора (81 г) нагревают при 120-140°С 2 ч. Хлорокись фосфора упаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду (500 г). Смесь доводят χ до pH 7 раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают до маслянистого остатка,который кристаллизуют из смеси эфирНетролейный эфир (т.кип. 6О-8О°С), получают 2-хлор-3~Циано-5,6-диметилпи- 55 ридин (25,3 г), т.пл,,83-7°С.
Смесь 2-хлор-3“Циано-5,6-диметилпиридина (21,5 г), семикарбазида гид
6 рохлорида (24,0 г) ацетата натрия (42,3 г), воды 225 мл и метанола гидрируют при 50°С и 344 кПа с использованием скелетного никелевого ката-i лизатора (5 г).
Смесь выливают в воду (750 мл)и фильтруют. Отфильтрованный твердый Достаток суспендируют в воде (130 мл), добавляют 70 мл концентрированной cd|ляной кислоты и смесь нагревают при ИОО’С в течение часа, затем добавляют формалин (40 вес.%/вес) 120 мл и смесь нагревают еще 0,5 ч, после чего смесь оставляют стоять до охлаждения. Ацетат натрия(95 г) и воду (250 мл) добавляют к смеси, после этого ее экстрагируют эфиром, экстракт промывают 5%-ным водным углекислым калием и упаривают, получают 2-хлор-5,6,-диметил-3-пиридинкарбоксальдегид (13,24 г, 60%), т.пл.6О-7О°С.
Смесь 2-хлор-5,6-диметил-3“Пйридин-карбоксальдегида (16,85 г), малоновой кислоты (11,45), пиперидина (10 мл) и пиридина (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение часа и упаривают до консистенции масла. Это масло растворяют в растворе едкого натра и экстрагируют хлороформом, затем водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Этот последний экстракт промывают водой и упаривают, получают 3“(2-хлор~5,6-диметил-3_пиридил) акриловую кислоту (18,3 г,87%) т.пл. 150-8°С. Акриловую кислоту этерифицируют с использованием этанола и серной кислоты, получают этиловый эфир, т.пл. 85~8°С.
Этиловый эфир (32,7 г) в этаноле ; (500 мл) гидрируют при 2530°С и 344 кПа с использованием палладиево-. го катализатора на угле (5%, 3 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до масла, которое распределяют между хлороформом и 2 н соляной кислотой. Водную фазу подщелачивают до щелочной реакции раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 3“(5,6-диметил-3“пиридил) пропионовой кислоты (21,8 г, 80%) в виде ,масла.
Взаимодействие этилового эфира
45,6-диметил-8-пиридил) пропионовой кислоты с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натрия в диметоксиэтане при комнатной температуре приводит к образованию этиловоЧ
Ί '944504 го эфира 3(5,6-диметил-З-пйридил)-2формилпропионовой кислоты, т.пл. 148~9°С.
Пример 3.2-хлор-4-цианопиридин (115,5 г) в смеси метанол-диок- 5 сан 1:1 (850 мл) добавляют к раствору метилата натрия, приготовленному из 20,8 г натрия в метаноле(285 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч и затем оставляют охлаждаться. Затем смесь фильтруют, а объем фильтрата уменьшают упариванием до -200 мл, после чего добавляют 200 мл воды. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, получают >5
2-метокси-4-цианопиридин (57,2 г, 51%), т.пл. 93-95°С.
Смесь 2-метокси~4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазида гидрохлорида (71,24 г) , ацетата натрия (69,86 г),20 этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрируют при 344 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора 1,0 г . Смесь упаривают до объема - 450 мл, добавляют 900 мл 25 воды и после этого оставляют стоять при 0°С в течение ночи. Смесь фильт- * руют, твердый остаток промывают водой и растворяют в 10%-ной соляной кислоте (950 мл). Формалин (36% вес/ Зв /объем 420 мл) добавляют к этому раствору, после чего смесь нагревают 30 мин, дают охлаждаться и добавляют раствор ацетата натрия (290 г) в воде (840 мл). Смесь экстрагируют 35 эфиром и объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, после чего высушивают и упаривают, получают 2-метоксипиридин-4-карбоксаль- «о дегид (20,53 г, 35%), т. пл. ЗЗ-З^С. Это соединение, перекристаллизованное из петролейного эфира, имеет т. пл. 33_36°С.
Конденсация 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида с малоновой кислотой с последующей этерификацией й гидрированием при 344 кПа, формилировании продукта этиловым эфиром муравьиной КИСЛОТЫ В присутствии ГИДРИ- 5Q да натрия приводят к этиловому эфиру 2-формил-З- (2-меток:си-4-пиридил) пропионовой кислоты в виде масла.
П р и м е р 4. Замена 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида в условиях примера З'на 4-метоксипиридин-2-карбоксальдегид дает этиловый эфир 3~(4-метокси-2-прридил)пропионовой кислоты в виде масла, формилирование которого дает этиловый эфир 2-формил-3-(4-метокси-2-пиридйл) пропионовой кислот.ы.
Пример 5· Смесь 2 -метокси~5~цианопиридина (61 ,26 г) семикарбазида гидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (74,92 г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют при 344 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора (1,0 г).
Смесь упаривают до объема -»500 мл, добавляют 100 мл воды и смесь оставляют стоять при 0°С в течение ночи. Смесь фильтруют, твердый остаток промывают водой и растворяют в 1000мл 10%-ной соляной кислоты. Добавляют формальдегид (36% вес./объем 450 мл), затем смесь кипятят 15 мин, дают охладиться и добавляют к раствору ацетат натрия (298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром(3 х 500 мл), а объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, после чего их высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-8-карбокс7 альдегид (31,5 г, 50%), т. пл. 489°С.
Смесь 6-метоксипиридил-З-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилового эфира малоновой кислоты (4,51 г), пиридина (12 мл) и пиперидина (6 капель) кипятят с обратным холодильником 5 ч, после чего упаривают, получают масло. Масло распределяют меж- ( ду эфиром и разведенным водным аммиаком. Эфирный слой отделяют, промывают водой и упаривают до консистенции масла, которое кристаллизуется при стоянии, получают этиловый эфир 3~(6-метокси-З-пиридил) акриловой кислоты (2,8 г, 79%), т. пл. 49-52°С.
Этиловый эфир 3”(6-метокси-З-пиридил) акриловой кислоты (32,33 г) в этаноле (160 мл) гидрируют гцэи 344 кПа и 40°С с использованием палладиевого катализатора на угле (5%, 0,2 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этиловый эфир >3~ (6*· метокси-3-пиридил) пропионовой кислоты (32,7 г) в виде масла.
Смесь этилового эфира 3-(6-метокси-3_пиридил)пропионовой кислоты (32,74 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (17,22 г) добавляют по каплям в течение 1 ;5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле(50%, 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтана (50 мл), охлажденной до -2°С, после чего смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем выливают на лед. Смесь экстрагируют эфиром и водную фазу доводят до pH 5,0 с помощью 2 н. серной кислоты. Выпавшее в результате в осадок масло кристаллизуется при стоянии, получают этиловой эфир 2-формил-З*(б-ме-ϊ токси-3-пиридил)пролионовой кислоты (25,9 Г, 70%), т. пл. 91,5-94°С. Перекристаллизованный из водного этанола образец имеет т. пл. 93“4°С.
