SU906376A3 - Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 - Google Patents

Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 Download PDF

Info

Publication number
SU906376A3
SU906376A3 SU802932201A SU2932201A SU906376A3 SU 906376 A3 SU906376 A3 SU 906376A3 SU 802932201 A SU802932201 A SU 802932201A SU 2932201 A SU2932201 A SU 2932201A SU 906376 A3 SU906376 A3 SU 906376A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
ethyl ester
sodium
added
evaporated
Prior art date
Application number
SU802932201A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Браун Томас
Original Assignee
Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма) filed Critical Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU906376A3 publication Critical patent/SU906376A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(5it) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-НИТРОАМИНОПИРИйИДОНА-1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиримидина , которые наход т применение в качестве исходных продуктов в синте36 веществ, обладающих активностью Н2 -антагонистов гистамина. Известна реакци  (Ь -оксоэфиров с гуанидинамг в присутствии основани  с образованием пиримидинов lj . Цель изобретени  - способ получени  новых производных пиримидона-, исходных продуктов в синтезе лекарст венных препаратов. Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  произ водных 2-нитроаминопиримидона- общей формулы I B-HgC Y о i NHN02 где В незамещенный пиридил или замещенный одной или несколькими метильными или метоксигруппами, фурил, наф тил, 6-(2, З-Дигидро-1 ,1-бензодиоксинил ), 5(1,3 бензодиоксолил) или фенил , замещенный, одной или несколькими метоксигруппами, (5 -оксозфир общей формулы II o dH-c ii-dH2i3 где В имеет указанные значени , R алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с нитрогуанидином . Процесс провод т в присутствии основани . В качестве основани  используют метилат натри . Обычно используют 2 мол  основани  на моль и -оксоэфира II и в качестве растворител  используют низший алканол, такой как метанол, этанол , Н-пропанол, смесь алканола с водой, диметилформамид при повышенной температуре, в частности, при кип чении реакционной смеси.
Синтез исходных продуктов.
Пример 1. Смесь 6-метилпиридин-3 карбоксальдегида (51,57 г), малоновой кислоты (А,30 г), пиперидина (6 мл) и пиридина (300 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 ч и оставл ют сто ть до охлаждени . После этого смесь выпаривают досуха, к остатку добавл ют воду, твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол-уксусна  кислота, получают 3 (6-метил-З -пиридил)акриловую кислоту (41,25 г) т. пл. 213,5-215,. .
.eшивaeмyю смесь 3-(6-метил-З-пиридил )акриловой кислоты (50,70 г), абсолютного этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч и этанол (л/250 мл): упаривают . Остаток выливают в холодный водный.аммиак, после чего смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты гфомывают водой и упаривают до масл нистого остатка, который кристаллизуетс  при сто нии. Получают этиловый эфир 3 6-метил-3-пиридил)акриловой кислоты, т. пл, 36-37 0.
Этиловый эфир 3(6-метил-З-пиридил акриловой 1КИСЛОТЫ (60,36) гидрируют в этаноле при и 355 кПа в присутствии паллади  на угле (10%, 1,0 г). Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, получают этиловый эфир 3(6-метил-З-пиридил )пропионовой кислоты в виде масла.
Смесь этилового эфира 3(6-метил-3-пиридил )пропионовой кислоты (1,31 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (7,3 г) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  ( азвесь в масле, 4,07 г) в сухом 1 ,2-д)метоксиэтане (2 мл), температуру которой поддерживают . Смесь затем оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, после чего вливают в лед ную воду (300 г). Смесь экстрагируют эфиром, водную фазу довод т до рН 5, сол ной кислоты , выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, получают этиловый эфир 2-формил-3-(6-метил-З-пиридил) пропионовой кислоты (10,5 г 70), т. пл. ..
