KR890001543B1 - 2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법 - Google Patents

2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법
본 발명은 강심제로서 효과적인 1, 2-디하드로-6-(저급 -알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴류 및 니코틴 아미드류의 제조시에 중간체로서 유용한 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급-알킬 케톤과 그의 염류 및 이들의 제법에 관한 것이다.
미국 특허 4, 313, 951중에는 피리디닐메틸 저급알킬케톤을 우선 디메틸포름아미드 디-(저급-알킬) 아세탈과 반응시켜 1-(피리디닐)-2-(디메틸아미노) 에테닐 저급-알킬케톤을 생성시킨 후 상기 케톤을 시아노아세트아미드와 반응시키고 반응혼합물을 산성화함으로써 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴을 제조하는 방법이 소개되어 있다. 동일방법이 미국특허 4, 276, 293에 소개되어 있다.
미국 특허 4, 223, 149에는 알파-(피리디닐)-베타-[디-(저급알킬)아미노]-아크로레인을 저급알카놀중에서 말로 노니트릴과 반응시켜 1, 2-디하이드로-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴을 제조하는 방법이 소개되어 있다.
미국 특허 2, 284, 121에 촉매시약으로서 약산성 화합물 예컨대 염화아연을 사용하여 "옥시알킬리덴화합물"을 제조하는 진보된 방법이 소개되어 있으며 이 방법은 디메틸말로네이트와 트리에틸오르토포르메이트를 촉매량의 염화아연과 무수초산 존재하에 반응시켜 에톡시메틸렌 말론산 디에틸에스테를 제조하는데 특히 유용하다.
메째리츠키등(Russinama Chemical Reviews 42(5), 392-402 및 410(1973))이 "오르토에스테르의 성질과 유기합성에서의 그들의 사용"이라는 표제하에 쓴 논문에 "오르토에스테르와 활성메틸렌기를 함유하는 물질과의 반응'이라는 부분이 있으며(P399-402) 그중에는 반응체를 과량의 무수초산 존재하에 가열하여 디에틸말로네이트를 트리에틸오르토포르메이트와 반응시킴으로써 디에틸 에콕시메틸렌말로네이트를 생성시키는 것이 나타나있다.
미국 특허 번호 4, 347, 363에는 피리디닐메틸 메틸케톤을 에톡시메틸렌말로노니트릴과 반응시켜 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴을 제조하는 방법이 소개되어있다.
본 발명에선 피리디닐메틸 저급-알킬 케톤을 우선 트리(저급-알킬) 오르토포르메이트, 무수초산 및 초산과 반응시켜 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐) 에테닐 저급-알킬케톤을 생성한 다음 이 케톤을(1) 염기성 축합시약존재하에 시아노아세트아미드 또는 말론아미드와 반응시키고 반응혼합물을 중화하거나 또는 (2)저급알카놀중에서 말로노니트릴과 반응시킴으로써 강실활성을 가진 1, 2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴 또는 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴아미드류를 제조한다.
상기와 같이 생성된 치환 니코티노니트릴류 및 니코틴아미드류와 그들의 강심제로서의 사용이 상기 미국 특허 4, 313, 951에 소개되어 있다.
본 발명은 구조식
Figure kpo00001
(Ⅰ)의 피리디닐메틸 저급-알킬케톤을 트리-(저급알킬)오르토포르메이트, 무수초산 및 초산과 반응시켜 구조식(Ⅱ)
Figure kpo00002
의 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)-에테닐 저급-알킬케톤을 생성하고 이 케톤(Ⅱ)을 (1) 염기성축합시약 존재하에 시아노아세트아미드나 말론아미드와 반응시키고 반응혼합물을 중화하거나 또는 (2) 저급 알카놀중에서 말로노니트릴과 반응시켜하기 구조식(Ⅲ)의 1, 2-디하이드로-6-RY-2-옥소-5-PY-니코티노니트릴 또는 1, 2-디하이드로-6-R-2-옥소-5-PY-니코틴아미드를 생성시키는 것으로 구성된 3단계 공정을 포함한다.
