AT379386B

AT379386B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-pyridinyl-2-(dialkylamino)-aethenyl-nied.-alky ketonen

Info

Publication number: AT379386B
Application number: AT0095983A
Authority: AT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1979-11-26
Filing date: 1983-03-17
Publication date: 1985-12-27
Also published as: ATA95983A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Keton-Zwischenprodukten für die Herstellung von 5- (Pyridinyl) -2 (1H) -pyridinonen, die als cardiotonische Mittel nützlich sind.

In den US-PS Nr. 4, 004, 012 und Nr. 4, 072, 746 sind als cardiotonische Mittel 3-Amino (oder Cyano)-5- (pyridinyl)-2 (lH)-pyridinone beschrieben und als Zwischenverbindungen die entsprechenden 3-Carbamylverbindungen, welche alternativ als 1, 2-Dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl) -nicotinamide bezeichnet werden, die durch Reaktion mit einem Reagens, das zur Umwandlung der Carbamylgruppe in die Aminogruppe fähig ist, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhypohalit, in die entsprechenden 3-Aminoverbindungen überführt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Verbindungen ist das 3-Amino-5- (4-pyridinyl)-2- (lH)-pyridinon, das allgemein unter dem Namen Amrinon und alternativ als 5-Amino- (3, 4'-bipyridin)-6 (lH)-on bezeichnet wird.

Eine beschriebene Methode zur Herstellung der 3-Cyano-5- (pyridinyl)-2 (lH)-pyridinone, die alternativ alsl, 2-Dihydro- - 2-oxo-5- (pyridinyl)-nicotinonitrile bezeichnet werden, ist die Reaktion von a- (pyridinyl) - ss- (di- alkylamino)-acrolein mit o-Cyanoacetamid. In der US-PS Nr. 4, 072, 746 sind 3-Q-5- (Pyridinyl)-2 (lH)- - pyridinone beschrieben, wobei Q Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkylamino, Di- (niedrig-alkyl)- - amino und NHAc ist, wobei Ac niedrig-Alkanyol oder niedrig-Carbalkoxy bedeutet.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die Formel
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worin R niedrig-Alkyl ist, R3 und R4 jeweils niedrig-Alkyl bedeuten und PY 4-oder 3-oder 2-Pyridinyl oder 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten darstellt.
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(=0)-Rvon "niedrig Alkyl" in niedrig-Alkylamino oder Di- (niedrig-alkyl)-amino oder als Substituent für PY in Formel III, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gerad- oder verzweigtkettig sein können, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl u. dgl.

Beispiele für PY in Formel (III), worin PY ein 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten ist, sind die folgenden : 2-Methyl-4-pyridinyl, 2, 6-Dimethyl-4-pyridinyl,
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Die Verbindungen der Formel (III) sind in der freien Basenform verwendbar und in Form der Säureadditionssalze und beiden Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmässigere Anwendungsform ; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform inhärent auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutische annehmbare Salze liefern, d. h.

Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so dass die der freien Base der Endprodukte innewohnenden, guten cardiotonischen Eigenschaften durch Nebenwirkungen der Anionen nicht beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung ist es zweckmässig, die Form der freien Base anzuwenden ;

jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung solche, welche von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure stammen und organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chinasäure u. dgl., welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat,

Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung oder andern geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle sich das Salz direkt abscheidet, oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.

Obgleich pharmazeutisch annehmbare Salze bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base, selbst wenn das spezielle Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wurde, oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustausch verwendet wird.

Die Molekularstrukturen der Verbindungen der Formel (III) wurden bestimmt auf der Basis der Untersuchungen durch Infrarot-Spektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum sowie durch Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalyse.

Die Erfindung soll im folgenden allgemein beschrieben werden, damit der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie danach arbeiten kann.

Die Herstellung des 1-PY-2- (dimethylamino) -äthenyl-niedrig-alkyl-ketons (III) durch Umsetzung von PY-methyl-niedrig-alkyl-keton (II) mit Dimethylformamid-di- (niedrig-alkyl)-acetal wird durchgeführt durch Vermischen der Reaktionskomponenten in Gegenwart oder Abwesenheit eines
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in einem aprotischen Lösungsmittel, zweckmässig Hexamethylphosphoramid, wegen der angewandten Methode zur Herstellung des PY-methyl-niedrig-alkyl-ketons, wie in Beispiel A-1 weiter unten angegeben ist. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
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werden. Dieses Verfahren wird weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-4 erläutert.

