Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-aminopirymidonów, które maja aktywnosc H2-antagonistyczna wobec histaminy.W opisach patentowych RFN nr nr 2 643 670 i 2 658 267 opisane sa specjalne sposoby wytwa¬ rzania 2-aminopirymidonów, polegajace na podda¬ niu aminy reakcji z pirymidonem, który w po¬ zycji 2 ma nizsza grupe alkilotio lub grupe ben- zylotio albo atom chlorowca.Stwierdzono, ze lepszym sposobem wytwarzania tych 2-aminopirymidonów jest poddanie aminy re¬ akcji z pirymidonem posiadajacym w pozycji 2 grupe nitroaminowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 2-aminopirymidony o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe 4-imidazolilowa ewentualnie pod¬ stawiana grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla 2-pirydylowa ewentualnie podstawiana jedna lub wiecej grupa alkoksylowa o 1^4 atomach weg¬ la, atomem chlorowca lub grupa aminowa albo grupe 2-tiazolilowa, m oznacza liczbe 0 lub 1, Y oznacza grupe metylenowa lub atom siarki, n oznacza liczbe 2 lub 3, B oznacza grupe fury- lowa, grupe tienylowa lub grupe pirydylowa ewen¬ tualnie podstawione jedna lub wiecej grupa alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla i alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo B oznacza grupe naftylowa, 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-benzodioksynylowa) albo lub 5-{l,3-benzodioksolilowa) lub grupe fenylowa pod¬ stawiona jedna lub wiecej grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a Z oznacza atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze amine o wzorze Het- 1 w którym Het, m, Y i n maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z 2-nitroaminopirymi- donem o wzorze 2, w którym B ma wyzej poda¬ ne znaczenie.Przykladami podstawionych grup fenylowych 10 B sa 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfienyl, 3,4-dwume- toksyfenyl i 3,4,5-trójmetoksyfenyl.Reakcje mozna prowadzic w podwyzszonej tem¬ peraturze bez rozpuszczalnika, na przyklad w tem¬ peraturze 80—170°C, korzystnie w temperaturze 120—140°C, albo w rozpuszczalniku w podwyzszo¬ nej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Dobór rozpuszczalnika uzalezniony jest od rozpuszczalnosci reagentów.Korzystnymi rozpuszczalnikami sa pirydyna, pi- kolina lub mieszanina pikolin, nizszy alkanol, ko¬ rzystnie etanol lub propanol-1, wodna mieszani¬ na nizszego alkanolu, etanodiol-1,2, keton, na przyklad aceton lub butanon-2, albo polarny roz¬ puszczalnik aprotyczny, na przyklad dwumetylo- formamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotle- nek, szesciometylofosforamid, sulfolan, acetonitryl lub nitrometan. Reakcje prowadzi sie szczególnie korzystnie we wrzacym pod chlodnica zwrotna etanolu, propanolu-1 lub pirydynie. ii 20 25 30 118 404118 404 Do reakcji uzywa sie w przyblizeniu równomo- lowe ilosci reagentów, chociaz mozna zastosowac nadmiar, na przyklad maly nadmiar 1,1—1,5 rów¬ nowazników lub wiekszy nadmiar 1,5—4 równo¬ wazników, dowolnego z dwóch reagentów. Jezeli stasuje sie nadmiar reagenta, to korzystny jest nadmiar aminy o wzorze HeMCH2)mY(CH2)nNH2.Nadmiar dowolnego reagenta moze znajdowac sie w mieszaninie reakcyjnej na poczatku reakcji al¬ bo moze byc dodany podczas jej trwania, Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzyma¬ nie zwiazków o róznej budowie, które posiadaja aktywnosc H2-antagonistyczna wobec histaminy, wiele zwiazków o wzorze 1 zostalo opisanych w opisach patentowych RFN nr nr 2 643 670 i 2 658 267 jako zwiazki posiadajace aktywnosc Hj- i H2-antagonistyczna w stosunku do histaminy, a w opisie patentowym RFN nr 2 421548 jako zwiazki posiadajace aktywnosc H2-antaigonistyczna wobec histaminy.H2-antagonisty histaminy i zwiazki posiadajace aktywnosc Hx- i H2-antaognistyczna wobec hista¬ miny sa uzyteczne jako inhibitory, czyli srodki ha¬ mujace wydzielanie sie kwasu zoladkowego, jako srodki przeciwzapalne i jako srodki znoszace dzia¬ lanie histaminy na cisnienie krwi.Sposób wedlug wynalazku jest uzyteczny zwlasz¬ cza do wytwarzania nastepujacych zwiazków, ta¬ kich jak: ¦a) 2-[2-(5-metylo-4-imidazoliilometylotioetyloami- no]-5^3-metoksybenzylo)-pirymidon-4, b) 2-{2-((5-metylo-4-imiidazolilometylotio)etyloami- no-i5-{5-(l,3-benzodioksalilo)metylo]-pirymidon-4, c) 2-(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloami- no]-5<3-pirydylometylo)-pM:ymidon-4, d) 2-(4-(3-metoksypirydylo-2)butyloamino]-5-i(6- -metylo-3-pirydylometyloHpirymidon-4 i e) 2-[4-(3-metoksypirydylo-2butyloamino]-5^2-pi- rydylometylo)-pirymidon-4.Zwiazki o wzorze i i o wzorze 2 przedstawione sa i opisane jako pochodne pirymidonu-4, przy czym pochodne te istnieja w stanie równowagi z odpowiednimi tautomerami pirymidonu-6, a pier¬ scien pirymidynowy moze równiez istniec w posta¬ ciach taiutomerycznych przedstawionych na sche¬ macie 1 na rysunkach.Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku moze na ogól przebiegac w temperaturach nizszych lub w temperaturach podobnych, przy krótszym czasie reakcji, jak proces polegajacy na usunieciu grupy metylotio i zwykle daje produkty o wiek¬ szej czystosci i zapewnia lepsza wydajnosc. Zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze^ 2 mozna otrzymac latwiej niz odpowiednie 2-metylotiopirymidany-4, poniewaz mozna je otrzymac bezposrednio z p-ketdestrów bez etapu alkilowania.Proces prowadzony przy udziale 2-nitroaminopi- rymidonu-4 jest korzystniejszy w porównaniu z odpowiadajacym mu procesem, w którym sto¬ suje sie 2-metylotiopirymidonu-4, poniewaz w pier¬ wszym przypadku mozna stosowac sól aminy o wzorze Het-{CH2)mYi(CH2)n!NH2, na przyklad chlo¬ rowodorek z jednym równowaznikiem zasady, na przyklad metanolami sodu, natomiast stwierdzono, ze w drugim przypadku proces nie przebiega zada¬ walajaco, jezeli uzyje sie sól aminy - o wzorze Het- sady.Sposób wedlug wynalazku jest korzystny w po- 5 równaniu z odpowiednim sposobem, w którym nizszy alkiJomerkaptan lub benzylomerkaptan zo¬ staje usuniety, poniewaz unika sie wytwarzania lotnych zwiazków o nieprzyjemnym zapachu.Usuwanie grupy 2-nitroaminowej towarzyszy wy- 10 dzielaniu sie wody i tlenku azotowego.Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku, w którym stosuje sie 2-nitroamiinopiryrnidon-4 jest korzystny w porównaniu z odpowiednim proce¬ sem, w którym stosuje sie 2-chlorowcopirymidon-4, 15 gdyz podczas tej drugiej reakcji tworzy sie kwas chlorowodorowy, co wymaga dodania dalszej ilosci zasady albo uzycia nadmiaru aminy o wzorze Het-(CH2)mY(CH2)nNH2, a przy tym zwiazek po¬ sredni, 2-chlorowcopirymidon-4 jest trudniejszy do 20 otrzymania, bowiem wymaga przeprowadzenia do¬ datkowego etapu dwuazowania. 2-Nitiroarninopirymidony-4 o wzorze 2 mozna ot¬ rzymac podajac J3-ketoester o wzorze 4, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, reakcji z nitro- 25 guanidyna o wzorze 3 przedstawionej na schema¬ cie 2 na rysunkach. Jezeli Z we wzorze 2 ma ozna¬ czac atom wodoru, to jako (3-ketoester o wzorze 4 moze byc uzyty do reakcji hemiacetal nizszego alkanolu. 30 Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, na przyklad wodorotlenku metalu alka¬ licznego lub nizszego alkanolarui, wodorku sodu lub czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego, na przyklad wodorotlenku benzylotrójmetyloamo- 35 niowego. Korzystna zasada jest wodorotlenek so¬ du, etanolu sodu lub metanolan sodu, a stosuje sie korzystnie 2 równowazniki molowe jednej z tych zasad. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w niz¬ szym alkanolu, na przyklad w metanolu, etanolu 40 lub propanolu-1, w mieszaninie nizszego alkanolu z woda lub w dwumetyloformamidzie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszo¬ nej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale mozna stoso- 45 wac kazda temperature, w której reakcja poste¬ puje z zadawalajaca szybkoscia. Znajdujaca sie w sprzedazy nitroguanidyna jest zwykle wilgotna, na przyklad zawiera 17—25 %, wagowych wody, i moze byc uzywana do reakcji w stanie wilgot- 50 nym lub suchym.Nowe 2Hnitroaminopirymidony-4 maja specjalne zastosowanie w sposobie wedlug wynalazku wyt¬ warzania zwiazków o wzorze 1. Te 2jnitroamino- pirymidony-4 sa zwiazkami o wzorze 2, w któ- 55 rym B oznacza grupe heteroarylowa ewentualnie - podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkofcsylowa albo B oznacza grupe naftylowa, 5- lub 6-<2,3-dwuwo- 60 doro-l,4-benzodioksynylowa) albo 4- lub 5-(l,3-ban- zodioksolilowa) lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, które moga byc takie same lub rózne, jak nizsza grupa alkilowa lub alkoksydowa, atom chlorowca, •5 grupa arylojnizsza alkoksylowa), korzystnie benzy-n«404 6 loksylowa, grupa hydroksylowa, grupa nizsza al- koksyiowa — nizsza alkoksylowa, grupa trójfki- orometylówa, grupa dwu grupa fenoksylowa, grupa chlorowoofenoksylowa, nizsza grupa alkoksyfenoksy^owa, grupa fenyiowa, chlorowcofenylowa, lub nizsza grupa alkoksyfe- nylowa.Korzystnie A oznacza grupe metylenowa a B oznacza grupe pirydylowa-3, 6-metylopirydylowa-3, 5,6-dwumetyk)pirydylowa-3, 6-metoksypirydylowa-3, 2-metoksypirydylowa-4, 4-metoksypirydylowa-2, 3-metoksyfenylowa, 6-<2,3-dwuwodorobenzodioksy- nylowa lub 5-iU,3-benzodiok5olilowa), poniewaz sa to. zwiazki wyjsciowe -do otrzymywania zwiazków o; wzorze 1 o szczególnie uzytecznej aktywnosci, przy czym zwlaszcza korzystnym podstawnikiem B jest 6-metylopyrydyl-3, 5,6-dwumetylopirydyl*3 lub 6-metoksypirydyl-3.Zazwyczaj zwiazki posrednie o wzorze 2 moga byc latwo oczyszczone przez rekrystalizacje i sa trwale podczas przechowywania w temperaturze pokojowej. (3-Ketoestry o wzorze 4, w którym Z oznacza atom wodoru, otrzymuje sie zwykle przez formy- lowanie estru o wzorze B-A-CH2C02R nizszym mrówczanem alkilowym, na przyklad mrówczanem etylu, i mocna zasada, na przyklad wodorkiem so¬ du w 1^2-dwumetoksyetanie hub W czterowodoro- furanie albo przy uzyciu sodu w eterze. W reakcji tej stosuje sie korzystnie co najmniej 1,5 równo¬ waznika molowego mrówczanu etylu i okolo 2 rów¬ nowazników molowych wodorku sodu. P-Ketoestry o wzorze 4 moga byc stosowane w postaci nie- oczyszczonej do reakcji z nitroguanidyna lub w pewnych przypadkach moga byc wyodrebnione i stosowane jako stale cila krystaliczne. p-Keto- estry o wzorze 4, w którym Z oznacza nizsza grupe alkilowa, otrzymuje sie przez alkilowanie estru acylooctowego.Spos6b wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, z tym, ze przyklady I—XI dotycza wytwarzania zwiazków posrednich, a przyklady XII i XXII dotycza wytwarzania wyjsciowych 2-nitroaminopirymidonów.Przyklad I. 1) Mieszanine 6-metylopirydylo- -3-karboksaldehydu (51,57 g), kwasu malonowego (44,30 g), piperydyny (6 ml) i pirydyny (300 ml) miesza sie w temperaturze lO0°C w ciagu 3 go¬ dzin i pozostawia do ostygniecia. Calosc odparo¬ wuje sie do sucha, dodaje sie do pozostalosci wo¬ de, a wytracony osad odsacza sie i rekrystadizuje z mieszaniny etanolu i kwasu octowego. Otrzymu¬ je sie kwas 3-((Hmetylopirydylo-3)akryilowy (41,25 g) o temperaturze topnienia 213,5—215,5°C. 2) Mieszanine kwasu 3-(metylopirydylo-3)akrylo- wego (50,70 g), suchego etanolu (350 ml) i stezonego kwasu siarkowego (25 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin i etanol (^250 ml) usuwa sie z roztworu przez odparo¬ wanie. Pozostalosc wylewa sie do lodu z wodnym roztworem amoniaku i mieszanine te poddaje sie ekstrakcji eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie woda i odparowuje sie do postaci oleju, który pozostawiony w spokoju krystalizuje. Otrzymuje 10 15 20 sie 3~(6-metylopirydylo-3)akrylan etylu o tempera¬ turze topnienia 36—37°C. 3) 3-(metylopirydylo-3)akrylan etylu (60,36 g) poddaje sie uwodornieniu w etanolu w tempera¬ turze 35°C i pod cisnieniem 355 KPa, stosujac ja¬ ko katalizator pallad na weglu (1.0%, 1,0 g). Mie¬ szanine saczy sie a przesacz odparowuje i otrzy¬ muje sie 3-(-metylopiTydylo-3)propionian etylu w postaci oleju. 