Figure kpo00003
상기식에서 R과 R'는 각기 저급-알킬이며 PY는 4-또는 3-피리디닐이거나 또는 1-2개의 저급알킬치환분을 갖는 4-또는 3-피리디닐이며 Q는 각기(1) 시아노 또는 카바밀이거나(2) 시아노이다. 한 바람직한 구체예에서는 4(또는 3)-피리디닐메틸 메틸케톤을 우선 트리에틸 또는 트리베틸오르토포메이트, 무수초산 및 초산과 반응시켜 2-에톡시(또는 메톡시)-1-(4-또는 3-피리디닐)에테닐메틸(또는 에틸) 케톤을 생성시킨 후 후자 케톤을 시아노아세트아미드 몰당 적어도 1몰당량의 알칼리수산화물 존재하에 저급-알카놀중에서 시아노아세트아미드와 반응시키고 이 반응혼합물을 중화하여 1, 2-디하이드로-6-메틸 (또는 에틸)-2-옥소-5-[4(또는 3)-피리디닐] 니코티노니트릴을 생성시킨다. 특히 바람직한 한 구체예에서는 4-피리디닐메틸 메틸케톤을 우선 트리에틸오르토포르메이트, 무수초산 및 초산과 반응시켜 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 생성한 후 이 후자캐톤을 시아노아세트아미드 몰당 적어도 1몰당량의 수산화나트륨 존재하에 메탄올중에서 시아노아세트 아미드와 반응시키고 반응혼합물을 중화하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴을 생성시킨다.
본 발명은 상기 구조식(Ⅱ)의 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급-알킬케톤(여기서 R과 R'는 각기 저급알킬이며 PY는 4-또는 3-피리디닐임) 또는 그의 산부가염도 포함한다.
상기 케톤(Ⅱ)은 상기 방법에 중간체로서 유용하다. 본 발명의 이런면으로 바람직한 케톤류는 R이 메틸 또는 에틸이며 R'가 에틸 또는 메틸이며 PY가 4-피리디닐 도는 3-피리디닐인케톤이다. 특히 바람직한 케톤(Ⅱ)은 R이 메틸이고 R'가 에틸이며 PY가 4-피리디닐인 것이다. 여기서 사용된 "저급알킬"이란 용어는 예컨대 구조식 Ⅰ,Ⅱ 또는 Ⅲ에서의 R이나 구조식 Ⅱ에서의 R' 4-또는 3-피리디닐에서의 하나 또는 두개의 치환분에서 사용된 것으로 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬시 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 이소프로필, n-부틸, 2-부틸 또는 이소부틸등을 나타낸다.
여기서 사용된 '저급 알카놀"이란 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-4알카놀로서 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판을, 2-프로판을, n-부탄올, 2-부탄올 또는 2-메틸-n-프로판올로서 표시된다.
여기서 사용된 'PY'이란 용어는 4- 또는 3-피리디닐이나 1-2개의 저급알킬을 함유하는 4- 또는 3-피리디닐로서 예컨대 2- 메틸-4-피리디닐, 3- 메틸-4-피리디닐, 2- 메틸-3-피리디닐, 2- 메틸-4-피리디닐, 2,6- 디메틸-4-피리디닐, 6- 메틸-3-피리디닐(또는 2- 메틸-5-피리디닐도 명명됨), 2,3-디메틸-4-피리디닐, 2- 에틸-4-피리디닐, 2-이소프로필-4-피리디닐, 2-n-부틸-4-피리디닐, 2, 6-디에틸-4-피리디닐, 2, 6-디이소프로필-4-피리디닐등으로 표시된다.
구조식(Ⅱ)의 본발명의 화합물들은 유기염이나 산-부가염 형태 모두 이용되며 두 형태 모두 본 발명 범위에 포함된다. 산부가염은 단지 좀더 사용하기 편리한 형태이며 실지로 염기형태 사용에 대해 염형태 고유량이 사용된다. 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산에는 유기 염기와 결합하여 제약상 허용되는 염을 형성하는 것들이 바람직하게 포함된다. 본 발명을 실시하는데 있어 유기염기형태나 그의 초산염 형태를 사용하는 것이 편리하나, 본 발명에 포함되는 기타 적합한 제약상 허용되는 염들에는 염산, 황산, 인산, 설파민산과 같은 무기산과 구연산, 젖산, 주석산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설파민산, 퀴닌산과 같은 유기산으로부터 유도된 염산염, 황산염, 인산염, 설파민산염, 구연산염, 젖산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥실설파민산염, 퀴닌산염등이 있다.