Die als Zwischenprodukte verwendeten PY-methyl-niedrig-alkyl-ketone (II) sind allgemein
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: Rec.A. l-PY-2- (dimethylamino)-äthenyl-niedrig-alkyl-ketone A-l. l- (4-Pyridinyl)-2- (dimethyl- amino)-äthenyl-methylketon
Eine Mischung, welche 20 g (4-Pyridinyl)-methylmethylketon [alternativ benannt als 1- (4- -Pyridinyl)-2-propanon] und 30 cm3 Hexamethylphosphoramid enthielt, wurde mit 65 cm3 Dimethylformamid-dimethylacetal verdünnt und die entstandene Mischung wurde 30 min zum Rückfluss erhitzt.

Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) zeigte sich ein einziger Fleck, was die Vervollständigung der Reaktion anzeigte. (Bei einem andern Versuch schien die Reaktion nach 30 min bei Raumtemperatur beendet zu sein.) Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und einem Druck von etwa 20 mbar eingedampft, und es ergab sich ein kristalliner Rückstand von 24 g. Der Rückstand wurde durch kontinuierliche chromatographische Extraktion an Aluminiumoxyd (etwa 150 g) unter Verwendung von unter Rückfluss siedendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt.

Nach 1 1/2 h wurde der Extrakt im Vakuum erhitzt, um das Chloroform zu entfernen, wobei ein hellgelbes, kristallines Material, 23, 2 g l- (4-Pyridinyl)- - 2- (dimethylamino) -äthenylmethylketon, alternativ bezeichnet als 4-Dimethylamino-2- (4-pyridinyl)-3- - buten-2-on, verblieb.

Die obige Herstellung kann durchgeführt werden unter Verwendung anderer Lösungsmittel an Stelle von Hexamethylphosphoramid, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril oder andern, oben angegebenen, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ; jedoch wurde Hexamethylphosphoramid zweckmässig verwendet, da (4-Pyridinyl)-methylmethylketon zweckmässig als Gemisch zusammen mit Hexamethylphosphoramid hergestellt wurde, wie aus folgender Herstellung hervorgeht :

Zu einer gerührten Lösung, welche 70 cm3 frisch destilliertes Diisopropylamin und 200 cm3 Tetrahydrofuran enthielt, wurden bei 0 C unter Stickstoff tropfenweise während 20 min 210 cm3 2, 4 M n-Butyllithium in n-Hexan gegeben, und die Reaktionsmischung wurde etwa 35 min bei etwa 0 bis 5 C gerührt. Zu der kalten Lösung wurden tropfenweise während einer Zeitdauer von 10 min 90 cm3 trockenes Hexamethylphosporamid (keine Temperaturänderung) gegeben und die entstandene, hellgelbe Lösung wurde 15 min gerührt.

Zu der kalten Lösung wurde bei 0 C eine Lösung von 50 cm3 4-Picolin in 150 cm3 trockenem Tetrahydrofuran während 15 min gegeben und das Rühren
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und 150 cm3 Tetrahydrofuran enthielt, während 15 min zugesetzt (die Temperatur stieg von 00 auf etwa 6 C), und die entstandene Mischung wurde 20 min bei 0 C gerührt. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Rühren weitere 90 min fortgesetzt, wonach die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 25 C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und es wurden 60 cm3 Essigsäure während einer Zeitdauer von etwa 30 min zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers im Vakuum abdestilliert.

Die verbleibende Mischung wurde mit 400 cm3 Wasser verdünnt und die wässerige Mischung wurde nacheinander mit zwei 250 cm3 -Portionen von Isopropylacetat und drei 80 cm"-Proportionen Chloroform extrahiert.

Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt etwa 137 g eines Gemisches, das hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt und Hexamethylphosphoramid bestand. Es wurde ein weiterer Ansatz unter Verwendung derselben Mengen wie oben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass nach der Zugabe von 60 cm3 Eisessig die Mischung mit nur 200 cm3 Wasser verdünnt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase mit fünf 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert.

Die verbleibende Mischung des gewünschten Ketons und Hexamethylphosphoramid wurde mit den obigen 137 g derselben Mischung vereinigt und die vereinigte Mischung wurde bei vermindertem Druck destilliert und ergab die folgenden Fraktionen :
I. 63 g Kp. 110 bis 112 C bei 5, 32 mbar II. 59 g hellgelbes Öl, Kp. 113 bis 115 C bei 4 mbar ; und
III. 69 g hellgelbes Öl, Kp. 115 bis 118 C bei 3, 33 mbar.