4) Do mieszaniny zawiesiny wodorku sodu (50%; zawiesiny w oleju, 4,07 g) w suchym 1,2-idwume- toksyetanie (24 ml) utrzymywanym w tempera¬ turze 0°C dodaje sie kroplami mieszanine 3-<6-me- tylopirydylo-3)propionianu etylu (1,31 g) i mrów¬ czanu etylu (7,43, g). Pozwala sie na ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej, miesza sie ja przez noc i wylewa do wody z lodem (300 g).Mieszanine poddaje sie ekstrakcji eterem, war¬ tosc pH fazy wodnej doprowadza sie kwasem solnym do 5,4 i oddziela sie wytracony osad.Otrzymuje sie 2-formylo-3-(6-metyiopirydylo-3) paro- pionian etylu (10,5, 70P/o o temperaturze topnie¬ nia 142—144°C.Przyklad II. 1) Do wodorku sodu w oleju 25 (50% w/w, 72 g) zmies2aneigo z suchym 1,2-dwu- metoksyetanem dodaje sie 'kroplami, mieszajac, mrówczan etylu (111 g) zmieszany z butanomem-2 (108 g) i calosc pozostawia sie na noc, a nastepnie dodaje sie eter (800 ml) i odsacza sie cialo stale 30 (ioi g). Do tego ciala stalego dodaje sie cyjano- acetamid (69,5 g), octan piperydyny [otrzymany przez dodawanie piperydyny do kwasu octowego (7 ml i wody (18 ml) do czasu az mieszanina sta¬ nie sie zasadowa] i wode (400 ml) i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin a nastepnie pozostawia sie do ostygniecia. Mieszanine zakwasza sie kwasem oc¬ towym a wytracony osad rekrystalizuje sie z wod¬ nego etanolu otrzymujac 3-cyjano-5,6-dwumetylo-2- -hydroksypirydyne (43,5 g). 2) Dokladnie zmieszane 3-cyjano-5,6-dwumetylo- -2-hydroksypirydyne (42 g) i pieciochlorek fosforu (81 g) ogrzewa sie w temperaturze 140—160°C w ciagu 2 godzin. Tlenochlorek fosforu usuwa sie podczas destylacji pod obnizonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie wode z lodem (500 g).Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do 7 wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu i poddaje sie ekstrakcji eterem. Wyciagi eterowe odparowuje sie do postaci oleju, który krystalizuje sie z mie¬ szaniny eteru z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C i otrzymuje sie 2-chloro-3-cyjano- -5,6-dwumetylopirydyne (25,3 g) o temperaturze topnienia 83—87°C. 3) Mieszanine 2-chloro-3-cyjano-5,6-dwumetylo- pirydyny (21,5 g), chlorowodorku semikarbazydu (24,0 g),'octanu sodu (42,3 g), wody (225 ml) i me¬ tanolu (475 ml) uwodornia sie pod 'cisnieniem 344 KPa i w temperaturze 50°C, stosujac jako katalizator nikiel Raneya (5 g). Mieszanine te do¬ daje sie do wody (750 ml) i saczy. Odsaczone cialo stale zawiesza sie w wodzie (130 ml), dodaje sie stezony kwas solny (70 ml) i calosc ogrzewa sie do temperatury 100°C w ciagu 1 godziny.Dodaje sie formaline (40%, w/w, 120 ml) i mie- 35 40 45 50 55118 404 8 szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w cia¬ gu dalszej 0,5 godziny a nastepnie pozwala sie jej ostygnac. Do mieszaniny dodaje sie z kolei octanu sodu (95 g) i wode (250 ml) i mieszanina poddaje sie ekstrakcji eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie 5% wodnym roztworem weglanu potasu, od¬ parowuje sie i otrzymuje 2-chloro-5;6-dwumetylo- -3-pirydynokairboksaldehyd (13,24 g, 60%) o tem¬ peraturze topnienia 69—70°C. 4) Mieszanine 2-chloro-5,6-dwumetylo-3-pirydy- nokarobksaldehydu < 16,85 g), kwasu malonowego (11,45 g), piperydyny (10 ml), i pirydyny (100 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i odparowuje sie do postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w roztworze wodoro¬ tlenku sodu i poddaje sie ekstrakcji chlorofo¬ rmem. Pozostala faze wodna równiez poddaje sie ekstrakcji chloroformem po zakwaszeniu kwasem solnym. Wyciagi chloroformowe otrzymane w dru¬ giej kolejnosci przemywa sie woda i odparowuje otrzymujac kwas 3-(2-chloro-5,6-dwumetylopirydy- lo-3)akrylowy (18,3 g, 87%) o temperaturze topnie¬ nia 150—158°C, Kwas ten estryfikuje sie etanolem wobec kwasu siarkowego i otrzymuje sie ester etylowy o temperaturze topnienia 85—88°C. 5) Otrzymany ester etylowy (32,7 g) w etanolu (500 ml) uwodornia sie w temperaturze 25—30°C i pod cisnieniem 344 KPa, stosujac jako katalizator pallad osadzony na weglu (5%, 3 g). Mieszanina sa¬ czy sie i przesacz odparowuje sie do postaci oleju, który dzieli sie pomiedzy chloroform i 2N roz¬ twór kwasu solnego. Faze wodna alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu, poddaje sie ekstrakcji chloroformem i po odparowaniu wyciagów chloroformowych otrzymuje sie 3,(5,6- -dwumetylopirydylo-3) propionian etylu (21,8 g, 80%) w postaci oleju. 6) W wyniku reakcji 3-(5,6-dwumetylopirydylo-3)- propionianu etylu z mrówczanem etylu i wodor¬ kiem sodu w dwumetoksyetanie prowadzonej w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 3-(5,6-dwu- metylopirydylo-3)-2-formylopropionian etylu o tem¬ peraturze topnienia 148—149°C.Przyklad III. 1) Do roztworu metanolanu sodu (otrzymanego z 20,8 g sodu) w metanolu (285 ml) dodaje sie 2-ehloro-4-cyjanopirydyne (115,5 g) w mieszaninie metanolu z dioksanem (1 : 1, 850 ml) i otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 go¬ dziny a nastepnie pozostawia sie do ostygniecia.Mieszanine saczy sie, obniza sie objetosc roztworu przez odparowanie do 200 ml i dodaje sie wode (400 ml). Wytracone cialo stale saczy sie i otrzy¬ muje sie 2-metoksy-4-cyjanopirydyne (57,2 g, 51%) o temperaturze topnienia 93—95,5°C. 2) Mieszanine 2-metoksy-4-cyjanopirydyny (57,2 g), chlorowodorku semikarbonydu (71,24 g), octanu sodu (69,86 g), etanolu (1200 ml) i wody (370 ml) poddaje sie uwodornieniu pod