Пример 6. Взаимодействие этилового эфира 3~(2-фурил)пропионовой кислоты с 1,1 эквивалентом этилового эфира муравьиной кислоты и 1,0 эквивалентом гидрида натрия в 1,2диметоксиэтана при комнатной температуре приводит к этиловому эфиру 2-формил-3“(2-фурил)пропионовой кислоты в виде масла (75% выход).
Пример 7· Смесь этилового эфира 3*(З-метоксифенил)пропионовой кислоты (100 г) и этилового эфира муравьиной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к металлическому натрию (11 г) в эфире (500 мл) (при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром, после этого проэкстрагированную водную фазу доводят до pH 4 соляной кислотой и повторно экстрагируют эфиром, затем этот эфирный (второй) экстракт упаривают досуха, получают этиловый эфир 2-формил~3“(3-метоксифенил)пропионовой кислоты (46,05 г).
Пример 8. Этиловый эфир 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натрия в 1 ,2-диметоксиэтана, получают этиловый эфир 2-формил-3-(3,4,5-триметоксифенил) пропионовой кислоты с 44% выходом.
Пример 9. 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксальдегид ;(т. пл. 41-43°С, полученный взаимо1 действием 3,4-диоксибензальдегида с диметиловым эфиром этандисульфокислоты и гидроокисью калия)конденсируют с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты в пиридине с использованием пиперидина в качестве катализатора, получают этиловый эфир 3-(6-(2,3-дигидро-1-,4-бензодиоксинил)акриловой кислоты, т. пл. 49-53°С, который восстанавливают водородом в присут10
944504 Ю ствии палладиевого катализатора на угле, полученный продукт конденсируют с этиловым эфиром муравьиной кислоты И гидридом натрия в 1,2-диметоксиэтане, получают этиловый эфир
2- формил-3-6-(2,3-дигидро-ί,4-бензодиоксинил)пропионовой кислоты в виде масла.
Пример 10. Смесь этилового эфира 3-(1-нафтил)пропионовой кислоты (18,01 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (8,88 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (57% взвесь в масле, 4,43 г) в 1,2-диметоксиэтане при перемешивании при 5°С, полученную смесь перемешивают при 5°С в течение часа и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 300 мл воды и экстрагируют смесь хлороформом, проэкстрагированную водную фазу доводят до pH 4 соляной кислотой, вновь экстрагируют эфиром и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 2-формил-З-(1-нафтил)пропионовой кислоты ((6,05 г) в виде масла.
Пример 11. Раствор метилата натрия (из 0,535 г натрия) в сухом метаноле (40 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии
3- фтор-2-метил-4-нитропиридин-М-оксида (2 г) в сухом метаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Дополнительное количество метилата натрия (из 0,053 г натрия) добавляют к смеси, после чего ее кипятят с обратным холодильником в течение часа. Смесь нейтрализуют соляной кислотой и упаривают досуха. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают досуха, получают 3,4-диметокси-2-метилпиридин-Ы-оксид.
Трифторацетоуксусный ангидрид (4,0 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3,4-диметокси-2-метилпиридин-Ы-оксида (1,91 г) в хлористом метилене (25 мл) и смесь оставляют стоять при комнатной температуре 8 дней, во время которых трифторуксусный ангидрид (4,77 мл) добавляют двумя порциями. .Смесь упаривают досуха, остаток растворяют в хлороформе· и экстрагируют его водным раствором бикарбоната натрия, очищают на колонке с силикагелем при элюировании смесью метанол - хлороформ (1:9)> получают 2-оксиметйл-З,4-диметоксипиридин (1,6 г).
2-Оксиметия-З,4-диметоксипиридин- k при ' взаимодействии с тионилхлоридом в хлороформе дает 2-хлорметил-З,4-диметоксипиридин гидрохлорид, т. пл. 158-9°С (с разл.), который при взаимодействии с гидрохлоридом' уротропина и гидридом натрия в этаноле дает 2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио)этиламин.
Синтез целевых соединений.
Пример 12. Тщательно перемешиваемую смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (0,86 г) и 2-нитроамино-5~(3~Пиридилметил)-4-пиримидона (1,24 г) нагревают при 130~5°С в течение 11,5 ч.. Смеси дают охладиться и поомывают горячей водой и затем обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле, . полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этанол - метанол, получают 2-[2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино]-5_(3~пиридилметил)-4-п£|римидон тригидрохлорид, т. пл. 2ОЗ-5°C, с выходом 75%.
Пример 13- Аналогично, используя 3“(4-имидазолил)пропиламин,
4-(5-метил-4-имидазолил)бутиламин, 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон и применяяте же самые молярные пропорции реагентов, получают 2-(3_(4-имидазолил)пропиламино]-5(3~пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 208,5-212° и 2-[4-(5метил-4-имидазолил)бутиламино]-5_(3-пиридилметил)-4~пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 242-6°, с 7θ% выходом.
Пример ΐ4. Раствор 3(5“метил-4-имидазолилметилтио1пропиламина (1,64 г) И 2-нитроамйно-5_(пиридилметил)-4-пиримидона (1,97 г) в пиридине кипятят с обратным холодильником 20 ч, после чего пиридин удаляют упариванием. Остаток кристаллизуют из этанола, содержащего хлористый водород, и затем перекристаллизовывают из смеси этанол, - метанол, получают 2-[3_(5~метил-4-имидазолилметилтио)]-5“(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 233“ 6°С.
Примеры 15, 16, 17. Используя способ примера 14 при взаимодействии 2-нитроамино-5~(3-пиридилметилУ4-пиримидона с 1,1 молярного эквивалента 2-(4-метил-2-пиридилметилтио)этиламина, 4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламина и 2-(4-метокси-225
SO
944504 12
-пиридилметилтио)этиламина соответственно получают:
2-[2-(4-метил-2-пиридилметилтио) этиламино]-5“(3Пиридилметил)-4-пи'римидон, т. пл. 128-9°(пример 15).
2-Ϊ4-(3-хлор-2-пиридил)бутиламино]~5~(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 146-7,5° (пример 16).
2-[2-(4-метокси-2-пиридилметилтио)этиламино]-5_(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл.· 99-100° (пример 17)«
Пример 18. Смесь 2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио)этиламина (0,95 г, 4,16 ммоль),2-нитроамино-5 -(3~пиридилметил)-4-пиримидона (0,925 г, 3,74 ммоль) и пиридина (3,5 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч и затем упаривают досуха. Остаток очищают на колонке с силикагелем при элюировании смесью метанолхлороформ (1 :7) и перекристаллизовывают из этанола, получают 2-(2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио)этиламино]-5_(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 121-1 ,5°С.
П р им ер 19· Используя способ примера 14, 2-нитроамино-5~ (Зтнтридилметил)-4-пиримидон подвергают взаимодействию с 1,1 молярного эквивалента 4-(3“амино-2-пиридил)бутиламина, получают 2-[4-(3-амино-2-пиридил)бу~. тиламино]-5_(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл., 130~1,5°С.
Пример 20. При кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч 2-нитроамино-5- (З-пиридилметил)пиримидона в пиридине с 1,5 молярного эквивалента 3_(2-тиазолил)пропиламина получают 2-(3“(2-тиазолил)пропиламино]-5_(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 168-172°С.
Пример 21. При применении того же. молярного эквивалента 2-(2-тиазолилметилтио)этйламина получают 2-С2-(2-тиазолилметилтио)этиламино]-5_ -(3“пиридилметил)~4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 178-180,5°С, с 76% выходом.
Пример 22. Раствор 4-(3_метокси-2-пиридил)бутиламина (5,48 г) и 2-нитроамино-5_(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидона (7,95 г) в пиридине (200 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч и упаривают досуха. Остаток экстрагируют теплым пропанолом (200 мл) и раствор подкисляют соляной кислотой. Кристаллический осадок (10,83 г, 74%) отфильтровывают и перекристаллизовывают 2-[4-(3-меток13' си-2-пиридил)бутиламино]-5“(6-метил-3_пиридилметил)4-пиримидон тригидрохлорид (7,53 г), т. пл. 184-8°С. Пример 23. Смесь 5~(5,6-пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,1 молярного эквивалента 2-(5“ -метйл-4-имидазолилметилтио)этиламина нагревают при 130°С 5 ч, после чего ее кипятят с обратным холодильником в этаноле 12 ч, упаривают до- 1 суха, получают 2-(2-(5-метил-4-имидазолилтио)этиламино]-5(5,6-диметил-
3- пиридилметил)-4-пиримидон моногидрат, т. пл. 115° (размягчение при 98°).
Пример 24. Смесь 5-(5,6-диметил-3_пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,2 молярного эквивалента 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)-этиламина кипятят с обратным холодильником в этаноле 48 ч, упаривают досуха, получают 2~t2“(3“бром-2-пиридилметил)этиламино]-5-(5,6-диметил-3_пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 1О5-7°С.
'Пример 25. Эквимолярные количества 5“(5,6-диметил-3~пиридилметил)-2-нитроамино-4-пиримидона и
4- (3-этокси-2-пиридил)бутиламина в этаноле кипятят с обратным холодильником 24 ч. Добавляют еще 0,1 молярного эквивалента амина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 24 ч. После этого смесь упаривают досуха, получают 2-[4-(3-метокси-2-пиридил)бутиламино]~ 5“(5,6-диметил-3~пиридилметил)-4-пиримидон дигидрат, т. пл. 93“94°С.
Пример 26. Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5(6-метокси-З* -пиридилметил)4-пиримидона и 2-(5~ме,тил-4-имидазолилметилтио)этиламина в этаноле кипятят с обратным холодильником 18 ч. Твердый осадок,' образующийся при охлаждении, перекристаллизовывают из этанола, получают 2-t2-(5~метил-4-имидазолилметилтио/ /этиламино -5-(6-метокси-З-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 197-8,5° с 63% выходом.
Пример 27· Эквимолярную смесь 2-нитроамино-5_(6-метокси-3~ -пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио)этиламина в этаноле кипятят с обратным холодильником 18ч. Образующийся при охлаждении 'твердый осадок перекристаллизовывают из этанола, получают 2-[2-(2-тиазолилметилтио)этиламино]-5~(6-метокси10
SO
T . ПЛ .
944504 111
-3~пиридилметил)-4-пиримидон, 95_7°С, с 60% выходом.
Примеры 28 и 29 При кипячении с обратным холодильником 18ч 2-нитроамино~5- (2-метокси-4-пиридил.·* метил)-4-пиримидона с эквимолярными количествами 2-(5-метил-4-имидазолил метилтио)этиламина и 2-(2-тиазолилметилтио)этиламина соответственно получают 2-[2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино]-5~ (2-метокси-4~. -пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 117-8° (пример 28),и 2-(2-(2 -тиазолилметилтио)этиламино]-5-(2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 105,5-6,5 (пример 29).
Пример 30. Смесь 2- (2-тиазолилметилтио)этиламина (2,0 г) и 2-нитроамина-5-(3~метоксибензил)-4-пиримидона (1,58 г) нагревают 4 ч при130°С. Затем смесь растирают в порошок с горячей водой и осадок перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 2-[2-(2-тиазолилметилтио)этиламино]~ -5-(3-метоксибензил)-4-пиримидон (0,93 г), т. пл. 122-4°). Образец обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и после перекристаллизации из смеси изопропанол - метанол получают продукт с т. пл. 104-6°, а его аналитические данные соответствуют полухлоргидрату.
Пример 31. 2-Нитроамино-5_ -(3,4,5-триметоксибензил)4-пиримидон (1,12 г) и 2-(5_метил-4-имидазолилметилтио)-этиламин (0,65 г) нагревают при 130-5° 12 ч. После охлаждения смесь промывают горячей водой и после обработки раствором хлористого водорода в этаноле с последующей перекристаллизацией из этанола получают 2-[2-(5~метил-4-имидазолилметилтио) .этиламино]~5~(3,4,5-триметоксибензил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл. 171-4°.
Пример 32. Смесь 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (1,54 г), 2-нитроамино-5“Г5_(1,3-бензодиоксолил)метил]-4-пиримидона (2,5 г) и этанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч. Раствор хлористого водорода в этаноле добавляют к горячему раствору, при охлаждении кристаллизуется 2-(2*-{5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино]~5_ -(5-(1,3-бензодиоксолил)метил)-4-пиримидон дигидрохлорид (2,2 г), этот продукт растворяют в воде, раствор доводят до pH 8 с помощью водно15
15- 944504 го раствора бикарбоната натрия, после чего отфильтровывают свободное основание. Это свободное основание перекристаллизовывают из этанола, содержащего хлористый водород, получают образец дигидрохлорида с т. пл, 2326°С. Пример 33. Смесь 2-нитроамино-5~[5“(2,3-дигйдро-1,4-бензодиоксинил)-метил]-4-пиримидона (3,04 г) 2-(5~метил-4-имидазолилметилтио)этиламина·(1,92 г) и этанола (20 мл) кипятят с обратным холодильником 21 ч, после чего упаривают досуха, остаток промывают горячей водой, дважды перекристаллизовывают из этанола, содержащего хлористый водород, получают 2'-{2-(5~метил-4-имидазолилметилтио) зтиламиноЗ~5~Еб-(2,3~дигидро-1,4-бензодиоксинил)метил]-4-пиримидон дигид-20 рохлорид, т. пл. 210-13°.
Пр и м е р ы 34-36. Взаимодействие 2-(5~метил-4-имидазолилметилтио) этиламиь^а с эквимолярными количествами: 2-нитроамино-5~(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидона, 2-ниТроамйно-5-(2-фурилметил)-4-пиримидона и 2-нитроамино~5-(1-нафтйлметил)-4-пиримидона дает соответственно 2-[2-(5метил-4-имидазолилметилтио)этиламино]-5-(4-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон (пример 34),2-£2-(5“метил-4-имидазолилметилтио)этиламин0}-5(2-фурилметил)-4-пиримидон (пример 35) и 2-[2-(5~метил-4-имидазолилметилтио)этиламино]-5~(1-нафтилметил · 4-пиримидон, выполненный в виде дигидрохлорида, т. пл. 228-230°(пример 36).

Claims (2)

  1. Изобретение относитс  к улучшен ному способу п9Лумени  производных 2-аминопиримидона, обладакнцих актив ностью Но знтагонистов гистамина. Известен способ получени  т роизводных 2-аминопиримидона общей формулы HeHCHj)y(CHj:) где Неt - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом С4, 2-пиридил, замещенный аминогруппой, гал идом, одной или несколькими алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода; m и п - 1-4; у - метилен или сера; В - гетерогруппа из числа заключающийс  в том, что 2-алки/1тиопиримидон-4 формулы нкAlkS jA О где В имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с амином формулы (III) Het-(CH,j)-Y(CH,j)nNH(i при нагревании, обычно при 140-180С til. - Однако способ характеризуетс  недостаточно высоким выходом целевых продуктов. Цель изобретени  - повышение выхода целевых продуктов. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных 2-аминопиримидона общей i формулы ; на-{снг),„-у(снг) где Het - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом С. Сд, 2-пиридил, замещенный аминогруппой, гало идом, одной или нескольки алкоксигруппами с 1- ато мами углерода, или 2-тилзолил; m - О или 1; у - метилен или сера; п - 2 или 3; В - фурил, наОтил, 6-(2, . гидро-1 ,4-бензодиоксийил) 5-(1,3 бензодиоксолил), н замещенный пиридил или за мещенный одним или нескол кими алкилаМи или алкокси лами, в которых алкил . или фенил, замещенный одним или несколькими алк ксилами с 1- атомами углерода , путем взаимодействи  2-замещенного пиримидона- общей формулы утагЧг о . oi где В имеет указанные значени , с амином общей формулы Не1-(СНг),)Бн:г ,(it где Het, m, Y и Пимеют указанные значени , при нагревании, используют 2-нитро;амино-производное пиримидона общей формулы (и) и процесс провод т при SO-UO C. Процесс провод т в этаиЪле, н-пр паноле или пиридине при кип чении. Процесс провод т с использование избытка амина общей формулы (ill). Способ может быть осуществлен в отсутствии растворител  при 80-170 обычно 120-1 0° или в растворителе при температуре кипени  реакционной смеси. В качестве растворител  могут бы использованы пиридин, пиколин или с си пиколинов, низший алканол, такой как этанол, н-пропанол, смесь воды с алканолом, 1,2-этандиол, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, или пол рный апротонный растворитель, такой как диметилформамид, диметилацетамид , диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид , сульфолан, ацетонитрил нитрометан. Предпочтительно проведение процесса в этаноле, н-пропаноле или пиридине при кип чении. Способ может осуществл тьс  как при эквимол рном соотношении реагентов , так и с использованием избытка одного из реагентов. Предпочтительно использование .избытка амина общей формулы (ill). Соединени , получаемые по предлагаемому способу обладают активностью Н rf- антагонистов гистамина, наход т применение в качестве ингибиторов желудочной кислотной секреции, а также в качестве средств, ингибирующих действие гистамина на кров ное давление. Исходные соединени  формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующего f)-oкcoэфиpa с нитрогуанидином . . Предлагаемый способ позвол ет повысить выход целевых продуктов до по сравнению с известным способом , где выход дл  этих продуктов 53-73. Синтез исходных продуктов. Пример 1. Смесь 6-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 г), малоновой кислоты (4,80 г), пиперидина (6 мл) и пиридина(300 мл) перемешивают при 100°С 3 ч и дают охладитьс . После этого смесь упаривают досуха, к остатку добавл ют воду, твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-уксусна  кислота, получают 3(6-метил-4-пиридил ) акриловую кислоту 41,25 rj, т.пл. 213,5-215,. Смесь 3-(6-метил-3 пиридил) акриловой кислоты (50,70 г), абсолютного этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) при перемешивании кип т т с обратным холодильником 18 ч и затем этанол ( мл) упаривают. Остаток выливают в лед ной водный аммиак, после чего смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и упаривают до масл нистого остатка, который кристаллизуетс  при сто нии, получают 3-(6-метил-3 Пйридил) акрилат , т.пл. Зб-37°е. Этиловый эфир 3-(6-метил-3 пиридил ) акриловой кислоты (60,3б г) гидрируют в этаноле при 35°С и 355 кПа с использованием палладиевого катализатора на угле (10%, 1,0 г). Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полу .чают этиловый эфир 3(6 метил-3 пиридил ) пропионовой кислоты в виде масла. Смесь этилового эфира 8-(6-метил-3 пиридил ) пропионовой кислоты (1,31 г) и этилового эфира муравьиной кислоты ( г) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  (50 взвесь в масле +,07 г) в сухом 1,2-диметоксиэтане (25 мл) при fjQ°C. Смесь затем оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры , перемешивают в течение ночи , после чего выливают в лед ную воду (00 г). Смесь экстрагируют эфи ром, водную фазу довод т до рН З, сол ной кислотой, выпавшее в осадок твердое вещество отдел ют, получают этиловь1Й эфир 2-формил-3-(6-метил-3Пиридил )пропионовой кислоты(10,5 г, 70), т.пл. . П р и м е р
  2. 2. Смесь этилового эфира муравьиной кислоты (IМ г) и 2-бутанола (108 г) добавл ют по капл м к перемешиваемой смеси гидрида натри  в масле (50 весД/вес, 72 г) в сухом 1,2-диметоксиэтане, после чего смесь оставл ют сто ть на ночь. Затем добавл ют 80 мл эфира и отфильтровывают твердый осадок (101 г) Цианоацетамид (69,5 г), пиперидинаце тат полученный путем добавлени  пиперидина к уксусной кислоте(7 мл) и воде (18 мл) до тех пор, пока рН среды не стал основным, и водаС+ОО м добавл ют к ST/Sf y твердому остатку и смесь кип т т с обратным холодильником 2 ч, после чего оставл ют охлаждатьс . Смесь подкисл ют уксусной кислотой и выпавший твердый осадок кристаллизуют из водного этанола, получают 3 Циано-5,6-диметил-2-оксипиридин (8,5 г). Тщательно перемешиваемую смесь 3-Циано-5 6-Дйметил-2-оксипиридина (2 г) и п тихлористого фосфора (81 г) нагревают при 120-1 0С 2 ч. Хлорокись фосфора упаривают при пони женном давлении и к остатку добавл ю лед ную воду (500 г). Смесь довод т до рН 7 раствором едкого натра и экс рагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают до масл нистого остатка,кот рый кристаллизуют из смеси эфис)Иетролейный эфир (т.киа. 60-80С) , получают 2-хлор-3-Циано-5,6-диметилпиридин (25,3 г), т.пл,.. Смесь 2-хлор-3-Циано-5,6-диметил иpидинa (21,5 г), семикарбазида ги рохлорида (24,0 г) ацетата натри  (+2,3 г), воды 225 мл и метанола гидрируют при 50°С и кПа с использованием скелетного никелевого катаг лизатора (5 г). Смесь выливают в воду (750 мл)и фильтруют. Отфильтрованный твердый |остаток суспендируют в воде (130 мл), добавл ют 70 мл концентрированной cdл ной кислоты и смесь нагревают при ПООС в течение часа, затем добавл ют формалин (G вес./вес) 120 мл и смесь нагревают еще 0,5 ч, после чего смесь оставл ют сто ть до охлаждени . Ацетат натри (95 г) и воду (250 мл) добавл ют к смеси, после этого ее экстрагируют эфиром, экстракт промывают водным углекислым калием и упаривают, получают 2-хлор 5,6,-диметил-3 пиридинкарбоксаль- : дегид (t3, г, 60), т.пл.60-70 С. Смесь 2-хлор-5,6-диметил-3-пиридин-карбоксальдегида (16,85 г), малоновой кислоты (11,), пипериди;на (10 мл) и пиридина (100 мл) кип jj-flT с о братным холодильником в течение часа и упаривают до консистенции масла. Это масло раствор ют в растворе едкого натра и экстрагируют хлороформом, затем водную фазу подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Этот последний экстракт промывают водой и упаривают, получают 3-(2-хлор-5,6-диметил-3-пиридил ) акриловую кислоту (18,3 г,87) т.пл. 150-8С. Акриловую кислоту этерифицируют с использованием этанола и серной кислоты, получают этиловый эфир, т.пл. 85-8°С. Этиловый эфир (32,7 г) в этаноле ; (500 мл) гидрируют при 25-30°С и : З кПа с использованием палладиево-. го катализатора на угле (5%, 3 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до масла, которое распредел ют между хлороформом и 2 н сол ной кислотой. Водную фазу подщелачивают до щелочной реакции раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 3(5,6-диметил-З-пиридил) пропионовой кислоты (21,8 г, 80%) в виде ,масла. Взаимодействие этилового эфира 3 Ч5,6-диметил-8-пиридил) пропионовой кислоты с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натри  в диметоксиэтане при комнатной температуре приводит к образованию этилово-i го эфира 3-(5,Ь-диметил-3 пиридил)-2формилпропионовой кислоты, т.пл. . Пример 3.2-хпор- -цианопиридин (115,5 г) в смеси метанол-диоксан 1:1 {850 мл) добавл ют к раствору метилата натри , приготовленному из 20,8 г натри  в метаноле(285 м смесь кип т т с обратным холодильником 2,5 ч и затем оставл ют охлаждатьс . .Затем смесь фильтруют, а объем фильтрата уменьшают упариванием до-200 мл, после чего добавл ют 200 мл воды. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, получают 2-метокси-4-цианопиридин (57,2 г, 5U). т.пл. 93-95 С. Смесь 2-метоКси- -цианопиридина (57,2 г), семикарбазида гидрохлорида (71,2 г), ацетата натри  (б9,86 этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрируют при 3 кПа с использованием скелетного никелевого катализатора 1,0г. Смесь упзривают до объема - 450 мл, добавл ют 900 мл воды и после этого оставл ют сто ть при в течение ночи. Смесь фильтруют , твердый остаток промывают водой и раствор ют в 10%-ной сол ной кислоте (950 мл). Формалин (Зб вес/ /объем 20 мл) добавл ют к этому раствору, после чего смесь нагревают 30 мин, дают охлаждатьс  и добавл ют раствор ацетата натри  (290 г) в воде ( мл). Смесь экстрагируют эфиром и объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого кали  и водой, пос ле чего высушивают и упаривают, получают 2-метоксипиридин-4-кар6оксаль дегид (20,53 г, 35), т. пл. Это соединение, перекристаллизованное из петролейного эфира, имеет т. пл. 33-36°С. Конденсаци  2-метоксипиридин- -карбоксальдегида с малоновой кислотой с последующей . рйкацией и гидрированием при кПа, формилировании продукта этиловым эфиром муравьиной кислоть) в присутствии гидри да натри  привод т к этиловому эфиру 2-формил-3-(2-меток:си-4-пиридил) пропионовой кислоты в виде, масла. Пример . Замена 2-метоксипиридин- -карбоксальдегида в услови х примера Зна -метоксипиридин-2 -.карбоксальдегид дает этиловый эфир 3- ( -метокси-2-п ридил)пропионовой кислоты в виде масла, формилирование которого дает этиловый эфир 2-формил-3 (-метокси-2-пиридйл) пропионовой кислоты. Пример 5. Смесь 2 -метокси- -5 цианопиридина (61 ,2б г) семикарбазида гидрохлорида (76,j г), ацетата натри  (7.92 г), этанола (1300 мл) и воды (00 мл) гидрируют при кПа с использованием скелетного никелевого катализатора (1,0 г). Смесь упаривают до объема- 500 мл, добавл ют 100 мл воды и смесь оставл ют сто ть при в течение ночи. Смесь фильтруют, твердый остаток промывают водой и раствор ют в 1000 мл 10%-ной сол ной кислоты. Добавл ют формальдегид (Зб.вес./объем {50 мл)/ затем смесь кип т т 15 мин, дают охладитьс  и добавл ют к раствору ацетат натри  (298,5 г) в воде (90Q мл) Эту смесь экстрагируют эфиром(3 х 500 мл, а объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого кали  и водой, поеле чего их высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-8-ка.рбо,ксг альдегид (31,5 г, 50%), т. пл. . Смесь 6-метоксипиридил-3 карбоксальдегида (2,3 г), моноэтилового эфира малоновой кислоты С,51 г), пиридина (12 мл) и пиперидина (6 капель ) кип т т с обратным холодильником 5 ч, после чего упаривают, получают масло. Масло распредел ют между эфиром и разведенным водным аммиаком . Эфирный спой отдел ют, промывают водой и упаривают до консистенции масла, которое кристаллизуетс  Р сто нии, получают этиловый эфир 3-(6-метокси-З-пиридил) акриловой кислоты (2,8 г, 791), т. пл. 49-52с. Этиловый эфир 3(6-метокси-З-пиридил ) акриловой кислоты (32,33 г) в этаноле (160 мл) гидрируют при 3 кПа и 40°С с использованием палладиевого катализатора на угле (5%, 0,2 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этиловый эфир 3-(6 метокси-3-пиридил)пропионовой кислоты (32,7 г) в виде масла. Смесь этилового эфира 3-(6-метокси-3-пиридил )пропионовой кислоты (32,7 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (17,22 г) добавл ют по капл м в течение 1i5 ч к перемешивдемой суспензии гидрида натри  в масле (50( 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтана (50 мл), охлажденной до -2°С, после чего смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, а затем выливают на лед. Смесь экстрагируют эфиром и водную фазу довод т до рН 5,0 с помощью 2 н. серной кислоты. Выпавшее в результате в осадок масло кристаллизуетс  при сто нии, полу чают этилов :} эфир 2-формил-3(6-метокси-3 пиридил )пролионовой кислоты (25,9 г, 70), т. пл. 91,. Перекристаллизованный из водного этанола образец имеет т. пл. СПример 6. Взаимодействие этилового эфира 3(2-фурил)пропионовой кислоты с 1,1 эквивалентом этило вого эфира муравьиной кислоты и 1,0 эквивалентом гидрида натри  в 1,2диметоксиэтана при комнатной температуре приводит к этиловому эфиру 2-формил-3(2-фурил)пропионовой кис ЛОТУ в виде масла (75 выход). Пример 7. Смесь этилового эфира ЗСЗ метоксифенилЗпропионовой кислоты (100 г) и этилового эфира муравьиной кислоты добавл ют по кап л м при перемешивании к металлическому натрию (11 г) в эфире (500 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют эфиром, после этого проэкстрагированную водную фазу дово д т до рН k сол ной кислотой и повторно экстрагируют эфиром, затем этот эфирный (второй) экстракт упаривают досуха, получают этиловый эфир 2-формил-3(3-метоксифенил)пропионовой кислоты (,05 г). Пример 8. Этиловый эфир 3 (3 J 5 триметоксифенил )пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натри  в 1 ,2-диметоксиэтана , получают этиловый эфир 2-формил-3- (3.,5 триметоксифенил) пропионовой кислоты с % выходом. Пример 9. 2,3-дигидро-1 ,-бензодиоксин-6-карбоксальдегид . пл. , полученный взаимодействием З.+Диоксибензальдегида с диметиловым эфиром этандисульфокислоты и гидроокисью кали ),конденси руют с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты в пиридине с использованием пиперидина в качестве катализатора, получают этиловый эфир 3(6-(2,3-ди гидро-1-,-бензодиоксинил)акрило8ой кислоты, т. пл. 49-53°С, кЪторый восстанавливают водородом в присутЭ Ю ствии палладйевого катализатора на угле, полученный продукт конденсируют с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натри  в 1,2-диметоксиэтане , получают этиловый эфир 2-формил-3-6-(2,3-дигидро-1,-бензодиоксинил )пропионовой кислоты в виде масла. Пример 10. Смесь этилового эфира 3-(1-нафтил)пропионовой кисло ты (18,01 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (8,88 г) добавл ют к суспензии гидрида натри  (57 взвесь в масле, , г) в 1 ,2-диметоксиэтане при перемешивании при , полученную смесь перемешивают при 5°С в течение часа и затем оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры . Добавл ют 300 мл воды и экстрагируют смесь хлороформом, проэкстрагированную водную фазу довод т до рН сол ной кислотой, вновь экстрагируют эфиром и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 2-формил-3-(1-нафтил )пропионовой кислоты (,05 г) в виде масла. Пример 11. Раствор метилата натри  (из 0,535 г натри ) в суг( хом метаноле (kQ мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 3-фтор-2-метил- -нитропиридин-Ы-оксида (2 г) в сухом метаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Дополнительное количество метилата натри  (из 0,053 г натри ) добавл ют к смеси, после чего ее кип т т с обратным холодильником в течение часа. Смесь нейтрализуют сол ной кислотой и упаривают досуха. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают досуха, получают 3, -диметокси-2-метилпиридин-М-оксид . Трифторацетоуксусный ангидрид («,0 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 3, -диметокси-2-метилпиридин-К-оксида (1,91 г) в хлористом метилене (25 мл) и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре 8 дней, во врем  которых трифторуксусный ангидрид (,77 мл) добавл ют двум  порци ми. .Смесь упаривают досуха, остаток раствор ют в хлороформе-и экстрагируют его водным раствором бикарбоната натри , очищают на колонке с силикагалем при элюировании смесью метанол - хлороформ (1:9), получают 2-оксиметил-3,-диметоксипиридин (1.6 г). 2-Оксиметил-З 1+ ДИметоксипиридин привзаимодействии с тионилхлоридом в хлороформе дает 2-хлорметил-З, -диметоксипиридин гидрохлорид, т. пл. 158-9С (с разл.), который при взаимодействии с гидрохлоридом уротропина и гидридом натри  в этаноле дает 2-(3 ,+ диметокси-2-пиридилметилтио )этиламин. Синтез целевых соединений. Пример 12. Тщательно перемешиваемую сиесь 2-(5--метил-4-имида золилметилтио)этиламина (0,86 г) и 2-нитроамино-5-(3-(1иридилметил Vt-пиримидона (1,2 г) нагревают при 130-5 С в течение 11,5 ч.. Смеси дают охладитьс  и промывают гор чей водой и затем обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле, полученный продукт перекристаллизо вывают из смеси этанол - метанол, получают (5 метил-4-имидазолилметилтио )этиламиноЗ-5(3 пиридилметил )- -пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 2о3-5 с, с выходом 75. Пример 13- Аналогично, использу  3-(4-имидазолилЗпропиламин, -(5-метил-4-имидазолил)бутиламин, 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил)- -пиримидон и примен  -те же самые мол рные пропорции реагентов, получают (-имидазолил)пропиламино 5 СЗ пиридилметил)-4-пиримидон три гидрохлорид, т. пл. 208,5-212° и 2- /4-(5-метил- -имидазолил)бутиламино -5- (3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. , с 70 выходом. Пример Т4. Раствор 3-(5-ме тил- -имидазолилметилтио 1пропиламина (1, г) и 2-нитроамино-5-(пиридилметил )- -пиримидона (1,97 г) в пиридине кип т т с обратным холодил ником 20 ч, после чего пиридин удал ют упариванием. Остаток кристаллизу ют из этанола, содержащего хлористы водород, и затем перекристаллизовывают из смеси этанол, - метанол, получают (5 метил- -имидазолилметилтио ) -5- (З-пиридилметил)-(-пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 233б С . Примеры 15, 16, 17. Испол зу  способ примера 1 при взаимодей ствии 2- итроамино-5-(3-пиридилметил )-+-пиримидона с 1,1 мол рного эквивалента 2-(4-метил-2-пиридилметилтио )этиламина, 4-(З-хлор-2-пиридил )-бутиламина и 2-(4-метокси-2-пиридилметилтио )этиламина соответственно получают: 2-Г2-(4-метил-2-пиридилметилтио) этиламино -5-(3 пиридилметил)-4-пиримидон , т. пл. 128-9(пример 15). 2-{4-(3-хлор-2-пиридил)бутиламино -5- (3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 14б-7,5 {пример 16). (+-метокси-2-пиридилметилтио )этиламино -5-(3-пиридилметил)- -пиримидон , т. пл.-99-100 (пример 17)« Пример 18. Смесь 2-(3,-ДИметокси-2-пиридилметилтио )этиламина (0,95 г, 4,16 ммоль),2-нитроамино-5 -(З-пиридилметилЗ- -пиримидона (0,925 г, 3,74 ммоль) и пиридина (3,5 мл) кип т т с обратным холодильником 24 ч и затем упаривают досуха. Остаток очищают на колонке с силика|гелем при элюировании смесью метанол:хлороформ (1:7) и перекристаллизовывают из этанола, получают 2-С2-(3,4-диметокси-2-пиридилметилтио )этиламиHOJ-5- (3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 121-1,5°С. П р им ер 19. Использу  способ примера 14, 2-нитроамино-5-(3 пиридилметил )-4-пиримидон подвергают взаимодействию с 1,1 мол рного эквивалента 4-(3-амино-2-пиридил)бутиламина, получают (3-амино-2-пиридил)бу-. тиламино -5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон , т. пл., 130-1,5с. Пример 20. При кип чении с обратным холодильником в течение 16 ч 2-нитроамино-5-(З-пиридилметил)пиримидона в пиридине с 1,5 мол рного эквивалента 3-.(2-тиазолил)пропиламина получают (2-тиазолил)пропиламиноЗ-5 (3 пиридилметил)-4-пиримидон , т. пл. 168-172С. Пример 21. При применении того же. мол рного эквивалента 2-(2-тиазолилметилтио )этиламина получают 2-С2- (2-тиaзoлилмeтилтиo)этилaминo -5- (3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид , т. пл. 178-180,, с 7б% выходом. Пример 22. Раствор 4-(3-метокси-2-пиридил )бутиламина (5,48 г) и 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридил- . метил)-4-г1иримидона (7,95 г) в пиридине (200 мл) кип т т с обратным холодильником 18 ч и упаривают досуха. Остаток экстрагируют теплым пропанолом (200 мл) и раствор подкисл ют сол ной кислотой. Кристаллический осадок (10,83 г, 74%) отфильтровывают и перекристаллизовывают (3-меток13 си-2-пиридил)бутиламино -5(6-метил-3 пиридилметил )-пиримидон тригидро хлорид (7,53 г), т. пл. . Пример 23. Смесь 5(5,6 пиридилметил )-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,1 мол рного эквивалента 2-(5-метИл-4-имидазолилметилтио )этиламина нагревают при 130°С 5 ч, после чего ее кип т т с обратным холодильником в этаноле 12 ч, упаривают досуха , получают 2-Г2-(5 метил-|-имида 1золилтио)этиламино -5-(5,6-диметил 3-пиридилметил )- -пиримидон моногидрат , т. пл. 115° (разм гчение при Пример 2М. Смесь 5-(5,6-диметил-3 Пиридилметил )-2-нитроамино-4-пиримидона и 1,2 мол рного эквивалента 2-(З-бром-2-пиридилметилтио) -этиламина кип т т с обратным холодильником в этаноле 8 ч, упаривают досуха, получают 2-12-(3-бром-2-пиридилметил )этиламино}-5-(5 6-диметил-3-пиридилметил )- -пиримидон, т. пл. 105-7°С. Пример 25. Эквимол рные количества 5-(5,6-димeтил-3-пиpидилмeтил )-2-нитpoaминo-4-пиpимидoнa и k-(3-этокси-2-пиридил)бутиламина в этаноле кип т т с обратным холодильником 2 ч. Добавл ют еще 0,1 мол рного эквивалента амина и смесь кип т т с обратным холодильником в течение следующих 2 ч. После этого смесь упаривают досуха, получают (3-метокси-2-пиридил)бутиламиноЗ -5(5 6 диметил-3-пиридилметил)- -пиримидон дигидрат, т. пл. 93-3 С Пример 2б. Эквимол рную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил )4-пиримидона и 2-(5-ме :тил-4-имидазолилметилтио)этиламина в этаноле кип т т с обратным холодильником 18ч. Твердый осадок, образующийс  при охлаждении, перекристаллизовывают из этанола, получают (5-метил- -имидазолилметилтио/ /этиламино -5-(6-метокси-3-пиридилметил )- -пиримидон, т. пл. 197-8,5° с 63% выходом. Пример 27- Эквимол рную смесь 2-нитроамино-5-(6-метокси-З-пиридилметил )-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио )этиламина в этано ) ле кип т т с обратным холодильником 18 ч. Образующийс  при охлаждении твердый осадок перекристаллизовываю из этанола, получают (2-тиазолилметилтио )этиламино}-5-(6-метокси -3 пиридилметил)- -пиримидон, т. пл. , с 60% выходом. 28 и 29.При кип П р и м е р ы чении с обратным холодильником 18ч 2-нитроамино-5-(2-метокси-А-пиридилметил )- -пиримидЬна с эквимол рными количествами 2- (5-метил-4-имидазолил метилтио)этиламина и 2-(2-тиазолилметилтио )этиламина соответственно получают (5-метил-4-имидазолилметилтио )этиламино -5-(2-метокси- -. -пиридилметил)- -пиримидон, т. пл. 117-8 (пример 28),и 2-12-(2-тиазолилметилтио )этиламино -5-(2-метокси- -пиридилметил )-|-пиримидон, т. пл. 105,5-6,5 (пример 29). Пример 30. Смесь 2-(2-тиазолилметилтио )этиламина (2,0 г) и 2-нитроамина-5- (3-метоксибензил)- -пиримидона (1,58 г) нагревают k ч при130°С. Затем смесь растирают- в порошок с гор чей водой и осадок перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 2-Г2-(2-тиазолилметилтио)этиламиноЗ-5- (3-метоксибензил)- -пиримидон ( 0,93 г), т. пл. 122-4). Образец обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и после перекристаллизации из смеси изопропанол - метанол получают рродукт с т. пл. , а его аналитические данные соответствуют полухлоргидрату. Пример 31. 2-Нитроамино-5- (3, t, 5-триметоксибензил ) -пиримидон (Ы2 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио )-этиламин (0,65 г) нагревают при 130-5° 12 ч. После охлаждени  смесь промывают гор чей водой и после обработки раствором хлористого воДОрода в этаноле с последующей перекристаллизацией из этанола получают 2- f2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламино -5-(3, 5-триметоксибензил)-4-пиримидон дигидрохлорид, т. пл. 171- °. Пример 32. Смесь 2-(5-метил- -имидазолилметилтио )этиламина (1,5 г), 2-нитроамино-5-Г5-(1 ,3-бeнзoдиoкcoлил )мeтилЗ- -пиpимидoиa (2,5 г) и этанола (20 мл) кип т т с обратным холодильником ч. Раствор хлористого водорода в этаноле добавл ют к гор чему раствору, при охлаждении кристаллизуетс  (5-метил-+-имидазолилметилтио ) этиламино -5- (5-(1 ,3-бензодиоксолил)метил -4-пириМидон дигидрохлорид (2,2 г), этот продукт раствор ют в воде, раствор довод т до рН 8 с помощью водно15-3 i5Q f го раствора бикарбоната натри , после чего отфильтровывают свободное основание . Это свободное основание перекристаллизовывают из этанола, содержашего хлористый водород, получают s образец дигидрохлорида с т. пл. 2326°С . - , мер 33. Смесь 2-нитроамино-5 С5 (2,3 дигЙдро-1 . -бензодиоксинил )--метил - -пиримидона (3,0t г) 10 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламинз (1,92 г) и этанола (20 мл) кип т т с обратным холодильником 21 ч, после чего упаривают досуха, остаток промывают гор чей водой, дважды пере-15 кристаллизовывают из этанола, содержащего хлористый водород, получают 2Г2 (5 метил-А-имидазолилметилтио) этиламино 5-1б-(2,3-дигидро-,4-бензодиоксинил )метил -4-пиримидон дигид-ао пири рохлорид, т. пл. 210-13°. П р и м е р ы . Взаимодействие 2(5-метил- -имидазолилметилтио) этилами14а с эквимол рными количествами: 2-нитроамино-5(4 метокси-2-пи- 25 ридилметил}-4 пиримидона, 2-ниТроамЙно-5- (2-фурилметил)-4-пиримидона и 2-нитроамино-5-(1-нафтйлметил)-4-пиримидона дает соответственно (5-метил-4-имидазолилметилтио)этил- зо амино -5(4 метокси-2-пиридилметил)- . -4-пиримидон (пример 3),2-Г2-(5-метил 4-имидазолилметилтио )этиламиноЗ 5(2-фурилметил)- -пиримидон (пример 35) и 2-Г2-(5-метил-4-имидазолил-з5 метилтио)этиламино -5(1-нафтилметил 4-пиримидон, выполненный в виде дигидрохлорида , т. пл. 228-230(пример 36). Формула изобретени  1. Способ.пблучени  производных 2-аминопиримидона общей формулы L-HN( )y(CHe) iv где Het - незамещенный имидазолил или замещенный алкилом С Сд., 2-г1Иридил, замещенный j аминогруппой, галоидом. путе где с ам Н где при С   хода обще пэи 2 ю щ д т дине 3 ча вод  о(5ще прин J кл. (про рдной или несколькими ал- коксигруппами с 1- атомами углерода, или 2-тиазолил , ш - О или 1 , Y - метилен или сера, п - 2 или 3, В - фурил, нафтил, 6-(2,3-дигидрО 1 ,А-бензодиоксинил), 5(1,3 бензодиоксолил/, незамещенный пиридил или замещенный одним или несколькими алкилами или алкоксилами , в которых алкил , или фенил, замещенныи одним или несколькими алкоксилами с 1-4 атомами углерода, . м взаимодействи  2-замещеин6го мидона- общей формулы Н аЛ. В имеет указанное значение, ином общей формулы е1-(СЙ)(СН),11Н, (III) Het-, Ш, Y и п имеют указанные значени , нагревании, отличающийтем , что,, с целью повышени  выцелевого продукта, используют троамино-производное пиримидона- й формулы (Ц), и процесс провод т 80-140 С. .Способ по п. 1, о т л и ч а и и с -  тем, что процесс провов этаноле, н-пропаноле или пири-: при кип чении. .Способ по пп. 1 и 2, отлиющийс  тем, что процесс прот с использованием избытка амина й формулы (П1). Источники информации,  тые во внимание при экспертизе . За вка ФРГ If 2658267, С 07 D ОЗ/Т, опублик. 1977 тотип).
SU792747652A 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных 2-аминопиримидона SU944504A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1404978 1978-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU944504A3 true SU944504A3 (ru) 1982-07-15

Family

ID=10034068

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792747652A SU944504A3 (ru) 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных 2-аминопиримидона
SU802932201A SU906376A3 (ru) 1978-04-11 1980-06-11 Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802932201A SU906376A3 (ru) 1978-04-11 1980-06-11 Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4523015A (ru)
EP (1) EP0004793B1 (ru)
JP (1) JPS54138580A (ru)
KR (1) KR820002136B1 (ru)
AT (1) AT372956B (ru)
AU (1) AU527202B2 (ru)
CA (1) CA1138453A (ru)
CS (1) CS210684B2 (ru)
CY (1) CY1194A (ru)
DD (1) DD142878A5 (ru)
DE (1) DE2961652D1 (ru)
DK (1) DK147379A (ru)
ES (1) ES479469A1 (ru)
FI (1) FI791143A (ru)
GR (1) GR66986B (ru)
HU (1) HU180081B (ru)
IE (1) IE48080B1 (ru)
IL (1) IL57005A (ru)
IT (1) IT1118476B (ru)
KE (1) KE3284A (ru)
MX (1) MX5898E (ru)
MY (1) MY8500703A (ru)
NO (1) NO791225L (ru)
NZ (1) NZ190122A (ru)
PH (2) PH16240A (ru)
PL (2) PL118404B1 (ru)
PT (1) PT69464A (ru)
RO (1) RO76810A (ru)
SU (2) SU944504A3 (ru)
YU (1) YU84179A (ru)
ZA (1) ZA791616B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (ru) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
CA1140129A (en) * 1979-08-21 1983-01-25 Ronald J. King 4-pyrimidone derivatives
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
DK230482A (da) * 1981-05-30 1982-12-01 Smith Kline French Lab Pyrimidonsalt og fremstilling heraf
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
CN107698501A (zh) * 2017-10-25 2018-02-16 遵义医学院 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787372A (fr) * 1971-08-09 1973-02-09 Ici Ltd 2-nitroamino-6-hydroxy-4-methylpyrimidines substituees en position 5
GB1383676A (en) * 1972-07-14 1974-02-12 Ici Ltd Process for making diethylamino pyrimidine derivatives
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (ru) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
YU84179A (en) 1983-04-30
IE48080B1 (en) 1984-09-19
PL118404B1 (en) 1981-10-31
CY1194A (en) 1983-12-31
ZA791616B (en) 1980-04-30
HU180081B (en) 1983-01-28
PH16240A (en) 1983-08-11
RO76810A (ro) 1981-05-30
KE3284A (en) 1983-05-13
JPS54138580A (en) 1979-10-27
PL117998B1 (en) 1981-09-30
PT69464A (en) 1979-05-01
SU906376A3 (ru) 1982-02-15
ES479469A1 (es) 1979-07-16
AU4571479A (en) 1979-10-18
IL57005A (en) 1983-11-30
DK147379A (da) 1979-10-12
NZ190122A (en) 1982-03-09
DD142878A5 (de) 1980-07-16
IE790364L (en) 1979-10-11
NO791225L (no) 1979-10-12
EP0004793A2 (en) 1979-10-17
MY8500703A (en) 1985-12-31
EP0004793A3 (en) 1979-11-28
US4523015A (en) 1985-06-11
MX5898E (es) 1984-08-22
FI791143A (fi) 1979-10-12
CS210684B2 (en) 1982-01-29
PH16841A (en) 1984-03-15
AT372956B (de) 1983-12-12
CA1138453A (en) 1982-12-28
IT1118476B (it) 1986-03-03
AU527202B2 (en) 1983-02-24
KR820002136B1 (ko) 1982-11-15
PL214792A1 (ru) 1980-03-24
DE2961652D1 (en) 1982-02-18
GR66986B (ru) 1981-05-15
ATA267079A (de) 1983-04-15
EP0004793B1 (en) 1981-12-30
IT7967751A0 (it) 1979-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU944504A3 (ru) Способ получени производных 2-аминопиримидона
SU999971A3 (ru) Способ получени производных пиримидона-4 или их кислотно-аддитивных солей
US4723011A (en) Preparation of substituted and disubstituted-pyridine-2,3-dicarboxylate esters
JP2006500385A5 (ru)
FI61701C (fi) Foerfarande foer framstaellning av h2-histaminantagonistiska 2-amino-4-pyrimidonderivat
SU791235A3 (ru) Способ получени производных пиримидона-4
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
JP2753659B2 (ja) ピラゾール誘導体
SU1232145A3 (ru) Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей
KR20070043779A (ko) 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체
KR880001473B1 (ko) 치환된 피리미디논의 제조방법
SU475768A3 (ru) Способ получени (5-нитрофурил-2) -пиридинов
Stanetty et al. Synthesis of analogs of the phenylamino-pyrimidine type protein kinase C inhibitor CGP 60474 utilizing a Negishi cross-coupling strategy
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
US5359067A (en) Process for the preparation of 5-substituted cytosines and other 4,5-disubstituted pyrimidin-2(1H)-ones, and intermediates arising in the course of this
US4417054A (en) 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
JPS61115056A (ja) 新規なピロリノン類及びその製法
SU733517A3 (ru) Способ получени триазинонов
US5650511A (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
CA1133481A (en) Process for making histamine antagonists
IE911180A1 (en) Process for preparing pyridine and quinoline derivatives
KR880001474B1 (ko) 치환된 피리미디논의 제조방법
JP2000063377A (ja) 置換ピリジンの製造方法
US4477663A (en) Intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4675406A (en) Substituted pyrimidinones