Die Prüfung der Fraktion III durch NMR zeigte, dass sie aus einer 2 : 3 Mischung (Gewicht) von (4-Pyridinyl)-methylmethylketon und Hexamethylphosphoramid bestand. Die Säureadditionssalze von 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenylmethylketon werden zweckmässig hergestellt, indem zu einer Mischung von 5 g 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenylmethylketon in etwa 100 ml wässerigem Methanol die geeignete Säure zugesetzt wird, z. B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis zu einem PH-Wert von etwa 2 bis 3, die Mischung nach teilweisem Verdampfen stark abgekühlt und das ausgefallene Salz, z. B. Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat, gesammelt wird.

Auch das Säureadditionssalz wird zweckmässig in wässeriger Lösung hergestellt, indem zu Wasser unter Rühren molaräquivalente Mengen von jeweils 1- (4-Pyridinyl) -2- (di- methylamino)-äthenylmethylketon und die geeignete Säure, z. B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, um das Monolactat- bzw. Monohydrochloridsalz in wässeriger Lösung herzustellen.

A-2 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenyläthylketon
Eine 87, 5 g (4-Pyridinyl) -methyläthylketon (alternativ als 1- (4-Pyridinyl) -2-butanon bezeichnet) und 160 cm3 Hexamethylphosphoramid enthaltende Mischung wurde mit 100 g Dimethylformamid-dimethylacetal verdünnt und die entstandene Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 45 min gerührt. Das bei der Reaktion gebildete Methanol wurde im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abdestilliert und das verbleibende Material wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab zwei Fraktionen, eine bei 45 bis 80 C bei 0, 67 mbar siedende und eine zweite bei 90 bis 95 C unter 0, 67 mbar siedende Fraktion.

Nach der TLC-Ana- lyse zeigte sich vorherrschend nur ein Fleck für jede Fraktion, die beiden Fraktionen wurden vereinigt (135 g) und in 600 CM3 Chloroform aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde mit zwei 300 cm3 -Anteilen Wasser gewaschen und das Wasser wurde mit drei 100 cm3 -Anteilen ehloroform rückextrahiert. Die vereinigte Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

und durch kontinuierliche Extraktionschromatographie an 300 cm3 Aluminiumoxyd unter Verwendung von unter Rückfluss siedendem Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Das Chloroform wurde im
Vakuum abdestilliert und ergab ein rotes Öl, das beim Stehen über Nacht in einem Eisbad kristalli- sierte.

Das kristalline Material wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, es wurde Cyclohexan zuge- geben und die Mischung gekühlt und ergab 64 g des entstandenen, gelben, kristallinen Produktes, 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenyläthylketon. Aus der Mutterlauge wurden durch konti- nuierliche Extraktionschromatographie an Aluminiumoxyd unter Verwendung von unter Rückfluss siedendem Chloroform als Eluiermittel weitere 11 g kristallines Produkt erhalten.

Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyläthylketon wurde in einer Mischung mit Hexa- methylphosphoramid folgendermassen erhalten : Zu einer 200 cm3 Tetrahydrofuran und 70 cm3 Di- isopropylamin enthaltenden Mischung wurden unter Stickstoff bei 0 bis 5 C 210 cm3 2, 4N n-Butyllithium in n-Hexan gegeben und die entstandene Mischung wurde 30 min gerührt. Dann wurden während 10 min 90 cm3 Hexamethylphosphoramid zugesetzt und dann das Gemisch 15 min gerührt.

Dann wurde während einer Zeitdauer von 15 min eine Lösung von 48 cm3 4-Picolin in 150 cm3 Tetrahydrofuran gegeben und anschliessend wurde 30 min bei etwa ooe gerührt. Das Eis/Aceton- - Bad, welches die Reaktionsmischung kühlte, wurde durch ein Trockeneis/Aceton-Bad ersetzt und zu der Reaktionsmischung wurde im Verlauf von 20 min eine Mischung von 75 cm"Äthylpropionat in einem gleichen Volumen Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 90 min auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann 30 min auf etwa 35 C erwärmt. Die Mischung wurde dann in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und 60 cm3 Eisessig wurden während 30 min zugesetzt. Die entstandene, hellgelbe Suspension wurde mit 200 cm3 Wasser verdünnt.

Das Gemisch wurde mit drei 150 cm3 -Anteilen Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt wurde mit Salzlösung rückgewaschen. Der Extrakt wurde im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen und der Rückstand wurde wieder in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum erhitzt, um das Äthylacetat zu entfernen, dann wurde der Rückstand im Vakuum bei 50 C während etwa 30 min erhitzt und ergab 100 g eines hellgelben Öls.

Das hellgelbe Öl wurde mit entsprechenden Proben vereinigt, welche bei zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, und dann im Vakuum destilliert und ergab eine Fraktion von 256 g, Kp. 85 bis 105 C bei 0, 67 bis 1, 33 mbar. Das NMR-Spektrum dieser Fraktion zeigte, dass es sich um ein Gemisch von (4-Pyridinyl)-methyläthylketon und Hexamethylphosphoramid in einem molaren Verhältnis von 1 : 1, 55 handelte, d. h. 35% oder 0, 35 x 256 = 90 g dieses Ketons.

A-3 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenyl-n-propylketon
Eine 80 g (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon [alternativ als 1- (4-Pyridinyl) -2-pentanon bezeichnet und 46 cm3 Hexamethylphosphoramid enthaltende Mischung wurde mit 250 cm3 Acetonitril verdünnt. Zu dem Gemisch wurden 90 cm3 Dimethylformamid-dimethylacetal gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 90 min erhitzt und dann unter Vakuum bei etwa 2, 66 mbar zur Entfernung flüchtiger Materialien einschliesslich Methanol, Acetonitril und Hexamethylphosphoramid destilliert. Der verbleibende Rückstand wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten, wässerigen Waschflüssigkeiten wurden mit fünf 150 cm3 -Portionen Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösungen gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen in einer Tiefkühltruhe. Das kristalline Produkt wurde mit Cyclohexan aufgeschlämmt, filtriert und über Nacht bei 30 C getrocknet und ergab als gelbes, kristallines Produkt 97 g 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -äthenyl-n-propyl- keton, Fp. 48 bis 50 C.

Das obige Zwischenprodukt (4-Pyridinyl)-methyl-n-propylketon wurde in einem Gemisch mit Hexamethylphosphoramid folgendermassen erhalten : Zu einer gerührten Lösung von 70 cm3 Diisopropylamin in 200 cm3 Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei etwa 0 C (Verwendung eines Eisbades) 210 cm3 2, 4N n-Butyllithium während 20 min gegeben und die entstandene Mischung wurde 30 min bei etwa 0 C gerührt und zu dem Gemisch wurden unter Rühren während 10 min 90 cm3 Hexamethylphosphoramid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde weitere 10 min gerührt.

Dann wurden 45 cm3 4-Picolin in 140 cm3 Tetrahydrofuran tropfenweise während 15 bis 20 min zugesetzt. Die entstandene dunkle orange-braune Lösung wurde 30 min bei 0 C gerührt und dann

tropfenweise über einen Zeitraum von 18 min eine Lösung aus 68 cm3 Äthylbutyrat in 68 cm3 Tetra- hydrofuran behandelt, wobei die Temperatur von-8 auf +8 bis 10 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Eisbad entfernt und 75 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde erneut gekühlt und es wurden tropfenweise während 15 min 60 cm3 Eisessig zugesetzt. Ein hellgelber, fester Stoff schied sich ab und ergab eine Suspension. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt und mit zwei 200 cm3 -Anteilen Äthylacetat extrahiert.

Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit drei 100 cm3 -Anteilen Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 107 g eines Gemisches, bestehend hauptsächlich aus (4- -Pyridinyl)-methyl-n-propylketon und Hexamethylphosphoramid. Die bei diesem Arbeitsgang erhaltene Mischung wurde mit entsprechenden Mischungen, die in zwei weiteren Arbeitsgängen erhalten wurden, vereinigt und die vereinigten Mischungen wurden unter Vakuum destilliert und ergaben als Hauptfraktion mit Kp. 80 bis 90 C bei 0, 27 mbar ein Gemisch, bestehend aus 80 g (4-Pyridinyl)- - methyl-n-propylketon und 46 g Hexamethylphosphoramid.

A-4 1- (3-Methyl-4-pyridinyl)-2- (dimethylamino)-äthenylmethylketon
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel A-2 erhält man mit (3-Methyl-4-pyridinyl) methylmethyl- keton die obige Verbindung, Fp. 124 bis 125 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Pyridinyl-2- (dialkylamino)-äthenyl-nied.-alkyl- ketonen der allgemeinen Formel
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worin R niedrig-Alkyl ist, R3 und R 4 jeweils niedrig-Alkyl bedeuten und PY 4-oder 3-oder 2-Pyridinyl oder 4-, 3- oder 2-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass (Pyridinyl)-methyl-niedrig-alkyl-keton der Formel PY -eH2 -e (=O) -R mit Di- (niedrig-alkyl)-formamid-di ( niedrig-alky l)-acetal umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ausgangsverbindungen einsetzt, worin PY 4-Pyridinyl und R Methyl oder Äthyl sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R3 und R4 jeweils Methyl sind.