DK151331B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK151331B DK151331B DK455876AA DK455876A DK151331B DK 151331 B DK151331 B DK 151331B DK 455876A A DK455876A A DK 455876AA DK 455876 A DK455876 A DK 455876A DK 151331 B DK151331 B DK 151331B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- formula
- compound
- pyridinone
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/48—Aldehydo radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
151331
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-pyridinyl-2(lH)-pyridinon-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 der er nyttige som cardiotoniske midler. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I GB patentskrift nr. 1 322 318 er som mellemprodukter angivet 1,2-dihydro-2-oxo-6-(4- eller 3-pyridinyl)-nicoti-10 nonitril, 6-(4- eller 3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon og 6-(4- eller 3-pyridinyl)-2-pyridinamin. I US patentskrift nr. 3 838 156 er som mellemprodukter angivet 1,2-dihydro- 2-oxo-6-Q'''-nicotinsyrer, hvor Q',! er 4(eller 3)-pyri-dinyl, som eventuelt har en eller to lavere-alkyl-sub-15 stituenter. I JP patentskrift nr. 20 295/67, offentliggjort den 11. oktober 1967, angives l-(x'-amino-2'-py-ridinyl)-2-pyridinoner at have "analgetisk og antiphlogi-stisk aktivitet". Specielt angives l-(5'-amino-2'-pyri-dinyl)-2-pyridinon.
20 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er nyttige som cardiotoniske midler og, når R er hydrogen, også som bronchodilatorer, bestemt ved farmakologiske standardbedømmelsesprocedurer. Foretrukne udførelsesformer er de forbindelser med formlen I, 25 hvori Q er amino, R er hydrogen, og PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl. En særlig foretrukken udførelses-form er 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon. En foretrukken udførelsesform, når Q er den sidstnævnte mulighed ovenfor, er diethyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-30 (4-pyridinyl)-3-pyridinyl]amino-methylenmalonat.
Forbindelserne med formlen I, hvori Q er hydrogen eller cyan, er også nyttige som mellemprodukter for fremstillingen af de forbindelser med formlen I, hvori Q er amino 2 151331
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes enten a-PY-P-(R^R2N)-acrolein (II) eller a-PY-malonaldehyd (II') med α-cyanacetamid til dannelse af 1,2-dihydro-2- oxo-5-PY-nicotinonitril (Illa = I, Q er CN, R er H), 1 2 5 hvor PY har den ovennævnte betydning, og R og R hver for sig er alkyl med 1-6 carbonatomer, fortrinsvis methyl eller ethyl.
En 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) kan fremstilles ved delvis hydrolyse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-10 nitril (III) til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nicotinamid (I1) og omsætning af dette med et reagens, som er i stand til at omdanne carbamyl til amino, til dannelse af 3-amino-5-PY— 2(IH)-pyridinon (Ib), hvor PY har den ovennævnte betydning. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Man kan også fremstille en 3-amino-l-R-5-PY-2(1H)-pyri- 2 dinon (Ib) ved at hydrolysere 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- 3 nicotinonitril (III) fuldstændigt f.eks. med vandig 4 svovlsyre til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico- 5 tinsyre (IV), opvarme denne med en blanding af koncen- 6 treret svovlsyre og koncentreret salpetersyre til dannel 7 se af 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinon (V) og derpå enten 8 reducere 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinon (Va) til dannelse 9 af 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib), hvor R i de nævnte 10 forbindelser er hydrogen, eller først omsætte 3-nitro-5- 11 PY-2(lH)-pyridinon (Va) med et alkyleringsmiddel med 12 formlen R'-An til dannelse af 1-R'-3-nitro-5-PY-2(IH)- 13 pyridinon (Vb) og derpå reducere 1-R'-3-nitro-5-PY-2(lH)- 14 pyridinonet (Vb) til dannelse af 1-R'-3-amino-5-PY-2(IH)- 15 pyridinon (Ib), hvor R og PY har den ovennævnte betydning, 16 R' er alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, og An er en anion af en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre. Alternativt kan alkyleringstrinnet udføres på enhver af forbindelserne med formlen I, I1, III og IV, hvor R er hydrogen, til 3 151331 dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R er R', f.eks. før ethvert af de beskrevne omdannelsestrin.
De ovenstående procedurer belyses af det følgende reaktionsskema, hvori PY og R har den i krav l’s indledning 1 2 5 angivne betydning, R og R hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, R' betyder alkyl med 1-6 carbon-atomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, og An betyder anionen af en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre.
4 151331 /CHO Χ*°
PY-CiX 1 P
\CHO-' ./ ^CHSB'ir 11 ,___ NC-cJ2CONH2 KC-CI203>'iH2
py CN ^ P Y
kone. H2SO4 I
I x R’-*n 7j I
• N X · • I«
Ilia Illb
[ill, R=R'J
fort. H2so4 Sr2 + OH
V . .
PY .. COOH . PY β¥·2 f\ ! Ύ
N/V O
i I
R R
IV lb X /V H2 /
Ironc. a2S04 / H2 konc·· HNO^ / V / /\ PY\^^N^v^X°2
Va .(R=H)
R'-An isNsXi^O
.· I .: I
V ‘ Vb
Alternativt kan 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) omdannes til 5-PY-2(1H)-pyridinon (la) ved først at koge III under tilbagesvaling med fort, svovlsyre 5 151331 til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsyre (IV) og derpå koge IV under tilbagesvaling i opløsning (uden isolering) til dannelse af la.
Ved opvarmning af la med en blanding af koncentreret 5 svovlsyre og koncentreret salpetersyre dannes 3-nitro-5- PY-2(lH)-pyridinon (V), som derefter kan reduceres, eventuelt efter alkylering som beskrevet ovenfor.
En yderligere procedure består i at omsætte 5-PY-2(lH)-pyridinon (la) med halogen, fortrinsvis brom eller chlor, 10 til 'dannelse af den tilsvarende 3-halogen-5-PY-2(IH)- pyridinon (VI) og omsætte VI med en alkylamin (R^NH„)
.34. L
eller en dialkylamin (R R NH) til dannelse af den tilsvarende 3-alkylamino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ic, hvor R^ er alkyl med 1-6 carbonatomer, og R^ er hydrogen) 15 eller 3-dialkylamino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ic, hvor R^ og R^ hver for sig er alkyl med 1-6 carbonatomer).
En alternativ procedure til fremstilling af Ic består i at omsætte 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon (Ib) med et eller to molære ækvivalenter af et alkyleringsmiddel.
20 En foretrukken udførelsesform af denne alternative procedure består i at omsætte 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon med en methyleringbblanding af myresyre og formaldehyd til dannelse af 3-dimethylamino-5-PY-2(lH)-pyridinon hvor PY har den ovennævnte betydning. 1
De ovenstående procedurer belyses af det følgende yderligere reaktionsskema, som også viser omdannelsen af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) til dialkyl-N-[1,2-di-hydro-l-R-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat (le): 6 151331
PY COOH PY
>>Ss fort.H2SO4 ^ Xf^ i l IV la X2 PY'\5/\/K^4 ΡΧν/^ϊ^//Χ
I Yx p J
XN/ ^O X
I I
. R R
Ic VI
>\ 4 PY ^KH2 ‘ PY ^KHCK=C (COOB6) 2 R5OCH=C(COOR6) Jl j
NR/^D Y XJSt^^D
I . I/·
Ib le ;.[I,Q= -NHCH=C(COOR6)2]
I formlerne i det ovenstående reaktionsskema har PY
og R den i krav l's indledning angivne betydning, betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, R^ betyder hydrogen 5 6 eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og R og R betyder 5 hver for sig alkyl med 1-6 carbonatomer.
7 151331
En anden side af opfindelsen ligger i fremgangsmåden til fremstilling af l-R-3-NHAc-5-PY-2(lH)-pyridinon (Id), hvori PY, R og Ac har den ovennævnte betydning ved omsætning af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) 5 med et alkanoyleringsmiddel eller alkoxycarbonylerings-middel, der indfører gruppen Ac.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige i et cardiotonisk præparat til forøgelse af hjertekontraktiviteten, hvilket præparat 10 indeholder en farmaceutisk acceptabel bærer og som aktiv komponent en cardiotonisk 5-pyridinyl-2(lH)-pyridinon-forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
I denne beskrivelse betyder "alkyl med 1-6 carbonato-15 mer" ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl og n-hexyl.
Betegnelsen "hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer" betyder alkylgrupper, hvor hydroxygruppen og den frie bin-20 ding befinder sig på forskellige carbonatomer, såsom 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-l,1-dimethylethyl, 4-hydroxybuty1, 5-hydroxyamyl og 6-hydroxy-hexyl. 1 2 3 4 5 6
Til belysning af PY i formel I, hvori PY er 4-, 3- eller 2 2-pyridinyl, som eventuelt har en eller to alkylsubsti- 3 tuenter med 1-6 carbonatomer, kan nævnes: 2-methyl-4- 4 pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridi- 5 nyl, 2-methyl-3-pyridiny1, 6-methy1-3-pyridinyl (også 6 kaldet 2-methyl-5-pyridinyl), 4-methyl-2-pyridinyl, 6-methyl-2-pyridinyl, 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-di-methyl-4-pyridinyl, 4,6-dimethyl-2-pyridinyl, 2-ethyl- 8 151331 4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridi-nyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl og 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl.
5 Betegnelsen "alkanoyl med 1-6 carbonatomer" omfatter ligekædede og forgrenede grupper, såsom formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobu-tyryl (2-methyl-n-propanoyl) og caproyl (n-hexanoyl).
Betegnelsen "alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i 10 alkoxydelen" betyder alkoxycarbonylgrupper, hvori alkoxy-delen kan være ligekædet eller forgrenet, såsom methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl, n-butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl og n-hexoxycarbonyl. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Forbindelserne med formlen I er nyttige både i den frie 2 baseform og i form af syreadditionssalte, og fremstil 3 lingen af begge former ligger inden for opfindelsens 4 omfang. Syreadditionssaltene er simpelt hen en mere 5 hensigtsmæssig anvendelsesform, og i praksis svarer 6 anvendelse af saltformen i sig selv til anvendelse af 7 baseformen. De syrer, der kan anvendes til fremstilling 8 af syreadditionssaltene, inkluderer fortrinsvis dem, 9 som, når de kombineres med den frie base, danner farma 10 ceutisk acceptable salte, dvs. salte, hvis anioner er 11 relativt uskadelige for dyreorganismen i farmaceutiske 12 doser af saltene, således at den frie bases gavnlige 13 cardiotoniske egenskaber ikke ødelægges af bivirkninger, 14 som må tilskrives anionerne. Ved udførelsen af fremgangs 15 måden ifølge opfindelsen har det vist sig mest hensigts- 16 mæssigt at fremstille sulfatet, phosphatet, methansulfo-natet eller lactatet. Men andre passende farmaceutisk acceptable salte, som ligger inden for opfindelsens omfang, er sådanne afledt af mineralsyrer, såsom salt- 9 151331 syre og sulfaminsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, vinsyre, ethansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclohexylsulfamidsyre, quinasyre og lignende.