cisnieniem 344 KPa, stosujac jako (katalizator nikiel Raneya (1,0 g).Mieszanine odparowuje sie do objetosci 450 ml, dodaje sie. wode (900 ml) i calosc pozostawia sie na noc -w temperaturze 0°C. Mieszanine odsacza sie i osad pirz*mywa sie woda a nastepnie rozpusz¬ cza sie w 10°/o kwasie solnym (950 ml), Do raz- 20 25 tworu dodaje sie roztwór aldehydu mrówkowego (36% w/obj. 420 ml) i mieszanine ogirzewa, sie w ciagu 30 minut, pozostawia sie do ostygniecia i dodaje sie octanu sodu (290 g) w wodzie (840 ml. 5 Mieszanine poddaje sie ekstrakcji eterem i pola¬ czone wyciagi przemywa sie kolejno wodnym roz¬ tworem weglanu potasu i woda a nastepnie su¬ szy sie i odparowuje otrzymujac 2-metoksypiry- dylo-4-karibdksaldehyd (20,53 g, 35%) o tempera- io turze topnienia 33—35°C. Próbka rekrystylizowa- na z lekkiej frakcji naftowej miala temperature topnienia 33—36°C. 3) Kondensacja 2-metoksypirydyno-4-karbaksal- dehydu z kwasem malonowym, z nastepujaca po 15 tym estryfikacja i uwodornieniem pod cisnieniem 344 KPa a po tym formylowanietm otrzymanego produktu mrówczanem etylu i wodorkiem sodu daje 2-formylo-3^(2-metoksypirydylo)-4 propionian etylu w postaci oleju...Przyklad IV. Zastapienie 4-meboksypirydy- no-2-karboksyaldehydem 2jmetoksypirydyno-4-kar- boksyaldehydu z przykladu III daje 3-(4- pirydylo-2) propionian etylu w postaci oleju, który w wyniku formylowania daje 2-formylo-3-(4-me- toksypirydylo-2-metylo)pirymidon.Przyklad V. 1) Mieszanine 2-metoksy-5-cyja- nopirydyny (61,26 g), chlorowodorku semikaTba- zydu (76,4 g), octanu sodu (74,92 g), etanolu 30 (1300 ml) i wody (400 ml) uwodornia sie pod cis¬ nieniem 344 KPa, stosujac jako katalizator nikiel Raneya (1,0 g). Mieszanine odparowuje sie do ob¬ jetosci 500 ml, dodaje sie wode (1000 ml) i mie¬ szanine pozostawia sie na noc w temperaturze 25 0°C. Mieszanine odsacza sie i osad przemywa sie woda, a nastepnie rozpuszcza sie w 10% kwasie solnym (L000 ml). Dodaje sie roztwór aldehydu mrówkowego (36% w/obj. 450 ml) i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 minut, pozostawia do 43 wystygniecia i dodaje sie do roztworu octanu so¬ du (298,5 g w wodzie (900 ml). Mieszanine te pod¬ daje sie ekstrakcji eterem (3X500 ml) i polaczone wyciagi przemywa sie kolejno wodnym roztworem weglanu potasu i woda a nastepnie suszy sie 45 i odparowuje otrzymujac 6^metoksypicydyno-3- -karboksaldehyd (31,5 g, 50%) o temperaturze top¬ nienia 48—49°C. 2) Mieszanine 6-metoksypirydyno-3-karboksyal- dehydu (2,34 g), malonianu jednoetylu (4,51 g), 50 pirydyny (12 ml) i piperydyny (6 kropli) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje sie do postaci oleju.Olej ten dzieli sie pomiedzy eter i rozcienczony,, wodny roztwór amoniaku. Oddzielona warstwe ete- 55 rowa przemywa sie woda i odparowuje sie do pos¬ taci oleju, który krystalizuje po odstawieniu da¬ jac 3-(6-metoksypirydylo-3)akrylan etylu (2,8 g, 79%) o temperaturze topnienia 49—52°C. 3) 3-(6-Metoksypirydylo-3)akrylan etylu (32,33 g) 60 w etanolu (160 , ml poddaje - sie uwodornieniu pod cisnieniem 344 KPa. w temperaturze 40?C, stosu¬ jac jakqv katalizator pallad na weglu (5%, 0,2 g).Mieszanine ,saczy sie i przesacz odparowuje sie otrzymujac, 3-(6-met,oksypirydylo-3)piropionian ety- w iu (32,7 g) w postaci oleju.9 4) Mieszanine * 3^6-metoksypirydylo-3)propionianu etylu (32,7 -g) i mrówczanu etylu {17,22 g) dodaje sie kroplami, w ciagu 1,5 godziny, do mieszanej zawiesiny wodorku sodu w oleju (b(f/o, 9,38 g) w 1,2-dwumetksyetanie (50 ml) ochlodzonym do ~2°C, pozostawia sie na noc w temperaturze po¬ kojowej a nastepnie wylewa sie na lód. Miesza- " nine te poddaje sie ekstrakcji eterem i wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 5 2N kwasem siarkowym. Po odstawieniu, olej wytraca sie i krystalizuje, dajac 2-formylo-3H(6-metoksypirydy- lo-3)propionian etylu o temperaturze topnienia 91,5—94°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego roztworu etanolu miala temperature* topnienia 93—94°C.Przyklad VI. (Furylo-2) propionian etylu pod¬ daje sie reakcji z 1,1 równowaznika mrówczanu etylu i 1,0 równowaznikiem wodorku sodu w 1,2- -dwumeitoksyetanie w temperaturze pokojowej i otrzymuje sie z wydajnoscia 75% 2-formylo-3- -(furylo-2)propionian etylu w postaci oleju.Przyklad VII. Mieszanine 3-(3-metoksyfenylo) propionianu etylu (100 g i mrówczanu etylu (37 g) dodaje sie kroplami do mieszaniny drutu sodo¬ wego (11 g) w eterze (500 ml), podczas mieszania, w temperaturze 0°C. Calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu daiLszych 16 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i poddaje sie ekstrakcji eterem. Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 4 kwasem solnym i poddaje sie ekstrakcji eterem. Wyciag eterowy odparowuje sie do su¬ cha i otrzymuje sie 2-formylo-3-(3-metoksyfenylo) propionian etylu (46,05 g).Przyklad VIII. 3-{3,4,5-Trójmetoksyfenylo)pro- pionian etylu poddaje sie reakcji z mrówczanem etylu i wodorkiem sodu w l,2^dwumetoksyetanie i otrzymuje sie z wydajnoscia 44%| surowy 2-formy- lo-3-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)propionian etylu.P r zy k l a d IX. 2,3-Dwuwodoro^l,4-benzodiok- syno-6-karboksaldehyd (o temperaturze topnienia 41—43°C otrzymany przez reakcje 3,4-dwuwodoro- benzaldehydu z estrem dwumetylowym kwasu eta- nodwusulfonowego i wodorotlenkiem potasu) kon- deinsoije sie z malonianem jednoetylowym w piry¬ dynie z dodatkiem piperydyny jako katalizatora i otrzymuje sie 3-[6-(2,3-dwuwodoro-l,4Hbenzodiok- synylo)]akrylan etylu o temperaturze topnienia 49—53°C, który redukuje sie wodorem w obecnosci palladu na weglu. Otrzymany produkt poddaje sie reakcji z mrówczanem etylu i wodorkiem sodu w 1,2-dwumetoksyetanie i otrzymuje sie 2-formylo- -3-[6-(2,3-dwu'Wodoro-l,4-benzodioksynylo)]propio- nian etylu w postaci oleiju.Przyklad X. Mieszanine 3-(naftylo-l)propio- nianu etylu 18,01 g) i mrówczanu^ etylu (8,88 g) dodaje sie podczas mieszania do zawiesiny wo¬ dorku sodu (zawiesina 57°/o w oleju, 4,43 g) w 1,2- -dwumetoksyetariie w temperaturze 5°C i calosc miesza sie w teij temperaturze w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym pozwala sie jej ogrzac do tempera¬ tury pokojowej. Dodaje, sie wode (300 ml) i mie¬ szanine poddaje sie ekstrakcji chloroformem. War¬ tosc pH pozostalej fazy wodnej doprowadza sie do 4 roztworem kwasu solnego i mieszanine te L8 464 '!