CS210685B2 - Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů - Google Patents
Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS210685B2 CS210685B2 CS804466A CS446680A CS210685B2 CS 210685 B2 CS210685 B2 CS 210685B2 CS 804466 A CS804466 A CS 804466A CS 446680 A CS446680 A CS 446680A CS 210685 B2 CS210685 B2 CS 210685B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- ethyl
- added
- pyridyl
- water
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- -1 2,3-dihydroxy-1,4-benzodioxinyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MTSSUUMCDVRMSB-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanolate;methanol Chemical compound [Na+].OC.CC[O-] MTSSUUMCDVRMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- VOCKNCWQVHJMAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=N1 VOCKNCWQVHJMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZEJHNAWMJMJMCZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(Cl)N=C1C ZEJHNAWMJMJMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1C BYVPJDZJIHOUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C BUGNNHLZTBPABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODVAHXXEWDFYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ODVAHXXEWDFYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIOWETJNAPDAGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=C(C)N=C1 IIOWETJNAPDAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5,6-dimethylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CN=C(C)C(C)=C1 ZURUNHBLOGXHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXDFIZZHXWBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methoxypyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(OC)N=C1 IQXXDFIZZHXWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MOHDSMZHQHKNOC-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl) prop-2-enoate Chemical compound C(C=C)(=O)OC=1C=NC(=CC=1)C MOHDSMZHQHKNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDQQOCDJJDAEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=N1)C(C(=O)O)=C HDQQOCDJJDAEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYVZDMJQYTOLB-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=CC(CC(C=O)C(O)=O)=CN=C1C VHYVZDMJQYTOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=N1 NZAZWLSRKMDRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dimethylpyridin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(O)=O)=C(Cl)N=C1C OSJHHJFVPZUSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYWOAASMAMDC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyridin-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=N1 RHRYWOAASMAMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC(C=O)=C1 UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYAQAFVHRSAG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=N1 DFPYAQAFVHRSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=N1 IMWMEIWYPWVABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIWZQQFSTZZIG-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-furanpropionate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CO1 OWIWZQQFSTZZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RRJNYAPHKZOXTM-UHFFFAOYSA-N dimethyl ethane-1,2-disulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)CCS(=O)(=O)OC RRJNYAPHKZOXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KGLRWOREQVWOBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CN=C(C)C(C)=C1 KGLRWOREQVWOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKMWZAVCXVYJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(2-methoxypyridin-4-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=NC(OC)=C1 IYKMWZAVCXVYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDRIMJQGBNOKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CC(OC)=C1 YKDRIMJQGBNOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHUXKYMQGCHOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(6-methoxypyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=C(OC)N=C1 MHHUXKYMQGCHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZPHBQJELHISO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-(furan-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CO1 MIZPHBQJELHISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACWDTCUMSMDNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)OCC)C=O)=CC=CC2=C1 MACWDTCUMSMDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)CC1=CC=CN=C1 SFPIPAREYAMJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 AYBWQZGGKFGQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUZROGLCCUHCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1 JKUZROGLCCUHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(C)N=C1 UPQKGGCHMZDTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(C)N=C1 ZABMIGDVOIATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YREBQYMNCJOFML-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 YREBQYMNCJOFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- UEYJDXWECYSBCN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(furan-2-ylmethyl)-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound O=C1NC(N[N+](=O)[O-])=NC=C1CC1=CC=CO1 UEYJDXWECYSBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWDKSNKGFBHBZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(naphthalen-1-ylmethyl)-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound O=C1NC(N[N+](=O)[O-])=NC=C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 QGWDKSNKGFBHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-methoxypyridin-4-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 DYSDJZQYNYDJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQFGDMUBKODDI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 PKQFGDMUBKODDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 WCCXSTMOFAXKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O RHOIVJHCCZBVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC1=CN=C(N[N+]([O-])=O)NC1=O KWBSLRQDOHBJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound N1C(N[N+](=O)[O-])=NC(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1 RHHFNUQDIRYPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBMUXNATHOAFT-UHFFFAOYSA-N n-[6-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidin-2-yl]nitramide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(NC(N[N+]([O-])=O)=NC=2)=O)=C1 JBBMUXNATHOAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-nitroaminopyrimidonů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu 2-aminopyrimidonů, jež jsou účinné jako H2-antagonisty histaminu.