5 Syreadditionssaltene af de basiske forbindelser frem stilles enten ved at opløse den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk opløsning eller andre egnede opløsningsmidler, indeholdende den passende syre, og isolere saltet ved inddampning af opløsningen eller ved at omsætte 10 den frie base og syren i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udskilles direkte eller kan opnås ved koncentrering af opløsningen.
Selv om farmaceutisk acceptable salte af de nævnte basiske forbindelser foretrækkes, er alle syreadditions-15 salte nyttige som kilder til den frie baseform, selv hvis det bestemte salt i sig selv kun er ønskeligt som mellemprodukt, som for eksempel hvis saltet kun dannes med henblik på rensning eller identifikation, eller hvis det anvendes som mellemprodukt til fremstilling 20 af et farmaceutisk acceptabelt salt ved ionbytningspro cedurer.
Molekylstrukturerne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) blev bestemt på basis af data for infrarøde, ultravio-25 lette, magnetisk kerneresonans- og massespektre, kromatografiske mobiliteter og overensstemmelse mellem beregnede og fundne værdier for elementanalyserne af repræsentative eksempeler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende 30 beskrives nærmere, således at en fagmand inden for farmaceutisk kemi sættes i stand til at udføre og bruge den.
ία 151331 1 2
De ovennævnte a-PY-|3-(R R N)acrolein-mellemprodukter (II) er almindelig kendte og fremstilles ved konventionelle metoder. For eksempel fremstilles II ved omsætning af en α-ΡΥ-eddikesyre med reaktionsproduktet af dimethyl-5 formamid med et phosphoroxyhalogenid, fortrinsvis oxy- chloridet eller oxybromidet. Omsætningen af dimethyl-formamid med phosphoroxyhalogenidet gennemføres fortrinsvis ved en temperatur under 10 °C, og det resulterende reaktionsprodukt opvarmes med oj-PY-eddikesyren til fra 10 omkring 50 til omkring 80 °C, til dannelse af II. a-PY-ed-dikesyre-mellemproduktelne er almindeligt kendte forbindelser, som fremstilles ved traditionelle metoder; for eksempel fremstilles de let ved opvarmning af den tilsvarende acetylpyridin med formlen PY-COCH^ med svovl 15 og morpholin til dannelse af det tilsvarende PY-thio- acetomorpholinamid, som ved opvarmning under tilbagesvaling med 12 N saltsyre giver α-ΡΥ-eddikesyren; f.eks. fremstilles a-(3-ethyl-4~pyridinyl)eddikesyre ud fra 4-acetyl-3-ethylpyridin via 3-ethyl-4-pyridinylthioaceto-20 morpholinamid [Jain et al., Indian Journal of Chemistry 10, 455 (1972)]. Acetylpyridinerne, dvs. PY-COCH^, er også almindeligt kendte forbindelser, som fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ud fra de tilsvarende cyanpyridiner, dvs. PY-CN [Reilly Tar & Chem.
25 Corp., GB patentskrift nr. 920 303; Case et al., J.
Am. Chem. Soc., 78, 5842 (1956)].
1 2
Omsætningen af a-PY-8-(R R N)acrolein (II) med a-cyan-acetamid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nieo-tinonitril (Illa) udføres fortrinsvis ved blanding af 30 reaktanterne i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af et basisk kondenseringsmiddel. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt under anvendelse af en lavere alkanol som opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol eller ethanol, og et alkalimetal-lavere-alkoxid, fortrinsvis natrium-35 methoxid eller natriumethoxid, som det basiske konden- 11 151331 seringsmiddel. I en praktisk udførelsesform blev reaktionen gennemført i tilbagesvalende methanol under anvendelse af natriummethoxid. Andre basiske kondenserings-midler inkluderer natriumhydrid, lithiumdiethylamid, 5 lithiumdiisopropylamid og lignende i et aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, acetonitril, ether, benzen og dioxan.
Omsætningen af cu-PY-malonaldehyd (II') med a-cyanacet-amid til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-10 nitril (Illa) udføres ved opvarmning af reaktanterne i nærvær af et katalytisk kondenseringsmiddel, fortrinsvis morpholin eller piperidin og/eller dets acetat.
Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af en benzenopløsning indeholdende reaktanterne under 15 tilbagesvaling i nærvær af morpholin, piperidin, morpho-linacetat, piperidinacetat eller blandinger deraf, fortrinsvis med en vandudskiller tilsluttet reaktionsbeholderen for at opsamle det ved reaktionen dannede vand.
Den delvise hydrolyse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-20 nitril (III) til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nicotinamid (I') udføres ved opvarmning af III med koncentreret svovlsyre. Selv om reaktionen hensigtsmæssigt og fortrinsvis gennemføres ved opvarmning af reaktanterne på dampbad, kan temperaturområdet for reaktionen 25 variere fra omkring 25 til omkring 135 °C. Alternativt kan omdannelsen af III til 1' gennemføres ved opvarmning af III til fra omkring 100 til omkring 175 °C med poly-phosphorsyre i fra omkring 1 til omkring 5 timer.
Omdannelsen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinamid (I') 30 til 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon (Ib) gennemføres ved omsætning af I* med et reagens, som er i stand til at omdanne carbamyl til amino. Denne reaktion gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af en vandig blanding 12 151331 indeholdende et alkalimetalhypohalogenit, fortrinsvis hypobromit, såsom ved anvendelse af brom og et alkali-metalhydroxid, eller hypochlorit, og 1' og derpå syrne reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig mineral-5 syre, f.eks. saltsyre. Reaktionen kan gennemføres ved fra omkring 25 til omkring 100 °C, fortrinsvis fra omkring 60 til omkring 100 °C.
Hydrolysen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitril (III) til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotin-10 syre (IV) gennemføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af III på et dampbad med en vandig mineralsyre, fortrinsvis 50 pct. svovlsyre.
Omdannelsen af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsyre (IV) til 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinon (V) gennemføres ved 15 opvarmning af IV med en blanding af koncentreret svovlsyre og koncentreret salpetersyre. Opvarmningen af reaktanterne gennemføres ved fra omkring 60 til omkring 100 °C, fortrinsvis ved 70 - 90 °C. Selv om det kunne antages, at nicotinsyren (IV) først decarboxyleres til dannelse 20 af den tilsvarende 3-usubstituerede 5-PY-2(IH)-pyridinon, som derpå nitreres i 3-positionen, bemærkes det som anført ovenfor, at opvarmning af det tilsvarende nicotino-nitril (III) med koncentreret svovlsyre alene resulterer i delvis hydrolyse, som giver det tilsvarende nico-25 tinamid (11).
Alternativt omdannes 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotino-nitril (III) let trinvis til 3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinon (V) ved først at opvarme III med vandig svovlsyre i et længere tidsrum (se ovenfor), end der kræves til 30 at danne 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinsyre (IV), hvorved der først dannes IV, som decarboxyleres ved fortsat opvarmning til dannelse af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyridin, og derpå nitrere under de samme reaktionsbe- 13 151331 tingelser som anført ovenfor for omdannelse af IV til V, dvs. ved opvarmning af 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-pyridin med en blanding af koncentreret svovlsyre og koncentreret salpetersyre til dannelse af 3-nitro-5-PY-2-(lH )-5 pyridinon (V).
Omsætningen af 3-nitro-5-PY~2(IH)-pyridinon (Va) med et lavere-alkyleringsmiddel til dannelse af 1-R'-3-nitro- 5-PY-2(IH)-pyridinon (Vb) udføres almindeligvis ved omsætning af Va med en lavere-alkyl- eller en lavere-10 hydroxyalkylester af en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, hvilken ester har formlen R'-An, hvor An er en anion af en stærk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. chlorid, bromid, iodid, sulfat, methansulfonat, benzensulfonat og p-toluensul-15 fonat (eller tosylat), og R' er lavere-alkyl eller lavere- hydroxyalkyl. Denne alkylering gennemføres fortrinsvis ved anvendelse af et svagt overskud af alkyleringsmid-let, selv om ækvimolære mængder giver tilfredsstillende resultater. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Chloridet, bromidet, iodidet eller tosylatet foretrækkes 2 på grund af den lette tilgængelighed af de nødvendige 3 lavere-alkylhalogenider eller -tosylater, og reaktionen 4 gennemføres fortrinsvis i nærvær af et syrebindende 5 middel. Det syrebindende middel er et basisk stof, som 6 fortrinsvis danner frit vandopløselige biprodukter, 7 der er lette at adskille fra reaktionsproduktet, f.eks.
8 natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kalium- 9 carbonat, natriumalkoxider, kaliumalkoxider og natrium- 10 amid. Det syrebindende middel optager hydrogenhalogeni- 11 det eller -tosylatet (eller HAn), som fraspaltes under reaktionens forløb. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, for eksempel et enkelt opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, acetone, 14 151331 dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethyl-phosphoramid, eller en blanding af opløsningsmidler, for eksempel en blanding af vand og en lavere alkanol. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved en temperatur 5 fra omkring stuetemperatur (20 - 25 °C) til omkring 150 °C, fortrinsvis under opvarmning på et dampbad i en omrørt blanding af dimethylfrirmamid og vandfrit ka-liumcarbonat.
Reduktionen af 3-nitro-5-PY-2(IH)-pyridinon (Va) eller 10 1-R1-3-nitro-5-PY-2(lH)-pyridinon (Vb) til dannelse af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) kan udføres enten ved katalytisk eller kemisk reduktion. I en praktisk udførelsesform gennemførtes hydrogeneringen af Va eller Vb til dannelse af Ib hensigtsmæssigt i et 15 egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i nærvær af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium-på-kul, ved stuetemperatur (20 - 25 °C), indtil hydrogenoptagelsen ophørte. Andre egende opløsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol og vand (in-20 deholdende en base, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller triethylamin). Andre egnede hydrogeneringskatalysatorer inkluderer f.eks. Raney-nikkel og platinoxid.
Kemiske reduktionsmidler, som er anvendelige ved reduktionen af Va eller Vb til dannelse af Ib, inkluderer 25 for eksempel jern og eddikesyre eller zink og saltsyre.
Acyleringen af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) til dannelse af den tilsvarende l-R-3-NHAc-5-PY-2(IH)-pyridinon (Id) udføres ved omsætning af Ib med et lavere-alkanoyleringsmiddel eller et lavere alkoxycarbonylerings-30 middel, f.eks. et lavere-alkanoylhalogenid, fortrinsvis -chlorid, et lavere alkansyreanhydrid eller et lavere alkylhalogenformiat, fortrinsvis i nærvær af et syrebindende middel, som belyst ovenfor for alkyleringsreaktio-nen. Alkoxycarbonyleringsreaktionen kan udføres trinvis 15 151331 ved først at omsætte l-R-3-amino-5-PY-l-R-2(lH)-pyridi-nonen (Ib) med 1,1'-carbonyldiimidazol i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, til dannelse af N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)-5 imidazol-l-carboxamid, som derpå opvarmes med en lavere alkanol til dannelse af det tilsvarende lavere-alkyl-N-(l-R-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-3-pyridinyl)carbamat.