•¦ poddaje sie ekstrakcji eterem. Wyciagi eterowe od¬ parowuje sie i otrzymuje sie 2-fórmylo-3-(naftylo- -1)-propionian etylu ,(16,05 g) w postaci oleju.Przyklad XI. 1) Do mieszanej zawiesiny 5 N-tlenku 3-fluoro-2-metylo-4-nitropirydyny (2 g) w suchym metanolu (50 ml) dodaje sie kroplami roztwór metanolanu sodu (otrzymanego z 0,535 g sodu w suchym metanolu (40 ml) i miesza sie calosc przez noc, a nastepnie dodaje sie dalsza 10 porcje metanolanu sodu (z 0,053 g sodu) i mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine zobojetnia sie kwasem solnym i odparowuje sie do sucha.Pozostalosc poddaje sie ekstrakcji chloroformem 15 i wyciag odparowuje sie do sucha otrzymujac N-tlenek 3,4-dwumetoksy-2-inetylopiTydyny. 2) Bezwodnik trójfluorooctowy (4,0 ml) dodaje sie kroplami do mieszanego roztworu N-tlenku 3,4- -dwume'toksy-2-metylopiirydyny (1,91 g) w dwu- 20 chlorometanie (25 ml) i mieszanine te odstawia sie w temperaturze pokojowej na okres 8 dni.W tym czasie dodaje sie w dwóch porcjach bez¬ wodnik trójfluorooctowy (4,77 ml). Mieszanine od¬ parowuje sie do sucha a pozostalosc oczyszcza sie a* przez ekstrakcje roztworu chloroformowego wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i eluowanie z zelu krzemionkowego mieszanina metanolu i chlo¬ roformu (1 : 9), przy czym otrzymuje sie 2-hydro- ksymetylo-3,4-dwumetoksypirydyne (1,6 g). '• 3) 2-Hydroksymetyio-3,4-dwumetoksypirydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w chloro¬ formie otrzymujac chlorowodorek 2-chlorometylo- -3,4-dwumetaksypirydyny o temperaturze topnienia 158—159°C (z rozkladem), który poddaje sie reakcji 35 z chlorowodorkiem cysteaminy i etanolanem sodu w etanolu, przy czym otrzymuje sie 2-(3f4-dwu- metoksy-2-pirydyaometylotio)~etyloamine.Przyklad XII. W metanolu (50 ml) rozpuszcza sie sód (1,15 g) i do ochlodzonego roztworu dodaje 40 sie nitroguanidyne (4,7 g). Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, dodaje sie porcjami 2-formylo-3- (piry- dylo-3)propionian etylu (9,3 g) i mieszanine ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 45 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha.Do pozostalosci dodaje sie wode i mieszanine te poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH pozostalej fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwa¬ sem octowym i odsacza sie wytracony osad, który 50 przemywa sie i suszy otrzymujac z wydajnoscia 38°/oi 2-nitroamino-5H(3-pirydylometylo)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 214,5—216°C.Przyklad XIII. Roztwór 2-formylo-3-<6-me- tylopirydylo-3)propionianu etylu (1,55 g) w me- 55 tanolu (20 ml) dodaje sie do mieszanego roztworu metanolanu sodu (otrzymanego z 0,161 g sodu) w metanolu (20 ml). Do calosci dodaje sie sucha nitroguanidyne (0,73 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres *° nocy a nastepnie odparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie (50 ml) i roz¬ twór poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwasem octowym a wytracony osad odsacza sie i rekrysta- w lizuje z mieszaniny metanolu 2 kwasem octowym11 lift 404 12 otrzymujac 2-rxitroainiiK)^^-ntótylo-3-pirydylo(rne- tylo)-piryrnddon-4 (0,5 g, 27*/o o ¦ (temperaturze top¬ nienia 215—216°C (z (rozkladem).Przyklad XIV. Da roztworu metanolanu so¬ du (otrzymanego z 1,45 g. sodu) w suchym metanolu (65 ml) dodaje sie nitroguanidyne (6,05 g) i mie- szajaine te ogrzewa sie ido wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,75 godziny. Dodaje sie 3h(5,6- -dw*imetyliopirydyl0^)-Mor^^ etylu (14,3 g) i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 godzin a nas¬ tepnie odparowuje eie do sucha. Do pozostalosci dodaje sie woda 440 ml) i mieszanine te poddaje sie ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH fazy wod¬ nej doprowadza sie do 6 roztworem kwasu sol¬ nego i oddzielony osad odsaczy sie i rekrystali- zuje z ^mieszaniny dwumetyloformamidu z etano¬ lem otrzymujac 5-(5,6-dwumetyIo.-3-jpirydylomety- lo)-2-nitroaminopirydon-4 o temperaturze top¬ nienia 212—213°C.Przyklad XV. Jezeli w sposób podobny do opisanego w przykladzie XIV podda sie ndtrogua- nidyne reakcji z etanolanem sodu i 3-(4Hmetoksy- pirydylo-2)propjonianem etylu, to otrzymuje sie po krystalizacji z mieszaniny etanolu i kwasu octowego 2*mtroaijadno-!5H(4-metoksy-2*pirydylome- tyto)pirymktan o temperaturze topnienia 196—198°C (z rozkladem).Przyklad XVI. Do roztworu metanolanu so¬ du (otrzymanego z 1„15 g sodu) w metanolu (9G ml) dodaje sie nitroguanidyne (4,7, g) i mie- szahifte ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut. Dodaje sie 2-formyio- -£(6^etc*sy|fTydyT0-3) propAolilan etylu (10,7 g), mieszanine ogrzewa sie óo wrzenia pod chlodnica zwtotaA, 2A godziny i odparowuje sie do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór Wtfdny poddaj^ sie ekstrakcji chloroformem. War¬ tosc pH pozostalego roztworu wodnego doprowa¬ dza sie do 5 kwasem octowym i wytracony osad odsacza sie otrzymujac 2-nitroamino^5H(6-metoksy- -3^pirydy&oin«tyk))pirymidon-4 o temperaturze top¬ nienia 1S3,5—188°C.Przyklad XVII. W sposób podobny do poda¬ nego w przykladzie XVI przeprowadza sie reakcje nitffoguariiidyny, tmetanolanu sodu i 2-formylo-3- -^-metoksypirydylo-4)proplonianu etylu otrzymu¬ jac po krystalizacji z wodnego kwasu octowego 2- ^nJtroamino-5-((2^pietoksypiryidylo-4)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 194—195,6°C. iP r zy k l a d XVIII. Do mieszaniny nitroguanidy- ny (12,69 g, 0r122 mola) i metanolanu sodu( otrzy¬ manego z 3,09 g, 0,134 mola sodu) w metanolu dodaje sie 2-formyIo-3- (24,0 g, 0,122 mola) i calosc miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 go¬ dzin, a nastepnie odjparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i wartosc pH otrzymanego roztworu doprowadza sie do 4 kwa¬ sem octowym. Wytracony osad odsacza sie i otrzy¬ muje sie 2-nitroamino-5-<2-furylometylo)'pirymidon- -4 (17,1 g,. 