FI80021B - Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler och -amider samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler och -amider samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80021B FI80021B FI831730A FI831730A FI80021B FI 80021 B FI80021 B FI 80021B FI 831730 A FI831730 A FI 831730A FI 831730 A FI831730 A FI 831730A FI 80021 B FI80021 B FI 80021B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridinyl
- ketone
- lower alkyl
- methyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 80021
Menetelmä nikotiinihapponitriilien valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita Tämä keksintö koskee menetelmää kardiotonisesti 5 vaikuttavien 1,2-dihydro-6- (alempialkyyli)-2-okso-5-(pyri-dinyyli)nikotiinihapponitriilien valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
US-patenttijulkaisussa 4 313 951 esitetään mm.
menetelmä 1,2-dihydro-6-(alempialkyy1i)-2-okso-5-(pyridi-10 nyyli)nikotiinihapponitriilin valmistamiseksi antamalla ensin pyridinyylimetyyli(alempialkyyli)ketonin reagoida dimetyyliformamidin di(alempialkyyli)asetaalin kanssa, jolloin muodostuu l-(pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)ete-nyyli(alempialkyyli)ketoni, antamalla sen jälkeen mainitun 15 ketonin reagoida syaaniasetamidin kanssa ja tekemällä reaktioseos happamaksi. Sama menetelmä esitetään US-patentti julkaisussa 4 276 293.
US-patenttijulkaisussa 4 223 149 esitetään menetelmä 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli )nikotiinihapponitrii-20 Iin valmistamiseksi antamalla a-pyridinyyli-β-[di(alempialkyyli ) amino] akroleiinin reagoida malonihapponitriilin kanssa alemmassa alkanolissa.
US-patenttijulkaisussa 2 824 121 esitetään parannettu menetelmä "oksialkylideeniyhdisteiden" valmistami-25 seksi käyttäen katalyyttinä heikosti hapanta yhdistettä, esimerkiksi sinkkikloridia ja menetelmä on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa etoksimetyleenimalonihapon dietyyliesteriä dietyylimalonaatin ja trietyyliortoformi-aatin välisellä reaktiolla etikkahappoanhydridin ja kata-30 lyyttisen määrän sinkkikloridia ollessa läsnä.
Tekijöiden Mezheritskii et ai. katsausartikkelissa, jonka otsikkona on "The Properties of Orthoesters and Their Applications in Organic Synthesis”, julkaisussa Russian Chemical Reviews 42 (1973) 392, 399-402 ja 410 on 35 osa (s. 399-402) "VIII. Reactions of Orthoesters with Sub- 2 80021 stances Containing an Active Methylene Group", esitetään nun. dietyylimalonaatin reaktio trietyyliortoformiaatin kanssa kuumentamalla reagoivia aineita ylimäärän etikka-happoanhydridiä ollessa läsnä, jolloin syntyy dietyy-5 li(etoksimetyleenimalonaattia).
US-patenttijulkaisussa 4 347 363 esitetään menetelmä 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiini-happonitriilien valmistamiseksi antamalla (pyridinyylime-tyyli)metyyliketonin reagoida etoksimetyleenimalonihappo-10 nitriilin kanssa.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 1,2-dihyd-ro-6-( alempi alkyyli )-2-okso-5-pyridinyyli-nikotiinihappo-nitriilien valmistamiseksi, joiden kaava on 15 I 1 (HI)
R
H
jossa R on alempi alkyyli ja PY on 4- tai 3-pyridinyyli, 20 joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylil-lä. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
0 PY
25 R-C-C=CH0R' (II) jossa R ja PY tarkoittavat samaa kuin edellä ja R* on alempi alkyyli, tai sen happodditiosuola saatetaan reagoimaan syaaniasetamidin kanssa emäksisen kondensointiaineen 30 läsnäollessa ja reaktioseos neutraloidaan.
Keksintö koskee myös edellä kuvatussa menetelmässä välituotteena käytettävää 2-(alempi alkoksi)-1-(pyridinyy-li)etenyyli(alempi alkyyli)ketonia, jonka kaava on
35 0 PY
Il I
R-C-C=CH0R' II
3 80021 jossa R ja R’ tarkoittavat alempaa alkyyliä ja PY on 4-tai 3-pyridinyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylillä; tai sen happoadditiosuolaa. Edellä esitetyllä tavalla valmistettuja substituoituja nikotiini-5 happonitriilejä sekä niiden kardiotoninen käyttö esitetään edellä mainitussa US-patenttijulkaisussa 4 313 951.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että pyridinyylimetyyli-alempi-alkyyliketoni, jonka kaava on 10
O
11 py-ch2-C-R (I) R ja PY tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-15 maan tri(alempialkyyli)ortoformiaatin, etikkahappoanhyd-ridin ja etikkahapon kanssa. Edullisissa suoritusmuodossa 4- tai 3-pyridinyylimetyylimetyyli- tai -etyyliketonin annetaan ensin reagoida trietyyli- tai trimetyyliortofor-miaatin, etikkahappoanhydridin ja etikkahapon kanssa, jol-20 loin syntyy 2-etoksi- tai 2-metoksi-l-(4- tai 3-pyridinyy-li )-etenyylimetyyliketoni tai -etyyliketoni. Viimeksi mainitun ketonin annetaan sen jälkeen reagoida syaaniasetamidin kanssa alkalimetallihydroksidia ollessa läsnä vähintään ekvivalenttinen moolimäärä syaaniasetamidiin nähden 25 ja käyttäen liuottimena alempaa alkanolia ja sitten reak-tioseos neutraloidaan, jolloin syntyy 1,2-dihydro-6-metyy- li- tai -etyyli-2-okso-5-(4- tai 3-pyridinyyli)nikotiini-happonitriiliä. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa annetaan (4-pyridinyylimetyyli)metyyliketonin reagoida 30 ensin trietyyliortoformiaatin, etikkahappoanhydridin ja etikkahapon kanssa, jolloin syntyy 2-etoksi-l-(4-pyridi-nyyli)etenyylimetyyliketoni. Viimeksi mainitun ketonin annetaan sen jälkeen reagoida syaaniasetamidin kanssa vähintään ekvivalenttisen moolimäärän natriumhydroksidia 35 syaaniasetamidiin nähden ollessa läsnä ja käyttäen liuot- 4 80021 timena metanolia ja sitten reaktioseos neutraloidaan, jolloin syntyy 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li)nikotiinihapponitriiliä.
