DE1620024A1

DE1620024A1 - 3-Pyridylmethylphenoxy-(-phenylthio- und anilino-)-alkanoate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1620024A1
Application number: DE19661620024
Authority: DE
Inventors: Bolhofer William Alfred
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-07-30
Filing date: 1966-07-28
Publication date: 1970-03-19
Also published as: FR1498459A; DE1620024B2; DE1620024C3; GB1093995A; NL6610738A; US3369025A; CH476730A; BR6681562D0; FR5814M

Description

MERCK & CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Pyridylmethylphenoxy-C-phenylthio- und -aniline-)-alkanoate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 3-Pyridylmethylphenoxy-C-phenylthio= und -anilino-)-alkanoaten und deren nioht°toxisehej ph&makologisch verträgliche Säureaddifeianssalae, die wertvolle hypocholesterinämische Aktivität, besitzen und'daher wertvoll bei der Behandlung von Atherosclerosis sinus, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Idiuisehe Untersuchungen zeigen, dass Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von atherosclerotischen Pläfctehen dur@h Beschleunigung der Absöheidung von Blutlipolden in der Arterienwandung spielt. Zweck der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von chemi-

1 -

Neue Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 NrI Satz 3 des Änderungsflea. v. 4.9.

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sehen Verbindungen, welohe die Konzentration von Cholesterin und anderen Upoiden in Blutserum wirksam vermindern und so den Zustand verbessern, der normalerweise mit der Lipoid- absoheldung verknUft ist.

Gegenstand der Erfindung sind nun Verbindungen der Formel:

in welcher bedeuten:

1 2 A Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl, Halogen-niedrigalkyl, z.B. Chlormethyl, Trifluormethyl oder 2,2,2-Tr-ifiuoräthyl, und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, unter Bildung eines Cycloalkylrlnges, z.B. eines Cycloalkylrings, der 5 bis 6 Kernkohlenstoffatome enthält, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, verbunden sein können;

BAD

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die Reste Χ, die gleich oder verschieden »ein können. Wasserstoff, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, Nitro, Alkyl, z.B. niedrig-Alkyl, wie Methyl, Xthyl, Propyl oder Butyl, Cycloalkyl, z.B. Cycloalkyl, das 5 bis 6 Kernkohlen-■toffatome enthalt, wie Cyolopentyl oder Cyclohexyl« Alkenyl, z.B. niedrig-Alkenyl, ν.ie Vinyl, Allyl oder Propenyl, Alkoxy, z.B. niedrig-Alkoxy, wie Methoxy, Xthoxy oder Propoxy, Alkylthlo, z.B. nledrig-Alkylthio, wie Methylthio, Alkylsuifonyl, z.B. niedrig-AlkyleulTony1, wie Methylsulfonyl. Aryl z.B. Phenyl, Tolyl oder XyIyI, Aralkyl, z.B. Benzyl, p-Methylbenzyl oder PhenKthyl, Aralkoxy, z.B. Benzyloxy oder Phenäthyloxy, Aryloarbonylraethyl, z.B. Phenyloarbonylmethyl, Arylamino, z.B. Anilino oder N-Methylanilino, oder niedrig-Alkansäureamldo, z.B. Aoetamido, und zwei der Rest X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolkerneβ können zusammengenommen unter Bildung einer Hydrooarbylankette (d.h. eines zweiwertigen organischen Restes, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht) verbunden sein, die J bis 4 Kohlenstoff atome zwieoben ihren Verbindungsstellen enthält, z.B. Triraethylen, d h. -CH₂-CH₂-CH₂-, Tetramethylen, d.h. -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, 1,3-Butadienylen, d.h. -CH-CH-CH-CH- und dergl.f m eine ganze Zahl von I bis 3, und η eine ganze Zahl von O bis 4; und die Pharmakologiech verträglichen Salze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Heretel-

~ J _ " BAD ORIGiNAL

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9296 4

lung dieser Verbindungen« das dadurch gekennzeichnet let« dass man dae entsprechende Phenoxyalkanoylhalogenid, Fhenylthloalkanoylhalogenld oder ein Anlllnoalkanoylhalogenid mit 3-Hydroxymethylpyridln umsetzt und gegebenenfalls die ao erhaltene Verbindung mit einer Slure in dae Addltlonasalz überführt.

Eine bevorzugte AuefUhrungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Pyridylmethylphenoxy-(-phenylthio- und anlllno-)-alkanoaten in der folgenden Strukturformel t

^-0-C-COO-CH₂-

in der X Halogen, z.B. Chlor« oder niedrig-Alkyl« z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, bedeutet. Diese Klasse von Produkten zeigt besonders gute hypooholesterlnXmlaohe Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe von erflndungagenässen Verbindungen dar.