상기 구조식(Ⅱ)의 화합물의 산부가염을 유기염기를 수용액이나 수성알콜용액에 또는 적당한 산을 함유하는 적당한 용매에 용해시킨 후 용액을 증발시키거나 유기염기와 산을 유기용매중에서 반응시킨후 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 제조한다.
비록 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 바람직하나 모든 산부가염이 본 발명의 범주에 포함된다. 비록 특정염 그 자체는 예컨대 정제나 분리의 목적으로만 염을 형성시킬때 또는 제약상허용되는 염을 이온 교환법에 의해 제조하는데 중간체로서 사용될때와 같이 오직 중간생성물로서만 바람직하나 모든 산부가염이 유리염기형태의 공급원으로서 이용된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 생성물의 분자구조는 적외선 스펙트럼, 핵자기공명스펙트럼, 매스스펙트럼, 크로마토그라피에 의해 제공된 자료를 근거로 원소 분석 이론치와 실측치를 상응시켜 결정한다.
본 발명을 이용하고 수행하는 방법을 의약화학분야에 숙련된자가 동일하게 이용하고 수행할 수 있도록 하기에 설명해 놓았다.
본 발명의 방법은 트리-(저급-알킬) 오르토포르메이트, 바람직하게는 트리에틸 또는 트리메틸오르토포르메이트를 용매로서 초산중에서 (피리디닐) 메틸저급 알킬케톤(Ⅰ) 및 무수초산과 혼합하여 줌으로써 수행된다. 발열반응이 진정된 후 반응 혼합물을 TLC 분석에 의해 반응이 완결된것으로 나타날때까지 주위온도에서 교반하여 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급-알킬케톤(Ⅱ)을 제조한다. 반응은 트리-(저급-알킬)오르토포르메이트와 무수초산을 각기 과량 사용하여 수행하며 케톤 몰당 각기 1.3-1.7몰과 2.0-3.0몰을 사용하는 것이 바람직하다.
결과 생성된 중간체케톤(Ⅱ)은 더 정제하지 않고, 다음 단계에 사용될 수 있으며 소망에 따라 분리하거나 더 정제할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 화합물 시아노아세트아미드나 말론 아미드와 반응시켜 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐) 니코티노니트릴(Ⅲ, Q는 CN) 또는 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐) 니코딘아미드(Ⅲ, Q는 CONH2)를 생성시키는 반응은 반응체를 시아노아세트아미드 또는 말론 아미드 몰당 적어도 1몰당량의 염기성 축합시약 존재하에 적당한 용매 중에서 가열한 후 반응 혼합물을 중화시킴으로써 수행된다. 시아노아세트아미드를 사용하는 반응 염기성축합시약으로서 알칼리수산화물, 바람직하게는 고체 형태나 농축수용액 형태의 수산화나트륨을 저급-알카놀, 바람직하게는 메탄올중에서 사용하여 수행하는 것일 바람직하다. 말론아미드를 사용하는 경우 반응은 용매로서 저급-알카놀, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 사용하고 염기성축합시약으로서 알칼리 저급-알콕사이드 바람직하게는 나트륨 메톡사이드나 나트륨에톡사이드를 사용하여 수행할 수 있다. 기타 사용될 수 있는 염기성 축합시약에는 알칼리탄산염류, 예컨대 탄산나트륨이나 탄산칼륨, 트리-(저급알킬)-아민과 같은 저급-3급-아민류 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 벤질디-(저급-알킬) 아민류 예컨대 벤질디메틸아민과 같은 것이 포함되며 수성저급알카놀 중에서 사용하는 것이 바람직하다. 기타 염기성 축합시약에서 수산하나트륨, 리늄디에틸아미드, 리튬디이소프로필아미드와 같은 것이 포함되며 이들은 반양자성용매 예컨대 아세토니트릴, 벤젠, 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란과 같은것중에서 사용된다. 중화단계는 알칼리성 반응 혼합물에 적당한 산 예컨대 초산을 첨가하여 pH를 바람직하게는 약 6-8로 함으로써 수행된다.
1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-5-(피리디닐) 니코티노니트릴 및 상응하는 치환-니코틴아미드를 제조하는데 있어 본 발명의 방법이 종래의 래쉬 및 필리몬법보다 유리한점은 값이 싸고 손쉽게 이용할 수 있는 출발물질을 사용하는 점과 제약상 순수한 생성물을 좀더 손쉽게 생성할 수 있다는데 있다. 예컨대 트리에틸오르토포르메이트는 디메틸포르아미드 디메틸아세탈보다 훨씬 덜 비싸며, 대규모 대량 생산에 필요한 다량을 훨씬 손쉽게 구할 수 있다. 또한 종래의 중간체보다 2-(저급-알콕시)-1-(4-피리디닐)에테닐 저급-알킬케톤(Ⅱ)을 사용했을때 얻는 예상외의 이점은 2-(저급-알콕시)-1-(4-피리디닐)에테닐 저급-알킬케톤에 시아노아세트아미드를 첨가했을때 지역선택성의 정도가 훨씬 크다는 점이다. 따라서 시아노아세트아미드를 종래의 중간체인 2-디메틸아미노--1-(4-피리디닐) 에테닐메틸케톤 대신 2-에톡시-1-(4-피리디닐) 에테닐메틸케톤과 반응시켜 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴을 제조하면 그 결과 이성체 부산물인 1, 2-디하이드로-4-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코틴아미드가 덜 생기게 되며 따라서 제약상 순수한 화합물을 생성하는데 요구되는 정제법이 간편해진다.
또 다른 이점은 1단계로 1-(4-피리디닐) 에테닐메틸케톤을 생성한 후 상기 케톤을 2단계로 시아노아세트아미드 및 적어도 몰당량의 수산화나트륨(고형 또는 농후한 수용액 형태)과 메탄올 중에서 반응시켜 상기 니코티노니트릴을 생성함으로써 4-피리디닐메틸 메틸케톤으로 출발하는 2단계 공정에 의해 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴을 제조하는 특히 바람직하는 방법에 의해 얻어진다. 따라서 2단게 제조는 중간체인 1-(4-피리디닐) 에테닐메틸케톤을 분리하지 않고 한 용기에서 편리하게 수행될 수 있다. 또한 축합제로서 저렴한 수산화나트륨을 사용함으로써 더 경제적이다. 또한 이 방법은 상기 니토티노니트릴 최종 생성물을 디메틸포름아미드로부터 재결정시킬 필요가 없으며, 최종 생성물인 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐) 니코티노니트릴이 높은 수율로 좀더 순수한 상태로 얻어진다.
하기 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명해주나 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 A]
2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤류 A-1, 2-에톡시-1-(4-피리디닐) 에테닐 메틸케톤
(4-에톡시-3-(4-피리디닐)-3-부텐-2-온)
135g(1m.)의 1-(4-피리디닐)프로판-2-온을 21 3경플라스크에 있는 트리에틸오르토포르메이트 249ml(1.5m.)와 무수초산 259ml(2.7m.)의 초산 250ml용액중에 첨가했다. 약한 발열반응이 일어나 30분후 온도가 21℃로부터 최고56℃로 상승되었다. 반응혼합물을 12-15시간동안 또는 이동상으로부터 클로로포름/메탄올 3 : 1혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 TLC로 측정했을때 반응이 완결된 것으로 나타날때까지 충분한 시간동안 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 감압하에 80℃의 온도에서 증발제거했다. (수분흡인기), 에탄올(200ml)를 첨가한 후 진공에서 95℃ 온도로 더 증류하여 과량의 무수초산을 제거했다. (에탄올 대신 메탄올을 사용할 수도 있다). 주로 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤으로 구성된 심적색 오일상태의 잔사 177.8g을 더 정제하지 않고 직접 다음단계(실시예 B-1)에 사용했다.
A-2. 2-에톡시-1-(4-피리디닐) 에테닐 메틸케톤
1-(4-피리디닐)프로판020온 104.5g(0.77m.)에 트리에틸오르토포르메이트 141ml(0.85m.) 무수초산 175ml(1.86m.) 및 초산 200ml를 계속 첨가하면 발열반응이 일어나 30분에 걸쳐 온도가 23℃에서 49℃로 상승된다. 반응 혼합물을 주위온도에서 약 16시간동안 교반하고 진공에서 가열하여 휘발성물질을 제거했다. 잔사를 초산에틸에 용해시키고 혼합물을 거품이 안생길때까지 포화 중탄산나트륨으로 처리했다. 유기층을 분리하고 건조황산나트륨상에서 건조하고 활성탄으로 처리하여 탈색한후 여과했다. 여액을 진공에서 가열하여 용매를 제거하고 잔사를 에테르 300ml와 함께 5분간 흔들면 결정이 생성된다. 혼합물을 빙욕에서 교반하고 분리된 고체를 모으고 냉에테르로 세척한 후 45℃에서 건조하여 오렌지색 고체 78.5g을 얻었다. 고체를 탈색탄(5g)을 사용하여 이소프로필아세테이트 200ml로 재결정했다. 탈색탄을 제거한 후 얻어진 여액을 냉각하면 고체가 분리된다. 고체를 모으고 냉에테르로 세척하고 45℃ 오븐에서 하룻밤 진공건조하여 융점 84-88℃의 2-에톡시-1-(40피리디닐)에테닐메틸케톤 63g을 얻었다.
2-에톡시-2-(4-피리디닐)-에테닐메틸케톤의 산부가염은 2-에톡시-1-(40피리디닐)에테닐메틸케톤 1g의 메탄올 20ml중 혼합물에 적당한 한, 예컨대 염산, 메탄설폰산, 농황산, 농인산을 첨가하여 pH를 챠ㄱ 2-3으로 하고 혼합물을 부분증발시킨후 냉각하고, 침전된 염, 예컨대 염산염, 메탄설폰산염, 황산염, 인산염을 모음으로써 편리하게 제조된다.
트리에틸오르토포르메이트 대신 몰 당량의 트리메틸오르토포트메이트나 트리-n-프로필오르토포르메이트를 사용하는 것외엔 실시예 A-2에 설명된 방법에 따라 실시예 A-3 및 A-4의 화합물을 제조할 수 있었다.
A-3. 2-메톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤.
A-4. 2-m-프로폭시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤
1-(4-피리디닐)프로판-2-온 대신 몰당량의 적당한 (피리디닐)-메틸 저급-알킬케톤을 사용하는 것외엔 실시예 A-2의 방법에 따라 실시예 A-5 내지 A-10의 상응하는 2-에톡시-1-(피리디닐)-에테닐 저급-알킬케톤을 얻을 수 있었다.
A-5. 1-(3-피리디닐)프로판-2-온을 사용하여 2-에톡시-1-(3-피리디닐)에테닐메틸케톤 제조.
A-6. 1-(2-메틸-4-피리디닐)프로판-2-온을 사용하여 2-에톡시-1-(2-메틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤 제조.
A-7. 1-(2-에틸-4-피리디닐)프로판-2-온을 사용하여 2-에톡시-1-(2-에틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤 제조.
A-8. 1-(2, 6-디메틸-4-피리디닐)-프로판-2-온을 사용하여 2-에톡시-1-(2, 6-디메틸-4-피리디닐)-에테닐메틸케톤 제조.
A-9. 1-(4-피리디닐)부탄-2-온을 사용하여 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐에틸케톤 제조.
A-10. 1-(4-피리디닐)펜탄-2-온을 사용하여 2-에톡시-2-(4-피리디닐)에테닐 n-프로필케톤 제조.
A-11. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐에틸케톤.
트리에틸오르토포르메이트 125ml, 1-(4-피리디닐)부탄-2-온 74.5g, 무수초산 130ml, 빙초산 125ml을 사용하는 것외엔 실시예 A-1에 설명된 방법에 따라 주로 상기 케톤을 구성된 암적색오일을 113g을 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계(실시예 C-8)에 사용했다.
[실시예 B]
1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니토티노니트릴류
B-1. 1, 2-디하이드로 -6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
2-에톡시-1-(4-피리디닐)-에테닐메틸케톤(실시예 A-1) 69.5g을 에단올 300ml에 용해가고 이 용액에 말로니트릴 13.2g을 첨가했다. 결과생성된 혼합물을 5시간동안 환류하면 약 30분후 부터 결정이 분리되기 시작한다. 반응혼합물은 실온으로 냉각되게 하고, 미세한 침상 침전을 여과한 후 에탄올로 세척하고 90℃ 진공오븐에서 건조하여 융점>300℃의 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐0-니코티노니트릴 25.4g을 얻었다. 모액을 농축시켜 생성물(융점>300℃) 2.1g을 더 얻었다.
B-2. 1, 2-디하이드로-6-메틸 -2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴
2-메톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케논(실시예 A-2) 64.5g, 말로니트릴 13.2g, 에탄올 300ml를 사용하여 실시예 B-1의 방법에 따라 상기화합물(융점.300℃) 15.3g을 제조했다.
모액을 농축한 후 회전증발기내에서 건조하고 잔류물질을 에탄올로 결정화하여 융점>300℃의 생성물 6.2g을 더 얻었다.
2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤 대신 몰당량의 적당한 2-알콕시-1-(피리디닐)에테닐 저급-알킬케톤을 사용하는 것외엔 실시예 B-1의 방법에 따라 실시예 B-3-B-8의 상응하는 1, 2-디하이드로-6-(저급알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)티코티노니트릴을 얻을 수 있었다.
B-3. 2-에톡시-1-(3-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)니코티노니트릴 제조.
B-4. 2-에톡시-1-(2-메틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
B-5. 2-에톡시-1-(2-에틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여5-(2-에틸-4-피리디닐)-1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소니코티노니트릴 제조.
B-6. 2-에톡시-1-(2, 6-디메틸-4-피리디닐)-에테닐메틸케톤을 사용하여, 1, 2-디하이드로-6-메틸-5-(2, 6-디메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
B-7. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 6-에틸-1, 2-디하이드로-6-5-(4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
B-8. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)-에테닐 n-프로필케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-n-프로필케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
[실시예 C]
1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)-니코티노니트릴류 또는 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴 아미드류.
C-1. 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴.
나트륨 메틸레이트(189g, 3.5m)을 무수 메탄올(60℃)2l에 첨가한 후 여기에 시아노아세트아미드 105g(1.25m)을 첨가하고 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤(실시예 A-1으로 얻은 것) 177.8g(1m)의 메탄올 500ml중 용액을 가능한한 빨리 첨가했다(55℃). 반응혼합물을 환류온도로 되게하면 도중에 생성물이 분리되기 시작하며, 초기엔 교반할 수 없는 겔상태로서 분리되다가 환류온도에 도달하면 생성물은 쉽게 교반할 수 있으나 점조한 슬러리 상태로 결정화한다. 환류를 1시간 계속한다. 반응물을 55℃로 냉각하고 5부에 걸쳐 빙초산 150ml(2.62m)(63℃)로 처리했다. 메탄올 2l를 대기압하에서 증류제거하여 페이스트를 얻었다. 이 페이스트에 냉각 2l를 첨가하고 초산 10ml를 사용하여 pH를 6.5-7.0으로 맞추었다. 반응혼합물을 5℃이하로 냉각했다. 고체를 깔대기에 모으고 냉수 2×500ml로 세척한후 가압건조하고 65℃진공실에서 하룻밤 건조하여 분홍색이 되는 갈색의 고체 147.5g을 얻었다. 이 고체 42.2g을 실온에서 8% 수성 NaOH 100ml에 첨가했다.
혼합물을 용해될때까지 교반하고(5분간) 탈색탄 4g으로 처리한 후 5분간 더 교반했다. 결과 생성된 혼합물을 미세하게 분할된 여과 보조대 예컨대 셀룰로오즈 기재 여과보조대(솔카플럭
Figure kpo00004
)나 규조토와 같은 것을 통해 여과했다. 여과 케이크를 2×25ml 물로 세척하고 여액을 모았다. 여액을 빙초산 12ml로 처리하여 pH 6.5-7.0으로 했다. 점조한 슬러리를 15분동안 교반하면서 90℃에서 가열했다. 10℃이하로 냉각하고 여과한후 2×50ml 물로 수세하여 엷은 분홍색 고체를 얻었다. 이 물질을 65℃ 진공에서 하룻밤 건조하여 엷은 분홍색 고체 41g(97% 회수)를 얻었다. 이 고체 37.5g을 디메틸포름아미드 200ml와 함께 가열하여 용해하고 용액을 교반하면서 실온으로 냉각되게 한 후 얼음중에서 냉각하고 생성물을 여과하고 초산에틸 2×100ml로 세척하고 65℃에서 하룻밤 진공건조하여 회백색 고체 상태의 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코니노니트릴(융점>300℃) 34 g(91% 회수)를 얻었다.
2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤 대신 몰당량의 적당한 2-알콕시-1-(피리디닐)에테닐저급알킬케톤을 사용하여 실시예 C-2~C-7의 상응하는 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴을 얻을 수 있었다.
C-2. 2-에톡시-2-(3-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로 -6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴 제조.
C-3. 2-에톡시-2-(2-메틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
C-4. 2-에톡시-2-(2-에틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 5-(2-에틸-4-피리디닐)-1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-옥소니코티노니트릴 제조.
C-5. 2-에톡시-2-(2,6-디메틸-4-프리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로 -6-메틸-2-옥소-5-(2,6-디메틸-4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
C-6. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐 n-프로필 케톤을 사용하여 1,2-다하이드로-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
C-7. 2-메톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤이나 2-(n-프로폭시0-1-(4-프리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여, 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 제조.
C-8. 6-에틸-1,2-디하이드로-5-(4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴
나트륨 메톡사이드 95g(1.75m) : 무수메탄올 1l, 시아노아세트아미드 52.5g(0.625m) 및 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐에틸케톤 113g(0.5m)을 사용하며 1시간 환류하고 따뜻한 반응 혼합물에 빙초산 75ml를 첨가하여 메탄올 1l를 증류 제거하고 물 1l를 첨가하여 초산을 첨가하여 pH를 6.5으로 조절하고 빙욕중에서 혼합물을 냉각하고 침전된 생성물을 모아, 소량의 에탄올과 에테르로 연속해서 세척한 후 65℃ 진공실에서 건조하는 것외엔 실시예 C-1에 설명된 방법에따라 상기 화합물 92g(융점>300℃)을 제조했다.
시아노아세트아미드 대신 몰당량의 말론 아미드를 사용하고 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤대신 적당한 2-알콕시-1-(피리디닐)에테닐 저급 알킬케톤 사용하거나 상기 케톤을 사용하는 것외엔 실시예 C-1의 방법에 따라 실시예 C-9 내지 C-12의 상응하는 1,2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)니코틴 아미드를 얻을 수 있었다.
C-9. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아미드 제조.
C-10. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코틴아미드 제조.
C-11. 2-에톡시-1-(3-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-티코틴아미드 제조.
C-12. 2-에톡시-1-(2-메틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(2-메틸-4-피리디닐)니코틴아미드 제조.
C-13. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴.
1130l용 유리내장 케톤에 교반하면서 초산 71.3kg(186.4몰), 무수초산 12.3kg(120.6몰) 트리에틸오르토포르메이트 7.32kg(49.5몰)을 넣어 19℃에서 맑은 무색용액을 얻었다. 이 용액에 교반하면서 1-(4-피리디닐)-2-프로판온 5.24kg(38.0몰)을 첨가하고 약한 발열반응을 관찰했다. 11/2시간 후 발열반응이 진정될때까지 (13/4시간) 최대온도 50℃를 유지시키기 위해 약간 냉각시켰다. 실온에서 17시간동안 교반하여 붉은 오렌지색용액(최종온도 26℃)을 얻고 이를 캐틀자켓내에서 60-70℃의 물을 사용하여 진공농축시켜 총용량을 약 11-12l로 줄였다(2시간 소요).
초산염 형태로 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤중에 함유된 농축물을 20℃로 냉각하면서 메탄을 52l로 조심스레 희석했다. 2-시아노아세트아미드(4.4kg, 53.3몰)를 첨가한 후 35% 수산화나트륨 수용액 6.1l를 첨가하여 pH를 12로 되게 했다. 35% 수산화나트륨용액 4.42l(53.3몰)을 더 첨가하고 혼합물을 1시간동안 가열환류했다(폿온도 70℃). 50℃로 냉각한 후 초산 4.6l를 첨가하여 pH를 6.0-6.3으로 조절했다. 혼합물을 15분간 0℃로 냉각하고 71㎝직경의 세라믹진공 훨러상에서 여과했다. 여과케익을 냉메탄올 7.6l로 세척한 후 탈이온수 19l로 세척했다. 60℃ 진공에서 건조하여 분홍색 분말 상태의 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴 6.38kg(79.4%수율) 얻었다. 이 생성물은 TLC로 판정시 99.0-99.5% 순수했다. 여액을 약 1/2용량으로 진공농축하고 물을 첨가해 원래 용량으로 희석한 후 진공에서 3/4용량으로 농축시키고 생성물을 모아 2차 결정 323g(이론수율의 4%)를 얻었다. 상기 분홍색분말 6.38kg중 6.36kg을 하기와 같이 더 정제했다. 130l유리내장케틀에 탈이온수 17.5l, 35%수산화나트륨수용액 2.8l를 넣었다. 생성물 6.36kg을 첨가하고 결과 생성된 용액을 주위온도에서 15분간 목탄 670g으로 처리했다. 목탄을 미세하게 분할된 여과보조대, 예컨대 셀룰로오즈기제 여과보조대(솔카플럭
Figure kpo00005
)이나 46㎝ 세라믹 진공 휠터상 규조토를 통해 여과하여 제거하고 여과케익을 탈이온수 7.65l로 세척했다. 여액과 세액을 모아 초산(2.16l)로 서서히 처리하여 (1/2시간이상) pH 6.5로 했다. 주위온도에서 45분간 교반한 후 생성물을 71㎝ 세라믹휠터에 모으고 탈이온수 15l로 세척했다. 60℃에서 하룻밤 진공건조하여 융점>300℃의 희백색 생성물 상태의 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐0니코티노니트릴 6.22kg을 얻었다(6.22/6.36=97.8%수율).
C-14. 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)니코티노니트릴
메탄올 41ml에 용해된 2.6g의 수산화나트륨펠렛을 함유하는 용액에 교반하면서 시아노아세트아미드 2.5g을 첨가했다 완전용해된 후 (약 5분)이 용액에 메탄올 15ml중에 2-에톡시-1-(4-피리디닐)-에테닐메틸케톤을 5.0g 함유하는 용액을 첨가하고 50℃로 냉각한 후 초산 4.2ml로 처리했다. 메탄올을 대기압하에서 증류제거하고 잔사를 물 55ml로 처리했다. pH가 6.0이므로 이것을 조절할 필요는 없다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 분리된 고체를 모은 후 냉수에탄올 및 에테르 50ml씩으로 연속세척하고 공기건조하여 1,2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)키토티노니트릴(융점>300℃ 4.7g) (수율 85.5%)을 얻었다.
2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤 대신 몰당량의 적당한 2-알콕시-1-(피리디닐)에테닐 저급 알킬케톤을 사용하는 것외엔 실시예 C-14의 방법에 따라 실시예 C-15~C-20의 상응하는 1, 2-디하이드로-6-(저급-알킬)-2-옥소-5-(피리디닐)-니코티노니트릴을 얻을 수 있었다.
C-15. 2-에톡시-1-(3-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(3-피리디닐)-니코티노니트릴 제조.
C-16. 2-에톡시-1-(2-메틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-5-(2-메틸-4-피리디닐)-2-옥소 니코티노니트릴 제조.
C-17. 2-에톡시-1-(2-에틸-4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 5-(2-에틸-4-피리디닐)-1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-니코티노니트릴 제조.
C-18. 2-에톡시-1-(2, 6-디메틸-4-피리디닐)에테닐메틸 케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-5-(2, 6-메틸-4-피리디닐)-2-옥소 니코티노니트릴 제조.
C-19. 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐-n-프로필케톤 사용하여 1, 2-디하이드로-6-n-프로필-5-(4-피리디닐)-2-옥소니코티노니트릴 제조.
C-20. 2-메톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤이나 2-(n-프로폭시)-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤을 사용하여 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(4-피리디닐)-니코티노니트릴 제조.

Claims (5)

  1. 하기구조식(Ⅱ)의 2-(저급-알콕시)-1-(피리디닐)에테닐저급알킬케톤 또는 그의 산부가염.
    Figure kpo00006
    상기식에서 R과 R'는 각기 저급알킬이며 PY는 4- 또는 3-피리디닐 또는 하나 또는 두개의 저급알킬치환분을 갖는 4- 또는-3-피리디닐이다.
  2. 제1항에 있어서 R이 메틸 또는 에틸이고 R'가 에틸 또는 메틸이고 PY는 4-피리디닐 또는 3-피리디닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐메틸케톤인 화합물.
  4. 제1항에 있어서 2-에톡시-1-(4-피리디닐)에테닐에틸케톤인 화합물.
  5. 하기 구조식(Ⅰ)의 피리디닐메틸 저급알킬케톤을 트리(저급알킬) 오르토포르메이트, 무수초산 및 초산과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서 R과 R'는 각기 저급알킬이며 PY는 4-또는 3-피리디닐 또는 하나 또는 두개의 저급알킬 치환분을 갖는 4- 또는 3-피리디닐이다.
KR1019880012161D 1982-05-24 1983-05-18 2-(저급알콕시)-1-(피리디닐)에테닐 저급알킬케톤 및 그 제조방법 KR890001543B1 (ko)

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