Пример 2. Смесь этилового эфира муравьиной кислоты (111 г) и 2-бутанола (1.08 г) добавл ют по кап
л м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  ( взвесь в масле, 71 г) в сухом 1,2-димет6ксиэтане, после чего смесь оста.вл ют сто ть в течение ночи.
Затем добавл ют 800 мл эфира и отфильтровывают твердый осадок (101 г). Цианоацетамид (69,5 г), пиперидинацетат (полученный путем добавлени  пиперидина и смеси уксусной кислоты (7 мл) и воды (18 мл) до тех пор, пока среда не стала основной) и воду (kQQ мл) добавл ют к этому твердому остатку и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2-х ч, после чего оставл ют охлаждатьс . Смесь подкисл ют уксусной кислотой и выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из водного этанола, получают 2-окси-3-Циано-5,6-диметилпиридин (+3,5 г).
Хорошо перемешиваемую 2-окси-З-Ци ано-5 ,6-диметилпиридина (42 г) и п тихлористого фосфора (81 г) нагревают при 120-l40°C в течение 2 ч. Образующийс  хлористый фосфорил удал ют отгонкой при пониженном давлении и к остатку добавл ют лед ную воду (500 г). Смесь довод т до рН 7 раствором едкого натра и экстрагируют эфиром . Эфирный экстракт упаривают до масл нистого остатка, который перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир (т. кип. бО-ВО С), получают 2-хлор-3-ЦИано-5,6-диметилпиридин (25,3 г) т. пл. 83-87С,

Claims (2)

  1. Смесь 2-хлор-3-Циано-5,6-диметмлпиридина (21,5 г), семикарбазида гидроххюрида (2,0 г), auetaTa натри  (42,3 г), воды (225 мл) и метанола гидрируют при 50-С и 344 кПа в присутствии скелетного никелевого катализатора (5 г). Смесь добавл ют к воде (750 мл) и фильтруют. Отфильтрованный твердый остаток суспендируют в воде (130 мл), добавл ют концентрированной сол ной кислоты (70 мл) и , смесь нагревают при в течение 1 ч. Затем добавл ют формалин (40 вес/вес, 120 мл)- и нагревают еще 0,5 ч, после чего смесь оставл ют охлаждатьс . Ацетат натри  (95 г) и воду (250 мл) добавл ют к смеси, после чего ее экстрагируют эфиром, экстракт промывают водным раствором углекислого кали  и упаривают, получают 2 хлор-5,6-диметил-3-пиридинкарбоксальдегида (13,24 г, 60), т, пп б9-70°С. 5906 Смесь 2-хлор-5 ,6-диметил-3 пиридинкарбоксальдегида (16,85 г), малоновой кислоты (11,5 Г), пиперидина (10 мл) и пиридина (100 мл) кип т т с обрат-ным холодильником в течение 1 ч и упаривают до консистенции масла. Это масло раствор ют в растворе едкого натра и экстрагируют хлороформом. Остаточную водную фазу подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют хлорофор мом. Этот последний экстракт промыва ют водой и упаривают, получают 3(2-хлор-5 ,6-димет ил-3-пиридил)акрилову кислоту (18,3 г, 87), т, пл. 150158°С . Акриловую кислоту этерифицируют этанолом в присутствии серной кислоты , получают этиловый эфир, т. пл. 85-88°С, Вышеполученный этиловый эфир 132,7 г) в этаноле С500. мл) гидрируют при 25-30°С и 3 кПа в присутствии палладиевого катализатора на угле (5, 3 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают масло, которое распредел етс  между хлороформом и 2 М сол ной кислотой. Водну фазу подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают, получают этиловы эфир 3(5,6-диметил-3 пиридил)пропионовый кислоты (21,8 г, ) в виде масла. Взаимодействие этилового эфира 3 -(5,6-диметил-3-пиридил)пропионовой кислоты с этиловым эфиром муравьиной кислоты и гидридом натри  в диметокс этане при комнатной температуре приводит к образованию этилового эфира 3(5,6-диметил-3-пиридил)-2-формил-пропионовой кислоты, т. пл. 1 81i49°C . Пример 3. 