Omsætningen af 5-PY-2(lH)-pyridinon (la) med halogen til dannelse af 3-halogen-3-PY-2(lH)-pyridinon (VI) 10 udføres fortrinsvis ved at blande reaktanterne i et passende opløsningsmiddel, som er inert under reaktions-betingelserne, hvor et foretrukkent opløsningsmiddel er eddikesyre. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur eller ved opvarmning til moderate 15 temperaturer op til omkring 100 °C. Foretrukne halogener er brom og chlor. Ethvert inert opløsningsmiddel kan anvendes, f.eks. dimethylformamid, chloroform og ethanol.
Omsætningen af 3-halogen-5-PY-2(IH)-pyridinon (VI) med en lavere-alkylamin eller en di-(lavere-alkyl)amin til 20 dannelse af den tilsvarende henholdsvis 3-(lavere-alkyl- amino)-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ic, hvor R^ er lavere-alkyl, og R^ er hydrogen) eller 3-[di-(lavere-alkyl)amino]-5- 3 4 PY-2(lH)-pyridinon (Ic, hvor R og R hver for sig er lavere-alkyl), udføres ved opvarmning af reaktanterne 25 i en autoklav til fra omkring 100 til omkring 180 °C, fortrinsvis 120 - 160 °C, og fortrinsvis under anvendelse af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, dimethylformamid, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller blandinger deraf. 1
En foretrukken metode til fremstilling af 3-dimethylami-no-5-PY-2(lH)-pyridinonen er at opvarme 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) med en blanding af formaldehyd og myresyre til frembringelse af dimethylering af den 16 151331 primære 3-aminogruppe. Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt ved opvarmning af 3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinonen (Ib) under tilbagesvaling med et overskud af både formaldehyd, fortrinsvis en vandig opløsning deraf, og myre-5 syre, fortrinsvis mere end dobbelt molært overskud af hver.
Omdannelsen af l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) til di-(lavere-alkyl)-l-R-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-PY- 3-pyridinyl]aminomethylenmalonat (le) udføres hensigts-10 mæssigt ved omrøring af reaktanterne, l-R-3-amino-5-PY-2(lH)-pyridinon (Ib) og di-(lavere-alkyl)-a-(lavere-alkoxymethylen)malonat med formlen R^0CH=C(C00R^), ved •stuetemperatur (20 - 25 °C) eller under opvarmning til en temperatur på fra omkring 80 til omkring 120 °C, 15 fortrinsvis i et molært forhold på 1:1 og fortrinsvis i nærvær af et egnet inert opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, fortrinsvis methanol eller ethanol.
Andre inerte opløsningsmidler, som kan anvendes, er for eksempel acetonitril, isopropylalkohol, dimethyl-20 formamid og benzen. Alternativt kan denne reaktion ud føres under fremstilling af reaktanten di(lavere-alkyl)-a-(lavere-alkoxymethylen)-malonat in situ uden isolering ved at opvarme en blanding af ækvimolære mængder 1-R- 3-amino-5-PY-2(IH)-pyridinon, tri-(lavere alkyl)ortho-25 formiat, fortrinsvis triethylesteren, og di-(lavere- alkyl)malonat under anvendelse af lignende reaktionsbetingelser som dem, der er anført ovenfor, selv om reaktanterne her fortrinsvis opvarmes i et egnet inert opløsningsmiddel, fortrinsvis en lavere alkanol, f.eks.
30 ethanol, til fra omkring 60 til omkring 90 °C.
De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
17 151331 EKSEMPEL 1 l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril
En reaktionsblanding indeholdende 35 g a-(4-pyridinyl)-β-dimethylaminoacrolein, 21,6 g natriummethoxid, 500 5 ml methanol og 17 g a-cyanacetamid blev opvarmet til tilbagesvaling under omrøring, hvorpå der fulgte en exotherm reaktion, som var tilstrækkelig til at få reaktionsblandingen til at tilbagesvale uden anvendelse af ydre varme. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet 10 under tilbagesvaling og omrøring i yderligere 30 minut ter, idet der efter cirka 5 minutters tilbagesvaling udfældedes et fast stof. Reaktionsblandingen blev afkølet, og bundfaldet samlet, vasket med ethylether og tørret. Det faste produkt blev omkrystalliseret fra 15 methanol og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 13 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitril som natriumsaltet, smp. >300 °C. Efterfølgende koncentreringer af modervæske gav yderligere fraktioner på 10 g, 6,5 g og 3 g af produktet, således at der i 20 alt blev opnået 32,5 g af det nævnte natriumsalt, som let blev omdannet ved behandling med saltsyre som i eksempel 2 til den tilsvarende N-hydrogenforbindelse, dvs. l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril.
En alternativ metode til fremstilling af 1,2-dihydro-2-25 oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril er som følger: En blanding indeholdende 15 g a-(4-pyridyl)malonaldehyd, 9,3 g α-cyanacetamid, 11 g morpholin, 13 g eddikesyre og 1 liter benzen blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 24 timer med en vandudskiller forbundet til 30 reaktionsbeholderen og fik derpå lov at stå u/eekend'en over. Det faste stof, som var udfældet, blev opsamlet, omkrystalliseret fra dimethylformamid og tørret i vakuum ved 90 °C i omkring 15 timer, hvorved der blev opnået 18 151331 5 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril, smp. ^300 °C.
EKSEMPEL 2 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitril 5 En blanding indeholdende 93 g a-(3-pyridinyl)-|3-dimethyl-aminoacrolein, 54 g oi-cyanacetamid, 65 g natriummethoxid og 900 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer og fik derpå lov at stå ved stuetemperatur natten over. Den resulterende halvfaste kage 10 blev afkølet, og det faste stof opsamlet, vasket med isopropylalkohol og derpå med ethylether og tørret.
Det faste stof (natriumsaltet) blev opløst i vand, den vandige opløsning blev neutraliseret med 6 N saltsyre, og den sure opløsning blev afkølet. Det udfældede faste 15 stof blev opsamlet, vasket successivt med isopropylalko hol og ether og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 41 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nico-tinonitril, smp. ^300 °C.
Det ovenstående mellemprodukt, a-(3-pyridinyl)-β-dimethyl-20 aminoacrolein, blev fremstillet som følger: til 740 ml dimethylformamid, holdt ved under 10 °C, sattes dråbe-vis under omrøring 294 g phosphoroxychlorid, og omrøringen fortsattes i endnu 15 minutter, hvorefter der tilsattes 88 g a-(3-pyridinyl)eddikesyre, og den resulterende 25 reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur i en time og derpå opvarmet til omkring 70 °C under omrøring i 2 timer og derefter afkølet. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum til fjernelse af alle flygtige materialer, og remanensen sattes langsomt til 1,24 liter 30 mættet kaliumcarbonatopløsning og 500 ml benzen under afkøling. Blandingen fik lov at stå natten over og blev derpå ekstraheret med fire dele benzen/ethanol i volumen- 19 151331 forholdet 50:50. De kombinerede ekstrakter blev tørret over vandfrit kaliumcarbonat og inddampet i vakuum til fjernelse af opløsningsmidlet, hvorved der blev opnået 136 g mørkt olieagtigt materiale indeholdende a-(3-pyri-5 dinyl)-8-dimethylacrolein.
EKSEMPEL 3 l,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitril
En blanding indeholdende 51 g a-(2-pyridinyl)-P-dimethyl-aminoacrolein, 24 g α-cyanacetamid, 31 g natriummethoxid 10 og 500 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 4 timer og fik derpå lov at stå ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev filtreret, og filtratet inddampet i vakuum til fjernelse af de flygtige materialer. Remanensen blev fortyndet med vand, 15 og blandingen neutraliseret med 6 N saltsyre. Det ud skilte faste stof blev opsamlet, vasket successivt med vand, ethanol og ether og derpå tørret ved 80 °C i vakuum, hvorved der blev opnået 18 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(2-py-ridinyl)nicotinonitril. 1 2 3 4 5 6
Det ovennævnte mellemprodukt, oj-(2-pyridinyl)-P-dimethyl- 2 amino-acrolein, blev fremstillet ifølge den procedure, 3 som er beskrevet i eksempel 2, under anvendelse af 4 50 g a-(2-pyridinyl)eddikesyre-hydrochlorid, 336 ml 5 dimethylformamid og 80 ml phosphoroxychlorid.
6 EKSEMPEL 4 5-(4-Pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
En blanding indeholdende 197 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitril, 600 ml koncentreret svovlsyre og 150 liter vand blev opvarmet under tilbagesvaling 20 151331 i 24 timer, afkølet og hældt ud i 10 liter af en blanding af is og vand. Blandingen blev neutraliseret med ammoniumhydroxid, og det udskilte bundfald blev opsamlet, vasket med en lille mængde koldt vand og tørret i vakuum 5 ved 80 °C, hvorved der blev opnået 148 g 5-(4-pyridinyl)- 2(IH)-pyridinon, smp. 258 - 260 °C.
EKSEMPEL 5 A. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsyre
En blanding indeholdende 227 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-10 pyridinyD-nicotinonitril og 2,6 liter 50 % vandig svovlsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og fik derpå lov at stå ved stuetemperatur natten over (omkring 15 timer). Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i en liter vand, og blandingen blev afkølet. Bundfal-15 det blev opsamlet, vasket successivt med vand, ethanol og ether og tørret natten over i en vakuumovn ved 80 °C, hvorved der blev opnået 206 g af det rå produkt som et lyserødt fast stof. En portion på 40 g af det rå produkt blev blandet med vand, og blandingen neutra-20 liseret ved tilsætning af kaliumcarbonat. Det faste stof blev opsamlet, vasket successivt med vand, methanol og ether og derpå omkrystalliseret fra dimethylformamid efterfulgt af successiv vaskning med methanol og ether og til sidst tørring i vakuum ved 80 °C, hvorved der 25 blev opnået som et hvidt fast stof 27 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsyre, smp. ^300 °C.
B. 3-Nitr0-5-(4-pyridinyl)-2-(IH)-pyridinon
Til en omrørt opløsning holdt ved 5 - 10 °C og indeholdende 154 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinsy-30 re i 450 ml koncentreret svovlsyre sattes dråbevis en opløsning indeholdende 45 ml koncentreret svovlsyre 21 151331 og 160 ml 90 % salpetersyre. Reaktionsblandingen blev opvarmet forsigtigt til 80 °C i 3 timer og derpå hældt ud i 3,3 liter af en blanding af is og vand. Blandingen blev filtreret, og bundfaldet vasket med vand. De kom-5 binerede filtrater sattes langsomt til en liter 10 % vandig kaliumcarbonatopløsning under omrøring. Opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af kaliumcarbo-nat og derpå gjort alkalisk ved tilsætning af 5 % vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Det udfældede produkt 10 blev opsamlet, vasket successivt med en lille mængde koldt vand, isopropylalkohol og ether og derpå tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 89 g af produktet. En portion på 30 g af produktet blev omkrystalliseret fra dimethylformamid, hvorved der blev opnået 15 20 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp.)'300 °C.