Edullisia kaavan II mukaisia välituotteita ovat ne, 5 joissa R on metyyli tai etyyli, R' on metyyli tai etyyli ja PY on 4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli. Erityisen edullinen on kaavan (II) mukainen ketoni, jossa R on metyyli, R' on etyyli ja PY on 4-pyridinyyli.
Termi "alempialkyyli" tarkoittaa tässä hakemukses-10 sa, esimerkiksi R:n merkityksenä kaavoissa (I), (II) tai (III) tai R':n merkityksenä kaavassa (II) tai 4- tai 3-py-ridinyylissä olevien yhden tai kahden substituentin merkityksenä, käytettäessä alkyyliradikaaleja, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia suorina tai haaroittuneina ketjuina 15 ja joissa esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyyli.
Termi "alempialkanoli" tarkoittaa tässä hakemuksessa käytettynä suoraketjuista tai haaroittunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkanolia, esimerkiksi metanolia, eta-20 nolia, n-propanolia, 2-propanolia, n-butanolia, 2-butano-lia tai 2-metyyli-n-propanolia.
Merkintä "ργ" tarkoittaa tässä hakemuksessa käytettynä 4- tai 3-pyridinyyliä tai 4- tai 3-pyridinyyliä, joissa on yksi tai kaksi alempaa alkyylisubstituenttia, 25 esimerkiksi 2-metyyli-4-pyridinyyliä, 3-metyyli-4-pyridi-nyyliä, 2-metyyli-3-pyridinyyliä, 2,6-dimetyyli-4-pyridi-nyyliä, 6-metyyli-3-pyridinyyli- (jota voidaan vaihtoehtoisesti nimittää 2-metyyli-5-pyridinyyliksi), 2,3-dime- tyyli-4-pyridinyyliä, 2-etyyli-4-pyridinyyliä, 2-isopro-30 pyyli-4-pyridinyyliä, 2-n-butyyli-4-pyridinyyliä, 2,6-di-etyyli-4-pyridinyyliä, 2,6-di-isopropyyli-4-pyridinyyliä ja vastaavia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava (II), ovat käyttökelpoisia sekä vapaina emäksinä että happoaddi-35 tiosuolojen muodossa ja kumpikin muoto kuuluu keksinnön 5 80021 piiriin. Happoadditiosuolat ovat vain mukavampia käyttää ja käytännössä suolamuodon käyttö merkitsee luonnostaan emäsmuodon käyttöä. Happoadditiosuolojen valmistuksessa käyttökelpoisia happoja ovat edullisesti sellaiset hapot, 5 jotka muodostavat vapaaseen emäkseen liittyessään farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sovellettaessa keksintöä käytäntöön, on tarkoituksenmukaista käyttää vapaata emästä tai sen asetaattisuolaa; kuitenkin muita sopivia keksinnön piiriin kuuluvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä 10 suoloja ovat suolat, jotka on johdettu mineraalihapoista, kuten suolahaposta, rikkihaposta, fosforihaposta ja sul-famiinihaposta; tai orgaanisista hapoista, kuten sitruuna-haposta, maitohaposta, viinihaposta, metaanisulfonihapos-ta, etaanisulfonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-to-15 lueenisulfonihaposta, sykloheksyylisulfamiinihaposta, 1,3,4,5-tetrahydroksisykloheksaanikarboksyylihaposta j a vastaavista; kuten esimerkiksi hydrokloridi, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, sitraatti, laktaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaat-20 ti, p-tolueenisulfonaatti, sykloheksyylisulfamaatti ja kinaattu (* 1,3,4,5-tetrahydroksisykloheksaanikarboksyyli-hapon suola), tässä järjestyksessä.
Mainittujen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs 25 vesi- tai vesi-alkoholiliuokseen tai muihin soveltuviin liuottimiin, jotka sisältävät soveltuvan hapon ja eristämällä suola haihduttamalla liuos tai antamalla vapaan emäksen reagoida hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa, jossa tapauksessa suola erottuu suoraan tai voidaan saada 30 eristettyä väkevöimällä liuos.
Vaikka mainittujen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovatkin edullisia, kaikki happoadditiosuolat kuuluvat keksinnön piiriin. Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia vapaan 35 emäsmuodon lähteinä, vaikka yksittäinen suola itsessään 6 80021 olisikin haluttu ainoastaan välituotteena aineen puhdistamiseksi tai tunnistamiseksi tai käytettäessä sitä välituotteena farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistuksessa ioninvaihtomenetelmin.
5 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet tujen tuotteiden molekyylirakenteet määrättiin IR-, NMR-ja massaspektrien, kromatografisen liikkuvuuden sekä tyypillisille esimerkeille laskettujen ja alkuaineanalyysein saatujen arvojen vastaavuuden antamien tietojen perusteelle» la.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan sekoittamalla keskenään tri(alempialkyyli)ortoformiaattia, edullisesti trietyyli- tai trimetyyliortoformiaattia, (pyridi-nyyli)metyyli(alempialkyyli)ketonia (I) ja etikkahappoan-15 hydridiä käyttäen liuottimena etikkahappoa. Eksotermisen reaktion tyynnyttyä reaktioseosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, kunnes reaktio on lopussa ohutkerroskromato-grafia-analyysin mukaan, jolloin saadaan 2-(alempialkok-si)-1-(pyridinyyli)etenyyli(alempialkyyli)ketonia (II). 20 Reaktio tehdään käyttäen ylimäärin sekä tri(alempialkyyli )ortoformiaattia, edullisesti noin 1,3 -1,7 moolia moolia kohden ketonia, että etikkahappoanhydridiä, edullisesti noin 2,0-3,0 moolia moolia kohden ketonia. Syntyvä vä-lituoteketoni (il) voidaan käyttää menetelmän seuraavassa 25 vaiheessa ilman perusteellisempaa puhdistusta tai haluttaessa se voidaan eristää ja puhdistaa perusteellisemmin. Ketonin (II) reaktio syaaniasetamidin kanssa 1,2-dihydro- 6-( alempialkyyli )-2-okso-5-( pyridinyyli )nikotiinihapponit-riilin valmistamiseksi tehdään kuumentamalla reagoivia ai-30 neita soveltuvassa liuottimessa vähintään ekvivalentin moolimäärän emäksistä kondensointiainetta syaaniasetamidiin nähden ollessa läsnä ja neutraloimalla reaktioseos sen jälkeen. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen emäksisenä kondensointiaineena alkalimetallihydroksidia, 35 edullisesti natriumhydroksidia, joko kiinteässä muodossa 7 80021 tai väkevänä vesiliuoksena ja liuottimena alempaa alkano-lia, edullisesti metanolia. Muita käyttökelpoisia emäksisiä kondensointiaineita ovat alkalimetallikarbonaatit, esimerkiksi natrium- ja kaliumkarbonaatti, alemmat terti-5 ääriset amiinit, kuten tri(alempialkyyli)amiinit, esimerkiksi trimetyyli- ja trietyyliamiini, bentsyylidi(alempialkyyli ) amiinit, esimerkiksi bentsyylidimetyyliamiini ja vastaavat, joita käytetään edullisesti alemman alkanolin vesiliuoksessa. Vielä muita emäksisiä kondensointiaineita 10 ovat natriumhydridi, litiumdietyyliamidi, litiumdi-isopro-pyyliamidi ja vastaavat, joita käytetään aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä, bentseenissä, eetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa. Neutralointivaihe tehdään lisäämällä alkaliseen 15 reaktioseokseen sopivaa happoa, esimerkiksi etikkahappoa, kunnes seoksen pH saavuttaa edullisesti suunnilleen arvon 6-8.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän etuihin verrattaessa sitä US-patentista 4 313 951 tunnettuun menetelmään 20 1,2-dihydro-6- (alempialkyyli )-5-( pyridinyyli Jnikotiinihap- ponitriilien ja vastaavien substituoltujen nikotiinihap-poamidien valmistamiseksi kuuluvat luonnollisesti halvempien ja helpommin saatavien lähtöaineiden käyttö ja farmaseuttisesti puhtaan tuotteen helpompi valmistus. Esimer-25 kiksi trietyyliortoformiaatti on paljon halvempaa kuin di-metyyliformamididimetyyliasetaali ja lisäksi se on helpommin saatavissa suurina määrinä, jotka ovat tarpeen suurimittaiseen tai kaupalliseen tuotantoon. Yllättävä etu 2-(alempialkoksi )-1-( 4-pyridinyyli )etenyyli(alempialkyy-30 li)ketonin (II) käyttämisessä tunnetun menetelmän välituotteeseen, 2-dimetyyliamino-l-(4-pyridinyyli)etenyy-li(alempialkyyli)ketoniin, nähden on suurempi regioselek-tiivisyys lisättäessä syaaniasetamidia 2-(alempialkoksi)-1-(4-pyridinyyli Jetenyyli(alempialkyyli)ketoniin. Niinpä 35 syaaniasetamldln reaktio 2-etoksi-l-( 4-pyridinyyli Jetenyy- 8 80021 limetyyliketonin kanssa, sen sijaan että se reagoisi tunnetun menetelmän välituotteen, 2-dimetyyliamino-l-(4-pyri-dinyyli)etenyylimetyyliketonin, kanssa, 1,2-dihydro-6-me-tyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli )nikotiinihappoamidin valmis-5 tamiseksi johtaa siihen, että muodostuu vähemmän isomeeristä sivutuotetta, 1,2-dihydro-4-metyyli-2-okso-5-( 4-pyridinyyli )nikotiinihappoamidia, jonka seurauksena yksinkertaisempi puhdistusmenetelmä on tarpeen farmaseuttisesti puhtaan yhdisteen tuottamiseksi.
10 Lisäetuja saavutetaan vielä valmistettaessa 1,2-di- hydro-6-metyyli-2-okso-5-( 4-pyridinyyli )nikotiinihapponit-riiliä erityisen edullisella kaksivaiheisella menetelmällä käyttäen ensimmäisessä vaiheessa lähtöaineena (4-pyridi-nyylimetyyli)metyyliketonia, jolloin syntyy l-(4-pyridi-15 nyyli)etenyylimetyyliketonia ja antamalla mainitun ketonin reagoida toisessa vaiheessa syaaniasetamidin kanssa ja vähintään ekvivalentin moolimäärän kanssa natriumhydrok-sidia (joko kiinteänä tai väkevänä vesiliuoksena) metano-lissa, jolloin syntyy mainittua nikotiinihapponitriiliä. 20 Siten kaksivaiheinen valmistus on helppo toteuttaa yhdessä reaktioastiassa eristämättä välituotteena olevaa 1-(4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketonia. Sitä paitsi menetelmä on taloudellisempi, kun käytetään kondensointiaineena halpaa natriumhydroksidia. Se poistaa myös tarpeen uudelleenki-25 teyttää mainittu nikotiinihapponitriililopputuote dimetyy-liformamidista ja lopullinen tuote, so. 1,2-dihydro-6-me-tyyli-2-okso-5-( 4-pyridinyyli )nikotiinihapponitriili, saadaan jopa puhtaampana ja korkeammalla saannolla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
30 A. 2-(alempialkoksi)-!-(pyridinyyli)etenyyli(alem- pi-alkyyll)ketonit A-l. 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketo-ni, jota vaihtoehtoisesti voidaan nimittää 4-etoksi-3-(4-pyridinyyli)-3-buten-2-oniksi 35 135 g:n erä (1 mol) l-(4-pyridinyyli)propan-2-onia 9 80021 lisättiin seokseen, jossa oli 249 ml (1,5 mol) trietyyli-ortoformiaattia ja 259 ml (2,75 mol) etikkahappoanhydri-diä 250 ml:ssa etikkahappoa 2 l:n kolmikaulakolvissa. Seurauksena oli lievä lämmön kehittyminen, joka nosti lämpö-5 tilan 21°C:sta 56°C:seen 30 minuutin aikana. Reaktiseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 12-15 tuntia tai riittävän pitkän aikaa reaktion saamiseksi päätökseen, mikä todettiin TLC:llä käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja liikkuvana faasina kloroformi-metanoli-seosta (3:1). 10 Haihtuvat aineosat poistettiin tislaamalla alipaineessa (vesisuihkupumppu) reaktioastian lämpötilan ollessa 80°C. Lisättiin etanolia (200 ml), jonka jälkeen tislattiin edelleen alipaineessa reaktioastian lämpötilan ollessa 959C ylimääräisen etikkahappoanhydridin poistamiseksi. 15 (Metanolia voitaisiin käyttää etanolin asemesta.) Jäännös, 177,8 g tummanpunaista öljyä, joka sisälsi pääasiassa 2-etoksi-1-(4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketonia, käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa (esimerkki B-l) ilman perusteellisempaa puhdistusta.
20 A-2. 2-etoksi-l-( 4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketo- ni 104,5 g:n erään (0,77 mol) l-(4-pyridinyyli)propan-2-onia lisättiin peräkkäin 141 ml (0,85 mol) trietyylior-toformaattia, 175 ml (1,86 mol) etikkahappoanhydridiä ja 200 ml etikkahappoa, josta aiheutuu eksoterminen reaktio, 25 joka nosti reaktiolämpötilan 23°C:sta 499C:seen 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa noin 16 tuntia ja sen jälkeen sitä kuumennettiin alipaineessa haihtuvien aineiden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja seosta käsiteltiin 30 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kunnes vaah-toaminen lakkasi. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodosta kuumennettiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi ja jäännöstä 35 sekoitettiin noin 300 ml:n kanssa eetteriä noin viiden mi- 10 80021 nuutin ajan, jonka jälkeen tapahtui kiteytyminen. Seosta sekoitettiin jäähauteessa ja erottunut kiinteä aine kerättiin, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin 45°C:ssa, jolloin saatiin 78,5 g oranssia kiinteää ainetta. Kiinteä 5 aine kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta isopropyyliasetaattia käyttäen väriä poistavaa aktiivihiiltä (5 g). Värin-poistohiilen poistamisen jälkeen saatu suodos jäähdytettiin, jolloin kiinteä aine erottui. Kiinteä aine kerättiin, pestiin kylmällä eetterillä ja kuivattiin vakuumiuu-10 nissa 45°C:ssa, jolloin saatiin 63 g 2-etoksi-l-(4-pyri-dinyyli) etenyylimetyyliketonia, sp. 84-88°C.
2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonin happoadditiosuolat on helppo valmistaa lisäämällä seokseen, jossa on 1 g 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylime-15 tyyliketonia noin 20 ml:ssa metanolia asianmukaista happoa, esimerkiksi suolahappoa, metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa, kunnes pH saavuttaa suunnilleen arvon 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja keräämällä saostunut suola, 20 esimerkiksi hydrokloridi, metaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti, tässä järjestyksessä.
Noudatettaessa esimerkissä A-2 kuvattua menettelytapaa, mutta käytettäessä trietyyliortoformiaatin asemesta ekvivalenttista moolimäärää trimetyyli- tai tri-n-propyy-25 liortoformiaattia on odotettavissa, että voidaan valmistaa esimerkkien A-3 ja A-4 mukaiset yhdisteet.
A-3. 2-raetoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylimetyylike- toni.
A-4. 2-n-propoksi-l- (4-pyridinyyli )etenyylimetyyli- 30 ketoni.
Noudatettaessa esimerkissä A-2 kuvattua menettelytapaa, mutta käytettäessä l-(4-pyridinyyli)propan-2-onin asemesta ekvivalenttista moolimäärää asianmukaista pyridi-nyylimetyyli(alempialkyyli)ketonia on odotettavissa, että 35 voidaan valmistaa vastaavat esimerkkien A-5 - A-10 mukai- 11 80021 set 2-etoksi-l-(pyridinyyli)etenyyli(alempialkyyli)keto-nit.
A-5. 2-etoksi-l-(3-pyrldlnyyli )etenyylimetyyliketo-ni käytettäessä l-(3-pyridinyyli)propan-2-onia.
5 A-6. 2-etoksi-l-(2-metyyli-4-pyridinyyli)etenyyli- metyyliketoni käytettäessä 1-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-propan-2-onia.
A-7. 2-etoksi-l-(2-etyyli-4-pyridinyyli)etenyylime-tyyliketoni käytettäessä l-(2-etyyli-4-pyridinyyli)propan-10 2-onia.
A-8. 2-etoksi-l-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)ete-nyylimetyyliketoni käytettäessä 1-(2,6-dimetyyli-4-pyridi-nyy1i)propan-2-onia.
A—9· 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyyliketoni käy-15 tettäessä 1-(4-pyridinyyli)butan-2-onia.
A-10. 2-etoksi-l-(4-pyridnyyli)etenyyli(n-propyy-li)-ketoni käytettäessä 1-(4-pyridinyyli)pentan-2-onia.
A-ll. 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli )etenyylietyyliketo-ni 20 Valmistettiin 113 g tummanpunaista öljyä, joka si sälsi pääasiassa mainittua ketonia, noudattaen esimerkissä A-l kuvattua menettelytapaa, mutta käyttäen 74,5 g 1-(4-pyridinyyli )butan-2-onia, 125 ml trietyyliortoformiaat-tia, 130 ml etikkahappoanhydridiä ja 125 ml jääetikkaa. 25 Tuote käytettiin seuraavassa vaiheessa (esimerkki C-8) ilman perusteellisempaa puhdistusta.