2-хгюр-А-цианпиридин (115,5 г) в смеси метанол-диок сан (1:1, 850 мл) добавл ют к раство ру метилата натри  (приготовленного из 20,8 г натри  в метаноле (285 г) смесь кип т т .с обратным холодильником в течение 2,5 ч и затем оставл ют охлаждатьс . Смесь фильтруют, а объем фильтрата уменьшают упаривание до 200 мл и добавл ют 200 мл воды. Выпавший твердый осадок отфильтровывают , получают 2-метокси- -цианпиридин , (57,2 г, т. пл. 93-95,5°С . Смесь 2-метокси- -цианпиридина (57,2 г), семикарбазида гидрохлорида (71, г), ацетата натри  (69,86 г), 6 этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гидрируют при 3 кПа в присутствии скелетного никелевого катализатора (1,0 г). Смесь упаривают до объема 450 мл, добавл ют 900 мл воды и после этого оставл ют сто ть при ОС в течение ночи. Смесь фильтруют, твердый остаток промывают водой и раствор ют в 10%-ной сол ной кислоте (950 мл). Затем добавл ют раствор формальдегида (Зб% вес/объем 420 мл), после чего 30 мин смесь кип т т в течение 3U мин, охлаждают и добавл ют раствор ацетата натри  (290 г) в воде ( мл) . Смесь экстрагируют эфиром и объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого кали  и водой, сушат и упаривают. Получают 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегид ( 20,53 г, ), т. пл. 33-35°С, после перекристаллизации из петролейного эфира т, пл. 33 ЗбС. Конденсаци  2-метоксипиридин-+-карбоксальдегида и малоновой кис оты с последующей этерификацией и гидрированием при 3 кПа, формилирование продукта этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натри  привод т к образованию этилового эфира 2-формил-3-(2-метокси- -пиридил )пропионовой кислоты в виде масла . Пример. Замена 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида на +-метоксипиридин-2-карбоксальдегид приводит к этиловому эфиру 3-( -метокси- -2-пиридил)пропионовой кислоты, которое формилируют, получают этиловый эфир 2-формил-З- (, -метокси-2-пириди ) пропионовой кислоты. Пример 5. Смесь 2-метокси-5 Цианпиридин (б1,2б г) . семикарбазида гидрохлорида (76,4 г) ацетата натри  ( г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют при З кПа 8 присутствии скелетного никелевого катализатора (1,0 г). Смесь упаривают до объема 500 мл, добавл ют 1000 мл воды и смесь оставл ют сто ть при в течение ночи. Смесь фильтруют , твердый остаток промывают водой и- раствор ют в 1000 мл 10%-ной сол ной кислоты. Добавл ют раствор формальдегида (36 вес/объем, kSU мл), затем смесь кип т т 15 мин, охлаждают и добавл ют к раствору ацетата натри  (298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром (3 раза по, 500 мл), а объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого кали  и водой, после чего высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-3-карбоксал дегид (31,5 г, , т. пл. k8-k3°C. Смесь 6-метоксипиридин-З-карбоксальдегида (2,3 г), моноэтилового эфира малоновой кислоты С, 51 г), пиридина (12 пиперидина (6 капель) кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, упаривают, получают маело . Масло распредел ют между эфиром и разбавленным раствором аммиака. Эфирный слой промывают водой и упаривают до консистенции масла, которое кристаллизуетс  при сто нии, получают этиловый эфир 3-(6 метокси-3-пиридил )акриловой кислоты (2,8,г, 79%) т. пл. 49-52° С. Этиловый эфир 3-(6-метокси-З-пиридил )акриловой кислоты (32,33 г) в этаноле (1бО мл) гидрируют при 3 кП и в присутствии палладиевого катализатора на угле (5%, 0,2 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают получают этиловый эфир 3-(6-метокси-3-пиридил )пропионовой кислоты (32,7 г) в виде масла. Смесь этилового эфира 3(6-метакси -3-пиридил)пропионовой кислоты (32, г) иэтилового эфира муравьиной кислоты (17,22) добавл ют по кап л м в течение 1,5 м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  в масле (50% 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтана (50 мл) при -2«С после чего смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, а затем выливают на лед. Смесь экстрагируют эфиром и водную фазу довод т до рН 5,0 с помощью 2 N серной кисло ты. Выпавшее в осадок масло кристалли зуетс  при сто нии, получают этиловый эфир 2-формил-З-(6-метокси-З-пиридил) пропионовой кислоты (25,9 г, 701), т. пл. 91 ,. Перекристаллизован ный из водного этанола образец имеет. . т. пл. пример 6. Взаимодействие этилового эфира 3(2-фурил)пропионовой кислоты с 1,1 экв. этилового эфира муравьиной кислоты и 1,0 экв. гидрида натри  в 1,2-диметоксиэтаие при комнатной температуре приводит к об- разованию этилового эфира 2-формил-3- (2-фурил) пропионовой кислоты в виде масла с 75% выходом. Пример 7. Смесь этилового эфира 3- (З-метоксифенил)пропионовой кислоты (100 г) и этилового эфира муравьиной кислоты добавл ют по .капл м при перемешивании к металлическому натрию (11 г) в эфире (500 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнат-. ной температуре в течение 16 ч и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют эфиром, водную фазу довод т до рН Ц сол ной кислотой и повторно экстрагируют эфиром, затем эфирный (второй) экстракт упаривают досуха, получают этиловый эфир 2-формил-3- (3-метоксифенил)пропионовой кислоты (6,05 г) .. Пример 8. Этиловый эфир 3 (3 , , 5-триметоксифенил) пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натри  в 1,2-диметоксиэтане , получают этиловый эфир 2-формил-3-(3,,5-триметоксифенил ) пропионовой кислоты с выходом kk%. Пример 9. 2 ,3-дигидро-1 ,4-бeнзoдиoкcин-6-кapбoкcaльдeгид (т. пл. , полученный взаимодействием 3,-диоксибензальдегида с диметиловым эфиром этансулвфокислоты и гидроокисью кали ) конденсируют с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты в пиридине в присутствии пиперидина в качестве катализатора, полумают этиловый эфир 3-Гб-(2.,3-Дигидро-1 ,4-бензодиоксинил) акриловой кисло ь ), т. пл. k3-53°C, который восстанавливают водородом в присутствии палладиевого катализатора на угле, получаемый продукт подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натри  в 1,2-диметоксиэтанеI получают этиловый эфир 2-формил-3- 6-(2,3-дигидро-1 ,А-бензодиоксинил)3 пропионовой кислоты в виде масла. Пример 10. Смесь этилового эфира 3-(1-нафтил) пропионовой кислоты (18,01 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (8,88 г) добавл ют к суспензии гидрида натри  ( взвесь в масле, ,3 г) в 1,2-диметоксиэтане при перемешивании при 5 С. Полученную смесь перемешивают при 5 С в течении 1 ч и затем оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры. Добавл ют 300 мл воды и экстрагируют смесь хлороформом, остаточную воднуюфазу довод т до кислой реакции солвной кислотой, экстрагируют эфиром и экстракт упаривают, получают этиловый эфир 2-формил-З-(1-нафтил)пропионовой кислоты (16,5 г) в виде масла. Пример 11. Раствор метилата натри  (0,535 г натри ) в сухом метаноле (0 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии З-фтор-2 -метил- -нитропиридин-Н-оксида (2 г) в сухом метаноле (50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Дополни-тельное количество метилатз натри  (0,053 Г натри ) добавл ют к смеси, после чего ее кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют сол ной кислотой и упаривают досуха. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт упаривают досуха , получают 3, -Димeтoкcи-2-мeтилпиридин-К-оксид . Трифторацетоуксусный ангидрид С,О мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 3,1 Диметокси-2 -метилпиридин-Ы-оксида (1 ,91 г) в дихлорметане (25 мл) и смесь оставл ют сто ть при комнатной температур в течение 8 дней, в течение которых добавл ют трифторуксусный ангидрид ( 4,77 мл) двум  порци ми. Смесь упар вают досуха и остаток очищают экстра цией хлороформенного раствора водным бикарбонатом натри  и элюированием на силикагеле смесью метанол-хлороформа (1:9) полумают 2-оксиметил 3 диметоксипиридин (1,6 г). 2-оксиметил-3, -Диметоксипиридин при взаимодействии с тионилхлоридом в хлороформе дает 2-хлорметил-З, -диметоксипиридин гидрохлорид, т. пл 158-159°С (с разложением), который при обработке гидрохлоридом уротропина и гидридом натри  в этаноле дае 2-(,3,-ДИметокси-2-пиридилметилтио) этиламин. Примеры получени  целевых соединений (I) . Пример 1. Натрий (1,1$ г) раствор ют в метаноле (50 мл) и к охлажденному раствору добавл ют нитро гуанидин (,7 г). Смесь кип т т с об ратным холодильником в течение k мин добавл ют порци ми этиловый эфир-2-формил-3 (3 пиридил)пропионовой кис лоты (Э,3 г). Далее смесь кип т т с обратным холодильником в TeMeHVie мин, после чего упаривают досуха. К остатку добавл ют воду и смесь экс 90 610 рагируют хлороформом. Остаточную водную фазу довод т до рН 5 уксусной кислотой , выпавшей твердый остаток отфильтровывают , промывают и высушивают, получают 2-нитроамино-5 (3-пиридилметил )-4-пиримидон, т. пл. 21i ,5 21б°С , выход 38к$. Пример 2. Раствор этилового эфира 2-формил-З- (6-метил-З-пиридил) пропионовой кислоты (1,55 г) в метаноле (20 мл) добавл ют к перемешиваемому раствору метилата натри  (0,1б1 г натри ) в метаноле (20 мл). Тщательно высушенный нитрогуанидин (0,73 г) добавл ют к смеси, которую затем кип т т с обратным холодильником в течение ночи и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде (50 мл)и раствор экстрагируют хлороформом, после чего водную фазу довод т до рН 5 уксуснои кислотой. Выпавший твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-уксусна  кислота, получают 2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил ) 4-пиримидон (0,5 г, ) т. пл. 215-21б С (с разложением ) . Пример 3. Нитрогуанидин (6,05 г) добавл ют к раствору метилата натри  (приготовленного из 1,5 .г натри ) в абсолютном .метаноле (65 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 0,75 ч. Добавл ют этиловый эфир 3-(5,6-димeтил-3 nиpидил )-2-формилпропионовой кислоты (t,3 г) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 40 ч, после чего упаривают досуха. Добавл ют tO мл воды к остатку и смесь экстрагируют хлороформом. Водную фазу довод т до рН 6 сол ной кислотой и выпавший твер дый осадок отфильтровывают и пере|кристаллизовывают из смеси диметилформамид-этанол , получают 5-(5,6-диметил-3-пиридилметил )-2-нитроамино-А-пиримидон , т. пл. 212-213°С. Пример к Взаимодействие нитрогуанидина с этилатом натри  и этиловым эфиром 3-( метокси-2-пиридил) пропионовой кислоты, аналогично описанному в примере 3, дзет 2-нитроамино-5 (4-метокси-2-пиридилметил)пиримидон , т. пл, 13б-198°С (с разложением , из смеси этанол-уксусна  кислота ) . Пример 5. Нитрогуанидин (,7 г) добавл ют к раствору метилата натри  (1,15 г натри ) в метаноле n ( 50 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 мин. Этиловый эфир 2-формил-3(6:-метокси-3-пиридил )пропионовой кислоты (10,7 г добавл ют к смеси, после чего кип т  с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют хлороформом . Остаточный водный раствор довод т до рН 5 уксусной кислотой и выпавший твердыГ осадок отфильтровывают , получают 2-нитроамино-5-(6-метокси-3 пиридилметил ) - -пиримидон, т. пл. 183,5-186 С. Пример 6. Аналогично описанному в примере 5, из нитрогуанидина , метилата натри  и этиловрго эфира 2-формил-3-(2-метокси-4-пири- . дил)пропионовой кислоты получают 2-нитроамино-5 (2-метокси- -пиридил) - -пиримидон, т. Ил. 1S -ISSjS C (из водной уксусной кислоты). Пример 7. Этиловый эфир 2-формил-3- (2-фурил)пропионовой кислоты (2,0 г, 0,122 моль) добавл ют к смеси нитрогуанидина (12,б9 г, 0,122 моль) :i метилата натри  (3,09 0,13 моль натри  ) в метаноле, после чего смесь при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и раствор до вод т до рН k уксусной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5(2-фурилметил)-пиримидон (17,1 г, 59%). Образец, перекристаллизованный из смеси метанол-уксусна  кислота и из уксусной кислоты, имеет т. пл. . Пример 8. Этиловый эфир 2-формил-3 (3 метоксифенил)пропионово кислоты (10 г) добавл ют по капл м к перемешиваемой кип щей смеси метилат натри  (1,15 г натри ) и нитрогуанидина (25%-на  влажность, 5,5 г) в метаноле (250 мл), после чего смесь кип т т с обратным холодильником еще в течение 20 ч и затем упаривают досуха . Остаток раствор ют в еоде (100 мл), раствор экстрагируют эфиром и водную фазу довод т до рН 4. Выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из этанола, получают 2-ни Гроамино-5-(3-метоксифенил)-4-пирими дон (З, г, 29), т. пл, 178-179°С, Пример 9. Неочищенный этило вый эфир 2-формил-3-(3,,5-триметок сифенил)пропионовой кислоты (7,1 г) 6 при взаимодействии с нитрогуанидином (2,б2 г) и метилатом натри  при кип чении с обратным холодильником в метаноле в течение kO ч дает 2-нитроамино-5- ( 3, ,А-триметосифенил) -4-пиримидон , выход 13%. Пример 10. Раствор этилового эфира 2-формил-З- 5 (1 ,3 бeнзoдиoкcoлил ) пропионовой кислоты С/,5 г в метйноле (20 мл) добавл ют к метилату натри  в метаноле {полученному из 0,689 г натри  и 50 мл метанола). К перемешиваемой смеси добавл ют затем нитрогуанидин (3,12 г). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч и упаривают досуха, остаток раствор ют в 200 мл воды, после чего раствор экстрагируют хлороформом. Остаточную водную фазу довод т до рН 5 уксусной кислотой и выпавший белый осадок отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5 С5 (1,3-бензодиоксил метил - -пирммидон С,08 г), т. пл, 200-202 С, Образец, перекристаллизованный из водной уксусной кислоты, имеет т. пл. 201,5-202,5®С. Пример 11, Нитрогуанидин (11,11,10 г) добавл ют к метилату натри  (2,7б г натри ) в метаноле (100 мл) и кип т т с обратным.холодильником в течение 5 мин. Этиловый эфир 2-формил-3- 6-(2,3-Дигидро-1,k-бензодиоксинил} пропионовой кислоты (21,5 rj добавл ют по капл м к смеси и кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде и раствор экстрагируют хлороформом . Остаточную водную фазу довод т до рН 5 уксусной кислотой и выпавший твердый, осадок отфильтровывают и получают 2-нитроамино-5-Гб-(2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксинил)метил - -пиримидои (14,2 г, 58% т. пл. 19 419/°С . Образец, перекристаллизован ,ный из уксусной кислоты, имеет т. пл, 207-209 С. Пример 12. Нитрогуанидин (9,10 г) добавл ют к раствору метилата натри  (2,22 г натри ) в метаноле (100 мл) и кип т т с обратным холодиль НИКОМ в течение 45 мин. Добавл ют этиловый эфир 2-формил-З-(1 нафтил) пропионовой кислоты 06,05 г), смесь кис обратным холодильником в те„ . чение 20 ч, после чего упаривают досуха . Остаток внос т в воду и смесь экстрагируют хлороформом, рН остаточ139 ной фазы довод т уксусной кислотой до k. Выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получают 2-НИ1 роамино-5-(1 -нафтилме-. тил)-2-пиримидон, т. пл. 22б-227°С. Формула изобретени  1. Способ получени  производных 2-нитроаминопиримидона-4 общей формулы I .Н ds - X -VTii TI иН. .тнКОг где В - незамещенный пиридил или замещенный одной или несколькими метильными или иетоксигруппами, фурил, нафтил, 6-(2,3 Дигидро-1,1-бензодиоксинил ), 5-(1,3-бензодиоксолил) или феНИЛ , замещенный одной или нескольки76lit ми метоксигруппами, отличающ и и с   тем, что В -оксоэфир общей формулы II (JH.-dHj3 ok где В имеет указанные значени ; R - алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с нитрогуанидином .
  2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что процесс проводд ц присутствии основани . - по п. 2, о т ли ч а ющийс  тем, что в качестве осиовани  используют метилат натри , Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени , Под ред. Р. Эльдерфильда. т. 6 И Л М., I960, с. 200.
SU802932201A 1978-04-11 1980-06-11 Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 SU906376A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1404978 1978-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU906376A3 true SU906376A3 (ru) 1982-02-15

Family

ID=10034068

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792747652A SU944504A3 (ru) 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных 2-аминопиримидона
SU802932201A SU906376A3 (ru) 1978-04-11 1980-06-11 Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792747652A SU944504A3 (ru) 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных 2-аминопиримидона

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4523015A (ru)
EP (1) EP0004793B1 (ru)
JP (1) JPS54138580A (ru)
KR (1) KR820002136B1 (ru)
AT (1) AT372956B (ru)
AU (1) AU527202B2 (ru)
CA (1) CA1138453A (ru)
CS (1) CS210684B2 (ru)
CY (1) CY1194A (ru)
DD (1) DD142878A5 (ru)
DE (1) DE2961652D1 (ru)
DK (1) DK147379A (ru)
ES (1) ES479469A1 (ru)
FI (1) FI791143A (ru)
GR (1) GR66986B (ru)
HU (1) HU180081B (ru)
IE (1) IE48080B1 (ru)
IL (1) IL57005A (ru)
IT (1) IT1118476B (ru)
KE (1) KE3284A (ru)
MX (1) MX5898E (ru)
MY (1) MY8500703A (ru)
NO (1) NO791225L (ru)
NZ (1) NZ190122A (ru)
PH (2) PH16240A (ru)
PL (2) PL117998B1 (ru)
PT (1) PT69464A (ru)
RO (1) RO76810A (ru)
SU (2) SU944504A3 (ru)
YU (1) YU84179A (ru)
ZA (1) ZA791616B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (ru) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
CA1140129A (en) * 1979-08-21 1983-01-25 Ronald J. King 4-pyrimidone derivatives
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
ZA823149B (en) * 1981-05-27 1983-03-30 Smithkline Beckman Corp Chemical process
PT74865B (en) * 1981-05-27 1983-12-07 Smithkline Beckman Corp Process of preparing a 2-(pyridylbutylamino)-pyrimidone and of its pharmaceutically acceptable salts
DK230482A (da) * 1981-05-30 1982-12-01 Smith Kline French Lab Pyrimidonsalt og fremstilling heraf
US4772704A (en) * 1983-09-21 1988-09-20 Bristol-Myers Company 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
CN107698501A (zh) * 2017-10-25 2018-02-16 遵义医学院 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787372A (fr) * 1971-08-09 1973-02-09 Ici Ltd 2-nitroamino-6-hydroxy-4-methylpyrimidines substituees en position 5
GB1383676A (en) * 1972-07-14 1974-02-12 Ici Ltd Process for making diethylamino pyrimidine derivatives
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4145546A (en) * 1975-10-02 1979-03-20 Smith Kline & French Laboratories Limited 4-Pyrimidone compounds
IN146736B (ru) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
ZA793392B (en) * 1978-07-15 1980-08-27 Smith Kline French Lab Isoureas and isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
IE790364L (en) 1979-10-11
PH16841A (en) 1984-03-15
ES479469A1 (es) 1979-07-16
DK147379A (da) 1979-10-12
ATA267079A (de) 1983-04-15
IT7967751A0 (it) 1979-04-09
NZ190122A (en) 1982-03-09
AU527202B2 (en) 1983-02-24
PL214792A1 (ru) 1980-03-24
CS210684B2 (en) 1982-01-29
PL118404B1 (en) 1981-10-31
PL117998B1 (en) 1981-09-30
RO76810A (ro) 1981-05-30
DD142878A5 (de) 1980-07-16
US4523015A (en) 1985-06-11
EP0004793A2 (en) 1979-10-17
CY1194A (en) 1983-12-31
NO791225L (no) 1979-10-12
YU84179A (en) 1983-04-30
IL57005A (en) 1983-11-30
GR66986B (ru) 1981-05-15
FI791143A (fi) 1979-10-12
CA1138453A (en) 1982-12-28
EP0004793A3 (en) 1979-11-28
SU944504A3 (ru) 1982-07-15
MY8500703A (en) 1985-12-31
HU180081B (en) 1983-01-28
JPS54138580A (en) 1979-10-27
DE2961652D1 (en) 1982-02-18
AT372956B (de) 1983-12-12
MX5898E (es) 1984-08-22
IE48080B1 (en) 1984-09-19
ZA791616B (en) 1980-04-30
KR820002136B1 (ko) 1982-11-15
IT1118476B (it) 1986-03-03
PT69464A (en) 1979-05-01
PH16240A (en) 1983-08-11
AU4571479A (en) 1979-10-18
KE3284A (en) 1983-05-13
EP0004793B1 (en) 1981-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU999971A3 (ru) Способ получени производных пиримидона-4 или их кислотно-аддитивных солей
SU906376A3 (ru) Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4
US4723011A (en) Preparation of substituted and disubstituted-pyridine-2,3-dicarboxylate esters
SU537625A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена
SU888815A3 (ru) Способ получени нитросоединений
KR100211629B1 (ko) 피리딘디카르복실레이트 화합물 및 그 제조방법
US4413127A (en) Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
CZ282880B6 (cs) Způsob přípravy substituovaných a nesubstituovaných 2,3-pyridinkarboxylátů
CS183491A3 (en) Process for preparing dialkylpyridine-2,3-dicarboxylates and derivatives thereof
SU1042612A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
SU1033003A3 (ru) Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US4223149A (en) Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4417054A (en) 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
JP3219946B2 (ja) 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
US4469871A (en) Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones
YAMANAKA et al. Studies on Pyrimidine Derivatives. XVIII. Reaction of Active Methyl Groups on Pyrimidine N-Oxides
US5405987A (en) Process for preparing pyridine and quinoline derivatives
KR890001543B1 (ko) 2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법
Moffett Azacoumarins
US4789743A (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines
CS210685B2 (cs) Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů
SU415872A3 (ru) Способ получения производных 4-имино-1,4- дигидропиридинов
SU1020003A3 (ru) Способ получени производных пиримидона
KR880001850B1 (ko) 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법