90°/o). Próbka rekrystalizowana z miesza¬ niny m€tartolu i kwasu octowego i z kwasu octo¬ wego mar temperature topnienia 183—134°C. 10 15 30 35 40 50 15 Przyklad XIX, Do spieszanej i wrzadej mie¬ szaniny metanolanu sodu (otrzymanego z 1*15 g sodu) i nitroguamdyny (25% wilgotnosci, 5,5 g) w metanolu (250 ml) dodaje sie kroplami 2-formy- lo-34&-metoksy£enylo)propionian etylu (10 g) i mie¬ szanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin a nastepnie odparo¬ wuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (100 ml), a otrzymany roztwór poddaje sie ekstrakcji eterem. Wartosc pH fazy wodnej doprowadza sie do 4 a wydzielony osad rekrysta- lizuje sie z etanolu otrzymujac 2-nitroamino-5-{3- -metoksybenizylopirymidon-4 (3,41 g, 29%) o tem¬ peraturze-topnienia 178—179°C.Przyklad XX. Surowy 2-formylo-3-(3,4,5-trój- imetoksyfenylo)-propionian etylu (7,41 g) poddaje sie reakcji z nitroguanidyna (2,62 g) i rnetanola- nem sodu we wrzacym pod chlodnica zwrotna me¬ tanolu w ciagu 40 godzin i otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 13i°/t 2-initroamino-5-<3,4,4-trójmetoksybenzy- lo)pirymidon^..Przyklad XXI. Do metanolanu sodu w meta¬ nolu (otrzymanego z 0,689 g sodu i 50 ml meta¬ nolu) dodaje, sie roztwór 2-fopmylo -3^[5-((l,3-*en- zodioksolilo)Jpropionian etylu <7,5 g) w metanolu (20 cal) a nastepnie dodaje sie podczas mieszania nitroguanidyne (3,12 g. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin .i odparowuje sie do pozostalosci, która rozpusz¬ cza sie w wodzie (200 ml i poddaje sie otrzymany roztwór ekstrakcji chloroformem. Wartosc pH po¬ zostalej fazy wodnej doprowadza sie do 5 kwasem octowym i odsacza sie wytracony bialy osad ot¬ rzymujac 2-nitroamino-5n[5- tylo]pirymidon-4 (4,08 g) o temperaturze topnienia 200^202°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego roztworu kwasu octowego ma temperature topnie¬ nia 201,5—202,5°C.Przyklad XXII. Do metanolanu sodu (otrzy¬ manego z 2,76 g sodu) w metanolu (100 ml) doda¬ je sie nitroguanidyne <11,10 g) i mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut. Dodaje sie tego roztworu krop¬ lami 2-formylo-3-[6-<2,3-dwuwodoro-l,4-benzodiok- synylo)Jpropionian etylu (21,45 g) i mieszanine og¬ rzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roz¬ twór wodny poddaje sie ekstrakcji chloroformem.Wartosc pH pozostalego roztworu wodnego do¬ prowadza sie do 5 kwasem octowym a wytracony osad odsacza sie otrzymujac 2-nitroamino-5-i[6-<2,3- -dwuwodoro-1,4- benzodiokisynylo)]metylopirym:i- don-4 (14,2 g, 58%) o temperaturze topnienia 194— 197°C. Próbka rekrystalizowana z kwasu octoweigo ma temperature topnienia 2O7^2O0°C.Przyklad XXIII. Do roztworu metanolanu •sodu (otrzymanego z 2,22 g sodu) w metanolu (100 ml) dodaje sie nitroguanidyne (9,0 g) i otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut a nastepnie dodaje sie 2-foamiylo-3-(naftylo-l)propionian etylu (16,G5 g), mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciajgu 20 g i odparowuje sie do sucha. Pozostalosc wylewa sie do wody i te13 mieszanine poddaje sie ekstrakcji" chloroformem.Wartosc pH pozostalej fazy wodnej odprowadza sie do 4 kwasem octowym. Wytracony osad rekry¬ stalizuje sie z kwasu octowego i otrzymuje sie 2-nltroamino-5-(l-naftylometylo)pirymidon-4 o tem¬ peraturze topnienia 226—227°C.Przyklad XXIV. Dokladnie wymieszane 2- -(5-metylio-4-imidazolilometylotio)etyloamine (0,86 g) i 2-nitroam'ino-5J(3-pirydylometylo)pirymiidon-4 (1,24 g) ogrzewa sie w temperaturze 130—135°C w ciagu 11 1/2 godziny. Ochlodzona mieszanine przemywa sie goraca woda a nastepnie zadaje sie chlorowodorem w etanolu i otrzymany produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu i metanolu otrzymujac z wydajnoscia 75% trójchlorowodorek 2-[2-<5-metyflo-4-imidazolilometylJOtio)etyloamiho]-5- -(3-pirydylometylo)pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 203—205°C.Przyklady XXV—XXVI. Zastepujac amine stosowana w przykladzie XXIV 3-(imidazolilo-4)- -propyloamina i 4)-(5-metyloimidazolilo-4)butylo- amina i uzywajac w takich samych proporcjach molowych pozostale reagenty otrzymuje sie trójchlorowodorek 2-[3-(imidazoliilo-4)propyloamino]- -5-(3-pirydylometylo)-pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 208,5—212°C (przyklad XXV) i trójchlo- rowodorek 2-[4-(5-metyloimidazolilo-4)butyloami- no]-5-(3-pirydylometylo)pirymidonu-4 o tempera¬ turze topnienia 242—246°C z wydajnoscia 70P/» (przyklad XXVI.) Przyklad XXVII. Roztwór 3H(5-metylo-4-imi- dazolilometyliotio)propyloaminy (1,64 g) i 2-nitro- amino-5-(3-pirydylometylo)pirymidonu-4 (1,97 g) w pirydynie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 20 godzin i pirydyne odparo¬ wuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu za¬ wierajacego chlorowodór i rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny etanolu i metanolu otrzymujac trójchloro- wodorek 2-[3-{5-imetylo-4-imidazolttometylotio)pro- pyloamino]-5-(3-pirydylometylo)pirymidonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 233—235°C.Przyklady XXVIII—XXX. Stosujac podobny sposób postepowania jak w przykladzie XXVII poddaje sie 2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)piiry- midon-4 reakcji z 1,1-równowaznika molowego 2- -(4-metylo-2-pirydylometyiotio)etyloaminy, 4-(3- -chloropirydylo-2)butyloaminy i 2-(4-metoksy-i2^pi- rydylometylotio)etyloaminy i otrzymuje sie odpo¬ wiednio: 2-[2-(4-metylo-2-pirydylometylotio)etyloam,ino]-5- -(3-pirydylometylo)pirymidon-4 o temperaturze top¬ nienia 128—129°C (przyklad XXVIII.), 2-[4-(3-chloropirydylo^2)butyloamino]-5-(3-pirydy- lometylo)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 146—147,5°C (przyklad XXIX) i 2-1[2-(4-metoksy-2-pirydylometylotioetyloamino] -5-(3-pirydylometylo)piTymidon-4 o temperaturze topnienia. 