Alternativt fremstilles 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon ud fra 5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon som følger: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 80 g 5-(4-pyridinyl-2(IH)-pyridinon sattes til 288 ml 2 koncentreret svovlsyre, og blandingen blev opvarmet 3 til 70 °C. Til denne omrørte opløsning, holdt ved 70 - 4 80 °C, sattes dråbevis en blanding indeholdende 102 5 ml 90 % salpetersyre og 29 ml koncentreret svovlsyre.
6
Reaktionsblandingen blev opvarmet til omkring 80 °C
7 i 3 timer efter tilsætningen af syreblandingen. Reaktions 8 blandingen blev derpå afkølet og hældt ud i en blanding 9 af is og vand under omrøring. Bundfaldet blev opsamlet 10 og tørret. Det blev derpå opslæmmet med vand og neutra- 11 liseret med 10 % vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 56 g 3-nitro- 5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon.
22 151331 C. 3-Amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
En blanding indeholdende 10 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH )-pyridinon, 200 ml dimethylformamid og 1,5 g 10 % palladium-på-kul blev hydrogeneret under tryk (3,5 5 kp/cm ) ved stuetemperatur, indtil hydrogenoptagelsen ophørte (omkring 30 minutter). Reaktionsblandingen blev filtreret gennem diatomejord, og filtratet blev opvarmet i vakuum til fjernelse af opløsningsmidlet. Det resterende materiale blev krystalliseret fra dimethylfor-10 mamid, vasket successivt med ethanol og ether og tørret i en vakuumovn ved 80 °C i 8 timer, hvorved der blev opnået 6 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 294 - 297 °C (dekomp.).
Fremstillingen af flere syreadditionssalte af 3-amino-5(4-15 pyridinyl)-2(lH)-pyridinon er angivet i de følgende afsnit.
Methansulfonat
En portion på 20 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-non blev suspenderet i 250 ml varmt methanol, og der 20 tilsattes methansulfonsyre i en fin strøm, indtil blan dingens pH-vsrdi faldt til omkring 2-3. Blandingen blev afkølet, og det udskilte orange faste stof blev opsamlet. Det krystallinske faste stof blev omkrystalliseret to gange fra vandigt methanol, hvorved der som 25 gyldne krystaller blev opnået 14 g 3-amino-5-(4-pyridi- nyl)-2(lH)-pyridinon-methansulfonat, smp. 280 - 282 °C (dekomp.), efter tørring i vakuum ved 80 °C.
Sulfat
Til en opløsning indeholdende 10 g 3-amino-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinon i omkring 250 ml vandigt methanol 23 151331 sattes forsigtigt koncentreret svovlsyre, indtil opløsningens pH-værdi blev 3. Der dannedes et gult fast stof, og blandingen blev afkølet. Det udskilte faste stof blev opsamlet, omkrystalliseret fra vand og tørret ved 5 80 °C og 0,11 mmHg, hvorved der blev opnået 16,0 g 3-ami- no-3-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon-sulfat, smp. 287 -288 °C (dekomp.).
Phosphat
En portion på 10 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-10 non blev opløst i methanol/vand, og opløsningen blev gjort sur ved tilsætning af koncentreret phosphorsyre til en pH-værdi på 2, og blandingen blev omrørt grundigt og fik derpå lov at stå weekenden over. Blandingen blev afkølet, det udfældede faste stof blev opsamlet og vas-15 ket successivt med ethanol og ether og derpå tørret i vakuum ved 70 °C, hvorved der blev opnået 4 g 3-amino- 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinonphosphat, smp. 270 -272 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 6 20 A. 1.2-Dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinsyre
En blanding indeholdende 41 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinonitril og 410 ml 50 % vandig svovlsyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå hældt ud i 1,5 kg af en blanding af is og vand. Den 25 sure blanding blev neutraliseret med 35 % vandig natrium hydroxidopløsning , og blandingen afkølet. Det udskilte faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinsyre, som blev anvendt direkte 30 uden yderligere rensning i trin B.
24 151331 B. 3-Nitro-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 14 g, smp.
>300 °C, blev fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 5B, under anvendelse af 25 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nicotinsyre, 76,4 5 ml koncentreret svovlsyre, 26,6 ml 90 % salpetersyre og 7,6 ml koncentreret svovlsyre.
C. 3-Amino-5-(3-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon
En blanding indeholdende 14 g 3-nitro-5-(3-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, 300 ml dimethylformamid og 1,75 g 10 % 10 palladium-på-kul blev hydrogeneret under tryk (3,5 kp/cm ) ved stuetemperatur i to timer og derpå filtreret. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og remanensen blev opslæmmet i isopropylalkohol. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med ether og derpå tør-15 ret. Det faste stof blev opløst i fortyndet vandig salt syre; opløsningen blev behandlet med affarvende kul og filtreret; og filtratet blev inddampet i vakuum.
Remanensen blev opslæmmet i isopropylalkohol, og det faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med 20 ether og tørret ved 80 °C i vakuum, hvorved der blev opnået 11 g 3-amino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon som dihydrochloridet, smp. 280 - 290 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 7 A. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinsyre, 14 25 g, blev fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 5A, under anvendelse af 18 g 1,2-dihydro- 2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinonitril, 180 ml 50 % vandig svovlsyre og en tilbagesvalingsperiode på 4 timer.
B. 3-Nitro-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 10 g, smp.
30 >300 °C, blev fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 5B, under anvendelse af 14 g 25 151331 l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nicotinsyre, 44 ml koncentreret svovlsyre, 15 ml 90 % salpetersyre og 4,4 ml koncentreret svovlsyre.
C. 5-Amino-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon 5 En blanding indeholdende 10 g 3-nitro-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 150 ml dimethylformamid og 1,5 g 10 % palladium-på-kul blev hydrogeneret under tryk (3,5 kp/cm ) ved stuetemperatur i en time og filtreret. Filterkagen blev vasket med dimethylformamid. Det kombinerede filtrat 10 og vaskeopløsningerne blev inddampet i vakuum, og det resterende materiale blev optaget i 6 N vandig saltsyre.
Den sure opløsning blev inddampet i vakuum, og remanensen blev omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket successivt med isopropylalkohol og ether og tørret ved 15 80 °C i vakuum, hvorved der blev opnået 2 g 3-amino-5- (2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon som monohydrochloridet, smp. 259 - 262 °C.
EKSEMPEL 8 A. l-Methyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon 20 En blanding indeholdende 4,3 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, 2,8 g vandfrit kaliumcarbonat og 40 ml tørt dimethylformamid blev omrørt under nitrogen og opvarmet på dampbad i 30 minutter. Den resulterende fine suspension blev afkølet til stuetemperatur og 25 tilsattes dråbevis under omrøring 3,7 g methyltosylat.
Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og ved dampbadtemperatur i 90 minutter, afkølet og derpå hældt ud på is. Det udskilte faste stof blev opsamlet, vasket grundigt med vand og tørret ved 30 60 °C og en tredjedel atmosfære i 8 timer. Det resulteren de pulver (3,2 g) blev krystalliseret fra 50 pct. van- 151331 26 digt ethanol til opnåelse af fine nåle, som blev vasket grundigt med vand og tørret i vakuum i 3 timer ved 100 °C og 10 mmHg, hvorved der blev opnået 2,2 g 1-methyl- 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 250 -5 252 °C. For at bevise, at det her fremstillede produkt var N-methylforbindelsen og ikke O-methylforbindelsen, udførtes følgende forsøg: Til 300 mg af produktet opløst i 10 ml iseddikesyre sattes 2 ml 48 % hydrogenbromid, og den resulterende klare opløsning blev opvarmet på 10 dampbad i omkring 75 minutter, afkølet, og opløsningsmidlerne afdestilleret under formindsket tryk. Det resterende gule faste stof blev udrevet med fortyndet ammoniakvand, opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret ved 80 °C og 1/3 atmosfære i 20 timer, hvor-15 ved der blev opnået 0,30 g af udgangsmaterialet, smp.
252 - 254 °C. Havde produktet været O-methylforbindelsen, dvs. 2-methoxy-3-nitro-5-(4-pyridinyl)pyridin, ville den ovenstående opvarmning med hydrogenbromid i eddikesyre have produceret den demethylerede forbin-20 delse, nemlig 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
I en anden gennemførelse af den ovenfor beskrevne procedure blev der opnået 11,2 g l-methyl-3-nitro-5-(4-pyri-dinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 251 - 252 °C under anvendelse af 21,7 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, 25 13,8 g vandfrit kaliumcarbonat, 300 ml dimethylformamid og 18,6 g methyltosylat i 50 ml dimethylformamid tilsat i én portion, og omkrystallisation fra vandigt ethanol.
B. 3-Amino-l-methyl-5-(4-pyridiny1)-2(IH)-pyridinon
En blanding indeholdende 10,7 g l-methyl-3-nitro-5-(4-30 pyridinyl)-2(lH)-pyridinon og 200 ml dimethylformamid blev opvarmet til opløsning af nitro-pyridinonen, og opløsningen blev filtreret gennem diatomejord. Filtratet blev fyldt i en 500 ml Parr-flaske med 1,2 g 10 % palla- 27 151331 dium-på-kul-katalysator, og blandingen blev rystet under 2,8 kp/cm hydrogen ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter der ikke blev optaget yderligere hydrogen. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev kon-5 centreret til tørhed under formindsket tryk (0,1 mmHg) på et vandbad ved 40 °C, hvorved der blev efterladt 10,1 g brunt krystallinsk fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret tre gange fra benzen/ethanol, den tredje gang under anvendelse af affarvende kul, hvorved 10 der blev opnået 4,5 g 3-amino-l-methyl-5-(4-pyridinyl)- 2(lH)-pyridinon, smp. 175 - 176 °C>' efter tørring ved stuetemperatur i vakuum i 20 timer.
EKSEMPEL 9 A. l-Ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon.
15 En blanding indeholdende 21,7 g 3-nitro-5~(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 13,8 g vandfrit kaliumcarbonat og 400 ml tørt dimethylformamid blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og på et dampbad i 1 time og fik derpå lov til at afkøles til stuetemperatur. Til den omrørte gule 20 suspension sattes en opløsning indeholdende 20 g ethyl- tosylat i 10 ml dimethylformamid, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over (omkring 15 timer) og derefter på et dampbad i 90 minutter. Blandingen blev afkølet og filtreret. Filtratet 25 blev koncentreret til nær ved tørhed under formindsket tryk, og der tilsattes 400 ml vand. Det gule faste stof blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret ved 50 °C i vakuum i 18 timer, hvorved der blev opnået 5,5 g bleggule nåle, smp. 124 - 126 °C (omkrystallisa-30 tion og identifikation nedenfor). Filtratet blev opbevaret ved 0 °C, og det resulterende gule krystallinske bundfald blev opsamlet og tørret ved 100 °C og 10 mmHg i 4 timer, hvorved der blev opnået 8,0 g af produktet, l-ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, smp.
28 151331 175 - 176 °C. En prøve af dette produkt blev omkrystalliseret fra 95 % ethanol til dannelse af den gule krystallinske 1-ethylforbindelse, smp. 175 - 176 °C, hvis magnetiske kerneresonansspektrum (10 pct. i CF^COOD) stemmer 5 overens med den tilskrevne N-ethylstruktur. En portion af de ovennævnte bleggule nåle, som smeltede ved 124 - 126 °C, blev omkrystalliseret fra ethanol/vand (volumen-forhold 3:1) til opnåelse af hvide nåle, smp. 126 - 127 °C, som ved magnetisk kerneresonansspektrum (10 % 10 i CFjCOOD) blev identificeret som 2-ethoxy-3-nitro-5- (4-pyridinyl)pyridin.
B. 3-Amino-l-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon
En opløsning indeholdende 8,3 g l-ethyl-3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i 200 ml ethylacetat og 50 15 ml 95 % ethanol blev fyldt i en 500 ml Parr-flaske med 1,8 g 10 /ό palladium-på-kul, og blandingen blev rystet under 2,94 kp/cm hydrogen ved stuetemperatur i 50 minutter, hvorefter der ikke blev optaget yderligere hydrogen. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningen inddam-20 pet i vakuum, hvorved den efterlod 7,5 g hvidt krystallinsk fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret fra benzen, hvorved der som hvide nåle blev opnået 5,8 g 3-amino-l-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp.
181 - 182 °C efter tørring ved stuetemperatur i vakuum 25 i 50 timer og ved 55 °C og 0,001 mmHg i 5 timer.
EKSEMPEL 10 A. 3-Nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon
En suspension indeholdende 62,5 g 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 41,5 g vandfrit kaliumcarbonat og 1 30 liter dimethylformamid blev omrørt og opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå 29 151331 afkølet til omkring 40 °C, og der tilsattes 51,0 g n-pro-pyliodid i en portion, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter og derpå ved 100 °C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, 5 og filtratet koncentreret til omkring 1/3 af dets volumen under formindsket tryk. Den resulterende blanding blev hældt ud i en liter koldt vand, hvorpå der udskiltes en rød viskøs olie. Blandingen blev ekstraheret med tre 100 ml portioner chloroform, og de kombinerede eks-10 trakter blev vasket successivt med to 150 ml portioner vand og to 150 ml portioner mættet saltvand og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat, behandlet med affarvende kul og filtreret. Filtratet blev destilleret under formindsket tryk for at fjerne chloroformen, hvor-15 ved der blev efterladt 66,5 g mørk viskøs olie. En por tion på 60 g af denne mørke viskøse olie blev opløst i 200 ml iseddikesyre, der tilsattes 100 ml 48 % hydrogen-bromid, og opløsningen blev omrørt på et dampbad i 6 timer. Efter afdestillering af det meste af opløsnings-20 midlerne under formindsket tryk tilsattes 200 ml vand og 200 ml methylendichlorid, og blandingen blev gjort basisk (omkring pH 10) med 2 N kaliumhydroxidopløsning.
Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med to 100 ml portioner methylendichlorid. De kombinere-25 de organiske lag blev rystet med saltvand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Methylendichloridet blev afdestilleret under formindsket tryk og efterlod 35,6 g bleggul viskøs olie, som krystalliserede fuldstændigt ved henstand ved stuetemperatur. Det krystallinske pro-30 dukt blev omkrystalliseret fra kogende vand og tørret ved 80 °C og 1/3 atmosfære i 18 timer, hvorved der blev opnået en første mængde på 30,2 g 3-nitro-l-n-propyl- 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 139 - 140 °C.
Derefter blev der opnået en anden mængde på 308 g af 35 produktet, smp. 138 - 140 °C.
30 151331 B. 3-Amino-ln-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
En opløsning indeholdende 15,1 g 3-nitro-l-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i 400 ml tørt dimethylfor-mamid blev fyldt i en 800 ml Parr-flaske med 1,5 teskeful-5 de Raney-nikkel, og blandingen blev rystet under 45,5 kp/cm hydrogen ved stuetemperatur i 4 timer, i hvilket tidsrum reaktionstemperaturen ikke var højere end 50 °C. Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet blev behandlet med affarvende kul og filtreret, og opløsnings-10 midlet blev afdestilleret fra filtratet under formindsket tryk og efterlod 12,7 g krystallinsk fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret fra methanol, hvorved der blev opnået 7,2 g krystallinsk 3-amino-l-n-propyl- 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 171 - 173 °C, 15 efter tørring ved 70 °C og 0,001 mmHg i 6 timer.
EKSEMPEL 11 A. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid (eventuelt benævnt l,6-dihydro-6-oxo[3,4'-bipyridin]-5-carboxamid) 20 En blanding indeholdende 10 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitril og 100 ml 90 % svovlsyre blev opvarmet på dampbad i en time og derpå hældt ud på is.
Den sure opløsning blev neutraliseret med 35 % vandig natriumhydroxidopløsning og derpå gjort basisk med 10 % 25 kaliumhydrogencarbonatopløsning. Det udskilte produkt blev opsamlet, vasket med vand, tørret, omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket successivt med ethanol og ethylether og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 8,5 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-30 nicotinamid, smp. ^ 300 °C.
I en anden gennemførelse af den samme procedure under 31 151331 anvendelse af 68 g 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinonitril, 700 ml 90 % svovlsyre, en opvarmningsperiode på to timer på dampbad, isolering som ovenfor, omkrystallisation fra dimethylformamid og vaskning med 5 methanol og ether efterfulgt af tørring, blev der opnået et kvantitativt udbytte på 80 g af produktet 1,2-dihydro- 2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid, smp. 300 °C.
8. 3-Amino-3-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
Til en opløsning indeholdende 90 g natriumhydroxid i 10 1300 ml vand, holdt ved 0 °C, sattes dråbevis under omrøring 23 ml brom. Til reaktionsblandingen sattes derpå 80 g l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamid, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet på et dampbad i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet 15 til stuetemperatur, gjort langsomt sur med 6 N saltsyre, og den resulterende sure blanding blev omrørt i yderligere 30 minutter. Den sure blanding blev neutraliseret med 10 pct. vandig kaliumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen afkølet. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med 20 vand og tørret. Det faste produkt blev omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket successivt med methanol og ethylether og tørret i vakuum ved 80 °C, hvorved der blev opnået 35 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-py-ridinon, smp. 295 - 297 °C (dekomp.). Endnu 7 g af pro-25 duktet blev opnået ved at fortynde modervæsken med ethyl ether.
EKSEMPEL 12 3- Amino-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon
Ifølge den procedure som er beskrevet i eksempel 11B, 30 men ved i stedet for 1,2-dihydro-2-oxo-5(4-pyridinyl)-nicotinamid at anvende en molært ækvivalent mængde 1,2- 32 151331 dihydro-2-oxo-5-(3-methyl-4-pyridinyl)nicotinamid fremstilledes den i overskriften angivne forbindelse, smp.
213 - 216 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 13 5 N-[l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]acet- amid_
En blanding indeholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 5,6 g eddikesyreanhydrid og 120 ml pyridin blev opvarmet på dampbad i en time og fik derpå 10 lov at afkøles. Det udskilte produkt blev opsamlet, vasket med ether og tørret og omkrystalliseret to gange fra dimethylformamid, hvorved der blev opnået 8 g N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-acet-amid, smp. ^300 DC.
15 EKSEMPEL 14
Methyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-carbamat_
En blanding indeholdende 10 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 100 ml dimethylformamid og 24 g 1,1'-20 carbonyldiimidazol blev omrørt ved stuetemperatur i to timer, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret i vakuum. Der sattes koldt vand til remanensen, og blandingen blev omrørt, indtil udviklingen af carbondioxid stoppede. Det faste stof blev opsamlet, vasket med vand 25 og tørret. Det faste stof blev dernæst opslæmmet med acetone, opsamlet igen og tørret. Det faste stof blev opløst i 200 ml dimethylformamid, opløsningen blev behandlet med affarvende kul, og blandingen filtreret.
Filtratet blev opvarmet i vakuum for at fjerne dimethyl-30 formamid. Det resterende materiale, som hovedsageligt 33 151331 bestod af N-[1,2-dihydro~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-py-ridinyl]-imidazol-l-carboxamid, blev opvarmet med methanol, hvorved der skete en reaktion. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles, og det udskilte produkt blev opsam-5 let og tørret, hvorved der blev opnået 3,5 g methyl-N- [l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]carbamat, smp. >300 °C.
EKSEMPEL 15 N-[l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]formamid 10 (også benævnt N-(1,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridin]-5- yl)-formamid)
En reaktionsblanding indeholdende 28 g 3-amino-5-(4-py-ridinyl)-2-(lH)-pyridinon og 200 ml 97 % myresyre blev opvarmet på et dampbad i 3 timer, hvorpå blandingen 15 blev afkølet, og overskuddet af myresyre afdestilleret under formindsket tryk. Remanensen blev opløst i vand, og den vandige opløsning gjort alkalisk med ammonium-hydroxid. Det udfældede produkt blev opsamlet, vasket med vand, tørret, omkrystalliseret fra dimethylformamid, 20 vasket med ether og tørret, hvorved der blev opnået 26 g N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-formamid, smp. 299 - 300 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 16 A. 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (også benævnt 25 5-brom-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on)
En blanding indeholdende 51,6 g 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon og 600 ml eddikesyre blev opvarmet til omkring 60 °C for at frembringe fuldstændig opløsning. Varmekilden blev fjernet, og 52,8 g brom tilsattes dråbevis 30 i løbet af omkring 20 minutter, hvorved der under tilsæt- 34 151331 ningen udskiltes et fast stof. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 30 minutter, fortyndet med ether, og derpå afkølet i is. Det faste stof blev opsamlet, vasket med ether, tørret, opslæmmet med vand 5 og neutraliseret med 10 “o kaliumhydrogencarbonatopløs- ning. Det faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret. Det faste stof blev derpå opløst i fortyndet saltsyre, og der sattes isopropylalkohol til opløsningen for at udfælde hydrogensaltet, som blev omkrystalliseret 10 fra vand og tørret, hvorved der blev opnået 55 g 3-brom- 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon som hydrochloridet, smp. >300 °C.
B. 3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (også benævnt 5-methylamino-[3,4t-bipyridin]-6-(lH)-on) 15 En blanding indeholdende 55 g 3-brom-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 200 ml 40 % vandig monomethylamin og 500 ml vand blev autoklaveret ved 140 °C i 120 timer.