B. 1,2-dihydro-6-(alempialkyyli)-2-okso-5-(pyridi-nyyli)nikotiinihapponitriilit B-l. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-30 li)nikotiinihapponitriili 69,5 g:n erä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyliJetenyylime-tyyliketöniä (esimerkki A-l) liuotettiin 300 ml:aan etanolia ja liuokseen lisättiin 13,2 g malonihapponitriiliä. Syntynyttä seosta refluksoitiin viisi tuntia kiteiden al-35 käessä erottua noin 30 minuutin refluksoinnin jälkeen.
i2 80021
Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja hienojen neulasmaisten kiteiden muodostama saostuma suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumiuunissa 90°C:ssa, jolloin saatiin 25,4 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-5 okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihapponitriiliä, sp. yli 300°C. Emäliuoksen väkevöinti antoi vielä 2,1 g tuotetta, sp. yli 300°C. Emäliuoksen väkevöinti antoi vielä 2,1 g tuotetta, sp. yli 300°C.
B-2. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy- 10 li)nikotiinihapponitriili 15,3 g mainittua tuotetta, sp. yli 300"C, valmistettiin myös noudattaen esimerkissä B-l kuvattua menettelytapaa ja käyttäen 64,5 g 2-metoksi-l-(4-pyridinyyli)ete-nyylimetyyliketonia (esimerkki A-2), 13,2 g malonihappo-15 nitriiliä ja 300 ml etanolia. 6,2 g lisää tuotetta saatiin emäliuoksesta haihduttamalla se kuiviin pyöröhaihdutinta käyttäen ja kiteyttämällä jäännös etanolista, tuotteen sp. yli 300°C.
Noudatettaessa esimerkissä B-l kuvattua menettely-20 tapaa, mutta käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)ete-nyylimetyyliketonin asemesta ekvivalenttista moolimäärää asianmukaista 2-alkoksi-l-(pyridinyyli)etenyyli(alempial-kyyli)ketonia on odotettavissa, että voidaan valmistaa vastaavat esimerkkien B-3 - B-8 mukaiset 1,2-dihydro-6-25 (alempialkyyli ) -2-okso-5-(pyridinyyli )nikotiinihapponit- riilit.
B-3. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyy- li )nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(3-pyri-dinyyli)etenyylimetyyliketonia.
30 B-4. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-metyyli-4-pyridi- nyyli)-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(2-metyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
B-5. 5-(2-etyyli-4-pyridinyyli)-l,2-dihydro-6-me- tyyli-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-35 1-(2-etyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
i3 80021 B-6. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-( 2,6-dimetyyli-4-pyri-dinyyli )-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etok-si-l-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)etenyylietyyliketonia.
B-7. 6-etyyli-l, 2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-5 nikotiinihapponitriili käytettäessä l-etoksi-2-(4-pyridinyyli )etenyylietyyliketonia.
B-8. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridi- nyyli)nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyyli(n-propyyli)ketonia.
10 C. l,2-dihydro-6-(alempialkyyli)-2-okso-5-(pyridi- nyyli)nikotiinihapponitriilit C-l. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy li )nikotiinihapponitriili
Natriummetylaattia (189 g, 3,5 mol) lisättiin 15 2 Iraan vedetöntä metanolia (lämpötila 60*0), sitten li sättiin yhdessä erässä 105 g (1,25 mol) syaaniasetamidia ja välittömästi sen jälkeen, myös niin nopeasti kuin mahdollista (lämpötila 55eC), liuos, jossa oli 177,8 g (noin 1 mol) 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia 20 (esimerkistä A-l) 500 mlrssa metanolia. Reaktioseos kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan, jona aikana tuote alkoi erottua, aluksi lähes sekoittumattomana hyytelönä; refluksoitumislämpötilan saavuttamisen jälkeen tuote kuitenkin kiteytyi helposti sekoitettavaksi, mutta sakeaksi 25 lietteeksi. Refluksointia jatkettiin tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin 55°C:seen ja siihen lisättiin varovasti viiden minuutin aikana 150 ml (2,62 mol) jääetikkaa (lämpötila 63eC). 2 1 metanolia poistettiin tislaamalla normaalipaineessa, jolloin jäljelle jäi paksu tahna. Tahnaan 30 lisättiin 2 1 kylmää vettä ja sen pH säädettiin arvoon 6,5-7,0 10 ml:11a etikkahappoa. Reaktioseos jäähdytettiin alle 5°C:seen. Kiinteä aine kerättiin suppilolla, pestiin 2 x 500 ml:11a kylmää vettä, puristettiin kuivaksi ja kuivausta jatkettiin alipainekammiossa 65eC:ssa yön yli, jol- 35 loin saatiin 147,5 g vaaleanpunaiseen vivahtavaa ruskeaa i4 80021 kiinteää ainetta. 42,2 g tätä kiinteää ainetta lisättiin huoneen lämpötilassa 100 ml:aan NaOH:n 8-%:ista vesiliuosta. Seosta sekoitettiin, kunnes kiinteä aine liukeni (5 min), käsiteltiin 4 g:11a väriä poistavaa aktiivihiiltä 5 ja sekoitettiin vielä viisi minuuttia. Syntynyt seos suodatettiin hienojakoisen suodatuksen apuaineen, esimerkiksi selluloosapohjäisen suodatuksen apuaineen (SOLKA FLOC ) tai piimään läpi. Suodatuskakku pestiin 2 x 25 ml:11a vettä ja suodokset yhdistettiin. Suodoksien pH säädettiin ar-10 voon. 6,5 - 7,0 12 ml:lla jääetikkaa. Sakeaa lietettä kuumennettiin 90°C:ssa samalla sekoittaen 15 minuuttia sen hajottamiseksi (mahdollisesti). Jäähdyttämällä alle 10°C:seen, suodattamalla ja pesemällä 2 x 50 ml:11a vettä saatiin vaaleanpunaista kiinteää ainetta. Ainetta kuivat-15 tiin alipaineessa 65°C:ssa yön yli, jolloin saatiin 41 g vaaleanpunaista kiinteää ainetta (97-%:inen takaisinsaanti). 37,5 g tätä ainetta liuotettiin kuumentaen 200 ml:aan dimetyyliformamidia, liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen, jäähdytettiin jäissä ja 20 tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia ja sitä kuivattiin alipaineessa 65°C:ssa yön yli, jolloin saatiin 34 g (91-%:inen takaisinsaanti) harmahtavaa kiinteää ainetta, 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihapponitriiliä, sp. yli 25 300°C.