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Zn den Bereich der Erfindung sind auch die nicht-toxischen, pharmakologiseh verträglichen Säureadditionesalze der erfindungsgemäS erhältlichen Produkte I eingesogen» die durch Behandlung dieser Produkte mit einer Säure mit Pharmakologiech verträglichem Anion gebildet werden können. Im allgemeinen wird jede Säure, die ein Säureadditionssalz mit den obigen 3-Pyridylmethylphenoacy-(phenyltiiio- und anilino-)-alkanoaten (I) bildet und deren pharmakologisohe Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung nach Aufnahme in das Kurpersystem hervorrufen, als im Bereich der Erfindung liegend betrachtete Zu geeigneten Säuren gehören daher beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl», und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Zitronensäure, Weinsäure und dergl,.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenylthio- und anilin©-)-alkanoate (I) werden zweckmäßig durch Umsetzung eines geeigneten Phenoxy-(phenylthio- oder anilino-)-alkansäurehalogenids mit 3-Hydroxymethylpyridin hergestellt« Die folgende Gleichung zeigt die Reaktion:

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R¹

^-A-C-O_nH_2n-COX¹ + HOCH₂-

R²

πΠ7 vv-A-C-C H₉^-COO-CH₅-

\ / I ^{η 2η 2}

1 2 In diesen Gleichungen besitzen A_t R , R , X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen, und X bedeutet Halogen, ZoB< Chlor, Brom und dergl.. Die Wahl eines geeigneten Reaktionsmediums zur Durchführung des Verfahrens l3t nicht besonders kritisch) und im allgemeinen kann jedes Lösungsmittel, in welchem die Reaktionskomponenten annehmbar löslich sind und das bezüglich der Reaktionskomponenten im wesentlichen inert ist, verwendet werden; Pyridin hat sich jedoch als ein besonders vorteilhaftes Medium zur Durchführung der Reaktion erwiesene £8 wurde

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auoli gefunden, daß das Verfahren durch Anwendung eine ο Kühlmittels begünstigt wird, beispielsweise indem die Reaktion in einem Eisbad Über eine ausgedehnte Zeit durchgeführt wird.

Die Phenoxy-(Phenylthio- und Anilino-)-alkaneäurehalogenidreaktionskomponenten, die in der obigen Gleichung ale Verbindung IX dargestellt sind, werden durch Halogenierung der enteprechenden Carbonsäure hergestellt» Zu geeigneten Halogenierungemitteln gehören Thionylchlorid, Phosphortrichloric und Phosphoroxychlorid,. Die folgende Gleichung, worin als Halogenierungsmifcxel Ihospnoroxychlorid verwendet wird* zeigt diese Herste!lungsmethodeι

POOl₃

III

R^

Ha

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1 2 In diesen Gleichungen besitzen A, R , R , X₁ m und η die oben angegebenen Bedeutungen. Eine Abänderung der obigen Synthese besteht darin, zuerst das entsprechende Natriumsale der Phenoxyalkansäure eu bilden und dann das Salz mit Phosphoroxychlorid, PhosphortriChlorid oder Thionylchlorid umzusetzen» um das gewünschte Phenoxyalkaneäurehalogenid XIa zu erhalten·

Das Phenoxyalkansäure-Zwiechenprodukt IZI, aus welohen die entsprechenden Säurehalogenidderivate IZ und ZZa hergestellt werden, kann durch bekannte Methoden hergestellt werden» Wenn beispielsweise der Rest A in der ebenen Formel für die Phenoxyalkansäure-Zwisehenprodukte (III, oben) Sauerstoff oder Schwefel ist und R und R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl darstellen, werden die entsprechenden Phenoxy-(und Phenylthio-)-alkaneäuren (lila) durch Umsetzung eines Alkalisalzes eines geeigneten Phenole oder Thiophenols mit einem Allylester einer Halogenalkaneäure in einer alkoholischen Lösung und Verseifung des erhaltenen Esterderivates zur Erzielung der gewünschten Säure (lila) hergestellt» Die folgende Gleichung zeigt die Arbeitsweise:

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i²

E¹

Ilia

R₁ R_t X, X , m und η haben hler die oben angegebenen Bedeutungen, A bedeutet Sauerstoff oder Schwefel und R bedeutet Alkyl, wie Methyl, Äthyl und dergl.. Zu geeigneten Säuren und Basen, die im Verfahren verwendet werden können« gehören beispielsweise Salzsäure, Natriumhydroxyd und dergl., und H ist das Kation, das von einem Alkali· hydroxyd, -carbonat und dergl·* stammt, wie das von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat und dergl» stammende Kation.

diejenigen Phenoxyalkansäure-Zwischenprodukte IXXb₉. worin der Rest A Stickstoff darstellt und R¹ und R² Wasserstoff oder niederea Alkyl bedeuten, können durch Hydro-

— ο —
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lyse eines geeigneten anillnosubstituierten Alkansäureamids oder anilinosubetituierten Alkylnitrils zur Erzielung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung!

R¹ R¹

J , . j

»3 H /HpO -^ /■»% // Vvwij_c„(

' J.2 ^¹ S L· COOH

Λ Λ

IHb

1 2

worin R , R , X, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R* Cyano oder Amido bedeutet und H⁺ das von einer organischen oder anorganischen Säure, z.B„ Chlorwassers toffsäure, stammende Kation bedeutet»

Diejenigen Phenoxyalicaneäure-Zwiechenprodukte (HIc),

1 2

worin R und R unter Bildung eines Cyoloalkylringes vereinigt sindt werden durch Umsetzung eines geeigneten Phenole, !Thiophenole oder Anilins mit Cyclohexanon oder Cyclopentanon und Chloroform in Gegenwart einer starken Base hergestellt» Die folgende Gleichung zeigt die Umsetzung!

- 10 -0098 12/176 1

OO

NiH₂ + CHCl₃ ^⁵¹^-

-A-C-COOH H₉C CH₉

²I I ²

H₂C-(CH₂ )_a

III c

worin A, X und α die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ζ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 ist* Zu geeigneten Basen, die im Verfahren verwendet werden können, gehören beispielsweise Natriumhydroxyd und Kaliumhydroiyd*

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ale zu beschränken. Sie zeigen die erfindungegemäße Herstellung der 5-Pyridylmethy!phenoxy-(phenylthiο- und anilino-)· alkanoate Ie

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9296 Beispiel 1

3-Pyridylmethy1-2-(4-chlorphenoxy)»2»methy1propionate hydroohlorid

Stufe At 2- U-Chlorphenoxy)-2-nethylproplonylohlorld

Sine Lösung von 21,5'g (Ot1 Mol) 4-Chlorphenoxy!eobutteriäure und 24 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol wird 1 1/2 Stunden unter Rüekflufi erhitzt· Dae Benzol wird durch Konzentrieren im Vakuum mittels einer Wasserstrahlpumpe entfernt; 50 ml Benaol werden zum Rückstand zugefügt, und die Lösung wird wieder konzentriert« Der erhaltene Rückstand wird als 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid identifiziert.

Stufe B: 3-Pyridylmethyl* 2-(4-ohlorphenoxy)-2-me thylpropi onat

18,6 g (0,08 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-niethylpropionylohlorid werden auf O⁰O abgekühlt und zu einer Lösung von 8,7 g (0,08 Mol) 3-Bydroxymethylpyridin in 10 ml Pyridin in einem Eisbad zugefügt. Sie erhaltene Suspension wird in einem Kühlschrank Über Nacht stehengelassen. Die so gebildete Festsubstanz, die vollständig wasserlöslich ist, wird abfiltriert und verworfen, und das Filtrat im Vakuum

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eingedampft, um Pyridin abzustreifen* Der ölige Rückstand wird dann in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 3y&igem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.» Der Äther wird im Vakuum ein« gedampft, üb 3-PyΓidy^methyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat als nicht-flüchtigen Rückstand zu erhalten.

Stufe O: 3-Pyridylmethyl-»2-(4-ohlorphenoxy)-2-me thylpropi onat-hydrο chlor!d

Das in Stufe B erhaltene 3-Pyridylmethy1-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat wird in Äther gelöst und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet, was 15 g 3-Pyridy Imetijy 1-2-(4-chlorphenoxy )-2-methylpropionathydrochlorid vom P. = 110 bis 118⁰O ergibt* Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 10 g des reinen Produktes vom BO * 115,5 bis 118,5⁰O₀

Analyse; O₁₆H₁₆OlNO,.HCl

ber_o : Cx 56,15; Hi 5,01; Ni 4,095*

gefo » 56.30; 5,12; 4,00.

Verwendet man das geeignete Phenoxy-(Phenylthio- oder anilino-)-alkanaäure-Ausgangsmaterial und eine geeignete Säure anstatt der 4-Ohlorphenoxyisobuttersäure und des

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Chlorwasserstoffs von Beispiel 1, Stufe A und C, und verfährt im wesentlichen nach der in den Stufen A, B und C dieses Beispiels beschriebenen Arbeitsweise, können alle 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenylthio- oder anilino-)-alkansäureester und die entsprechenden Säureadditionesalze davon erhalten werden· Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Stufe der Herstellung der Säureadditionesalze eine Gegebenenfallsmaßnahme ist, die auch weggelassen werden kann« Wenn man daher das veresterte Produkt (Ia, unten), haben will, kann der 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenyl thio- oder anilino- )-alkaneäureester als solcher durch Umwandlung des Phenoxy-(Phenylthio- oder Anilino-)-alkansäure-Ausgangsmaterials in das entsprechende Säurechlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe A, und anschließender Behandlung des so erhaltenen Säureohlorlds mit der 3-Hydroxymethylpyridin-Re aktionskomponente nach der in Beispiel 1, Stufe B₁ beschriebenen Arbeitsweise erhalten werden» Venn man alternativ das Säureadditionssalz des Esterproduktes (Ia) will, wird der Ester dann mit einer geeigneten Säure behandelt, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten, wie in Beispiel 1, Stufe C, beschrieben.

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Die folgende Gleichung eeigt die Reaktion von Beispiel 1, Stufen A, B und C, und, zusammen mit der nachfolgenden Tabelle I₉ die Phenoxy-(Phenylthio- und AMlino-)-alkansäure-Reaktionakomponenten (HId) des Verfahrens und die dabei gebildeten entsprechenden 3-Pyridyltaethylplienoxy-(phenylthlo- und aniline-)-alkanoate und die entsprechenden Säureaddltionssalset

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ORIGINAL INSPECTED

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B KN KN

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KN KN

B B

O

ί ί

CM. CM CM CM CV KN KN KN

_Λα 0 09812/1761

Sb besteht keine eindeutige Übereinstimmung Über die tatsächliche Solle der Cholesterlnsynthese bei der Lokalisierung der atheroeclerotischen Plaqueβ, doch stützen zahlreiche Untersuchungen die Annahme» daß Cholesterin eine Hauptrolle bei der Pathogeneee von Atherosclerosis bildet, da es tueammeη alt anderen Lipiden und Fibrin die Substanz 1st, die eich in der arteriellen Intima und Subintima ansammelt und Arterienzerstörungen und -schaden herrorruit.

Da Cholesterin in gewieeem Ausmaß in allen gewöhnlichen Nahrungen vorliegt und da es auch durch τβrschiedene Körperorgane aus Zwischenprodukten metaboliechen Ursprungs synthetisiert wird, hat eich die Entwicklung irgendeines Chemotherapeutlkums, das eine merkliche Verringerung im Serumcholesterinspiegel induzieren würde, als erwünscht erwiesen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden bei der Suche nach solchen chemotherapeutischen

Mitteln hergestellt, und dabei wurde gefunden, daß sie überraschend gute hypocholesterinämische Aktivität besitzen.

Die erfindungsgeaäß erhältlichen Produkte können In verschiedensten therapeutischen Dosierungen in üblichen Trä-

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gern, beispielsweise durch orale Verabreichung in Fora einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion verabreicht werden« Die Dosierung der 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenylthio- und anllino-)-alkanoat-Produkte kann über einen weiten Bereich variiert werden, beispielsweise in Form von gekerbten Tabletten, die 5$ 10, 25» 50, 100, 150, 250 bzw· 500 mg·Wirksubatanz enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten. Diese Dosierungen liegen weit unter der toxischen oder lethalen ίοsiβ der Produkte.

Eine geeignete Einheitsdosierungsform der Produkte gemäß der Erfindung kann hergestellt werden, indem 20 ng eines 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenylthio- oder anilino-)-alkanoats oder eines geeigneten Säureadditloneealzes davon, mit 174 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt werden, und das 200 mg-Oemiech in eine Gelatinekapsel Nrο 2 eingebracht wird. In entsprechender Weise können durch Verwendung von mehr Virksubstanz und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln Nr. 2 eingebracht werden, und falls es notwendig sein sollte, mehr als 200 ag an Bestandteilen miteinander zu mischen, können größere Kapseln verwendet werden* Komprimierte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosierungen können

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zur Einverleibung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen durch übliche Methoden zubereitet werden und gewünsohtenfalls durch bekannte Konfektionierungemethoden als Elixiere oder injizierbare Lösungen hergestellt werden.

Das folgende Beispiel soll die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform erläutern:

Bei spiel 33

grockengefüllte Kapseln mit 2OQ mg Wirkgubstanz .je Kapsel

ie Kapsel

3-Pyridylmethy1-2-(4-chlorphenoxy)- 20 mg 2-methylpropionat-hydroChlorid

Lactose 174 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Kapselgröße Nr. 2 200 mg.

Das 3-Pyridylmethyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionathydrochlorid wird auf ein Pulver von 0,25 mm Teilchengröße (60 Haschen US-Siebgröße) zerkleinert_yund dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch mit O₉25 mm lichter Maschenwelte (Nr₀ 60 US-Maschengröße)

^{BAD 0R!QINAL} 009812/1761

auf das Pulver aufgebracht und die vereinigten Bestandteile 10 Minuten gemischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Kr. 2 gefüllt.

Ähnliche trookengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem die Wirksubstanz des obigen Beispiels duroh Irgendeines der anderen neuen erfindungsgemäß erhältlichen Produkte ersetzt wird«

Es liegt auch im Bereich der Erfindung, zwei oder mehr der erfindungagemäß erhältlichen 3-Pyridylmethylphenoxy-(phenylthio- oder anillno-)-alkanoate (I) in einer Einheit sdosierungsform zu vereinigen oder eine oder mehrere der Verbindungen mit anderen bekannten hypocholesterinämiachen Mitteln oder mit anderen gewünschten therapeutischen und/oder Nährmitteln in Einheitadosierungsform zu kombinierend

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Claims

31, OkI. 1969

Heroic ft Co., Ine. 9296 (M 70 385)

M e ue Patentanspruch e

1. Verbindungen der Formel

in welcher bedeuten:

A Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe;

2

R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasseretoff, nie- -deres Alkyl oder Halogen-niedrig-alkyl und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Cyoloalkylrlnges, der 5 bis 6 Kernkohlenstoffatome enthält, verbunden sein können,

die Reste X, die gleich oder verschieden sind. Wasserstoff» Kalogen, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl. Aryl, Aralkyl, Aralkoxy, Arylearbonyloethyl, Arylamlno oder niedrlg-Alkans&ureamldo und swei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Bentolkeraes sueaamengenomaen unter Bildung einer Hydrooarbylenkette, dl« 3 bis Kohlenstoff atone zwischen den Stellen ihrer Bindung enthalt, verbunden sein kttanen;

Neue Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Ändemnoagea. v. 4.9.1967]

5 (f 3 8"1 2 / 1 7 6 1

-ft.
9296

m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
η eine ganze Zahl von 0 bis 4;

aowie die pharmakologiaoh verträglichen Salze dieter Verbindungen.

2. ^PyTidylraathyl-2- (4-vOhlorphenoxy) -2-inethylpropionat-hydroohlorld·

3. ^-Pyridylniethyl-2- (4-ohlorphenoxy) -propionat-hydroohlorld.

4. 3-Pyridylniethyl-2- (2-tri fluorine thylphenoxy) -2-methylpropionathydroohlorld.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Phenoxyalkanoylhalogenid* Phenylthloalkanoylhalogenid oder ein AnI-llnoalkanoylhalogenid mit J-Hydroxyraethylpyridin umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer Säure in das Additionssalz Überführt.

6. Verfahren nach Anspruoh 5, dadurch gekennzeichnet» dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel

X- <g* ^> -0-C-COO-CH₂-,

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• es..

in welcher X Kalogen bedeutet« 2-(4-Halogenphenoxy)-2-methylpropionylhalogtnid mit 2-Hydroxymethylpyridin umsetzt*

7» Verfahren nach Anspruch 5# dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH₃

-O-C-COO-CHg-

in welcher X niedrlg-Alkyl bedeutet, 2-(4-niedrig-Alkylphenoxy)-2~methylpropionylhalogenid mit 2-Hydroxymethylpyrldin umsetzt.

8, Verfahren zur Herstellung von jJ-Pyridylmethyl-2-(4«>ohlorphenoxy)-2-methylpropionat-hydrochlorid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorphenoxy)-^-methylpropionylohlorid mit 2-Hydroxymethylpyridin umsetzt und das erhaltene Produkt mit Chlorwasserstoff behandelt.

9. Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridylmethyl-2-(4-ohlorphenoxy)«propionat~hydrochlorid nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Chlorphenoxy)-propionylohlorid mit 3-Hydroxymethylpyridin umsetzt und das erhaltene Produkt mit Chlorwasserstoff behandelt·

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10. Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridylmethyl-2-(3-trifluornethylphenoxy)-2-nethylproploiiat-hydroonlorid naoh Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(3-Trifluormethylphenoxy)-2-metnylpropionylohlorid mit 2-Hydroxymethylpyridin umsetzt und das erhaltene Produkt mit Chlorwasserstoff behandelt.

11. Arzneimittelwirkstoff, daduroh gekennzeichnet, dass er eine Verbindung naoh Anspruch 1 ist.

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