Způsob výroby výše zmíněných 2-aminopyrimldonů výhodným novým způsobem za použití nových 2-nitroaminopyrimidonů, vyrobených způsobem podle tohoto vynálezu, je popsán a chráněn v našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 210 684 (PV 2440-79).
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů obecného vzorce I,
ve kterém
B znamená pyrldylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku ne2 bo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, furylový zbytok, naftylový zbytek, 6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylový) zbytek, 5-(1,3-benzodioxolylový) zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se β-οχοester obecného vzorce II,
H
I
O=C \
HC-CH2B (II)
RO2C ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s nitroguanidinem.
Shora zmíněné alkylové a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené. Jako příklady vhodných alkylových skupin je možno uvést methylovou, ethylovou, 1-propylovou a 2-propylovou skupinu, jako příklady vhodných alkoxylových skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propoxyskupi210685 nu a 2-propoxyskupinu. Jako konkrétní zbytky ve významu symbolu B se uvádějí zbytek 2-furylový, 2-pyridylový, 3-pyridylový, 4-pyridylový, 6-methyl-3-pyridylový, 5,6-dimethyl-3-pyridylový, 6-methoxy-3-pyridylový, 2-methoxy-4-pyridylový a 4-methoxy-2-pyridylový zbytek.
Jako příklady specifických substituovaných fenylových skupin ve významu symbolu B se uvádějí 3-methoxyfenylová, 4-methoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová a 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou znázorněny a popisovány jako 4-pyrimidonové deriváty, tyto deriváty však jsou v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-pyrimidony a pyrimidinový kruh může rovněž existovat v následujících tautomerních formách:
S \ no2n nh2
Způsob podle vynálezu je
| možno popsat následujícím, reakčnlm | schématem: | |
| H \ | ||
| O--C \ | £Η2Β | |
| t HC-CH-B | ||
| / | νο,νη | |
| ro2c | z | |
| (II) | (1) |
Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu nebo nižšího alkoxldu alkalického kovu, natriumhydridu nebo kvartérního amoniumhydroxidu, jako benzyltrimethylamoniumhydroxidu. Jako báze se s výhodou používá hydroxid sodný, ethoxid sodný nebo methoxid sodný, přičemž se výhodně používají 2 molekvivalenty těchto bází. Reakce se s výhodou provádí v nižším alkanolu, .jako v methanolu, ethanolu nebo 1-propanolu, ve směsi vody a nižšího alkanolu nebo v. dimethylformamidu.
Výhodně se popisovaná reakce provádí při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, je však možno použít libovolnou teplotu, při níž reakce probíhá přijatelnou rychlostí. Nitroguanidin se na trhu obvykle vyskytuje ve vlhkém stavu (s obsahem například 17 až 25 proč. hmotnostních vody} a k reakci jej lze použít ve vlhkém nebo suchém stavu. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž B představuje 6-methyl-3-pyridylovou, 5,6-dimethyl-3-pyridylovou nebo 6-methoxy-3-pyridylovou skupinu. Obecně je možno produkty obecného vzorce I snadno vyčistit překrystalováním a tyto látky jsou při skladování při teplotě místnosti stálé.
/3-Oxoestery shora uvedeného obecného vzorce II je možno obecně připravit formylací esteru obecného vzorce
BCH2—CH2CO2R nižším alkylesterem kyseliny mravenčí, například ethylesterem kyseliny mravenčí, v přítomnosti silné báze, například natriumhydridu v 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo sodíku v etheru. S výhodou se při této reakci používá alespoň 1,5 molekvivalentu mravenčanu ethylnatého. Výhodně se používají cca 2 molekvivalenty natriumhydridu. β-Oxoestery obecného vzorce II je možno používat k reakci s nitraguanidinem v nečištěné formě nebo je lze v některých případech izolovat a používat ve formě krystalických pevných látek.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy výchozích látek, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto· příkladech a přípravách jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.
P ř í p r a v a 1 (i) Směs 51,57 g 6-methylpyridin-3-karboxaldehydu, 44,30 g kyseliny maleinové, 6 ml piperidinu a 300 ml pyridinu se 3 hodiny míchá při teplotě 100°, načež se nechá zchladnout. Reakční směs se odpaří k suchu, ke zbytku se přidá voda, pevný materiál se odfiltruje a po překrystalování ze směsi ethanolu a kyseliny octové poskytne 41,25 g 3-(6-methyl-4-pyridyl) akrylové kyseliny o teplotě tání 213,5 až 215,5°.
(iij Směs 50,70 g 3-(6-methyl-3-pyridyljakrylové kyseliny, 350 ml suchého ethanolu a 25 ml koncentrované kyseliny sírové se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se z ní odpaří ethanol (cca 250 ml). Zbytek se vylije do směsi ledu a vodného amoniaku. Výsledná směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se promyjí vodou a odpaří na olejovitý zbytek, který stáním zkrystaluje. Získá se ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)akrylát o teplotě tání 36 až 37°.
(iii) 60,36 g ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyljakrylátu se v ethanolu hydrogenuje při teplotě 35° za tlaku 355 kPa v přítomnosti 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)propionát ve formě oleje.
(iv) K suspenzi 4,07 g natriumhydridu ve formě 50% disperze v oleji, ve 24 ml 1,2-dimethoxyethanu se za udržování teploty na 0° přikape za míchání směs 1,31 g ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyl) propionátu a 7,43 g mravenčanu ethylnatého. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá, načež se vylije do 300 g vody s ledem. Vodná směs se extrahuje etherem, vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 5,4 a vyloučený pevný produkt se odfiltruje. Získá se 10,5 g (70 %) ethyl-2-f ormyl-3- (6-methy 1-3-pyridyl) propionátu o teplotě tání 142 až 144°.
P ř í p r a v a 2 (i) K 72 g 50% disperze (hmotnost/hmotnost) natriumhydridu v oleji, v suchém 1,2-dimethoxyethanu, se přikape směs 111 g mravenčanu ethylnatého a 108 g 2-butanonu. Výsledná směs se nechá přes noc stát, pak se k ní přidá 800 ml etheru a pevný podíl o hmotnosti 101 g se odfiltruje. K tomuto pevnému materiálu se přidá 69,5 g kyanacetamidu, piperidinacetát (připravený přidáváním piperidinu k 7 ml kyseliny octové a 18 ml vody až do zásadité reakce směsi) a 400 ml vody, směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, nechá se zchladnout a okyselí se kyselinou octovou. Vysrážený pevný produkt poskytne po překrystalování z vodného ethanolu
43,5 g 3-kyan-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu.
(ii) Důkladně promíchaná směs 42 g 3-kyan-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridinu a 81 g chloridu fosforečného se 2 hodiny zahřívá na 140 až 160°, načež se fosforylchloríd oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 500 g vody s ledem. Vodným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 7 a směs se extrahuje etherem. Etherické extrakty se odpaří na olejovitý zbytek, který po krystalizací ze směsi etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80°) poskytne 25,3 g 2-chlor-3-kyan-5,6-dimethylpyridinu o teplotě tání 83 až 87°.
(iii) Směs 21,5 g 2-chlor-3-kyan-5,6-dimethylpyridinu, 24,0 g semikárbazid-hydroQtiloridů, 42,3 g octanu sodného, 225 ml vody a 475 ml methanolu se hydrogenuje za tlaku 344 kPa při teplotě 50° v přítomnosti g Raney-niklu jako katalyzátoru. Reakční směs se vnese do 750 ml vody, zfiltruje se, odfiltrovaný pevný materiál se suspenduje ve 130 ml vody a k suspenzi se přidá 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 1 hodinu zahřívá na 100°, pak se k ní přidá 120 ml 40% (hmotnost/hmotnost) formalinu, výsledná směs se další 0,5 hodiny zahřívá na 100° a pak se nechá zchladnout. Po přidání 95 g octanu sodného a 250 ml vody se směs extrahuje etherem, extrakty se promyjí 5% vodným uhličitanem draselným a odpaří se. Získá se 13,24 g (60 proč.) 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu, tajícího při 69 až 70°.
(iv) Směs 16,85 g 2-chlor-5,6-dimethyl-3-pyridinkarboxaldehydu, 11,45 g kyseliny malonové, 10 ml piperidinu a 100 ml pyridinu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se chloroformem, zbylá vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Tyto druhé chloroformové extrakty se promyjí vodou a odpaří se, čímž se získá 18,3 g (87 %) 3-(2-chlor-5,6-dimethy 1-3-pyridyl)akrylové kyseliny, tající při 150 až 158°. Tato kyselina poskytne esterifikaci za použití ethanolu a kyseliny sírové příslušný ethylester o teplotě tání 85 až 88°.
(v) 32,7 g shora připraveného ethylesteru se v 500 ml ethanolu hydrogenuje v přítomnosti 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při teplotě 25 až 30° za tlaku 344 kPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozdělí mezi chloroform a 2 N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se chloroformem a chloroformové extrakty se odpaří. Získá se 21,8 g (80 %) 0lejovitého ethyl-3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) propionátu.
(vi) Ethyl-3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl)propionát se nechá reagovat s mravenčanem ethylnatým a natriumhydridem v dimethoxyethanu při teplotě místnosti. Získá se ethyl-3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) -2-f ormylpropionát o teplotě tání 148 až 149°. Příprava 3 (i) K roztoku methoxidu sodného (připraveného z 20,8 g sodíku) ve 285 ml methanolu se přidá 115,5 g 2-chlor-4-kyanpyridinu v 850 ml směsi stejných dílů methanolu a dioxanu. Výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout, zfiltruje se, z filtrátu se odpaří 200 ml destilátu a k odparku se přidá 400 ml vody. Odfiltrováním vysráženého produktu se získá 57,2 g (51 proč.) 2-methoxy-4-kyanpyridinu o teplotě tání 93 až 95,5°.
(il) Směs 57,2 g 2-methoxy-4-kyanpyri210685 dinu, 71,24 g semikarbazid-hydrochloridu, 69,86 g octanu sodného, 1200 ml ethanolu a 370 ml vody se v přítomnosti 1,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru hydrogenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 450 ml, přidá se 900 ml vody, směs se nechá přes noc stát při teplotě 0°, načež se zfiltruje. Pevný materiál se promyje vodou, rozpustí se v 950 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 420 ml 36% (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, výsledná směs se 30 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a přidá se k roztoku 290 g octanu sodného v 840 ml vody. Směs se extrahuje etherem, extrakty se spojí, postupně se promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 20,53 g (35 ;%) 2-methoxypyridin-4-karboxaldehydu o teplotě tání 33 až 35°. Vzorek produktu taje po prekrystalování z petroletheru při 33 až 367 (iiij Kondenzací 2-methoxypyridin-4-karboxaldehydu s malonovou kyselinou, následující esterifikací a hydrogenací při 344 kPa a formylací produktu působením mravenčanu ethylnatého a natriumhydridu se získá ethyl-2-formy 1-3- (2-methoxy-4-pyridyljpropionát ve formě oleje.
Příprava 4 .
Náhradou 2-methoxypyridin-4-karboxaldehydu při práci postupem podle přípravy
3,4-methoxypyridin-2-karboxaldehydem se získá olejovitý ethyl-3-(4-methoxy-2-pyridylj propionát, který formylací poskytne ethyl-2-f ormyl-3- (4-methoxy-2-pyridylmethyl ] pyrlmidon.
P ř ί p r a v a 5 (i) Směs 61,26 g 2-methoxy-5-kyanpyridinu, 76,4 g semikarbazid-hydrochloridu, 74,92 g octanu sodného, 1300 ml ethanolu a 400 ml vody se v přítomnosti 1,0 g Raney-niklu jako katalyzátoru hydrogenuje za tlaku 344 kPa. Reakční směs se odpaří na objem 500 ml, přidá se 1000 ml vody, výsledná směs se nechá přes noc stát při teplotě 0°, načež se zfiltruje. Pevný materiál se promyje vodou, rozpustí se v 1000 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 450 ml 36% (hmotnost/objem) roztoku formaldehydu, směs se 15 minut zahřívá, pak se nechá zchladnout a vnese se do roztoku
298,5 g octanu sodného v 900 ml vody. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml etheru, spojené extrakty se postupně promyjí vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 31,5 g (50 %) 6-methoxypyridin-3-karboxaldehydu, tajícího při 48 až 497 (ii) Směs 2,34 g 6-methoxypyridin-3-karboxaldehydu, 4,51 g monoethylesteru kyseliny malonové, 12 ml pyridinu a 6 kapek piperidinu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří na olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se rozdělí mezi ether a zředěný vodný roztok amoniaku, etherická vrstva se oddělí a odpaří se. Olejovitý zbytek stáním zkrystaluje, čímž se získá 2,8 g (79 %) ethyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)akrylátu, tajícího při 49 až 52°.
(Iiij 32,33 g ethyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)akrylátu ve 160 ml ethanolu se v přítomnosti 0,2 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za tlaku 344 kPa při teplotě 40°. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 32,7 g ethyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)proplonátu ve formě oleje.
(iv) K suspenzi 9,38 g natriumhydridu (50% olejová disperze) v 50 ml 1,2-dimethoxyethanu, ochlazené na —2°, se za míchání přikape během 1,5 hodiny směs 32,74 g ethyl-3- (6-methoxy-3-pyridyl) proplonátu a 17,22 g mravenčenu ethylnatého. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se vylije na led, extrahuje se etherem, vodná fáze se 2 N kyselinou sírovou okyselí na pH 5 a vyloučený olej se nechá stát, přičemž zkrystaluje. Získá se 25,9 g (70 %) ethyl-2-formyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)propionátu, tajícího při 91,5 až 94°. Vzorek produktu taje po překrystalování z ethanolu při 93 až 94°.
Příprava6
Ethyl-3-(2-furyl)propionát se nechá při teplotě místnosti reagovat s 1,1 ekvivalentu mravenčanu ethylnatého a 1,0 ekvivalentu natriumhydridu v 1,2-dimethoxyethanu. V 75% výtěžku se získá olejovitý ethyl-2-formyl-3- (2-f uryl) propionát.
Příprava 7
K 11 g sodíkového drátu v 500 ml etheru se za míchání při teplotě 0° přikape směs 100 g ethyl-3-(3-methoxyfenyl)propionátu a 37 g mravenčanu ethylnatého. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje etherem, vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a znovu se extrahuje etherem. Odpařením etherového extraktu k suchu se získá 46,05 g ethyl-2-formyl-3-(3-methoxyfenyljpropionátu.
Příprava 8
Ethyl-3- (3,4,5-trimethoxyfenyl) propionát se nechá reagovat s mravenčanem ethylnatým a natriumhydridem v 1,2-dimethoxyethanu. Ve výtěžku 44 % se získá surový ethyl-2-f ormyl-3- (3,4,5-trimethoxyfenyl) propionát.
Příprava 9
2.3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-karboxaldehyd (teplota tání 41 až 43°, připraven re210685 akcí 3,4-dihydroxybenzaldehydu s dimethylesterem ethandisulfonové kyseliny a hydroxidem draselným) se kondenzuje s monoethylmalonátem v pyridinu, v přítomnosti piperidinu jako katalyzátoru. Získá se ethyl-3- [ 6- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl) ] akrylát, tající při 49 až 53°, který se redukuje vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí a vzniklý produkt se podrobí reakcí s mravenčanem ethylnatým a natriumhydridem v 1,2-dimethoxyethanu. Získá se olejovitý ethyl-2-f ormyl-3-[6- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxinylj jpropionát.
Příprava 10
K suspenzi 4,43 g natriumhydridu (57% disperze v oleji) v 1,2-dimethoxyethanu se za míchání při teplotě 5° přidá směs 18,01 g ethyl-3-(l-naftyl) propionátu a 8,88 g mravenčanu ethylnatého. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 5°, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se k ní 300 ml vody, směs se extrahuje chloroformem, vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a extrahuje se etherem. Odpařením etherových extraktů se získá 16,05 g olejovitého ethyl-2-formyl-3- (1-naf tyl) propionátu.
Příklad 1
1,15 g sodíku se rozpustí v 50 ml methanolu a k ochlazenému roztoku se přidá
4,7 g nitroguanidinu. Směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní po částech přidá 9,3 g ethyl-2-fOrmyl-3-(3-pyridyl)propionátu, výsledná směs se 45 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá voda, směs se extrahuje chloroformem, zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5, vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po promytí se vysuší. Ve výtěžku 38 % se získá 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon, tající při 214,5 až 216°.
Příklad 2
K roztoku methoxidu sodného (připraven z 0,161 g sodíku) ve 20 ml methanolu se za míchání přidá roztok 1,55 g ethyl-2-formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl) propionátu ve 20 ml methanolu, pak se přidá 0,73 g vysušeného nitroguanidinu, výsledná směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se extrahuje chloroformem a vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje a po překrystalování ze směsi methanolu a kyseliny octové poskytne 0,5 g (27 %) 2-nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimidonu, tajícího 5¾ sQskiaůu při 215 až 216°,
Příklad 3
K roztoku methoxidu sodného (připraven z 1,45 g sodíku) v 65 ml suchého methanolu se přidá 6,05 g nitroguanidinu, směs se 0,75 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 14,3 g ethyl-3- (5,6-dimethyl-3-pyridyl) -2-f ormylpropionátu, výsledná směs se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá 40 ml vody a směs se extrahuje chloroformem. Vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 6, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi dimethylformamidu a ethanolu. Získá se 5- (5,6-dimethy 1-3-pyridylmethyl) -2-nitroamino-4-pyrimidon, tající při 212 až 213°. Příklad 4
Za použití postupu popsaného v příkladu 3 se nechá nitroguanidin reagovat s ethoxidem sodným a ethyl-3-(4-methoxy-2-pyridyljpropionátem. Získá se 2-nitroamino-5- (4-methoxy-3-pyridylmethyl j pyrimidon, tající po krystalizací ze směsi ethanolu a kyseliny octové za rozkladu při 196 až 198°.
Příklad 5
K roztoku methoxidu sodného (připraven z 1,15 g sodíku) v 50 ml methanolu se přidá 4,7 g nitroguanidinu, směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 10,7 g ethyl-2-formyl-3-(6-methoxy-3-pyridylj propionátu, výsledná směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje chloroformem. Zbylý vodný roztok se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vyloučený pevný produkt se odfiltruje. Získá se 2-nitroamino-5- (6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon o teplotě tání 183,5 až 186°.
Příklad 6
Za použití analogického postupu jako v příkladu 5 se reakcí nitroguanidinu, methoxidu sodného a ethyl-2-formyl-3-(2-methoxy-4-pyridyl) propionátu získá 2-nitroamino-5- (2-methoxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidon, tající po krystalizací z vodné kyseliny octové při 194 až 195,5°.
Příklad 7
Ke směsi 12,69 g (0,122 mol] nitroguanidinu a methoxidu sodného [připraven z 3,09 g (0,134 mol) sodíku] v methanolu se přidá 24,0 g (0,122 mol) ethyl-2-formyl-3-(2-furyl) propionátu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se kyselí21 O nou octovou okyselí na pH 4 a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Získá se 17,1 g (59 %) 2-nitroamino-5-(2-furylmethylj-4-pyrimidonu. Vzorek tohoto produktu taje po překrystalování nejprve ze směsi methanolu a kyseliny octové a potom z kyseliny octové při 183 až 184°.
Příklad 8
Ke směsi methoxidu sodného (připraven z 1,15 g sodíku) a 5,5 g nitroguanidinu (25% vlhkost) ve 250 ml methanolu se za míchání a varu přikape 10 g ethyl-2-formyl-3- (3-methoxyf enyl)propionátu, výsledná směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, roztok se extrahuje etherem a vodná fáze se okyselí na pH 4. Vyloučený pevný produkt se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 3,41 g (29 proč.) 2-nitroamino-5- (3-methoxybenzyl) -4-pyrimidonu tajícího při 178 až 179°.
Příklad 9
7,41 g surového ethyl-2-formyl-3-( 3,4,5-trimethoxyfenyl) propionátu se nechá 40 hodin reagovat s 2,62 g nitroguanidinu a methoxidem sodným v methanolu vroucím pod zpětným chladičem. Ve výtěžku 13 % se získá 2-nitroamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -4-pyrimidon.
