NO163008B - 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater. - Google Patents

2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO163008B
NO163008B NO831638A NO831638A NO163008B NO 163008 B NO163008 B NO 163008B NO 831638 A NO831638 A NO 831638A NO 831638 A NO831638 A NO 831638A NO 163008 B NO163008 B NO 163008B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
ketone
lower alkyl
ethenyl
Prior art date
Application number
NO831638A
Other languages
English (en)
Other versions
NO831638L (no
NO163008C (no
Inventor
Karl Olaf Gelotte
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/381,062 external-priority patent/US4413127A/en
Priority claimed from US06/381,162 external-priority patent/US4417054A/en
Priority claimed from US06/471,961 external-priority patent/US4469871A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO831638L publication Critical patent/NO831638L/no
Publication of NO163008B publication Critical patent/NO163008B/no
Publication of NO163008C publication Critical patent/NO163008C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyllaverealkoksyketonforbindelser og en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinnitriler som har kardiotonisk aktivitet.
US patent 4.313.951 beskriver bl.a. en fremgangsmåte for fremstilling av et 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl) nikotinnitril ved at man først omsetter et pyridinylme-tyllaverealkylketon med dimetylformamid di-(laverealkyl)-acetal, hvorved man får fremstilt et 1-(pyridinyl)-2-(di-rnetylamino) etenyllaverealkylketon, som så omsettes med cyanoacetamid, hvoretter reaksjonsblandingen tilslutt sur-gjøres. Den samme fremgangsmåte er beskrevet i US patent 4 .276 .293.
US patent 4.223.14 9 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av et 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinnitril ved at man omsetter alfa-(pyridinyl)-beta-[di-(laverealkyl)-amino]-akrolein med malonnitril i en laverealkanol.
US patent 2.824.. 121 beskriver en forbedret fremgangsmåte
for fremstilling av "oksyalkylidenforbindelser" hvor man bruker en svakt sur forbindelse som katalysator, f.eks. sinkklorid, og hvor fremgangsmåten er spesielt fordelaktig ved fremstilling av etoksymetylenmalonsyre dietylester ved at man omsetter dietylmalonat og trietylortoformiat i nærvær av eddiksyreanhydrid, og katalyttiske mengder av sinkklorid.
Mezheritskii et al., har i Russian Chemical Reviews 42 (5), 293, 399-402 og 410 (1973), en oversiktsartikkel med tittelen "The Properties of Orthoesters and Their Applications in Organic Syntheses", hvor der er et avsnitt (pp. 399-402) "VIII. Reactions of Orthoesters with Substances Containing An Active Metylen Group". I dette avsnitt er det bl.a. beskrevet en reaksjon mellom dietylmalonat og trietylortoformiat ved at man oppvarmer reaktanten i nærvær av et overskudd av eddiksyreanhydrid for fremstilling av dietyl-
etoksymetylenmalonat.
US patent nr. 4.347.36 3 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(pyridinyl)-nikotinonitriler ved at man omsetter et pyridinylmetylketon med etoksymetylenmalonnitril.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av kardiotonisk aktive 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitriler ved at man først omsetter et pyrimidinylmetyllaverealkylketon med tri-(laverealkyl) ortoformiat, eddiksyreanhydrid og eddiksyre, for der-ved å få fremstilt et 2-(laverealkoksy)-1-pyridinyl)-enetyl-laverealkylketon, hvoretter dette omsettes med cyanoacetamid i nærvær av et alkalimetallhydroksyd som kondensasjonsmiddel. De substituerte nikotinonitriler fremstilt som beskrevet ovenfor og deres kardiotoniske anvendelser er beskrevet i ovennevnte US patent 4.313.951.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor R og R' hver er laverealkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man omsetter et pyridinylmetyl-laverealkylketon med formelen:
hvor R og PY har de ovenfor angitte betydninger, med tri-(laverealkyl)ortoformiat, eddiksyreanhydrid og eddiksyre,
og omsetter den oppnådde forbindelsen med formelen:
hvor R, R<1> og PY har de ovenfor angitte betydninger, med cyanoacetamid i nærvær av et alkalimetallhydroksyd.