Efter reaktionsblandingen havde fået lov at afkøles til stuetemperatur, blev det faste stof opsamlet, vasket 20 med vand, tørret, omkrystalliseret fra dimethylformamid, vasket successivt med ethanol og ether og tørret, hvorved der blev opnået 10 g 3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smp. 296 - 299 °C (dekomp.). Endnu 8 g produkt blev opnået ved at inddampe det vandige filtrat fra 25 reaktionsblandingen under formindsket tryk, opslæmme remanensen med en lille mængde vand, opsamle det faste stof og omkrystallisere det fra dimethylformamid.
EKSEMPEL 17 3-Dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon (også 30 benævnt 5-(dimethylamino)-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on)
En blanding indeholdende 36 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)- 35 151331 2(lH)-pyridinon, 40 g 30 % vandig formaldehydopløsning og 400 ml myresyre blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,5 timer og afkølet. Reaktionsblandingen blev opvarmet i vakuum for at fjerne overskuddet af formaldehyd 5 og myresyre, og det resterende materiale blev neutra liseret med 10 % kaliumhydrogencarbonatopløsning og fik lov at stå ved stuetempratur weekenden over. Den vandige blanding blev ekstraheret med tre 150 ml portioner methylendichlorid, og de kombinerede ekstrakter 10 blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og behandlet med affarvende kul, filtreret, og filtratet opvarmet i vakuum for at fjerne methylendichloridet. Remanensen blev omkrystalliseret to gange fra acetonitril, vasket med ether og tørret i en vakuumovn ved 80 °C, hvorved 15 der blev opnået 11,5 g 3-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)- 2(IH)-pyridinon , smp. 190 - 194 °C.
EK5EMPEL 18
Diethyl-N-[l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-3-pyridinyl]-aminomethylenmalonat (også benævnt diethyl-[1,6-dihydro-20 6-oxo-(3,4'-bipyridin)-5-ylaminomethylen]propandioat)
En blanding indeholdende 9,4 g 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 10,8 g diethyl-ethoxymethylenmalonat og 100 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring på et dampbad i 6,5 timer. Reaktionsblandin-25 gen blev filtreret gennem diatomejord, og filtratet blev destilleret i vakuum for at fjerne opløsningsmid let. Den faste remanens blev omkrystalliseret en gang fra ethanol og derpå en gang fra methanol under anvendelse af affarvende kul, vasket successivt med isopropyl-30 alkohol og ether og derpå tørret, hvorved der blev opnået 22 g diethyl-N-[1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- 3-pyridinyl]aminomethylenmalonat, smp. 218 - 222 °C.
36 151331
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I som cardiotoniske midler påvises ved deres effektivitet . ved farmakologiske standardprøvningsprocedurer, f.eks. til frembringelse af væsentlig forøgelse i de isolere-5 de katteatrias og den isolerede papillærmuskels kontrak tionskraft og til frembringelse af en væsentlig forøgelse i den cardiale kontraktionskraft hos den anæstetiserede hund med lave eller minimale ændringer i hjertehastighed og blodtryk. Disse prøvningsprocedurer beskrives i det 10 følgende: X — 1· Procedure med isolerede atria og papillærmuskel fra kat_
Katte af begge køn, som vejer 1,5 - 3,5 kg, anæstetise-res hver for sig med '30 mg/kg i.p. natriumpentobarbital 15 og tappes for blod. Brystet på hver kat åbnes, hjertet udskæres, skylles med saltvand, og de to atria og en eller flere små tynde papillærmuskler fra den højre ventrikel dissekeres. Vævene overføres derpå til en Petri-skål fyldt med kold modificeret Tyrode's opløs-20 ning og gennembobles med oxygen. En sølvtråd fastgøres til hver af de to modstående ender af vævet, og en af trådene hæftes på en glaselektrode. Præparatet monteres derpå øjeblikkeligt i et 40 eller 50 ml organbad, fyldt med modificeret Tyrode's opløsning ved 37 °C. Den anden 25 tråd fastgøres til en kraftforskydningstransducer, og spændingen indstilles til opnåelse af en maksimal kontraktionskraft (papillærmuskel 1,5 - 0,5 g, venstre atrium 3,0 - 0,6 g, højre atrium 4,5 - 0,8 g). Transduceren forbindes til en "Grass-polygraph", og kraften 30 og kontraktionshastigheden optegnes kontinuert. Det høje atrium slår spontant på grund af tilstedeværelsen af den sino-atriale nodus, medens det venstre atrium og papillærmusklen stimuleres elektrisk med en hastighed af 2 slag/sekund med en overtærskel rektangulær puls 37 151331 af 0,5 millisekunders varighed.
Den modificerede Tyrode's opløsning, hvori præparatet bades, har følgende sammensætning (i millimol); NaCl 136,87; KC1 5,36; NaH2P04 0,41; CaCl£ 1,8; MgCl2*6H20 5 1,05; NaHCO^ 11,9; glucose 5,55 og EDTA 0,04. Opløsnin gen ækvilibreres med en gasblanding bestående af 95 pct. 02 og 5 pct. C02, og pH-værdien indstilles til 7,4 med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning.
Præparatet får lov at ækvilibreres i en time, før der 10 indgives nogen forbindelse, og badvæsken skiftes 3 - 4 gange under ækvilibreringstiden. Forbindelsen, opløst i et medium (f.eks. Tyrode's opløsning eller en vandig opløsning af et syreadditionssalt af forbindelsen), eller mediet alene sættes til vævsbadet, og den fulde 15 reaktion optegnes. Vævene vaskes mellem doserne, indtil kontrolværdierne for kontraktionskraft og puls fra før indgivelsen af midlet er genoprettet. 4-6 doser gives til det samme præparat i løbet af 4 - 6 timer.
Når de prøves ved den ovenfor beskrevne isoleret-katte-20 atria-og-papillærmuskel-procedure, fandtes forbindelser ne med formlen I, når de blev prøvet i doser på 3 -100 yug/ml, at frembringe væsentlig forøgelse, dvs. større end 25 pct., i papillærmuskelkraft og en væsentlig forøgelse, dvs. større end 25 pct., i højre atrial-25 kraft, medens de kun frembragte en lille procentvis forøgelse (omkring 1/3 eller mindre end forøgelsen i højre atrial- eller papillærmuskelkraft) i højre atrial-hastighed.
X-2. Procedure med anæstetiseret hund ‘ 30 Bastardhunde af begge køn, som vejer 9-15 kg, anvendes 38 151331 ved denne procedure. Hundene anæstetiseres hver for sig med 30 mg/kg i.v. natriumpentobarbital. Supplerende doser af pentobarbital indgives, når det er nødvendigt.
Der indsættes en intra-tracheal kanyle og udføres venti-3 lation ved hjælp af en Harvard-konstant-volumen-positiv trykpumpe under anvendelse af stueluft. Den højre femoral-arterie kanyleres, og kanylen forbindes til en Statham P23A tryktransducer til måling af arterieblodtrykket.
Den højre femoralvene kanyleres og anvendes til intra-10 venøs indgivning af forbindelser, som skal prøves. Nåle elektroder anbringes på det højre forben, højre bagben og venstre bagben, og et afledning II elektrocardiogram registreres.
Der foretages et ventro-dorsalt indsnit i det tredje 15 ribbensmellemrum, hjertet blotlægges, og en Walton-Brodie strain guage sys til væggen af den højre ventrikel til måling af hjertekontraktionskraften, dvs. hjertekontrak-tiliteten. Aortisk og coronar blodstrøm måles med en elektromagnetisk impuls-feltstrømningsmålesonde (Caro-20 lina Medical Electronics) indsat omkring det pågælden de blodkar. Aortisk blodstrøm bruges som et tilnærmet indeks for hjerte-output, og total perifer modstand udregnes af aortisk blodstrøm og gennemsnitligt arterie-tryk. Alle de ovennævnte målte parametre optegnes samti-25 digt på en "Grass-polygraph" med flere kanaler.
En given forbindelse infuseres i femoralvenen med en hastighed på 0,03 - 0,10 mg/kg/minut, indtil en maksimal inotrop effekt er opnået. Infusionen af forbindelsen fortsættes derpå i 10 minutter mere for at opretholde 30 en ligevægt ved denne maksimale inotrope effekt. Ved afslutningen af ligevægtstiden stoppes infusionen, og sænkningshastigheden i hjertekontraktionskraft iagtta ges. Alternativt indgives forbindelsen intravenøst som en enkelt bolus-injektion på 0,30 - 30 mg/kg.
39 151331 Når de blev prøvet ved den ovenfor beskrevne anæstetise-ret-hund-procedure frembragte forbindelserne med formlen I, når de blev indgivet intravenøst i en mængde på fra omkring 0,03 til omkring 0,10 mg/kg/minut eller som 5 en enkelt bolus-injektion på 0,30 - 30 mg/kg, en væ sentlig forøgelse, dvs. større end 25 pct., i hjertekontraktionskraft eller hjertekontraktilitet med kun små eller minimale ændringer (mindre end 25 pct.) i puls og blodtryk.
10 Den faktiske bestemmelse af de talmæssige cardiotoniske data for en bestemt forbindelse, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, opnås let ifølge de ovenfor beskrevne standardprøvningsprocedurer af teknikere, som er trænet i farmakologiske prøvningsprocedurer, 15 uden noget behov for udstrakte forsøg.
Foretrukne udførelsesformer underkastes yderligere standardprøvningsprocedurer. For eksempel fandtes 3-amino- 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, en særlig foretruk-ken forbindelse, når den blev indgivet oralt hos den 20 uanæstetiserede hund i en dosis på 1,9, 3,8, 7,5 eller 10 mg/kg, at frembringe henholdsvis en 39, 44, 47 eller 98 pct. forøgelse i hjertekontraktionskraft med en virkningsvarighed på mere end 3 timer. Der blev ikke iagttaget væsentlige ændringer i blodtryk ved disse doser, 25 og en væsentlig forøgelse i pulsen blev kun iagttaget ved den højeste dosis på 10 mg/kg p.o.
De efterfølgende tabeller A og B angiver forsøgsdata opnået under anvendelse af henholdsvis proceduren med isolerede katteatria og -papillærmuskel og proceduren 30 med anæstetiseret hund.
40 151331
TABEL A
ο
R
Isolerede katteatria oq -papillærmuskel Forbindelse_ '
Dosis __
Bcs^ PY R Q pg/ral RARa~ 3-&T3 PMFC IΓ 5t 4-pyridinyl H KL, 3 2+1,4 18+3,5 26±2,3 4-8 11B · 10 7±3,0 18+3,7 30+4,4 4-8 30 9+2,3 31+6,2 65+3,6 4-8 . 100. 12+2,7 45±11,0 88±7,9 4-8 6C 3-pyridinyl H NH_ 10 14 25 48 4-5 Z 30 . 8 48 105 4-5 .100 9 . 71 92 4-5 7C 2-pyridinyl H 10 0 5 17 4-6 30 6 16 29 4-6 100 · 25 44 76 4-6 8B . 4-pyridinyl CH, NET, 10 6 0 14 2-3 30 6 5 44 2-3 100 18 13 81 2-3 9B 4-pyridinyl C-Ης NH. 3 5 4 22 2-4 3 10 5 17 59 2-4 30 · 10 28 57 2-4 . 100 19 55 92 2-4 16B 4-pyridinyl H NHCH, 10 2 8 16 4-4 J 30 10 14 33 4-4 100 26 39 : 64 4-4 17 4-pyridinyl H N(CHJ_ 10 2 8 14 2-2 * A 30 11 26 44 2-2 100 - 31 54 78 2-2 13 4-pyridinyl H NHCOCH, 10 “9 25 8 2-4 * 30 18 150 . 39 2-4 100 19 133 57* 2-4 1 4-pyridinyl H NHCOCCH, 10 5 5 10 2-4 30 28 18 20 2-4 100 79 34 68 2-4 TABEL A (fortsat) 41 151331
Isolerede katteatria og -papillærmuskel
Forbindelse
Dosis _% Δ fra kontrol i
Ecs. PY R Q yg/ml RARa RAF5 PMF° 18 · 4-pyridinyl H NKCK= 3 0 2 7 2-3 ΟίΟΟΟΟ,Η,-).- 10 8 · 6 50 2-3 z ^ 30 18 16 51 2-3 100 '15 15 0 2-3 4 . 4-pyridinyl Η H 10 · 10 33 29 4-5 30 5 39 42 4-5 100 . 2 51 48 4-5 1 4-pyridinyl H CN 10 5 9 15 2-3 30 15 15 65 2-3 100 50 35 · 78 2-3 12 3-CH,~4~ H HH, 10 7 ' . 21 11 2-4 pyrioinyl 30 6 30 18 2-4 100 29 .45 37 2-4 a) højre atrialhastighed b) højre atrialkraft c) papillærmuskelkraft d) antal præparater
TABEL B
42 151331
KnQ'
' R
Bedøvet hund
Forbindelse --=—7-— --— - 1 -
Dosis og ind- . · I Δ fra kontrol i_
Eks. PY__R Q givntng^ ^ 5C 4-pyri- H Kfi_ 0,3 irgAg ' -1,7± -3,3+ 5,46+ 19,4+ 13 UB dinyl · i.v. 0,94 0,10 1,46 2,48 1.0 itg/kg ' -6,3± -14,5+ 11,2¾63,6± 13 . i.v. 1,74 2,74 1,84 10,04 3.0 mgAg -19,8± -30,3± 14,6¾ 115,5± 13 i.v. 2,9 0,03 4,93 12,46 3,8 ngAg -3,0± 5,0+ 9,0± 33,6+ 5 p.o. 2,8 7,8 2,4 9,2 7.5 irg/kg 5,2+ 4,5± 6,2± 42,5+ 4 p.o. 4,6 2,8 3,7 10,3 10 ng/kg -13,6+ -11,2* 31,0+ 85,0± 4 p.o. 2,1 7,3 10,7 15,0 8B 4-pyri- CHq KH« 1 mgAg i.v. 3 -5 6 27 3 dinyl · - 3 " " -3 -8 12 46 4 10 H " -2 -24 22 123 5 7.5 ngAg i.d. -3 -12 5 29 3 15 " " 6 3 20 78 3 30 " " -12 -21 19 111 1 9B 4-pyri- 0_Ης NH~ 1 mgAq i.v. -12 -37 10 25 2 dinyl * 3 i 3 " -12 -54 14 52 2 1« " " -7 -54 36 93 2 16B 4-pyri- H NHCH, 0,3 mgAg i.v. 0 -4 4 15 2 dinyl J ' 1,0 " " -5 -14* 6 42 3 3.0 *; " -20 -46 26 150 2 1 * 4-pyri- H N(OLK 0,3 mg/kg i.v. -6 -7 4 12 3 dinyl J 1,0 " " -12 -19 10 29 3 3.0 " " -15 -30 17 79 3 10 " " -27 -55 30 135 3 TABEL B (fortsat) 43 151331 _EeåSvet hund_ --— Dosis og ind- % Δ fra kontrol i fe. Bf R q givningsmåde D3?b æc ^.d ^ 13 4-pyri- dinyl H NHCOCH-, 1 mgAg i.v. 0 -5 3 7 3 3 " ” . -4 -17 7 18 3 10 " " -17 -33 26 56 3 14' 4-pyri- H .MCCOCH-, 1 irgAg i.v.. -5 -7 8 50 3 ' dinyl 3 " " -8 -32 22 85 3 10 " " -16 . -38 28 64 2 ,18 4-pyri- H NHCH= 1 irgAg i.v. 7 4 10 38 1 dinyl C(COXÆ)„ 3 " ' " -6 -17 20 52 2 ^ 10 " " -15 -32 27 80 1 4: 4-pyri- Η Η 1 rrgAg i-v. -4 . -15 14 41 2 dinyl 3 " " -32 -40 22 70 2 10 " " -46 -53 20 52 2 1 4-pyri- H CN 1 jtgAg i.v. -6 -11 0 13 4 dinyl 3 " " -28 -39 6 44-4 10 “ " -34 -46 8 78 4 a) SBP = systolisk blodtryk b) DBP - diastolisk blodtryk c) HR = hjertehastighed d) CF = hjertekontraktionskraft e) N =antal testede hunde
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-pyridinyl-2(lH)-pyridinon-forbindelser med den almene formel: I i R hvori PY betyder 4- eller 3- eller 2-pyridinyl, som 5 eventuelt har en eller to alkylsubsituenter med 1 - 6 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, og Q betyder cyan, hydrogen, amino, alkylamino med 1 -6 carbonatomer, dialkylamino med 1-6 carbonatomer 10 i hver alkyldel, -NHAc, hvor Ac betyder alkanoyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, eller -NHCH=C(C00R^)2» hvor R^ betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendeteg-15 net ved, at en forbindelse med formlen JS&O Λ ργ-ος r1 n \R2 eller CHO PY-CIT \ II’ CHO 12 hvori PY har den ovenstående betydning, og R og R hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, omsættes med ct-cyaneddikesyreamid med formlen: 151331 CN CHp CC‘NH2 til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen, og Q er cyan, hvorpå, om ønsket, den dannede forbindelse omsættes med vandig mineralsyre under tilstrækkelig opvarmning 5 til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er hydrogen, eller, om ønsket, den dannede forbindelse med formlen I, hvori Q er cyan, omsættes med vandig mineralsyre til dannelse af en forbindelse med formlen: ρτ\ζ%^00Η I iv S^o R 10 hvori PY og R har den ovenstående betydning, og denne decarboxyleres til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er hydrogen, eller, om ønsket, den dannede forbindelse med formlen I, hvori Q er cyan, hydrolyseres delvis til dannelse 15 af den tilsvarende forbindelse, hvori cyangruppen er erstattet med en carbamylgruppe, og denne omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er amino, eller, om ønsket, den dannede forbindelse med formlen 20 I, hvori Q er cyan, omsættes med vandig mineralsyre til dannelse af en forbindelse med den ovenstående formel IV, og denne opvarmes med en blanding af koncentreret svovlsyre og koncentreret salpetersyre til dannelse 151331 af den tilsvarende forbindelse, hvori carboxylgruppen er erstattet af en nitrogruppe, og denne reduceres til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er amino, 5 og, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen I, hvori Q er hydrogen, omsættes med et halogen til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori Q er halogen, og denne omsættes med en alkylamin til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er alkyl-10 amino med 1-6 carbonatomer, eller med en dialkylamin til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkyldel, og, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen I, 15 hvori Q er amino, omsættes med et alkanoyleringsmiddel eller alkoxycarbonyleringsmiddel til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvori Q er NHAc, hvor Ac betyder alkanoyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy-carbonyl med 1-6 carbonatomer i alkoxydelen, eller 20 med mere end det dobbelte molære overskud af formaldehyd og myresyre til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Q er dimethylamino, eller, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen I, hvori Q er amino, omsættes med en forbindelse med 25 formlen R^0CH=C(C00R^)2> hvori R^ og R^ hver for sig betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, til dannelse af en forbindelse, hvori Q er -NHCHrCtCOOR^^, og, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen I, hvori R er hydrogen, omsættes med et alkyleringsmiddel 30 med formlen R'-An 151331 hvori R' betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-6 carbonatomer, og An betyder en anion af en stærk uorganisk syre eller organisk sul-fonsyre, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, 5 hvori R er R', og, om ønsket, en dannet fri base omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, kende-10 tegnet ved, at der som sidste trin foretages en reduktion af 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon eller en omsætning af 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinamid med et reagens, som er i stand til at omdanne carbamyl til amino.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK203583A DK153476C (da) | 1975-10-14 | 1983-05-06 | 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62176375 | 1975-10-14 | ||
| US05/621,763 US4004012A (en) | 1975-10-14 | 1975-10-14 | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US70723576 | 1976-07-21 | ||
| US05/707,235 US4072746A (en) | 1975-10-14 | 1976-07-21 | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK455876A DK455876A (da) | 1977-04-15 |
| DK151331B true DK151331B (da) | 1987-11-23 |
| DK151331C DK151331C (da) | 1988-04-25 |
Family
ID=27089047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK455876A DK151331C (da) | 1975-10-14 | 1976-10-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4072746A (da) |
| AR (3) | AR220512A1 (da) |
| AT (3) | AT359494B (da) |
| BE (1) | BE847196A (da) |
| CA (3) | CA1089860A (da) |
| CH (3) | CH618969A5 (da) |
| DE (1) | DE2646469A1 (da) |
| DK (1) | DK151331C (da) |
| ES (1) | ES452405A1 (da) |
| FI (1) | FI66849C (da) |
| FR (1) | FR2327779A1 (da) |
| GB (1) | GB1512129A (da) |
| GR (1) | GR64513B (da) |
| IE (1) | IE43956B1 (da) |
| IL (1) | IL50632A (da) |
| LU (1) | LU76011A1 (da) |
| NL (1) | NL186694C (da) |
| NO (2) | NO147025C (da) |
| NZ (1) | NZ182270A (da) |
| PH (2) | PH12507A (da) |
| PT (1) | PT65708B (da) |
| SE (2) | SE430335B (da) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4223149A (en) * | 1979-07-26 | 1980-09-16 | Sterling Drug Inc. | Process for producing 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| US4304777A (en) * | 1979-08-30 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
| US4225601A (en) * | 1979-09-10 | 1980-09-30 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydroxy or hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)2(1H)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation |
| US4313951A (en) * | 1979-11-26 | 1982-02-02 | Sterling Drug Inc. | 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor |
| US4297360A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-27 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use |
| US4365065A (en) * | 1979-11-26 | 1982-12-21 | Sterling Drug Inc. | 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones |
| AT379386B (de) * | 1979-11-26 | 1985-12-27 | Sterling Drug Inc | Verfahren zur herstellung von neuen 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-aethenyl-nied.-alky ketonen |
| NZ195564A (en) * | 1979-11-26 | 1983-09-30 | Sterling Drug Inc | 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds |
| US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
| US4271168A (en) * | 1979-12-26 | 1981-06-02 | Sterling Drug Inc. | Selected 3-acylamino-5-[4(or 3)-pyridinyl]-2(1H)-pyridinones |
| US4264609A (en) * | 1980-02-26 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic |
| US4310670A (en) * | 1980-02-26 | 1982-01-12 | Sterling Drug Inc. | Low-temperature, aqueous conversion of 4-picoline derivative to 5-cyano-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one |
| DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4264612A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics |
| US4264603A (en) * | 1980-03-17 | 1981-04-28 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation |
| IL62306A0 (en) * | 1980-03-17 | 1981-05-20 | Sterling Drug Inc | Pyrazolopyridinones and pyridinylnicotinates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4265895A (en) * | 1980-03-17 | 1981-05-05 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics |
| US4317909A (en) * | 1980-03-24 | 1982-03-02 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones |
| US4294836A (en) * | 1980-03-24 | 1981-10-13 | Sterling Drug Inc. | 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use |
| US4337253A (en) * | 1980-04-28 | 1982-06-29 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic |
| US4338446A (en) * | 1980-04-28 | 1982-07-06 | Sterling Drug Inc. | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates |
| US4305943A (en) * | 1980-04-28 | 1981-12-15 | Sterling Drug Inc. | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
| US4335131A (en) * | 1980-11-24 | 1982-06-15 | Sterling Drug Inc. | Amrinone-N-glucuronide, salts and cardiotonic use thereof |
| US4339584A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-13 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid |
| US4305948A (en) * | 1980-12-22 | 1981-12-15 | Sterling Drug Inc. | N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use |
| IL65278A0 (en) * | 1981-03-30 | 1982-05-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino-5-(substituted)-2(1h)-pyridinones and corresponding 3-cyano compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4559352A (en) * | 1981-03-30 | 1985-12-17 | Sterling Drug Inc. | 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof |
| US4404203A (en) * | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| US4397854A (en) * | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| US4374141A (en) * | 1981-08-17 | 1983-02-15 | Sterling Drug Inc. | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use |
| US4362734A (en) * | 1981-08-26 | 1982-12-07 | Sterling Drug Inc. | 2-(Substituted-amino)-5-(pyridinyl-nicotinonitriles, and their cardiotonic use |
| US4362735A (en) * | 1981-08-31 | 1982-12-07 | Sterling Drug Inc. | 3-[(3-Oxo-1-butenyl)amino]-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use |
| US4465686A (en) * | 1981-09-08 | 1984-08-14 | Sterling Drug Inc. | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation |
| US4515797A (en) * | 1981-09-08 | 1985-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof |
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| US4432979A (en) * | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
| US4539321A (en) * | 1981-10-26 | 1985-09-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-Diaza-aryl-3-substituted pyridone compounds |
| US4514400A (en) * | 1981-10-26 | 1985-04-30 | William H. Rorer, Inc. | Cardiotonic 5-heteroaryl-pyridone |
| US4593028A (en) * | 1981-10-26 | 1986-06-03 | William H. Rorer, Inc. | 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure |
| US4599423A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-08 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones |
| DE3217583A1 (de) * | 1982-05-11 | 1983-11-17 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-aryl-tetraazaindene |
| AT384021B (de) * | 1982-05-18 | 1987-09-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 2(1h)-pyridinon- derivate und ihrer salze |
| NZ204175A (en) * | 1982-05-24 | 1985-12-13 | Sterling Drug Inc | Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinonitriles and nicotinamides;and pyridine intermediates therefor |
| FR2529891A1 (fr) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Nativelle Sa Ets | Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique |
| US4415580A (en) * | 1982-08-02 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same |
| IT8367883A0 (it) * | 1982-08-23 | 1983-08-22 | Rorer Int Overseas | Composti cardiotonici del 2 piridone 5 biciclico eteroaril sostituito e relative composizioni farmaceutiche |
| US4469699A (en) * | 1982-08-25 | 1984-09-04 | Sterling Drug Inc. | 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use |
| US4595762A (en) * | 1982-08-25 | 1986-06-17 | Sterling Drug Inc. | 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles |
| US4539327A (en) * | 1982-08-25 | 1985-09-03 | Sterling Drug Inc. | 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof |
| US4463008A (en) * | 1982-11-10 | 1984-07-31 | Sterling Drug Inc. | 2-Alkoxy-5-(pyridinyl)pyridines and cardiotonic use thereof |
| US4431651A (en) * | 1982-11-18 | 1984-02-14 | Sterling Drug Inc. | 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents |
| US4451469A (en) * | 1982-12-16 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Selected 6-alkyl-and 4,6-dialkyl-2(1H)-pyridinones as cardiotonics |
| ES521644A0 (es) * | 1983-04-20 | 1985-10-16 | Quimicos Y Farmaceuticos Abel | Un nuevo procedimiento para la preparacion de 5-azinil-1,2-dihidroazin-2-onas. |
| US4568751A (en) * | 1983-04-29 | 1986-02-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones |
| US4505910A (en) * | 1983-06-30 | 1985-03-19 | American Home Products Corporation | Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use |
| US4507304A (en) * | 1983-06-30 | 1985-03-26 | American Home Products Corporation | Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents |
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| US4563528A (en) * | 1984-04-19 | 1986-01-07 | Fabrica De Productos Quimicos Y Farmaceuticos Abello, S.A. | Process for preparing 5 pyridyl pyridine-2 (1H)-ones |
| ATE77817T1 (de) | 1985-04-30 | 1992-07-15 | Dresden Arzneimittel | 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| US4617393A (en) * | 1985-07-19 | 1986-10-14 | American Home Products Corporation | 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| US4743608A (en) * | 1986-07-15 | 1988-05-10 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1678160A1 (en) * | 2003-10-27 | 2006-07-12 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| CA2591413A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法 |
| CN102442946B (zh) * | 2011-11-07 | 2013-12-11 | 武汉工程大学 | 3-氰基-5-(4-吡啶基)-n-正丙基-吡啶酮及其制备方法和应用 |
| WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| ES2646095T3 (es) * | 2013-07-25 | 2017-12-12 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Proceso para la preparación de perampanel |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| PL3442972T3 (pl) | 2016-04-15 | 2020-07-27 | Abbvie Inc. | Inhibitory bromodomeny |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3814771A (en) * | 1970-11-19 | 1974-06-04 | T Shen | 5-phenyl-2-piperidones and 5-phenyl-2-thiopiperidones |
| GB1322318A (en) * | 1971-05-19 | 1973-07-04 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
| US3853896A (en) * | 1971-06-25 | 1974-12-10 | Merck & Co Inc | Certain dilioweralkylamino-methylene(or ethylene)-2(ih)pyridones |
| US3838155A (en) * | 1972-08-17 | 1974-09-24 | Rohm & Haas | N-aryl 5-(or 6-)methylpyrid-2-ones |
| US3838156A (en) * | 1973-03-29 | 1974-09-24 | Sterling Drug Inc | Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
-
1976
- 1976-07-21 US US05/707,235 patent/US4072746A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-28 GB GB40246/76A patent/GB1512129A/en not_active Expired
- 1976-10-06 PH PH18982A patent/PH12507A/en unknown
- 1976-10-07 IL IL50632A patent/IL50632A/xx unknown
- 1976-10-08 CA CA263,013A patent/CA1089860A/en not_active Expired
- 1976-10-08 NZ NZ182270A patent/NZ182270A/xx unknown
- 1976-10-08 GR GR51886A patent/GR64513B/el unknown
- 1976-10-11 DK DK455876A patent/DK151331C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-12 IE IE2246/76A patent/IE43956B1/en unknown
- 1976-10-13 AR AR265069A patent/AR220512A1/es active
- 1976-10-13 BE BE1007690A patent/BE847196A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-13 PT PT65708A patent/PT65708B/pt unknown
- 1976-10-13 FR FR7630778A patent/FR2327779A1/fr active Granted
- 1976-10-13 FI FI762919A patent/FI66849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-13 CH CH1297876A patent/CH618969A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-10-13 NO NO763480A patent/NO147025C/no unknown
- 1976-10-13 SE SE7611376A patent/SE430335B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-14 NL NLAANVRAGE7611394,A patent/NL186694C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-14 ES ES452405A patent/ES452405A1/es not_active Expired
- 1976-10-14 LU LU76011A patent/LU76011A1/xx unknown
- 1976-10-14 AT AT767476A patent/AT359494B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-14 DE DE19762646469 patent/DE2646469A1/de active Granted
-
1977
- 1977-07-25 US US05/818,724 patent/US4107315A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 AR AR268719A patent/AR223137A1/es active
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20614A patent/PH20254A/en unknown
- 1978-02-10 US US05/876,571 patent/US4137233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-28 US US05/937,120 patent/US4199586A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-23 AT AT48979A patent/AT357534B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-20 US US06/050,507 patent/US4225715A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-04 AT AT4380A patent/AT362375B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 AR AR279559A patent/AR231541A1/es active
- 1980-01-16 CH CH35780A patent/CH620908A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 CH CH35880A patent/CH619936A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 CA CA357,650A patent/CA1103253A/en not_active Expired
- 1980-08-05 CA CA357,651A patent/CA1103254A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-03-30 SE SE8102022A patent/SE441744B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-03 NO NO813710A patent/NO148187C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151331B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4004012A (en) | 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones | |
| DK151799B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinoner og mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| JPS6032630B2 (ja) | ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤 | |
| US4465686A (en) | 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation | |
| KR100633814B1 (ko) | 안트라닐산 아미드 및 그의 제약상 용도 | |
| US4863933A (en) | 3-hydroxypyridines | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NZ203519A (en) | 2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4469871A (en) | Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones | |
| NO802137L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 5-(pyridinyl)nikotinonitriler | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| CN113845473B (zh) | 氟吡酰草胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| KR850000025B1 (ko) | 2(1h)-피리디논의 제조방법 | |
| US4593028A (en) | 5-hetero aryl-substituted-2-pyridones useful as cardiotonic agents for treatment of congestive heart failure | |
| NO163008B (no) | 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater. | |
| SE451722B (sv) | 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-etenyl-alkylketoner anvendbara som intermediater vid framstellning av pyridinoner med kardiotoniska egenskaper | |
| NO810989L (no) | Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav | |
| EP0190265A1 (en) | PYRIDONE ESTERS USED AS INOTROPIC AGENTS. | |
| NZ196844A (en) | 4-substituted-6-pyrid-(3 or 4)-ylpyridazin-3(2h)-ones | |
| DK153476B (da) | 3-carbamyl-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cardiotonisk virksomme 3-amino-5-pyridinyl-2(1h)-pyridinon-forbindelser | |
| JPS61180770A (ja) | ピリジノン誘導体 | |
| JPS5857362A (ja) | ２（１ｈ）−ピリジノン及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BP | Correction of lapse of patent |
Free format text: HEFT 17/88, VERFALLTAG 880425 |
|
| PUP | Patent expired |