Noudatettaessa esimerkissä C-l kuvattua menettelytapaa, mutta käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)ete-nyylimetyyliketonin asemesta ekvivalenttista moolimäärää asianmukaista 2-alkoksi-l-(pyridinyyli)etenyyli(alempial-30 kyyli)ketonia, on odotettavissa, että voidaan valmistaa vastaavat esimerkkien C-2 - C-7 mukaiset 1,2-dihydro-6-(alempialkyyli )-2-okso-5-(pyridinyyli )nikotiinihapponit-riilit.
C-2. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyy- 35 li )nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-( 3-pyri- is 80021 dinyyliJetenyylimetyyliketonia.
C-3. 1,2-dlhydro-6-metyyli-5-(2-metyyli-4-pyridi- nyyli )-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-1-(2-metyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
5 C-4. 5-(2-etyyli-4-pyridlnyyll)-1,2-dihydro-6-me- tyyli-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-1-(2-etyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
C-5. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2,6-dimetyyli-4-pyri-dinyyli )-2-okson±kotiinihapponitriili käytettäessä 2-etok-10 81-1-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
C-6. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridi- nyyli)nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyyli(n-propyyli)ketonia.
C-7. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy- 15 11)nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-metoksi-l-(4-py- rldinyyliJetenyylimetyyliketonla tal 2-n-propoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
C-8. 6-etyyli-l, 2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihapponitriili 20 Valmistettiin 92 g mainittua tuotetta, sp. yli 300°C, noudattaen esimerkissä C-l kuvattua menettelytapaa, mutta käyttäen 95 g (1,75 mol) natriummetoksidia, 1 1 vedetöntä metanolia, 52,5 g (0,625 mol) syaaniasetamidia, 113 g (0,5 mol) 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylietyyli-25 ketonia ja yhden tunnin refluksointiaikaa, lisäämällä lämpimään reaktioseokseen 75 ml jääetikkaa, tislaamalla pois 1 1 metanolia, lisäämällä 1 1 vettä, säätämällä pH arvoon 6,5 etikkahapolla, jäähdyttämällä seos jäähauteella, keräämällä saostunut tuote, pesemällä se peräkkäin pienellä 30 määrällä etanolia ja sitten eetterillä ja kuivaamalla se alipainekammiossa 65°C:ssa.
C-9. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy- li)nikotiinihapponitriili 30 gallonan (noin 114 litran) lasilla vuorattuun 35 kattilaan laitettiin 19°C:ssa samalla sekoittaen 11,2 kg 80021 16 (186,4 mol) etikkahappoa, 12,3 kg (120,6 mol) etikkahap-poanhydridiä ja 7,32 kg (49,5 mol) trietyyliortoformiaat-tia, jolloin saatiin kirkas väritön liuos. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 5,24 kg (38,0 mol) l-(4-pyridi-5 nyyli)propan-2-onia ja havaittiin lievä lämmön kehittyminen. 1 % tunnin kuluttua alettiin jäähdyttää hyvin varovasti lämpötilan pitämiseksi 50eC:n alapuolella, kunnes lämmön kehitys lakkasi (1 3/4 h). Sekoitettaessa ympäristön lämpötilassa 17 tuntia, saatiin oranssinpunainen liuos 10 (loppulämpötila 26eC), joka väkevöitiin alipaineessa käyttäen lämmitysvaippana 60-70°Cteista vettä kattilassa, kunnes reaktioseoksen tilavuus oli pienentynyt noin 11-12 litraan (kesti 2 h). Väkevöity liuos, joka sisälsi 2-etok-si-1-(4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketonia asetaattisuolan 15 muodossa, laimennettiin varovasti 52 1:11a metanolia pitäen lämpötila samalla 20eC:ssa. Sen jälkeen lisättiin 2-syaaniasetamidia (4,48 g, 53,3 mol) ja sen jälkeen 6,1 1 natriumhydroksidin 35-%:ista vesiliuosta pH:n nostamiseksi 12:een. Lisättiin vielä 4,42 (53,3 mol) natriumhydroksidin 20 35-%:ista vesiliuosta ja seosta refluksoitiin yksi tunti (reaktioastian lämpötila 70°C). Sen jälkeen, kun seos oli jäähdytetty 50°C:seen, sen pH säädettiin arvoon 6,0 - 6,3 lisäämällä 4,6 1 etikkahappoa. Seos jäähdytettiin 0°C:seen 15 minuutin ajaksi ja suodatettiin käyttäen halkaisijal-25 taan 70 cm:n keraamista alipainesuodatinta. Suodatuskakku pestiin 7,6 1:11a kylmää metanolia ja sen jälkeen 19 1:11a deionisoitua vettä. Se kuivattiin alipaineessa 60°C:ssa, jolloin saatiin vaaleanpunaisena jauheena 6,38 g 1,2-di-hydro-6-metyyli-2-okso-5-( 4-pyridinyyli )nikotiinihapponit-30 riiliä (saanto 79,4 %). TLC:n mukaan tämä tuote oli 99- 99,5 %:isesti puhdasta. Toinen erä, 323 g (4 % teoreettisesta saannosta), tuotetta saatiin väkevöimällä suodos alipaineessa noin puoleen tilavuudestaan, laimentamalla vedellä alkuperäiseen tilavuuteen, väkevöimällä sitten 35 uudelleen alipaineessa koneen neljäsosaan tilavuudestaan 17 80021 ja keräämällä tuote. 6,36 kg edellä mainitusta 6,38 kg:n erästä vaaleanpunaista jauhetta puhdistettiin edelleen seuraavasti. 30 gallonan lasilla vuorattuun kattilaan laitettiin 17,5 1 deionlsoitua vettä ja 2,81 1 natriumhydrok-5 sidin 35-%:ista vesiliuosta. Lisättiin 6,36 kg tuotetta, ja muodostunutta liuosta käsiteltiin ympäristön lämpötilassa 15 minuutin ajan 570 g:11a aktiivihiiltä. Aktiivi-hiili poistettiin suodattamalla hienojakoisen suodatuksen apuaineen, esimerkiksi selluloosapohjaisen suodatuksen 10 apuaineen (SOLKA FLOC®) tai piimään läpi käyttäen 45 cm:n keraamista alipainesuodatinta ja kakku pestiin 7,65 1:11a deionisoitua vettä. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja liuoksen pH säädettiin hitaasti (¾ tunnin aikana) etikka-hapolla (tarvittiin 2,16 1) arvoon 6,5. Sen jälkeen, kun 15 seosta oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia, tuote kerättiin käyttäen 70 cm:n keraamista suodatinta ja pestiin 15 1:11a deionisoitua vettä. Kuivaamalla alipaineessa 60°C:ssa yön yli saatiin 6,22 g harmahtavaa tuotetta, 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-20 li)nikotiinihapponitriiliä, sp. yli 300°C (6,22/6,36 = 97,8-%:inen takaisinsaanti).
C-10. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li)nikotiinihapponitriili
Liuokseen, joka sisälsi 2,6 g natriumhydroksidi-25 pellettejä liuotettuna 41 ml:aan metanolia, lisättiin 2,5 g syaaniasetamidia samalla sekoittaen. Täydellisen liukenemisen tapahduttua (noin viiden minuutin kuluttua) liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 5,0 g 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia 15 ml:ssa metanolia ja 30 reaktioseosta refluksoitiin yksi tunti, seos jäähdytettiin 50°C:seen ja siihen lisättiin 4,2 ml etikkahappoa. Metano-li tislattiin pois normaalipaineessa ja jäännökseen lisättiin 55 ml vettä. Koska pH oli 6, ei ollut tarvetta säätää sitä. Seos jäähdytettiin 5°C:seen ja erottunut kiinteä 35 aine kerättiin, pestiin peräkkäin 50 ml:n erillä vettä, ie 80021 etanolia ja eetteriä ja kuivattiin ilmalla, jolloin saatiin 4,7 g (saanto 85,5 %) 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotiinihapponitriiliä, sp. yli 300°C.
Noudatettaessa esimerkissä C-14 kuvattua menette-5 lytapaa, mutta käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)ete-nyylimetyyliketonin asemesta ekvivalenttista moolimäärää asianmukaista 2-alkoksi-l-(pyrinyyli )etenyyli(alempialkyy-li)ketonia on odotettavissa, että voidaan valmistaa vastaavat esimerkkien C-15 - C-20 mukaiset 1,2-dihydro-6-10 (alempi alkyyli)-2-okso-5-(pyridinyyli)nikotiinihapponit-riilit.
C-ll. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyy-li)nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(3-py-ridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
15 C-12. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-metyyli-4-pyridi- nyyli)-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-( 2-metyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketöniä.
C-13. 5-(2-etyyli-4-pyridinyyli)-1,2-dihydro-6-me-tyyli-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-20 l-(2-etyyli-4-pyridinyyli)etenyylimetyyliketonia.
C-14. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli )-2-oksonikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-( 2,6-dimetyyli-4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketo-nia.
25 C-15. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridi nyyli )nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)etenyyli(n-propyyli)ketonia.
C-16. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li)nikotiinihapponitriili käytettäessä 2-metoksi-l-(4-py-30 ridinyyli )etenyylimetyyliketonia tai 2-n-propoksi-l-( 4-pyridinyyli )etenyylimetyyliketonia.
Claims (8)
1. Menetelmä 1,2-dihydro-6-(alempi alkyyli)-2-okso- 5-pyridinyyli-nikotiinihapponitriilien valmistamiseksi, 5 joiden kaava on PY \ CN XX ««> H ° 10 jossa R on alempi alkyyli ja PY on 4- tai 3-pyridinyyli, joka voi olla mono- tai disubstituoitu alemmalla alkyylil-lä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on
15. PY Il I R-C-C=CHOR' (II) jossa R ja PY tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempi alkyyli, tai sen happoadditiosuola saatetaan rea- 20 goimaan syaaniasetamidin kanssa emäksisen kondensointlaineen läsnäollessa ja reaktioseos neutraloidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksisenä kondensointiaineena käytetään alemmassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa, 25 olevaa alkalimetallihydroksidia.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että läsnä on vähintään ekvivalenttien moolimäärä alkalimetallihydroksidia syaaniasetami-diin nähden.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla pyridinyylimetyy-li-alempi-alkyyliketoni, jonka kaava on 35 20 8 0 0 21 0 py-ch2-C-R (I) jossa R ja PY tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 5 tri-(alempialkyyli)ortoformiaatin, etikkahappoanhydridin ja etikkahapon kanssa ja saatu kavan II mukainen yhdiste saatetaan eristämättä reagoimaan syaaniasetamidin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä 2-(alempi alkoksi)-1-(pyridinyy- 10 li)etenyyli(alempi alkyyli)ketoni, jonka kaava on O PY 11 1 R-C-C=CH0R' II 15 jossa R ja R' tarkoittavat alempaa alkyyliä ja PY on 4-tai 3-pyridinyyli, joka voi olla mono- tai disubsituoitu alemmalla alkyylillä; tai sen happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen ketoni, tunnettu siitä, että R on metyyli tai etyyli, R' on etyy- 20 li tai metyyli ja PY on 4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen ketoni, tunnettu siitä, että se on 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)ete-nyy1imetyy1iketoni.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen ketoni, t u n -25 n e t t u siitä, että se on 2-etoksi-l-(4-pyridinyyli)ete- nyylietyyIketoni. 2i 80021
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38106282 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,062 US4413127A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
| US38116282 | 1982-05-24 | ||
| US06/381,162 US4417054A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones |
| US47196183 | 1983-03-03 | ||
| US06/471,961 US4469871A (en) | 1982-05-24 | 1983-03-03 | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831730A0 FI831730A0 (fi) | 1983-05-17 |
| FI831730L FI831730L (fi) | 1983-11-25 |
| FI80021B true FI80021B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80021C FI80021C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=27409519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831730A FI80021C (fi) | 1982-05-24 | 1983-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095152B1 (fi) |
| KR (2) | KR880002354B1 (fi) |
| AU (1) | AU559149B2 (fi) |
| DE (1) | DE3367091D1 (fi) |
| DK (1) | DK157488C (fi) |
| ES (2) | ES8506693A1 (fi) |
| FI (1) | FI80021C (fi) |
| GR (1) | GR78573B (fi) |
| HK (1) | HK79591A (fi) |
| IE (1) | IE55135B1 (fi) |
| IL (1) | IL68671A (fi) |
| NO (1) | NO163008C (fi) |
| NZ (1) | NZ204175A (fi) |
| PT (1) | PT76710B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4976774A (en) * | 1984-07-20 | 1990-12-11 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | 1-(4'-pyridyl)-4-pyridone, its derivatives and herbicidal use thereof |
| CN111377858B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2824121A (en) * | 1954-11-04 | 1958-02-18 | Kay Fries Chemicals Inc | Process for preparation of oxy alkylidene compounds |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| DE2909287A1 (de) * | 1979-03-09 | 1980-09-18 | Bayer Ag | 3-substituierte pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4223149A (en) * | 1979-07-26 | 1980-09-16 | Sterling Drug Inc. | Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| US4310670A (en) * | 1980-02-26 | 1982-01-12 | Sterling Drug Inc. | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one |
| US4276293A (en) * | 1980-03-28 | 1981-06-30 | Sterling Drug Inc. | Compositions and their preparation |
| US4347363A (en) * | 1981-09-17 | 1982-08-31 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles |
-
1983
- 1983-05-09 NO NO831638A patent/NO163008C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NZ NZ204175A patent/NZ204175A/xx unknown
- 1983-05-10 AU AU14423/83A patent/AU559149B2/en not_active Expired
- 1983-05-12 IL IL68671A patent/IL68671A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 PT PT76710A patent/PT76710B/pt unknown
- 1983-05-17 IE IE1155/83A patent/IE55135B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 FI FI831730A patent/FI80021C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 GR GR71382A patent/GR78573B/el unknown
- 1983-05-18 KR KR1019830002192A patent/KR880002354B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 KR KR1019880012161D patent/KR890001543B1/ko active
- 1983-05-18 ES ES522506A patent/ES8506693A1/es not_active Expired
- 1983-05-19 DK DK224283A patent/DK157488C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 EP EP83104984A patent/EP0095152B1/en not_active Expired
- 1983-05-19 DE DE8383104984T patent/DE3367091D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-09-17 ES ES535990A patent/ES8601132A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-10-10 HK HK795/91A patent/HK79591A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES522506A0 (es) | 1985-08-01 |
| GR78573B (fi) | 1984-09-27 |
| NO831638L (no) | 1983-11-25 |
| IE831155L (en) | 1983-11-24 |
| DK224283D0 (da) | 1983-05-19 |
| PT76710B (en) | 1985-12-27 |
| ES8506693A1 (es) | 1985-08-01 |
| DE3367091D1 (en) | 1986-11-27 |
| ES535990A0 (es) | 1985-10-16 |
| FI831730A0 (fi) | 1983-05-17 |
| EP0095152B1 (en) | 1986-10-22 |
| AU559149B2 (en) | 1987-02-26 |
| PT76710A (en) | 1983-06-01 |
| HK79591A (en) | 1991-10-18 |
| AU1442383A (en) | 1983-12-01 |
| NZ204175A (en) | 1985-12-13 |
| ES8601132A1 (es) | 1985-10-16 |
| NO163008C (no) | 1990-03-21 |
| IE55135B1 (en) | 1990-06-06 |
| DK224283A (da) | 1983-11-25 |
| DK157488B (da) | 1990-01-15 |
| NO163008B (no) | 1989-12-11 |
| IL68671A0 (en) | 1983-09-30 |
| IL68671A (en) | 1986-07-31 |
| FI80021C (fi) | 1990-04-10 |
| EP0095152A1 (en) | 1983-11-30 |
| KR890001543B1 (ko) | 1989-05-08 |
| DK157488C (da) | 1990-06-11 |
| KR850001191A (ko) | 1985-03-16 |
| FI831730L (fi) | 1983-11-25 |
| KR880002354B1 (ko) | 1988-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| SU906376A3 (ru) | Способ получени производных 2-нитроаминопиримидона-4 | |
| JPH0127064B2 (fi) | ||
| CS183291A3 (en) | Process for preparing substituted and unsubstituted 2,3-pyridine carboxylate | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| FI80021B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nikotinsyranitriler och -amider samt vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| WO1985000603A1 (en) | Ad(pyridinyl)-2-pyrimidinyl bdureas useful as cardiotonics and preparation thereof | |
| JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
| JP3219946B2 (ja) | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 | |
| US4417054A (en) | 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones | |
| LU82648A1 (fr) | Procede de preparation de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4304775A (en) | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4560753A (en) | 2-Substituted-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| FI76787B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(cyan eller karbanyl)-/3-4'-bipyridin/-6(1h)-on och iminiumsalt till anvaendning som mellanprodukt i foerfarandet. | |
| FI77851B (fi) | 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner. | |
| CA1155852A (en) | 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation | |
| SE451722B (sv) | 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC. |