Fortrinnsvis blir nevnte 4- (eller 3-) pyridinylmetylketon først omsatt med trietyl- eller trimetylortoformiat, eddiksyreanhydrid og eddiksyre, for fremstilling av 2-etoksy (eller metoksy-)-1-(4- eller 3-pyridinyl)etenylmetyl-(eller etyl-)-keton, hvoretter dette omsettes med cyanoacetamid i nærvær av minst 1 molar ekvivalent mengde av et alkalimetallhydroksyd pr. mol cyanoacetamid i en laverealkohol, hvoretter reaksjonsblandingen nøytraliseres for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl (eller etyl-)-2-okso-5-[4-(eller 3-)-pyridinyl]-nikotinonitril. I en spesielt foretrukken utførelse blir 4-pyridinylmetylmetylketon først omsatt med trietylortoformiat, eddiksyreanhydrid og eddiksyre, for fremstilling av 2-etoksy-1-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, som deretter omsettes med cyanoacetamid i nærvær av minst en molar ekvivalent mengde av natriumhydroksyd pr. mol cyanoacetamid i metanol, hvoretter reaksjonsblanding nøytraliseres for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril.
Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt 2-(lavere-alkoksy) -1-(pyridinyl)etenyllaverealkylketonforbindelser, som er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor R og R<1> begge er laverealkyl, og PY ER 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkylsubstituenter.
Ketonet (II) kan brukes som et mellomprodukt i den ovennevnte fremgangsmåte. Foretrukne utførelser av dette aspekt av oppfinnelsen er ketoner hvor R er metyl eller etyl, R' er etyl eller metyl, og PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl. En spesielt foretrukket utførelse er ketonet (II) hvor R er metyl, R' er etyl og PY er 4-pyridinyl.
Med begrepet "laverealkyl" slik det brukes her, f.eks. i forbindelse med R i formel I, II eller III eller for R' i formel II, eller i forbindelse med en eller to substituenter for nevnte 4- eller 3-pyridinylgruppé, forstås alkylradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl eller isobutyl.
Med begrepet "laverealkanol" slik det brukes her, forstås
en alkanol med fra 1 til 4 karbonatomer som kan være i rette eller grenede kjeder, f.eks. metanol, etanol, n-propanol, n-butanol. 2-butanol eller 2-metyl-n-propanol.
Med begrepet "PY" slik det brukes her, forstås 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinylgrupper med 1 til 2 "laverealkyl"-substituenter, f.eks. 2-metyl-4-pyridinyl, 3- metyl-4-pyridinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt kalt 2-metylr 5-pyridinyl)-2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-4- pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl og lignende.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.med formel II kan brukes både i form av den frie basen og i form av syreaddi-sjonsalter, og begge former ligger innenfor oppfinnelsen. Syreaddisjonssalter vil ofte være mer hensiktsmessig egnet
i praksis, og i praksis vil bruken av saltformen være lik bruken av baseformen. De syrer som kan brukes for å fremstille syreaddisjonssaltene, innbefatter fortrinnsvis de,
som når de kombineres med den frie basen, gir farmasøytisk akseptable salter. Ved praktisk gjennomføring av oppfinnel-
sen er det hensiktsmessig å bruke den frie baseformen eller acetatsaltet av denne, men andre faste farmasøytisk akseptable salter som ligger innenfor oppfinnelsen er de som er av-ledet fra mineralsyrer så som salter, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre, samt organiske syrer, så som sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksylsulfamin-syre, kininsyre o.l., som gir hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, citratet, laktatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet, respektivt.
Syreaddisjonssalter av nevnte forbindelser med formel II fremstilles enten ved at man oppløser den frie basen i vandige eller vandig-alkoholiske oppløsninger eller andre egnede oppløsningsmidler, som inneholder den passende syren, hvoretter man isolerer saltet ved å fordampe oppløs-ningen eller ved at man reagerer den frie basen og syren i et organisk oppløsningsmiddel, hvor saltet direkte skiller seg ut, eller kan oppnås ved at man konsentrerer oppløsnin-gen .
Skjønt farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelse med formel II er foretrukket, så ligger alle typer syre-addis jonssalter innenfor oppfinnelsen. Alle slike syreaddisjonssalter kan brukes som utgangspunkt for fremstilling av den frie baseformen, selv om et spesielt salt som sådan bare er ønskelig som et mellomprodukt, f.eks. når saltet fremstilles for det formål at man ønsker å rense forbindelsen eller identifisere den, eller når den brukes som et mellomprodukt for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved en ioneutbyttingprosess.
Molekylstrukturen på forbindelser fremstilt ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, ble fastslått på basis av innfra-røde, kjernemagnetisk resonans og massespektra, ved kromato-grafiske bevegeligheter og ved en overensstemmelse mellom beregnede verdier ved en elementæranalyse for representa-tive eksempler.
Selve fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende forbindelse, vil nå bli mer detaljert beskrevet.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved at man blander tri-(laverealkyl)ortoformiat, fortrinnsvis trietyl- eller trimetylortoformiat, med et pyridinylmetyl-laverealkylketon (II) og eddiksyreanhydrid i eddiksyre som et oppløsningsmiddel. Etter at en eksoterm reaksjon er avsluttet, blir reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig, noe som bestemmes ved tynnsjiktskromatografianalyse, og man får fremstilt et 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)enetyllaverealkylketon (II). Reaksjonen kjøres ved hjelp av et overskudd av både nevnte tri-(laverealkyl)ortoformiat, fortrinnsvis 1,3 til 1,7
mol pr. mol av ketonet, og av eddiksyreanhydridet, fortrinnsvis 2,0 til .3,0 mol pr. mol av ketonet. Det resulterende intermediære ketonet (II) kan brukes i neste trinn av prosessen uten ytterligere rensing, eller hvis det er ønskelig, så kan det isoleres og ytterligere renses. Reaksjonen mellom ketonet med formel (II) og cyanoacetamid for fremstilling av et 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)nikotinonitril (III) utføres ved at man oppvarmer reaktanten i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av minst 1 molarekvivalent av et basisk kohdensasjonsmiddel pr. mol av cyanoacetamidet, hvoretter man nøytraliserer reaksjonsblandingen. Reaksjonen med cyanoacetamid ut-
føres ved at man som basisk kondensasjonsmiddel bruker et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis natriumhydroksyd,
enten i fast form eller i en konsentrert vandig oppløsning, i en laverealkanol, fortrinnsvis metanol. Nøytralisasjons-trihnet utføres ved at man tilsetter en egnet syre, f.eks. eddiksyre, til den alkaliske reaksjonsblandingen til man får en pH mellom 6 og 8.
Fordeler ved foreliggende fremgangsmåte fremfor den som er beskrevet i US patent 4.313.951 for fremstilling av 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-5-(pyridinyl)nikotinonitriler ligger i at man bruker billigere og lettere tilgjengelige utgangs-forbindelser, og at man lettere får fremstilt et farmasøy-tisk rent produkt. Således er f.eks. trietylortoformiat langt billigere enn dimetylformamiddimetylacetal, og dess-uten lettere tilgjengelig i større mengder når dette er ønskelig for produksjon i større målestokk. Videre får man en uventet fordel ved at man bruker et 2-(laverealkoksy)-1-(4-pyridinyl)etenyllaverealkylketon (II) i forhold til det tidligere kjente mellomprodukt, dvs. 2-dimetylamino-1-(4-pyridinyl)etenyllaverealkylketon, idet man har en større grad av selektivitet ved tilsetningen av cyanoacetamid overfor nevnte 2-(laverealkoksy)-1-(4-pyridinyl)-etenyllaverealkylketon. Således vil reaksjonen mellom cyanoacetamid og 1-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon istedenfor tidligere kjente mellomprodukt 2-dimetylamino-1-(4-pyridinyl)etenylmetylketon for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, re-sultere i at man får dannet mindre av det isomere biproduktet, dvs. 1,2-dihydro-4-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, hvorved man får en enklere rensemetode for fremstilling av en farmasøytisk ren forbindelse.
Videre oppnår man andre fordeler ved en spesielt foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril ved en 2-trinns prosess hvor man starter med 4-pyridinylmetylmetylketon i første trinn for fremstilling av 1-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, hvoretter dette keton i annet trinn reageres med cyanoacetamid og minst en molarekvivalent av natriumhydroksyd (enten i fast form eller i konsentert vandig oppløsning) i metanol for fremstilling av nevnte nikotinonitril. Nevnte 2-trinns prosess kan således hensiktsmessig utføres i en kolbe uten at man isolerer det intermediære 1-(4-pyridinyl)etenylmetylketon. Videre er fremgangsmåten mer økonomisk ved at man bruker det billige natriumhydroksydet som kondensasjonsmiddel. Videre eliminerer man behovet for å omkrystallisere nevnte nikotinonitril-sluttprodukt fra dimetylformamid, og sluttproduktet, dvs. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinonitril, oppnås i en rene form og i et høyere utbytte.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
A. 2-( laverealkoksy)- 1-( pyridyl) etenyllaverealkyl-ketoner
A-I. 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, alternativt kalt 4-etoksy-3-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on, 135 g (1 mol) 1-(4-pyridinyl)-propan-2-on ble tilsatt til 249 ml (1,5 mol) trietylortoformiat i 259 ml (2,75 mol) eddiksyreanhydrid i 250 ml eddiksyre i en trehalset 2-liters kolbe. Man fikk en svakt eksoterm reaksjon som bragte temperaturen fra 21° til et toppunkt på 56°C eller 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 12-15 timer, til at man fikk en fullstendig reaksjon, slik dette kunne bestemmes ved tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksydgel, med en 3:1 blanding av kloroform av metanol som den bevegelige fasen. Flyktige forbindelser ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk (vann-aspirator) idet man brukte en temperatur i reaksjonsblandingen på 80°C. 200 ml etanol ble tilsatt fulgt av en destillasjon i vakuum, til en temperatur på 95°C for å fjerne overskuddet av eddiksyreanhydrid. (Metanol kan brukes istedenfor etanol).
Resten, dvs. 177,8 g av en dyp rød olje, består primært
av 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, og dette ble direkte brukt i neste trinn (eksempel B-l) uten ytterligere rensing.
A-2. 2- etoksy. 1-( 4- pyridinyl) etenylmetylketon
104,5 g (0,77 mol) 1-(4-pyridinyl)propan-2-on ble suksessivt tilsatt 141 ml (0,85 mol) trietylortoformiat,
175 ml (1,86 mol) eddiksyreanhydrid og 200 ml eddiksyre, hvorved man fikk en eksotermisk reaksjon som gjorde at reaksjonstemperaturen steg fra 23 til 49°C over 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i ca. 16 timer, og deretter oppvarmet i vakuum for å fjerne flyktige forbindelser. Resten ble- oppløst i etylacetat,
og blandingen ble behandlet med en mettet natriumkarbonat-oppløsning inntil skumdannelsen stoppet opp. Det organiske lag ble utskilt,tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet ned avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble oppvarmet for å fjerne oppløsningsmidler, og resten ble omrørt i ca. 300 ml eter i 5 min., hvorved man fikk en utkrystallisering. Blandingen ble omrørt i et isbad,
og det utskilte faste stoff ble frafiltrert, vasket med kald eter, tørket ved 45°C, og man fikk 78,5 g av et orange fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra 200 ml isopropylacetat idet man brukte 5 g avfargende trekull. Filtratet etter fjerning av nevnte trekull ble avkjølt, hvorved man fikk utskilt et faststoff. Dette ble frafiltrert, vasket med kald eter og tørket i en vakuumovn ved 45°C over natten,
og man fikk 63 g 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, smp. 84-88°C.
Syreaddisjonssalter av 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)-etenylmetylketon kan hensiktsmessig fremstilles ved at en blanding av 1 g 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon i ca. 20
ml metanol tilsettes en passende syre, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, konsentrert svovelsyre, konsentrert fosforsyre, etc, til en pH på 2 til 3, hvoretter man avkjøler blandingen etter delvis fordampning og frafiltrerer det ut-felte salt, f.eks. hydrokloridet, metansulfonatet, sulfatet, fosfatet, etc., respektivt.
Ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel
A-2, men istedenfor trietylortoformiat brukes en molarekvivalent mengde av trimetylortoformiat eller tri-n-propylortoformiat, kan man fremstille de forbindelser som er nevnt i eksemplene A-3 og A-4 nedenfor.
A-3. 2-metoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon
A-4. 2-n-propoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel A-2, men istedenfor 1-(4-pyridinyl)propan-2-on bruker eh molarekvivalent mengde av et passende (pyridinyl)metyl-laverealkylketon, så kan man fremstille de tilsvarende l-etoksy-2-(pyridinyl)-etenyllaverealkylketoner som er nevnt nedenfor i eksempel A-5 til A-10.
A-5. 2-etoksy-l-(3-pyridinyl)etenylmetylketon ved å bruke 1-(3-pyridinyl)propan-2-on.
A-6. • 2-etoksy-l-(2-metyl-4-pyridinyl)etenylmetylketon ved å bruke 1-(2-metyl-4-pyridinyl)propan-2-on.
A-7. 2-etoksy-l-(2-etyl-4-pyridinyl)etenylmetylketon, ved å bruke 1-(2-etyl-4-pyridinyl)propan-2-on.
A-8. 2-etoksy-l-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)etenylmetylketon ved å bruke 1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)propan-2-on.
A-9. 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylketon ved å bruke 1-(4-pyridinyl)butan-2-on.
A-10. 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl-n-propylketon, ved å bruke 1-(4-pyridinyl)pentan-2-on.
A-ll. 2- etoksy- l-( 4- pyridinyl) etenyletylketoner
113 g av mørk rød olje bestående primært av nevnte keton,
ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er be-
skrevet i eksempel A-I, men ved å anvende 64,5 g 1-(4-pyridinyl ) butan- 2-on, 125 ml triteylortoformiat, 130 ml eddiksyreanhydrid og 125 ml iseddik. Produktet ble brukt i neste trinn (eksemplene C-8) uten ytterligere rensing.
B. 1, 2- dihydro- 6-( laverealkyl)- 2- okso- 5-( pyridinyl)-nikotinonitriler
B-l. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril - 69,5 g 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon (eksempel A-I) ble oppløst i 300 ml etanol, og oppløsningen ble så tilsatt 13,2 g malonnitril. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 5 timer, og krystaller begynte å skille seg ut etter ca. 30 minutters koking. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og bunnfallet av fine nåler ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket i en vakuumovn ved 90°C, noe som ga 25,4 g 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril, smp. over 300°C. Konsentra-sjonen av moderluten ga ytterligere 2,1 g produkt, smp.
over 300°C.
B-2. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl) nikotinonitril - 15,3 g med et smeltepunkt på over 300°C ble også fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, idet man brukte 64,5 g 2-metoksy-l-(4-pyridinyl)-etenylmetylketon (eksempel A-2), 13,2 g malonnitril og 300 ml etanol. Ytterligere 6,2 g produkt ble oppnådd fra moderluten etter at denne ble konsentrert til tørrhet i et rote-rende fordampningsapparat, hvoretter resten ble utkrystallisert fra etanol, smp. over 300°C.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel B-l, men istedet for 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenylmetylketon, bruker en ekvivalent mengde av et passende 2-alkoksy-1- (pyridinyl)eteny1 laverealkylketon, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl) nikotinnitr iler som er angitt i eksempel B-3 til B-8.
B-3. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(3-pyridinyl)nikotinnitril, ved å bruke 2-etoksy-1-(3-pyridinyl)etenyl metylketon.
B.4. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(2-mety1-4-pyridinyl)-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(2-metyl-4-pyridinyl)etenyl metylketon.
B.5. 5-(2-etyl-4-pyridinyl)-1,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinnitril, ved å bruke 2-etoksy-l-(2-etyl-4-pyridinyl)etenyl metylketon.
B-6. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2- oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)etenyl metylketon.
B-7. 6-etyl-l,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2-oksonikotin-nitril ved å bruke 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl etylketon.
B-8. 1,2-dihydro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl n-propyl keton. C. 1, 2- dihydro- 6-( laverealkyl)-2-okso-5-( pyridinyl) nikotin-nitriler eller 1, 2- dihydro- 6-( laverealkyl)- 2- okso- 5-( pyridinyl)- nikotinamider. C-l, 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)- nikotinnitril - 189 g natriummetylat (3,5 mol) ble tilsatt 2 liter tørr metanol ved ca. 60°, hvoretter man tilsatte 105 g 1,25 mol cyanoacetamid i 1 porsjon umiddelbart fulgt av en oppløsning av 177.8 g (ca. 1 mol) 2-etoksy-l-(4-pyridinyl) etenylmetylketon (fra eksempel A-I) i 500 ml metanol som også ble tilsatt så raskt som mulig (temperatur 45°). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp og produktet begynte å skille seg ut, først som en urørbar gel, men ved kokingen fikk man utkrystallisert produktet til en lett rørt, men tykk suspensjon. Koking under tilbakeløp ble fortsatt i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 55°, og behandlet forsiktig over 5 minutter med 15 0 ml (2,62 molar) iseddik (temperatur 63°) . 2 liter metanol ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, hvorved man fikk en tykk pasta som ble tilsatt 2 liter kaldt vann, hvoretter pH ble justert til 6,5 - 7,0 med 10 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til under 5°, og produktet ble oppsamlet i en trakt, vasket med 2 x 500 ml kaldt vann, presset tørr og tørket i et vakuumkammer ved 65°C over natten, hvorved man fikk 147,5 g av et rosa til blekt brunt faststoff. 42,2 g av dette produkt ble tilsatt 100 ml 8% vandig NaOH ved romtemperatur, og blandingen ble rørt inntil produktet var oppløst. Oppløsningen ble så behandlet med 4 g avfargende trekull og rørt i ytterligere 5 minutter. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom et finfordelt filtermiddel, f.eks. cellulosebasert filtermiddel (Solka Floe -) eller diatomerjord. Filterkaken ble vasket med 2 ganger 25 ml vann og filtratene slått sammen. Disse ble behandlet med 12 ml iseddik til en pH på 6,5-7,0. Den tykke suspensjonen ble oppvarmet til 90° under røring i 15 minutter. Avkjøl-ing til under 10°, filtrering og vannvasking med 2 x 50 ml vann ga et blekt rosa stoff. Dette ble tørket i vakuum ved 65° over natten, hvorved man fikk 41 g av et blekt rosa stoff (97% innvinning). 37,5 g av dette produkt ble oppløst ved at det ble oppvarmet med 200 ml dimetylformamid, hvoretter oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur under røring, av-kjølt i is og produktet frafiltrert, vasket med 2 ganger 100 ml etylacetat, tørket i vakuum ved 65°C over natten,
noe som ga et hvitt faststoff på 34 g (91% utvinning) av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinnitril,
smp. over 3 00°.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men istedet for 2-etoksy- 1- (4-pyridinyl)etenyl metylketon bruke en molar kvivalent mengde av et passende 2-alkoksy-1-(pyridinyl)etenyllaverealkylketon, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)-nikotinnitriler som er nevnt i eksempel C-2 til C-7. C-2. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(3-pyridinyl)-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-1-(3-pyridinyl)etenyl metylketon. C-3. 1,3-dihydro-6-metyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-1-(2-metyl-4-pyridinyl) etenyl metylketon. C-4. 5-(2-etyl-4-pyridinyl)-1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(2-etyl-4-pyridinyl)-etenyl metylketon. C-5. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)etenyl metylketon. C-6. 1,2-dihydro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl n-propylketon. C-7. 1,2-dihydro-6-mety1-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinnitril ved å bruke 2-metoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl metylketon eller 2-(n-propoksy)-1-(4-pyridinyl)etenyl metylketon. C-8. 6- ety1- 1, 2- dihydro- 5-( 4- pyridinyl)- 2- oksoniko-tinnitril, 92g med et smeltepunkt over 300° ble fremstilt ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-l, men ved å anvende 95 g (1,75 mol) natriummetoksyd, 1 liter tørr metanol, 52,5 g (0,625 mol) cyanoacetamid, 113 g (0,5 mol) 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl etylketon, og en koking med tilbakeløpsperiode på 1 time, hvoretter man tilsatte 75 ml iseddik til den varme reaksjonsblandingen, avdestillerte 1 liter metanol, tilsatte 1 liter vann, justerte pH til 6,5 ved å tilsette eddiksyre, avkjølte blandingen i isbad, frafUtrerte produktet, vasket det suksessivt med litt etanol og så med eter, og tørket det til slutt i et vakuumkammer ved 65°. C-9. l,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotin-amid ved å bruke 2-etoksy-1-(4-pyridinyl)etenyl metylketon. C-10. 1,2-dihydro-6-etyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)-niko-tinamid ved å bruke 2-etoksy-1-(4-pyridinyl)etenyl etylketon.
G-ll. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(2-pyridinyl)-niko-tinamid ved å bruke 2-etoksy-1-(3-pyridinyl)etenyl metylketon. C-12. l,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-nikotinamid ved å bruke 2-etoksy-l-(2-metyl-4-pyridinyl)-etenyl metylketon. C-13. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)- nikotinnitril - En 120 liters kjele foret med glass ble under røring tilsatt 11,2 kg (186,4 mol) eddiksyre, 12,3 kg (120,6 mol) eddiksyreanhydrid og 7,32 kg (49,5 mol) trietylorto-format, hvorved man fikk en klar, fargeløs oppløsning ved 19°. Denne ble under røring tilsatt 1,24 kg (38 mol) 1-(4-pyridinyl)-2-propanon og man fikk en svak eksotermisk reaksjon. Etter 1 1/2 time påsatte man meget svak avkjøling for å holde maksimumstemperaturen på 50° inntil eksotermen var avsluttet ca. 1 3/4 time. Røring ved romtemperatur i 17 timer ga en rødorange oppløsning (slutt-temperatur på 26°), som ble konsentrert til vakuum, idet man brukte en 60-70° vann i kjelens kappe inntil reaksjonsvolumet var redusert til mellom 11 og 12 liter (dette tok 2 timer). Konsentratet som inneholdt i oppløsning 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)-etenyl metylketon i form av sitt acetatsalt, ble forsiktig fortynnet med 52 liter metanol under avkjøling til 2 0°.
Man tilsatte så 4,48 kg 2-cyanoacetamid (53,3 mol) fulgt
av 6,1 liter 35% vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorved pH nådde en verdi på 12. Ytterligere 4,42 liter 35% vandig natriumhydroksydoppløsning (53,3 mol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time (temp. 70°) . Etter avkjøling til 50° ble pH justert til 6,0-6,3 ved å tilsette 4,6 liter eddiksyre. Blandingen ble avkjølt til 0° i et kvarter, og deretter filtrert gjennom et kjeramisk vakuumfilter med en diameter på 70 cm. Filterkakene ble vasket med 7,6 liter kald metanol og med 19 literdeionisert vann. Det ble tørket i vakuum ved 60°, noe som ga et rosa pulver som veide 6,38 kg av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl) nikotinnitril (79,4% utbytte). Ved hjelp av tynnsjiktskromatografi ble det fastslått at produktet hadde en renhet på mellom 99,0 og 99,5%. Man fikk et utbytte på 323 g (4% av det teoretiske utbyttet) ved å konsentrere filtratet i vakuum til ca. halvparten av sitt volum, hvoretter dette volum ble fortynnet med vann til sitt opprinne-lige volum, og så igjen konsentrert i vakuum til 3/4 av
sitt volum, og produktet ble så frafiltrert. 6,36 kg av det ovennevnte 6,38 kg produktet ble ytterligere renset på følgende måte. En glassforet kjele på 120 liter ble tilsatt 17,5 liter deionisert vann og 2,81 liter 35% vandig natrium-hydroksydoppløsning. 6,36 kg produkt ble tilsatt, og den resulterende oppløsningen ble ved romtemperatur i 15 minutter behandlet med 670 g trekull. Trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et finfordelt filterhjelpestoff, f.eks. det cellulosebaserte filterstoffet (Solka Floe R ), eller dia-tomé- jord på et keramisk ■ vakuumfilter med en diameter på 45 cm, og kaken ble så vasket med 7,65 liter deionisert vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen, og i løpet av 1/2 time behandlet med 2,16 liter eddiksyre til en pH på 6,5. Etter røring ved romtemperatur i 3/4 time ble produktet oppsamlet på et keramisk filter med en diameter på 70 cm, og vasket med 15 liter deionisert vann. Tørking i vakuum ved 60° over natten ga 6,22 kg av et hvitt produkt av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinnitril, smp. over 300°. (6,22/6,36=97,8% utvinning).
C-14. 1, 2- dihydro- 6- metyl- 2- okso- 5-( 4- pyridinyl)- nikotinnitril - En oppløsning inneholdende 2,6 g natriumhydroksyd-pellets oppløst i 41 ml metanol ble tilsatt 2,5 g cyanoacetamid under røring. Etter at oppløsningen var fullstendig, noe som tok ca. 5 minutter, ble oppløsningen tilsatt en annen oppløsning inneholdende 5,0 g 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)-etenylmetylketon. i 15 ml metanol, og hele reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til 50° og så behandlet med 4,2 ml eddiksyre. Metanolen ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, og redisuet behandlet med 55 ml vann. Ettersom pH var 6,0, var det intet behov for å justere
denne verdi. Blandingen ble så avkjølt til 5°, og det utskilte bunnfall ble frafiltrert, vasket suksessivt med 50 ml porsjoner av kaldt vann, metanol og eter, og deretter
lufttørket til 4,7 g (85,5% utbytte) av 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)nikotinnitril, smp. over 300°.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel C-14, men istedet for 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyl metylketon bruke en molar ekvivalent mengde av et passende 2 - alkoksy-1-(pyridinyl)etenyl laverealkyl-keton, så kan man fremstille de tilsvarende 1,2-dihydro-6-(laverealkyl)-2-okso-5-(pyridinyl)-nikotinnitriler som er angitt i eksemplene C-15 til C-20. C-15. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(3-pyridinyl)-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-l-(3-pyridinyl)etenyl metylketon . C-16. l,2-dihydro-6-metyl-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-1-(2-metyl-4-pyridinyl) etenyl metylketon. C-17. 5-(2-etyl-4-pyridinyl)-l,2-dihydro-6-metyl-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-1-(2-etyl-4-pyridinyl)-etenyl metylketon. C-18. 1,2-dihydro-6-metyl-5-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-2-oksonikotinnitril ved å bruke 2-etoksy-1-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)etenyl metylketon. C-19. l,2-dihydro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-okso-nikotinnitril ved å bruke 2-etoksy—1-(4-pyridinyl)etenyl n-propyl-keton. C-12 0. 1,2-dihydro-6-metyl-2-okso-5-(4-pyridinyl)-nikotinnitril ved å bruke 2-metoksy-1-(4-pyridinyl)etenyl metylketon eller 2-(n-propoksy)-1-(4-pyridinyl)etenyl metylketon .

Claims (8)

1. 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-laverealkylketon, karakterisert ved at det har formelen: hvor R og R' begge er laverealkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkylsubstituenter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl eller etyl, R<1> er etyl eller metyl, og PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)-etenylmetylketon.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av 2-etoksy-l-(4-pyridinyl)etenyletylketon.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor R og R<1> hver er laverealkyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to laverealkyl-substituenter, karakterisert ved at man omsetter et pyridinylmetyl-laverealkyl-keton med formelen: hvor R og PY har de ovenfor angitte betydninger, med tri(laverealkyl)ortoformiat, eddiksyreanhydrid og eddiksyre, og omsetter den oppnådde forbindelsen med formel (II) : hvor R, R' og PY har de ovenfor angitte betydninger, med cyanoacetamid i nærvær av et alkalimetallhydroksyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte laverealkyl i nevnte keton og ortoformiat er metyl eller etyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at nevnte alkalimetallhydroksyd anvendes i en laverealkanol, f.eks. metanol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at minst en molarekvivalentmengde av alkalimetallhydroksyd pr. mol cyanoacetamid er til stede.
NO831638A 1982-05-24 1983-05-09 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater. NO163008C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/381,062 US4413127A (en) 1982-05-24 1982-05-24 Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
US06/381,162 US4417054A (en) 1982-05-24 1982-05-24 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
US06/471,961 US4469871A (en) 1982-05-24 1983-03-03 Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831638L NO831638L (no) 1983-11-25
NO163008B true NO163008B (no) 1989-12-11
NO163008C NO163008C (no) 1990-03-21

Family

ID=27409519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831638A NO163008C (no) 1982-05-24 1983-05-09 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0095152B1 (no)
KR (2) KR880002354B1 (no)
AU (1) AU559149B2 (no)
DE (1) DE3367091D1 (no)
DK (1) DK157488C (no)
ES (2) ES8506693A1 (no)
FI (1) FI80021C (no)
GR (1) GR78573B (no)
HK (1) HK79591A (no)
IE (1) IE55135B1 (no)
IL (1) IL68671A (no)
NO (1) NO163008C (no)
NZ (1) NZ204175A (no)
PT (1) PT76710B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4976774A (en) * 1984-07-20 1990-12-11 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations 1-(4'-pyridyl)-4-pyridone, its derivatives and herbicidal use thereof
CN111377858B (zh) * 2018-12-30 2023-04-07 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2824121A (en) * 1954-11-04 1958-02-18 Kay Fries Chemicals Inc Process for preparation of oxy alkylidene compounds
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
DE2909287A1 (de) * 1979-03-09 1980-09-18 Bayer Ag 3-substituierte pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4223149A (en) * 1979-07-26 1980-09-16 Sterling Drug Inc. Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4310670A (en) * 1980-02-26 1982-01-12 Sterling Drug Inc. Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one
US4276293A (en) * 1980-03-28 1981-06-30 Sterling Drug Inc. Compositions and their preparation
US4347363A (en) * 1981-09-17 1982-08-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
ES522506A0 (es) 1985-08-01
GR78573B (no) 1984-09-27
NO831638L (no) 1983-11-25
IE831155L (en) 1983-11-24
FI80021B (fi) 1989-12-29
DK224283D0 (da) 1983-05-19
PT76710B (en) 1985-12-27
ES8506693A1 (es) 1985-08-01
DE3367091D1 (en) 1986-11-27
ES535990A0 (es) 1985-10-16
FI831730A0 (fi) 1983-05-17
EP0095152B1 (en) 1986-10-22
AU559149B2 (en) 1987-02-26
PT76710A (en) 1983-06-01
HK79591A (en) 1991-10-18
AU1442383A (en) 1983-12-01
NZ204175A (en) 1985-12-13
ES8601132A1 (es) 1985-10-16
NO163008C (no) 1990-03-21
IE55135B1 (en) 1990-06-06
DK224283A (da) 1983-11-25
DK157488B (da) 1990-01-15
IL68671A0 (en) 1983-09-30
IL68671A (en) 1986-07-31
FI80021C (fi) 1990-04-10
EP0095152A1 (en) 1983-11-30
KR890001543B1 (ko) 1989-05-08
DK157488C (da) 1990-06-11
KR850001191A (ko) 1985-03-16
FI831730L (fi) 1983-11-25
KR880002354B1 (ko) 1988-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU999971A3 (ru) Способ получени производных пиримидона-4 или их кислотно-аддитивных солей
EP0220518B1 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
DK151331B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
SU906376A3 (ru) Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
JPS5925374A (ja) 新規ケトン、それらの製造方法
US4469871A (en) Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones
US4504482A (en) [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
NO163008B (no) 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater.
US4223149A (en) Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4417054A (en) 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
DK171253B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on
KR850000632B1 (ko) 1-py-2[디(저급알킬)아미노]-에테닐 저급알킬 케톤의 제조방법
US4310670A (en) Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4&#39;-bipyridin]-6(1H)-one
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
CA1166255A (en) 4,5-dihydro-2-substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)- pyridazinones, preparation and cardiotonic use thereof
KR880001054B1 (ko) 1, 2-디하이드로-6-메틸-2-옥소-5-(피리디닐)니코티노니트릴의 제조방법
CA1185242A (en) 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives
NO834436L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater
CA1106375A (en) Process for preparing pyridyl compounds
US4354026A (en) 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines
DK153476B (da) 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser
WO2003082821A1 (en) Process for producing 2,6-dihydroxy-3,4-dialkylpyridines

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MAY 2003