Příklad 10
K methoxidu sodnému v methanolu (připravenému z 0,689 g sodíku a 50 ml methanolu) se přidá roztok 7,5 g ethyl-2-formyl-3- [5- (1,3-benzodioxolyl) ] propionátu ve 20 ml methanolu, pak se za míchání přidá 3,12 g nitroguanidinu, reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml vody, roztok se extrahuje chloro685 formem, zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vysrážený bílý pevný produkt se odfiltruje. Získá se 4,08 g 2-nitroamino-5- [ 5- (1,3-benzodioxolyl) methyl ] -4-pyrimidonu o teplotě tání 200 až 202°. Vzorek produktu taje po překrystalování z vodné kyseliny octové při 201,5 až 202,5°. Příklad 11
K methoxidu sodnému (připraven z 2,76 g sodíku] ve 100 ml methanolu se přidá 11,10 g nitroguanidinu, směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá 21,45 g ethyl-2-formyl-3-[6- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl) ] propionátu, výsledná směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje chloroformem, zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vyloučená pevná sraženina se odfiltruje. Získá se 14,2 g (58 %) 2-nitroamino-5- [ 6- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl j methyl]-4-pyrimidonu o teplotě tání 194 až 197°. Vzorek produktu taje po překrystalování z kyseliny octové při 207 až 209°.
Příklad 12
K roztoku methoxidu sodného (připraven z 2,22 g sodíku) ve 100 ml methanolu se přidá 9,10 g nitroguanidinu, směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přidá se k ní 16,05 g ethyl-2-formyl-3-(l-naftyl) propionátu, výsledná směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se vnese do vody, směs se extrahuje chloroformem, zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 4 a vysrážený pevný produkt se překrystaluje z kyseliny octové. Získá se 2-nitroamino-5- (1-naftylmethyl j -4-pyrimidon, tající při 226 až 227°.
Claims (3)
- pRedmEt1. Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonůB znamená pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, furylový zbytek, naftylový zbytek, 6-(2,3-dihydroxy-l,4-benzodioxinylovýj zbytek, 5VYNÁLEZU-(1,3-benzodioxolylový j zbytek nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se β-oxoester obecného vzorce II,HI o=c \HC—CH2B (II) /ro2c ve kterémR znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s nitroguanidinem.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí hydroxidu sodného, ethoxidu methoxidu sodného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS804466A CS210685B2 (cs) | 1979-04-10 | 1980-06-24 | Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792440A CS210684B2 (en) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | Manufacturing process of 2-aminopyrimidones |
| CS804466A CS210685B2 (cs) | 1979-04-10 | 1980-06-24 | Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210685B2 true CS210685B2 (cs) | 1982-01-29 |
Family
ID=5361552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804466A CS210685B2 (cs) | 1979-04-10 | 1980-06-24 | Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS210685B2 (cs) |
-
1980
- 1980-06-24 CS CS804466A patent/CS210685B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU999971A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона-4 или их кислотно-аддитивных солей | |
| KR100632188B1 (ko) | 신규한피페라진및피페리딘화합물 | |
| SU906376A3 (ru) | Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 | |
| JPS6041677A (ja) | ピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−２，４−ジオン誘導体およびその製法 | |
| US4227000A (en) | Intermediates in the process for making histamine antagonists | |
| JPH0219829B2 (cs) | ||
| SU479290A3 (ru) | Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов | |
| SU475768A3 (ru) | Способ получени (5-нитрофурил-2) -пиридинов | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| CS210685B2 (cs) | Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů | |
| CA1068698A (en) | Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives and intermediates therefor | |
| US5405987A (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| US4417054A (en) | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| Agui et al. | Studies on quinoline derivatives and related compounds. III. A novel pyridine synthesis to give substituted 1, 4‐dihydro‐4‐oxonicotinic acids | |
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| Szmuszkovicz | γ-Ketophosphonic Acid Derivatives in the Indole Series1 | |
| JPH01128982A (ja) | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体の合成方法 | |
| JP2631644B2 (ja) | 複素環式化合物の製造 | |
| Becher et al. | Pyridinethiones. IX preparation of ricinidine, thioricinidine and other 2 (1H)‐pyridones and‐thiones related to nicotinic acid | |
| US5625069A (en) | Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine | |
| KR890001543B1 (ko) | 2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법 | |
| Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles | |
| US4526974A (en) | Synthesis of 2-pyridylalkylamines | |
| JP2005504004A (ja) | 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造 |