99—100°C (przyklad XXX).Przyklad XXX. Mieszanine 2-(3,4-dwumetok- sy-2-pirydylometylotio)etyloaminy (0,95 g, 4,16 mmola 2-nitroamino-5-(3-pirydylometylo)pirymido- nu-4 (0,925 g), (3,74 mmola) i pirydyny(3,5 ml) og¬ rzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin i odparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc oczyszcza sie eluujac z zelu krzemion- 6 404 14 kowego metanolu z chloroformem (1 : 7) i poddajac rekrystalizacji z etanolu, przy czym otrzymuje sie 2-[2-(3,4-dwumetoiksy-2-pirydylometylotio)etylo- -amino]-5-(3-pirydylometylo)pirymidon-4 o tempe- 5 raturze topnienia 121—121,5°C.Przyklad XXXII. Stosujac podobny sposób postepowania jak w przykladzie XXVII poddaje sie 2-nitroamino-5-i(3-pirydylometylo)pirymidon-4 reak¬ cji z 1,1-równowaznika molowego 4-(3-aminopiry- 10 dylo-2)butyloaminy i otrzymuje sie 2-[4-(3-amino- pirydylo-2)butyloamiino]-5-i(3-pirydylometylopirymi- don-4 o temperaturze topnienia 130-—131,5°C.Przyklad XXXIII. Jezeli 2-nitroaimino-5-(3-fpi- rydylometylo)pirymidon w pirydynie ogrzewa sie 15 do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin z 1,5 równowaznika molowego 3-(tiazolilo-2)- propyloaminy a nastepnie oddziela sie produkt, to otrzymuje sie 2-[3-(tiazolilo-;2)propyloamino]-5- -(3-pirydylometylo)pirymidon o temperaturze top- 20 nienia 168—172°C.Przyklad XXXIV. Jezeli taka sama iloscia w stosunku molowym 2-(2-tiazolilimetylotio)etylo- aminy zastapi sie amine uzytkowa w przykladzie XII, to otrzyma, sie trójchlorowodorek 2-i[2-(2-tia- 25 zolilometylotio)etyloamino]-5-i(3-pirydylO'metylopi- rymidon-4 o temperaturze topnienia 178—180,5°C z wydajnoscia 76f°/o.Przyklad XXXV. Roztwór 4-i(3-metoksypiry- dylo-2)butyloaminy (5,48 g) i 2-nitnoamino-5-(6-me- 30 tylo-3-pirydylometylo)pirymidonu-4 (7,95 g) w piry¬ dynie (200 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 18 godzin i odparowuje sie do sucha. Pozostalosc poddaje sie ekstrakcji cie¬ plym propanolem (200 ml) i otrzymany roztwór 35 zakwasza sie, etanolowym roztworem chlorowodo¬ ru. Wykrystalizowany osad (10,83 g, 74%) odsacza sie i rekrystalizuje z propamolu zawierajacego lfYa 12 N wodnego roztworu kwasu solnego i otrzymuje sie trójchlorowodorek :2-[4-(3-rnetoksypirydylo-2)bu- 40 tyloamino]-5H(6-metylo-3-pirydylometylo)pirymido- nu-4 (7,53 g) o temperaturze topnienia 184^188°C.P r zy k l a d XXXVI. Mieszanine 5-(5,6-dwume- tylo-3-pirydylorhetylo)-2-nitroaminopirymidonu-4 i 1,1 równowaznika molowego 2-(5-metylo-4-imida- 45 zolilometylotio)etyloaminy ogrzewa sie do tempe¬ ratury 130°C w ciagu 5 godzin i ogrzewa sie w temperaturze pod chlodnica zwrotna w etanolu w ciagu 12 godzin, odparowuje sie do sucha i jako produkt otrzymuje sie jednowodzian 2-(2-(5-metylo- 50 -4-imidazolilomety,lotio)etyloamino]-5-(5,6-dwume- tylo-3-pirydylometylo)pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 115°C (mieknienia 98°C).Przyklad XXXVII. Mieszanine 5-(5,6-dwume- tylo-3-pirydylometylo)-2-nitroaminopirymidonu-4 i 55 1,2 równowaznika molowego 2-(3-bromo-2-pirydy- lometylotio)etyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu w ciagu 48 godzin, odparowuje sie do sucha i jako produkt otrzymu¬ je sie 2-[2-(3-bromo-2^pirydylometylotio)etyloami- 60 no]-5-(5,6-dwumetylo-3-pirydylomJeltylo)pirymidon-4 o temperaturze topnienia 105—107°C.Przyklad XXXVIII. Równornolowe ilosci 5- -(5,6-dwUmetylo-3^pirydylometylo)-2-nitroaminopi- rymidonu-4 i 4^(3-metoksypirydylo-2)butyloaminy «5 ogrzewa sie razem w temperaturze wrzenia pod15 chlodnica zwrotna w etanolu w ciagu 24 godzin.Do mieszaniny dodaje sie dalsze 0}1 równowaznika aminy i calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nastepnych 24 godzin, od¬ parowuje sie do sucha i oczyszcza, przy czym otrzymuje -sie dwuwodzian^ 2^4-K3-metoksypirydylo- -2)bu*ylloamino]-5^5,6-dwum pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 93^94°C. iP r z y k l a d XXXIX. Równomolowa mieszanine 2-nitroamiiK)-6M6-ii^ctey^^irydyloniefe»io)pirymi- donu~4 i 245-inetylo^4-imidazoiilom«tylotio)-etylo- ammy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu w ciagu 18 godzin. Wykrysta¬ lizowany po ochlodzeniu osad rekrystalizuje sie z etanolu i otrzymuje sie z wydajnoscia 63% 2-[-(5-n»tylo-4-imidazolilom«tylotio)8ty,;oaminoI-5- -(6-metokBy-3-pirydylometylo)pirymidon-4 o tem¬ peraturze topnienia 107—il08,5°C.Przyklad XU Ro^noroolow^ mieszanine 2-ni- troamino-5-<6-metoiksy-3-pirydy4ometylo)Hpirymido- nu-4 i' 2^2-tia^lilometyfetk)etyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu w ciagu ia godzin. Wykrystalizowany po ochlo¬ dzeniu Osad rekrystalizuje sie z etanolu i otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 60D/» 2-{2-<2-tiazolilomety- loiio)e;ty!oahiitto]^5^me4oksy-3-|irydylometylopi- rymidon-4 o temperaturze topnienia 95—97°C.Pt zy klacTy XLI i XLII. Jezeli 2-nitroamino-5- ^-n*eto1tsy-4^ydylomet^o^ ogrzewa sik do wrzenia pod chlodnica zawrotna w etanolu w ciagli. J8 godzin z równomdtowyttni ilosciami ódikwiednio 2(^-xoetylo-4-imidazoInom©tylotio)-ety- loahlinY i 2^2-ttazoiaoinety*otio)etyloaminy, to ja¬ ko produkty otttzymtrje sie 2^2-<(5-inetylo-4-i)mi- dazolifoitte*y*otio)iaylo^ dytometylo)pirymidojl o temperaturze topnienia 177—17fc°C (przyklad XLI i 2-{2-(2-tiazolilomety- lotio)elyioamittoH^^ rymkkm o temperaturze topnienia 105,*—106,5°C (przyklad XLII).Przyklad XLIII. 2^i2-tfiazolilometylotk))etyloa- mipe (2,00 g) i 2-nitroammo^(3-metokisybenzylo)- -plrymidon-4 (1,58 g) stapia sie razem w tempera¬ turze 1S0°C w ciagu 4 godzin. Mieszanine rozcie¬ ra, sie z goraca woda i pozostalosc rekrystalizuje sie z propanodu-2 otrzymujac 2-[2-i(2-tiazolilomety- lotioWtyloam^]-6-C3-metiofcybenzylo)pirymi!don-4 f0,93 g) o temperaturze topnienia 122—124°C.Na próbke otrzymanego zwiazku dziala sie chlo¬ rowodorem w etanolu i po rekrystalizacji z mie¬ szaniny izopropanolu i metanolu otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 104—106°C, którego dane analityczne odpowiadaja pólchlorowodorkowi.Przyklad XLIV, 2-Nitroamino-5-(3,4,5-trójme- toksybenzylo)pirymidon-4 (1,12 g) stapia sie z 2- ^(5-metylo-4-imidazolilometylotioetyloamina (0,65 g) w temperaturze 130—<135ÓC w ciagu 12 godzin.Ochlodzona pozostalosc przemywa sie goraca woda a na osad dziala sie chlorowodorem w etanolu i rekrystalizuje sie otrzymane cialo stale z etanolu otrzymujac dwucWprowodorek 2-t<2-<5-metylo-4-imi- dazolilomettylotioMyloaminoJ-S-^aAS-trójmetokBy- benzylo^pirymidonur4 o temperaturze topnienia 171--174CC, 8 404 18 Przyklad XLV. Mieszanine 2-(5-metylo-4-imi- dazoluometylotio)etyloaminy (1,54 g), 2-nitroamino- -5^[5-(l,3-benzodioksolilo)metylo]pi'rymidonu-4 2,5 g) i etanolu (20 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod 5 chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Do gora¬ cego roztworu dodaje sie chlorowodór w etanolu, przy czym po ochlodzeniu wykrystalizowuje dwu- chlorowodorek 2-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylo- tio)etyloamino]-5-,[5J(l,3-benzodiofcsolilo)metylo}pi- 10 rymidonu-4 (2,9 g). Otrzymany produkt rozpuszcza sie w wodzie, wartosc pH roztworu doprowadza sie • do a wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i odsacza sie produkt w postaci zasady. Zasade te rekrystalizuje sie z etanolu zawierajacego jchloro- 15 wodór i otrzymuje sie próbke dwuchJorowodorku o temperaturze topnienia 232—236°C.Przyklad XLVI. • Mieszanine 2-nitroamino-5- -[6-<2,3-dwuwodoro-l,4-be!nzodiokisynylo)metylo]pi- rymidoriu-4 (3,04 g), 2-metylo-4-imidazoluometylo- 20 tiojetyioaminy (1,92 g) i etanolu (20 ml ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 21 godzin i odparowuje sie do sucha. Pozostalosc przemywa sie goraca woda i dwukrotnie rekrysta¬ lizuje sie z etanolu zawierajacego chlorowodór, 25 przy czym otrzymuje sie dwuchftorowodorek 2-[2- -(5-metylo-4-imidazolilom8itylotio)etyloamino]-5-t6- -(2,3-tdwuwodoro^l,4-benzodioksynylo)metyloJpiry- midonu-4 o _ temperaturze, topnienia 210—213°C.Przyklady XLVII—XLIX. Reakcja 2-<5-mety- 30 lo-4-imidazolilometylatipetyloaminy z równomolo- wymi ilosciami odpowiednio 2-nItroamino^H4-me- totosy-2Hpirydytometyflo)-pirymidonu-4, 2-nitroami- no-5-(2^furylometylo)pirymidonu-4 i 2-nitroamino- -5n(l-naftylometylo)pirymidonu-4 daje: 35 2^[2H(5-metylo-4-imidazolilometylotio)et3doamino]- -5-(4-imetoksy-2^pirydylometylo)-pirymidon-4 (przy¬ klad XLVII), i 2-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotioetyloaminio]- -5-(2-furylometylo)pirymidon-4 (przyklad XLVIII), 40 2-i[2^(5-metylo-4-imjdazolilometylotio)etlyKjamdno]- -5-(l-naftyloimetylo)pirymidon-4 wyodrebniony w postaci dwuchlorowodorku o temperaturze topnie¬ nia 228—230°C (przyklad XLIX). 45 Zastrzezenia patentówe 1. Sposób wytwarzania 2-aminopirymidonów o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe 4-imida- zolilowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa 50 o 1—4 atomach wegla, 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca lub grupa aminowa albo grupe 2^tiazolilowa, m oznacza licz¬ be 0 lub 1, Y oznacza grupe nuefcyllenowa lub atom 55 siarki, n oznacza liczbe 2 lub 3, B oznacza grupe furylowa, grupe tienylowa lub grupe pirydylowa ewentualnie podstawione jedna lub wiecej grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla i alkoksylowa o 1—4 aitomach wegla albo B oznacza grupe nafty - 60 Iowa, 6-(2,3-dwuwodoro-l,4-*benzodioksynylowa) al¬ bo 5-(l,3-benzodioksolilowa) lub grupe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a Z oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze amine o wzorze HeMdjy^Y- W -(CH,)nNHa, w którym Het, m, Y i n maja wyzejIf 118 404 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 2-nitro- aminopirymidonem o wzorze 2, w którym B ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wTzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu propanolu-1 lub pi¬ rydynie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie z nadmiarem aminy o wzorze HeMCH^Y^H^NHg, w którym Het, m, Y i n maja znaczenie podane w zastrz. 1. 10 1* 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-{2-|(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- etyiloamino]-5^[5-l(l,3-benzodioksoliio)-metylo]-piry- midon-4, poddajac 2-(5-metylo-4-imidazolilomelty,lo- tio)-etyloamine reakcji z 2-nitroamino-5-{5-(l,3-ben- zodioksolilo)metylo]pirymidonem-4. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze wytwarza sie 2-[4-(3-meftoksy-2-pirydylo)-butyloa- minol-5-(6-metylo-3-pirydylometylo)^pirymidon-4 poddajac 4-(3-metokisy-2-pirydylo)butyloamine re¬ akcji z 2-nitroamino-5-(6-meftylo-3-pirydylometylo)- -pirymidonem-4. z ChLB HN-L"2 Het-(CH2)mY(CH2)nNH'^N-^0 HNV° '2 CH.B N02NH^N^0 WZÓR 1 WZÓR 2 HN' HN -N^N^oH N -N' ^N H OH SCHEMAT 1 N02N /' NH- I ' X NH- 0=C HC-CH2- e 1 HN-4!2 RO^ CH,B N02NH N^o WZÓR 3 WZÓR k WZÓR 2 SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL