DK157488B - 2-alkoxy-1-(pyridinyl)ethenylalkylketoner samt fremgangsmaade til fremstilling af 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler ud fra disse - Google Patents
2-alkoxy-1-(pyridinyl)ethenylalkylketoner samt fremgangsmaade til fremstilling af 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler ud fra disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK157488B DK157488B DK224283A DK224283A DK157488B DK 157488 B DK157488 B DK 157488B DK 224283 A DK224283 A DK 224283A DK 224283 A DK224283 A DK 224283A DK 157488 B DK157488 B DK 157488B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- ketone
- methyl
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 157488 B
Den foreliggende opfindelse angår 2-alkoxy-l-(pyridi-nyl)ethenylalkylketoner samt en fremgangsmåde til fremstilling af l,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-oxo-5-(pyri-dinyl)nicotinonitriler, der er cardiotonisk aktive for-5 bindeiser, idet førstnævnte forbindelser er mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
US patentskrift nr. 4 313 951 omhandler bl.a. fremgangsmåden til fremstilling af en 1,2-dihydro-6-(lavere al-10 kyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitril ved først at omsætte en pyridinylmethyl lavere alkylketon med dimethyl-formamid-di-(lavere alkyl)acetal til fremstilling af en 1-(pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lavere alkylketon, hvorefter ketonen omsættes med cyanoacetamid og re-15 aktionsblandingen syrnes. Samme fremgangsmåde er omhandlet i US patentskrift nr. 4 276 293.
US patentskrift nr. 4 223 149 omhandler fremgangsmåden til fremstilling af en 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-20 nicotinonitril ved omsætning af a-(pyridinyl)-g-[di-(lavere alkyl)amino]-acrolein med malononitril i en lavere alkanol.
US patentskrift nr. 2 824 121 omhandler en forbedret 25 fremgangsmåde til fremstilling af "oxyalkylidenforbin-delser" under anvendelse af en svagt sur forbindelse som katalytisk middel f.eks. zinkchlorid, idet' fremgangsmåden er særlig værdifuld ved fremstilling af ethoxymethy-lenmalonsyrediethylester ved omsætning af diethylmalonat 30 og triethylorthoformiat i nærværelse af eddikesyreanhy-drid og katalytiske mængder af zinkchlorid.
Mezheritskii et al., Russian Chemical Reviews £2 (5), 392, 399-402 og 410 (1973) har i en oversigtsartikel be-35 tegnet "The Properties of Orthoesters and Their Applications in Organic Suntheses" et afsnit (side 399-402) 2
DK 1 57488 B
"VIII. Reactions of Orthoesters with Substances Containing An Active Methylene Group". Her er bl.a. omtalt omsætningen af diethylmalonat med triethylorthofor-miat ved opvarmning af reaktanterne i nærværelse af 5 overskud af eddikesyreanhydrid til fremstilling af di-ethylethoxymethylenmalonat.
US patentskrift nr. 4 347 363 omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyri-10 dinyljnicotinonitriler ved omsætning af en pyridinylme-thylmethylketon med ethoxymethylenmalononitril.
2-(lavere alkoxy)-l-(pyridinyl)ethenyl lavere alkylketo-nerne ifølge opfindelsen har den almene formel II 15
0 PY
R-C-C=CHOR1 II
hvori R og R' begge betegner lavere alkyl, og PY beteg-20 ner 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 lavere alkylsubstituenter.
-Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af
1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-oxo-5-(pyridinylnicotino-25 nitrilerne) med den almene formel III
PYsn/^n^cn I 111 30 ....
H
hvor R og PY er som omtalt ovenfor, er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen II omsættes med cyanoacet-35 amid i nærværelse af et basisk kondenserende middel, og reaktionsblandingen neutraliseres, hvorefter den frem- 3
DK 157488 B
stillede forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf. Substituerede nicotinonitriler fremstillet som beskrevet ovenfor og deres cardiotoniske anvendelse er omhandlet i ovennævnte OS patentskrift nr.
5 4 313 951.
Forbindelserne med formlen II fremstilles ved omsætning af pyridinylmethyl lavere alkylketon med formlen
10 O
PY-CH2-C-R (I)
med tri-(lavere alkyl)orthoformiat, eddikesyreanhydrid og eddikesyre til fremstilling af 2-(lavere alkoxy)-l-15 (pyridinyl)-ethenyl lavere alkylketon med formlen II
O PY
R-C-C=CHOR' (II) 20 I foretrukne udførelsesformer omsættes 4 (eller 3) pyri-dinylmethylmethylketon først med triethyl- eller trime-thylorthoformiat, eddikesyreanhydrid og eddikesyre til fremstilling af 2-ethoxy (eller methoxy)-1-(4- eller 3-pyridinyl)ethenylmethyl (eller ethyl)-keton, sidstnævnte 25 keton omsættes herefter med cyanoacetamid i nærværelse af mindst én molær ækvivalent mængde alkalimetalhydroxid pr. mol cyanoacetamid i lavere alkanol, og reaktionsblandingen neutraliseres herefter til frembringelse af 1,2-dihydro-6-methyl (eller ethyl)-2-oxo-5-[4-(eller 3)-30 pyridinylJnicotinonitril. 1 en særlig foretrukken udførelsesform omsættes 4-pyri-dinylmethylmethylketon først med triethylorthoformiat, eddikesyreanhydrid og eddikesyre til fremstilling af 2-35 ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon, sidstnævnte keton omsættes herefter med cyanoacetamid i nærværelse
DK 157488B
4 af mindst én molær ækvivalent mængde natriumhydroxid pr. mol cyanoacetamid i methanol, og reaktionsblandingen neutraliseres herefter til frembringelse af 1,2-dihydro- 6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril.
5
Ketonen II er mellemprodukt ved den omhandlede fremgangsmåde. Foretrukne udførelsesformer er ketoner, hvori R betegner methyl eller ethyl, R' betegner ethyl eller methyl, og PY betegner 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl. En 10 særlig foretrukken udførelsesform er ketonen II, hvori R betegner methyl, R' betegner ethyl, og PY betegner 4-py-ridinyl.
Udtrykket "lavere alkyl" i den foreliggende beskrivelse 15 med krav for betydningen af R i formel I, II eller III eller for R' i formel II, eller som betydning for en eller to substituenter i 4- eller 3-pyridinyl, betyder al-kylgrupper, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, der kan være lige eller forgrenede, som f.eks. methyl, 20 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl eller iso-butyl.
Udtrykket "lavere alkanol" i den foreliggende beskrivelse med krav betyder en alkanol med 1 til 4 carbonatomer, 25 der kan være lige eller forgrenet, som f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, 2-butanol eller 2-methyl-n-propanol.
Udtrykket "ργ" anvendt i den foreliggende beskrivelse 30 med krav betyder 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to "lavere alkyl" substituenter som f.eks. 2-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 6-me-thyl-3-pyridinyl (også betegnet 2-methyl-5-pyridinyl), 35 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2,6-di- ethyl-4-pyridinyl eller 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl.
5
DK 157488 B
De omhandlede forbindelser med formel II er anvendelige både i form af den fri base og i form af syreadditionssaltene, begge former falder inden for den foreliggende opfindelses rammer. Syreadditionssaltene er simpelt hen 5 en mere bekvem form at anvende; og i praksis overstiger anvendelsen af saltformen mængden af den anvendte baseform. Syrerne, der anvendes til fremstilling af syreadditionssaltene, omfatter fortrinsvis sådanne, der, kombineret med den fri base, vil frembringe farmaceutisk 10 acceptable salte. Det er bekvemt at anvende den fri baseform eller acetatsaltet, når opfindelsen skal udføres; imidlertid falder andre passende farmaceutisk acceptable salte inden for den foreliggende opfindelses rammer og er sådanne, der stammer fra mineralsyrer som f.eks.
15 saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og sulfaminsyre og organiske syrer som f.eks. citronsyre, mælkesyre, vinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclohexylsulfaminsyre og kininsyre, idet der herved fås henholdsvis hydrochloridet, sulfa-20 tet, phosphatet, sulfamatet, citratet, lactatet, tartra-tet, methansulfonatet, ethansulfonatet, benzensulfona-tet, p-toluensulfonatet, cyclohexylsulfamatet og kina-tet. ' - 25 Syreadditionssaltene af forbindelserne med formel II fremstilles enten ved at opløse den fri base i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning eller andre passende opløsningsmidler indeholdende den pågældende syre og isolere saltet ved inddampning af opløsningen eller ved 30 omsætning af den fri base og syre i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udskiller direkte eller kan fås ved koncentrering af opløsningen.
Skønt farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne 35 med formel II foretrækkes, falder alle syreadditionssalte inden for den foreliggende opfindelses rammer. Alle 6
DK 15748 8 B
syreadditionssalte er værdifulde som kilder for den fri baseform, selv om det pågældende salt som sådan kun ønskes som et mellemprodukt f.eks., dersom saltet kun dannes for at foretage rensning eller identifikation, eller 5 dersom det anvendes som et mellemprodukt ved fremstillingen af et farmaceutisk acceptabelt salt ved ionbyt-termetoder.
De omhandlede forbindelsers molekylopbygning er under-10 søgt og bestemt ud fra infrarøde, kernemagnetiske resonans og massespektre, ved kromatografiske vandringer og ved sammenligning af beregnede og fundne værdier ved elementaranalyser af repræsentative eksempler.
15 Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor, således at fagmanden kan anvende denne.
Fremstilling af forbindelsen II udføres ved at blande tri-(lavere alkyl)orthoformiat, fortrinsvis triethyl-20 eller trimethylorthoformiat,-med (pyridinyl)-methyl lavere alkylketon (I) og eddikesyreanhydrid i eddikesyre som opløsningsmiddel. Efter at den exotherme reaktion er ophørt, omrøres reaktionsblandingen ved- stuetemperatur, indtil reaktionen er løbet til ende, hvilket bestemmes 25 ved TLC-analyse, hvored opnås 2-(lavere alkoxy)-l-(pyri-dinyl)ethenyl lavere alkylketon (II). Reaktionen udføres under anvendelse af et overskud både af tri-(lavere al-kyl)orthoformiat, fortrinsvis ca. 1,3 til 1,7 mol pr. mol keton, og eddikesyreanhydrid, fortrinsvis ca. 2,0 30 til 3,0 mol pr. mol keton. Den fremstillede mellemproduktsketon (II) kan anvendes uden yderligere rensning eller kan eventuelt isoleres og yderligere renses. Omsætningen af (II) med cyanoacetamid til fremstilling af 1,2-dihydro-6-{lavere alkyl)-2-oxo-5-(pyr idinyl)nicoti-35 nonitril (III) udføres ved at opvarme reaktanterne i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af mindst ét mol- 7
DK 157488 B
ækvivalent af et basisk kondenserende middel pr. mol cyanoacetamid hvorefter reaktionsblandingen neutralise res. Omsætningen udføres fortrinsvis under anvendelse af et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis natriumhydroxid, som 5 basisk kondenserende middel enten i fast form eller som koncentreret vandig opløsning, i en lavere alkanol, fortrinsvis methanol. Andre basiske kondenserende midler, der kan anvendes, omfatter alkalicarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, lavere tertiære aminer som 10 f.eks. - tri-(lavere alkyl)aminer- som trimethylamin, tri-ethylamin, benzyldi-(lavere alkyl)aminer, f.eks. benzyl-dimethylamin og lignende, fortrinsvis i vandig lavere alkanol. Yderligere basisk kondenserende midler omfatter natriumhydrid, lithiumdiethylamid, lithiumdiisopropyl-15 amid og lignende, der anvendes i et aprotisk opløsningsmiddel som f.eks. acetonitril, benzen, ether, dioxan eller tetrahydrofuran. Neutraliseringstrinnet udføres ved at sætte en passende syre f.eks. eddikesyre til den alkaliske reaktionsblanding, fortrinsvis til en pH ca. 6 20 til 8.
Fordelene ved den omhandlede fremgangsmåde i forhold til den tidligere kendte metode beskrevet i US patentskrift nr. 4 313 951 til fremstilling af 1,2-dihydro-6-(lavere 25 alkyl)-5-(pyridinyl)nicotinonitriler består i anvendel sen af mindre kostbare og lettere tilgængelige udgangsmaterialer og i den lettere fremstilling af et farmaceutisk rent produkt. F.eks. er triethylorthoformiat betydeligt billigere end dimethylformamiddimethylacetal og 30 yderligere er forbindelsen betydelig lettere tilgængelig i større mængder, hvilket er nødvendigt for fremstilling i stor målestok eller til kommerciel anvendelse. En uventet fordel ved anvendelsen af 2-(lavere alkoxy)-l-(4-pyridinyl)ethenyl lavere alkylketon (II) i forhold 35 til det tidligere kendte mellemprodukt 2-dimethylamino- l-(4-pyridinyl)ethenyl lavere alkylketon er den større 8
DK 157488 B
grad af pladsselektivitet ved tilsætningen af cyanoacet-amid til l-(lavere alkoxy)-2-(4-pyridinyl)ethenyl lavere alkylketon. Således bevirker omsætning af cyanoacetamid med 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon i stedet 5 for det tidligere kendte mellemprodukt 2-dimethyl-amino- l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon til fremstilling af 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinoni-tril dannelsen af mindre af det isomere biprodukt 1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid, 10 hvorved der opnås en simplere oprensning ..til opnåelse af den farmaceutisk rene forbindelse.
yderligere fordele fås ved den særligt foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-methyl-2-15 oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril ved den totrinsproces, der starter med 4-pyridinylmethylmethylketon i det første trin til fremstilling af l-(4-pyridinyl)-2-(lavere alkoxy)-ethenylmethylketon og herefter omsætning af ketonen i det andet trin med cyanoacetamid og mindst én 20 molær ækvivalent mængde natriumhydroxid (enten i fast form eller i koncentreret vandig opløsning) i methanol til fremstilling af nicotinonitrilen. Totrinsfremstilling kan således bekvemt udføres i én beholder uden at isolere mellemproduktet l-(4-pyridinyl)-2-(lavere alk- 25 oxy)-ethenylmethylketon. Herudover er fremgangsmåden me re økonomisk ved at anvende det billige natriumhydroxid som kondenserende middel. Fremgangsmåden overflødiggør også behovet for omkrystallisation af nicotinonitril-slutproduktet fra dimethylformamid; og slutproduktet 30 dvs. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino- nitril fås i endnu renere form og med højere udbytte.
Følgende eksempler illusterer opfindelsen nærmere.
35 A. 2-(Lavere alkoxy)-l-pyridinyl)ethenyl lavere alkyl ketoner 9
DK 157488 B
A-l. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylinethylketon 5
Forbindelsen er også betegnet 4-ethoxy-3-(4-pyridinyl)- 3-buten-2-on. 135 g (1 mol) l-(4-pyridinyl)propan-2-on sattes til 249 ml (1,5 mol) triethylorthoformiat og 259 ml (2,75 mol) eddikesyreanhydrid i 250 ml eddikesyre i 10 en trehalset kolbe på 2 liter. En mild exotherm proces startede, der hævede temperaturen fra 21 °C til maximum 56 °C efter 30 minutters forløb. Reaktionsblandingen om-rørtes ved stuetemperatur i ca. 12 til 15 timer eller i et tilstrækkeligt tidsrum til at opnå fuldstændig af-15 slutning af omsætningen, hvilket bestemtes ved TLC på silicagel med 3:1 blanding af chloroform/methanol som den mobile fase. De flygtige bestanddele afdestilleredes under reduceret tryk (vandaspirator) under anvendelse af en kolbetemperatur på 80 °C. Ethanol (200 ml) tilsattes 20 efterfulgt af yderligere destillation i vakuum ved en kolbetemperatur på 95 °C for at fjerne overskud af eddikesyreanhydrid (methanol kunne anvendes i stedet for ethanol). 177,8 g af en dybrød olie forblev tilbage, der først og fremmest bestod af 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)-25 ethenylmethylketon, der anvendes direkte i næste trin uden yderligere rensning.
A-2. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon 30 Til 104,5 g (0,77 mol) 1-(4-pyridinyl)propan-2-on sattes efter hinanden 141 ml (0,85 mol) triethylorthoformiat, 175 ml (1,86 mol) eddikesyreanhydrid og 200 ml eddikesyre, hvorved der skete en exotherm reaktion, der hævede reaktionstemperaturen fra 23 °C til 49 °C i løbet af 30 35 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes herefter ved stuetemperatur i ca. 16 timer, og herefter opvarmedes
DK 157488 B
10 der i vakuum for at fjerne de flygtige bestanddele. Remanensen opløstes i ethylacetat, og blandingen behandledes med mættet natriumbicarbonat, indtil skumningen ophørte. Det organiske lag fraskiltes, der tørredes over 5 vandfrit natriumsulfat, behandledes med aktivt kul og filtreredes. Filtratet opvarmedes i vakuum for at fjerne opløsningsmiddel, og remanensen omrystedes med ca. 300 ml ether i ca. 5 minutter, hvorved der skete udkrystallisation. Blandingen omrørtes i et isbad, og det udskil-10 te faste materiale opsamledes, vaskedes med kold ether og tørredes ved 45 °C, hvorved der opnåedes 78,5 g fast orangefarvet materiale. Det faste materiale omkrystalliseredes med 200 ml isopropylacetat under anvendelse af aktivt kul (5 g). Efter fjernelse af det aktive kul ved 15 filtrering afkøledes filtratet, hvorved der udskilte et fast materiale. Det faste materiale opsamledes, vaskedes med kold ether og tørredes i vakuum natten over ved 45 °C, hvorved der opnåedes 63 g 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)-ethenylmethylketon med et smeltepunkt 84-88 °C. (Udbytte 20 42,8 %).
Syreadditionssalte af 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylme-thylketon fremstilles bekvemt ved til en blanding af 1 g 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon i ca. 20 ml 25 methanol at sætte den pågældende syre f.eks. saltsyre, methansulfonsyre, koncentreret svovlsyre eller koncentreret phosphorsyre til en pH-værdi på ca. 2 til 3, afkøle blandingen efter delvis inddampning og opsamle det udfældede salt som enten hydrochloridet, ethansulfona-30 tet, sulfatet eller phosphatet.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel A-2, men i stedet for triethylorthoformiat at anvende en molær ækvivalent mængde trimethylorthoformiat eller tri-n-propylor-35 thoformiat fremstilles forbindelserne A-3 og A-4.
A-3. 2-Methoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon 11
DK 157488 B
A-4. 2-n-Propoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon.
5 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel A-2, men i stedet for l-(4-pyridinyl)propan-2-on at anvende en molær ækvivalent mængde af den passende (pyridinyl)methyl la-vere-alkylketon fremstilledes de tilsvarende 2-ethoxy-l-(pyridinyl)ethenyl lavere alkylketoner i eksemplerne A-5 10 til A-10.
A-5. 2-Ethoxy-l-(3-pyridinyl)ethenylmethylketon, under anvendelse af l-(3-pyridinyl)propan-2-on.
15 A-6. 2-Ethoxy-l-(2-methyl-4-pyridinyl)ethenylmethylke- ton, under anvendelse af l-(2-methyl-4-pyridinyl)-propan-2-on.
A-7. 2-Ethoxy-l-(2-ethyl-4-pyridinyl)ethenyImethylke- 20 ton, under anvendelse af.l-(2-ethyl-4-pyridinyl)- propan-2-on.
A-8. 2-Ethoxy-l-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethenylme- thylketon, under anvendelse af l-(2,6-dimethyl-4-25 pyridinyl)propan-2-on.
A-9. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylethylkefcon, under anvendelse af l-(4-pyridinyl)butan-2-on.
30 A-10. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenyl-n-propylketon, un der anvendelse af l-{4-pyridinyl)pentan-2-on.
35 A-ll. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylethylketon 12
DK 157488 B
113 g af en mørkerød olie i det væsentlige bestående af ovennævnte keton fremstilledes ved at arbejde som be-5 skrevet i eksempel A-l under anvendelse af 74,5 g 1—(4— pyridinyl)butan-2-on, 125 ml triethylorthoformiat, 130 ml eddikesyreanhydrid og 125 ml iseddikesyre. Forbindelsen anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
10 B. 1,2-Dihydro-6-(lavere-alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)-ni-cotinonitriler B-l. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicoti- nonitril 15
Natriummethylat (189 g, 3,5 mol) sattes til 2 liter tør methanol (temperatur 60 °C); 105 g (1,25 mol) cyanoacet-amid tilsattes på én gang efterfulgt umiddelbart af en opløsning af 177,8 g (ca. 1 mol) 2-ethoxy-l-(4-pyridi-20 nyl)ethenylmethylketon fra (eksempel A-l) i 500 ml ethanol, der også tilsattes så hurtigt som muligt (temperatur 55 °C). Reaktionsblandingens temperatur hævedes til tilbagesvalingstemperatur, hvorved forbindelsen begyndte at udskille i begyndelsen nærmest som en gel, der ikke 25 kunne omrøres; imidlertid udkrystalliseredes forbindelsen, når man nåede tilbagesvalingstemperaturen, i form af en tyk opslæmning, der let kunne omrøres. Opvarmningen med tilbagesvaling fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen afkøledes til 55 °C og behandledes forsigtigt 30 i løbet af 5 minutter med 150 ml (2,62 mol) eddikesyre (temperatur 63 °C). 2 liter methanol afdestilleredes ved atmosfærisk tryk, hvilket efterlod en tyk pasta. Til pastaen sattes 2 liter koldt vand, og pH indstilledes til 6,5-7,0 med 10 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen afkø-35 ledes til <5 °C. Det faste materiale opsamledes på en tragt, vaskedes med 2 x 500 ml koldt vand, pressedes 13
DK 15748 8 B
tørt, og tørringen fortsattes i en vakuumekssikkator ved 65 °C natten over, hvorved opnåedes 147,5 g af et lyse-rødligt-brunt fast materiale. 42,2 g af dette materiale sattes til 100 ml 8 % vandig NaOH ved stuetemperatur.
5 Blandingen omrørtes indtil opløsningen fandt sted (5 minutter), der behandledes med 4 g aktivt kul og omrørtes i yderligere 5 minutter. Den fremkomne blanding filtreredes gennem en fint fordelt filterhjælp, f.eks. cellulosebaseret filterhjælp (SOLKA FLOC®) eller diatome-10 jord. Filterkagen vaskedes med 2 x 25 ml vand, og filtraterne sloges sammen. Filtraterne behandledes med 12 ml iseddikesyre til pH 6,5-7,0. Den tykke opslæmning opvarmedes til 90 °C under omrøring i 15 minutter for at få opløsningen (eventuelt). Afkøling til <10 °C, filtre-15 ring og vask med 2 x 50 ml vand gav et svagt lyserødt fast materiale. Materialet tørredes natten over ved 65 °C, hvilket gav 41 g af et svagt lyserødt materiale (97 % genudvindelse). 37,5 g af dette materiale opløstes ved opvarmning med 200 ml dimethylformamid, opløsningen 20 henstod for at afkøle under omrøring til stuetemperatur, der afkøledes i is, og forbindelsen filtreredes, vaskedes med 2 x 100 ml ethylacetat, tørredes i vakuum ved 65 °C natten over, hvilket gav et hvidligt fast materiale 34 g (91 % genudvindelse) 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-25 (4-pyridinylJnicotinonitril med et smeltepunkt >300 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel B-l, men i stedet for 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon at anvende en molær ækvivalent mængde af en passende 2-alk-30 oxy-l-(pyridinyl)ethenyl lavere-alkylketon fremstilledes de tilsvarende l,2-dihydro-6-{lavere alkyl)-2-oxo-5-(py-ridinyl,nicotinonitriler angivet i eksempel B-2 til eksempel B-7.
35 14
DK 157488 B
B-2. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridiny1)nicoti- nonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-(3-pyridi-ny1)ethenylmethylketon.
5 B-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2- oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-(2-methyl-4-pyridiny1)ethenylmethylketon.
B-4. 5-(2-Ethyl-4-pyridinyl)-l,2-dihydro-6-methyl-2- 10 oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l- (2-ethyl-4-pyridiny1)ethenylmethylketon.
B-5. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2,6-dimethyl-4-pyridiny1)- 2-oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-15 1-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethenylmethylketon.
B-6. 1,2-Dihydro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-oxo-nico- tinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-(4-pyri-dinyl)-ethenyl-n-propylketon.
20 B-7. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicoti- nonitril under anvendelse af 2-methoxy-l-(4-pyri-dinyl)ethenylmethylketon eller 1-(n-propoxy)-2-(4-pyr idinyl)ethenylmethylketon.
25 B-8. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(4-pyridinyl)-2-oxonicotino-tril. 1 g af ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt >300 30 °C fremstilledes ved at arbejde som beskrevet i eksempel B-lr men anvende 95 g (1,75 mol) natriummethoxid, 1 liter tør methanol, 52,5 g (0,625 mol) i cyanoacetamid, 113 g (0,5 mol) 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylethylke-ton, en tilbagesvalingstid på 1 time, tilsættes 75 ml 35 iseddikesyre til den varme reaktionsblanding, afdestillere 1 liter methanol, tilsætte 1 liter vand, indstille
DK 157488 B
15 pH til 6,5 ved tilsætning af eddikesyre, afkøle blandingen i et isbad, opsamle den udfældede forbindelse, vaske denne først med lidt ethanol og herefter med ether og endelig tørre forbindelsen i vakuum og ved 65 °C.
5 B-9. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicot i- nonitril.
I en ca. 115 liter glasbeklædt beholder anbragtes under 10 omrøring 11,2 kg (186,4 mol) eddikesyre, 12,3 kg (120,6 mol) eddikesyreanhydrid og 7,32 kg (49,5 mol) triethyl-orthoformiat til fremstilling af en klar farveløs opløsning ved 19 °C. Til opløsningen sattes under omrøring 5,24 kg (38,0 mol) l-(4-pyridinyl)-2-propanon, og der 15 blev holdt kontrol med en mild exotherm proces. Efter 1.5 time afkøledes forsigtigt for at holde en maximum-temper atur på 50 °C, indtil den exotherme proces var ophørt (1,75 time). Omrøring ved stuetemperatur i 17 timer gav en rødorange opløsning (26 °C sluttemperatur), der 20 koncentreredes i vakuum og under anvendelse af 60-70 °c vand i kedelens kappe, indtil reaktionsrumfanget var reduceret til et rumfang på ca. 11-12 liter (kræver 2 timer). Koncentratet, der i opløsning indholdt 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon i form af acetatsaltet 25 heraf, fortyndedes forsigtigt med 52 liter methanol under afkøling til 20 °C. Herefter tilsattes 2-cyanoacet-amid (4,48 kg, 53,3 mol), efterfulgt af 6,1 liter 35 % vandig natriumhydroxidopløsning, til der nåedes et pH på 12. Yderligere 4,42 liter 35 % vandig natriumhydroxid 30 (53,3 mol) tilsattes, og blandingen opvarmedes med til bagesvaling i 1 time (kolbetemperatur 70 °C). Efter afkøling til 50 °C indstilledes pH til 6,0-6,3 ved tilsætning af 4,6 liter eddikesyre. Blandingen afkøledes til 0 °C i 15 minutter, og filtreredes på et keramisk vakuum-35 filter med ca. 70 cm diameter. Filterkagen vaskedes med 7.6 liter kold methanol og herefter med 19 liter af-
DK 157488 B
16 ioniseret vand. Der tørredes i vakuum ved 60 °C, hvilket gav et lyserødt pulver bestående af 6,38 kg 1,2-dihydro- 6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril (79,4 % udbytte). Denne forbindelse bestemtes ved hjælp af TLC 5 at være 99,0-99,5 % ren. En yderligere mængde på 323 g (4 % af det teoretiske udbytte) opnåedes ved at koncentrere filtratet i vakuum til ca. det halve rumfang, fortynde til det oprindelige rumfang med vand, herefter atter koncentrere i vakuum til 3/4 rumfang og opsamle for-10 bindeisen. 6,36 kg af ovennævnte 6,38 kg lyserøde pulver rensedes yderligere på følgende måde. En ca. 115 liter glasklædt kedel fyldtes med 17,5 liter afioniseret vand og 2,81 liter 35 % vandig natriumhydroxidopløsning. 6,36 kg af forbindelsen sattes til, og den fremstillede op-15 løsning behandledes ved stuetemperatur i 15 minutter med 670 g aktivt kul. Kullet fjernedes ved filtrering gennem en findelt filterhjælp f.eks. cellulosebaseret filterhjælp (SOLKA FLOC®) eller diatoméjord på et ca. 45 cm keramisk vakuumfilter, og kagen vaskedes med 7,65 liter 20 afioniseret vand. Filtratet og vaskevandet sloges sammen og behandledes langsomt (i løbet af 0,5 time) med eddikesyre (2,16 liter var nødvendig) til pH 6,5. Efter omrøring ved stuetemperatur i 45 minuter opsamledes forbindelsen på et ca. 70 cm keramisk filter og vaskedes 25 med 15 liter afioniseret vand. Tørring i vakuum ved 60 °C natten over gav 6,22 kg hvidligt produkt bestående af 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril med et smeltepunkt over 300 °C, (6,22/6,36=97,8 % genud-vindelse).
30 35
DK 157488 B
17 B-10. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicoti-nonitril
Til en opløsning indeholdende 2,6 g natriumhydroxidpel-5 lets opløst i 41 ml methanol sattes under omrøring 2,5 g cyanoacetamid. Efter fuldstændig opløsning (ca. 5 minutter) sattes til opløsningen en opløsning indeholdende 5,0 g 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon i 15 ml methanol, og reaktionsblandingen opvarmedes till tilbage-10 svaling i 1 time, afkøledes til 50 °C og behandledes med 4,2 ml eddikesyre. Methanolen afdestilleredes 'ved atmosfæretryk, og remanensen behandledes med 55 ml vand. Da pH var 6,0 var der ingen behov for at indstille værdien.
Blandingen afkøledes til 5 °C, og det udskilte faste ma-15 teriale opsamledes, vaskedes først med 50 ml portioner koldt vand, herefter med ethanol og ether og lufttørredes, hvorved opnåedes 4,7 g (85,5 % udbytte) 1,2-dihy-dro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril med et smeltepunkt >300 °C.
20
Idet der arbejdedes som beskrevet i eksempel B-10, men i stedet for 2-ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon anvendtes en molær ækvivalent mængde af den passende 2-alkoxy-l-(pyridinyl)ethenyl lavere-alkylketon fremstil-25 ledes de tilsvarende 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-oxo- 5-(pyridinyl)nicotinonitriler i eksemplerne B-ll til B-16.
B-ll. l,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-{3-pyridinylJnicotino-30 nitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-{2-methyl-4- pyridinyl)ethenylmethylketon.
B-12. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2- oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-35 (2-methyl-4-pyridinyl)ethenylmethylketon.
DK 157488 B
18 B-13. 5-(2-Ethyl-4-pyridinyl)-1,2-dihydro-6-methyl-2- oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-{2-ethy1-4-pyridinyl)ethenylmethylketon.
5 B-14. l,2-Dihydro-6-methyl-5-(2,6-diniethyl-4-pyridinyl)- 2-oxonicotinonitril under anvendelse af 2-ethoxy- 1-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)ethenylmethylketon.
B-15. 1,2-Dihydro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2-oxonico-10 tinonitril under anvendelse af 2-ethoxy-l-(4-pyri- dinyl)ethenyl-n-propylketon.
B-16. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicoti-nonitril under anvendelse af 2-methoxy-l-(4-pyri-15 dinyl)ethenylmethylketon eller 2-(n-propoxy)-1-(4- pyridinyl)ethenylmethylketon.
20 25 30 35
Claims (6)
- 0 PY R-C-C=CHOR1 II 10 eller syreadditionssalte heraf, hvori R og R1 begge betegner lavere alkyl, og PY betegner 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med 1 eller 2 lavere alkyl-substituenter.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner methyl eller ethyl, og R* betegner ethyl eller methyl, og PY betegner 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl . 20 3. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylmethylketon ifølge krav 1. 4. 2-Ethoxy-l-(4-pyridinyl)ethenylethylketon ifølge krav 1. 25
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler med den almene formel III 30 I f III !
- 35 H DK 157488 B hvori R og PY har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge krav 1 omsættes med cyanoacetamid i nærværelse af et basisk kondenserende middel, og reaktionsblandingen neutraliseres, 5 hvorefter om ønsket den dannede forbindelse omdannes til et syreadditionssalt deraf.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det basisk kondenserende middel er et alkalime- 10 talhydroxid i en lavere alkanol f.eks. methanol.
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at mindst én molær ækvivalent mængde alkalimetalhy-droxid findes pr. mol cyanoacetamid. 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38106282 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,062 US4413127A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
| US38116282 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,162 US4417054A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones |
| US47196183 | 1983-03-03 | ||
| US06/471,961 US4469871A (en) | 1982-05-24 | 1983-03-03 | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK224283D0 DK224283D0 (da) | 1983-05-19 |
| DK224283A DK224283A (da) | 1983-11-25 |
| DK157488B true DK157488B (da) | 1990-01-15 |
| DK157488C DK157488C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=27409519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK224283A DK157488C (da) | 1982-05-24 | 1983-05-19 | 2-alkoxy-1-(pyridinyl)ethenylalkylketoner samt fremgangsmaade til fremstilling af 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler ud fra disse |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095152B1 (da) |
| KR (2) | KR880002354B1 (da) |
| AU (1) | AU559149B2 (da) |
| DE (1) | DE3367091D1 (da) |
| DK (1) | DK157488C (da) |
| ES (2) | ES8506693A1 (da) |
| FI (1) | FI80021C (da) |
| GR (1) | GR78573B (da) |
| HK (1) | HK79591A (da) |
| IE (1) | IE55135B1 (da) |
| IL (1) | IL68671A (da) |
| NO (1) | NO163008C (da) |
| NZ (1) | NZ204175A (da) |
| PT (1) | PT76710B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4976774A (en) * | 1984-07-20 | 1990-12-11 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | 1-(4'-pyridyl)-4-pyridone, its derivatives and herbicidal use thereof |
| CN111377858B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2824121A (en) * | 1954-11-04 | 1958-02-18 | Kay Fries Chemicals Inc | Process for preparation of oxy alkylidene compounds |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| DE2909287A1 (de) * | 1979-03-09 | 1980-09-18 | Bayer Ag | 3-substituierte pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4223149A (en) * | 1979-07-26 | 1980-09-16 | Sterling Drug Inc. | Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| US4310670A (en) * | 1980-02-26 | 1982-01-12 | Sterling Drug Inc. | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one |
| US4276293A (en) * | 1980-03-28 | 1981-06-30 | Sterling Drug Inc. | Compositions and their preparation |
| US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
-
1983
- 1983-05-09 NO NO831638A patent/NO163008C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NZ NZ204175A patent/NZ204175A/xx unknown
- 1983-05-10 AU AU14423/83A patent/AU559149B2/en not_active Expired
- 1983-05-12 IL IL68671A patent/IL68671A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 PT PT76710A patent/PT76710B/pt unknown
- 1983-05-17 IE IE1155/83A patent/IE55135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 FI FI831730A patent/FI80021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 GR GR71382A patent/GR78573B/el unknown
- 1983-05-18 KR KR1019830002192A patent/KR880002354B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 KR KR1019880012161D patent/KR890001543B1/ko active
- 1983-05-18 ES ES522506A patent/ES8506693A1/es not_active Expired
- 1983-05-19 DK DK224283A patent/DK157488C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 EP EP83104984A patent/EP0095152B1/en not_active Expired
- 1983-05-19 DE DE8383104984T patent/DE3367091D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-09-17 ES ES535990A patent/ES8601132A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-10-10 HK HK795/91A patent/HK79591A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES522506A0 (es) | 1985-08-01 |
| GR78573B (da) | 1984-09-27 |
| NO831638L (no) | 1983-11-25 |
| IE831155L (en) | 1983-11-24 |
| FI80021B (fi) | 1989-12-29 |
| DK224283D0 (da) | 1983-05-19 |
| PT76710B (en) | 1985-12-27 |
| ES8506693A1 (es) | 1985-08-01 |
| DE3367091D1 (en) | 1986-11-27 |
| ES535990A0 (es) | 1985-10-16 |
| FI831730A0 (fi) | 1983-05-17 |
| EP0095152B1 (en) | 1986-10-22 |
| AU559149B2 (en) | 1987-02-26 |
| PT76710A (en) | 1983-06-01 |
| HK79591A (en) | 1991-10-18 |
| AU1442383A (en) | 1983-12-01 |
| NZ204175A (en) | 1985-12-13 |
| ES8601132A1 (es) | 1985-10-16 |
| NO163008C (no) | 1990-03-21 |
| IE55135B1 (en) | 1990-06-06 |
| DK224283A (da) | 1983-11-25 |
| NO163008B (no) | 1989-12-11 |
| IL68671A0 (en) | 1983-09-30 |
| IL68671A (en) | 1986-07-31 |
| FI80021C (fi) | 1990-04-10 |
| EP0095152A1 (en) | 1983-11-30 |
| KR890001543B1 (ko) | 1989-05-08 |
| DK157488C (da) | 1990-06-11 |
| KR850001191A (ko) | 1985-03-16 |
| FI831730L (fi) | 1983-11-25 |
| KR880002354B1 (ko) | 1988-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(h)-pyridinonderivat | |
| SU999971A3 (ru) | Способ получени производных пиримидона-4 или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU906376A3 (ru) | Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 | |
| JPH0127064B2 (da) | ||
| US4440774A (en) | 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| EP0095105B1 (en) | Process for the preparation of 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-nicotinic acids, quinoline-3-carboxylic acids, and benzoic acids | |
| DK157488B (da) | 2-alkoxy-1-(pyridinyl)ethenylalkylketoner samt fremgangsmaade til fremstilling af 1,2-dihydro-6-alkyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriler ud fra disse | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| CZ2004151A3 (cs) | Způsob výroby 4-amino-2,5-bisheterocyklylchinazolinů | |
| US4417054A (en) | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| EP0095104B1 (en) | Process for the preparation of pyridyl and quinolyl imidazolinones | |
| JP3219946B2 (ja) | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| JPH06199798A (ja) | ２，３−ピリジン−ジカルボン酸の３−（２−イミダゾリン−２−イル）−ピコリン酸からの製法 | |
| US4111946A (en) | Preparation of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ones | |
| DK171253B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-Q-[3,4-bipyri din]-6(1H)-on | |
| US4526974A (en) | Synthesis of 2-pyridylalkylamines | |
| CA1185242A (en) | 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives | |
| US4127583A (en) | Preparation of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexene-1-ones | |
| JPH0415783B2 (da) | ||
| JPH0378860B2 (da) | ||
| DK153476B (da) | 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser | |
| CS210685B2 (cs) | Způsob výroby 2-nitroaminopyrimidonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |