DE2946388A1 - Substituierte oxy-cyclohexylessigsaeurederivate - Google Patents

Substituierte oxy-cyclohexylessigsaeurederivate

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DE2946388A1
DE2946388A1 DE19792946388 DE2946388A DE2946388A1 DE 2946388 A1 DE2946388 A1 DE 2946388A1 DE 19792946388 DE19792946388 DE 19792946388 DE 2946388 A DE2946388 A DE 2946388A DE 2946388 A1 DE2946388 A1 DE 2946388A1
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cyclohexyl
cyclohexylacetic acid
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Yasuhiko Hamazaki
Nobuo Ishiyama
Masao Sakasai
Reiko Sato
Kenji Seri
Toshiyuki Yamamoto
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Kaken Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxycyclohexylessigsäurederivate, deren Herstellung sowie Antihyperlipämie-Mittel (Antihyperlipidämie-Mittel) mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff.
Es ist bekannt, als Antihyperlipidämie-Mittel Äthyl-oc-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat und analoge Verbindungen; Nicotinsäurederivate; Hormone, wie Proteinassimilationssteroide; ungesättigte aliphatische Säuren, wie Linolsäure; Cholestylamin und ß-Sitosterine zu verwenden.
Von den Erfindern wurden verschiedene Oxyessigsäurederivate sowie deren Effekte auf den menschlichen Organismus untersucht. Dabei wurde gefunden, daß gewisse Benzoylphenoxyessigsäurederivate angestrebte antihyperlipidämische Eigenschaften aufweisen. Die Erfinder haben außerdem festgestellt, daß man überlegene Verbindungen erhalten kann, indem man die genannten Oxyessigsäurederivate modifiziert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue, substituierte Oxy-cyclohexylessigsäurederivate zu schaffen, die zur Bekämpfung von Hyperlipidämie wirksam eingesetzt werden können. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung 1st es, ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Oxy-cyclohexylessigsäurederivate zu schaffen.
Die erfindungsgemäßen Aufgaben werden dadurch gelöst, daß man substituierte Oxy-cyclohexylessigsäurederivate mit ausgezeichneter antihyperlipidämischer Wirksamkeit schafft, welche die folgenden allgemeinen Formeln aufweisen:
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(JIal)m L Π _L OCHCOOR2 ( II )
α O _ CHCOOR2 ( ΠΙ )
wobei η für 1 oder 2 steht; m für O, 1 oder 2 steht; R1 für ein Halogenatom; eine Trif luonnethyl-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxyl-, niedrig-Alkylcarbonyl-, Dimethylphenylmethyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenoxygruppe steht; und wobei zwei der Gruppen R1 unter Bildung eines orthokondensierten, gesättigten Alkylenrings verbunden sein können; Hai für ein Halogenatom steht; und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe steht.
Die Erfinder haben Herstellungsverfahren für verschiedene Cyclohexylessigsäurederivate sowie deren pharmakologische Eigenschaften untersucht. Es hat sich gezeigt, daß die neuen substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate der Formeln (I), (II) oder (III) ausgezeichnete antihyperlipidämische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen.
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Die in der Formel (I) mit nledrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy- und niedrig-Alkylcarbon ylgruppen bezeichneten Substituenten sind solche, die eine C1^-Alkylgruppe aufweisen, welche geradkettig oder verzweigt sein kann. Das Halogenatom in dieser Formel kann -F, -Cl, -Br oder -J sein. Die substituierte Phenylgruppe weist einen oder zwei Substituenten R1 auf, welche gleich oder verschieden sein können und welche durch Orthokondensation von zwei der Gruppen R1 eine gesättigte Alkylenkette ausbilden können. Auf diese Weise kann als substituierte Phenylgruppe eine Tetrahydronaphthylgruppe oder dergl. gebildet werden.
In der Formel (II) umfaßt die Definition der Naphthylgruppe, welche durch Halogenatome substituiert sein kann, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe und Halogen-1- oder -2-naphthylgruppen.
In der Formel (III) umfaßt die Definition der Pyridylgruppe eine 1-, 2- oder 3-Pyridylgruppe.
Die substituierten Cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Hydroxylverbindung der allgemeinen Formeln
.OH
(IV)
(V)
oder Γ -fj— OH ' (VI)
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wobei R1 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem ct-Halogen-cyclohexylessigsäureester der allgemeinen Formel (VII)
X-CHCOOR,
t j
(VII)
umsetzt, wobei X für ein Halogenatom steht und R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und das Produkt gegebenenfalls hydrolysiert.
Bei der Herstellung der substituierten Oxy-cyclohexylessigeäurederivate (I) 1st es bevorzugt, die Verbindung (IV),
(V) oder (VI) mit dem a-Halogen-cyclohexylacetat (VII) in Gegenwart eines Lösungsmittels umzusetzen. Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) verwendet, bei denen X für -J, -Br oder -Cl steht. Im allgemeinen wird eine äquimolare Menge des a-Halogen-cyclohexylacetats (VII) mit der Verbindung (IV), (V) oder (VI) umgesetzt. Es ist Jedoch auch möglich, einen Überschuß von entweder der Verbindung (VII) oder einer der Verbindungen (IV), (V) oder
(VI) einzusetzen.
Als Lösungsmittel werden organische Lösungsmittel verwendet, die unter den Reaktionsbedirjungen inert sind, wie z.B. Dimethylformamid und Aceton. Bei der Reaktion kann auch ein gemischtes Lösungsmittel verwendet werden. Man kann die Reaktion beschleunigen, indem man beispielsweise eine Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethylat oder Natriumäthylat, addiert. Man kann auch das bei der Umsetzung von der Base mit der Verbindung (IV), (V) oder (VI) erhaltene Reaktionsprodukt aus dem Reaktionssystem abtrennen und anschließend das abgetrennte Reaktionsprodukt mit der Verbindung (VII) umsetzen.
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2946338
Die Reaktionsbedingungen, wie die Temperatur, die Zeit und der Druck, können jeweils, abhängig von den Ausgangsmaterialien, dem Lösungsmittel und der Base, gewählt werden. Im allgemeinen läuft die Reaktion bei Zimmertemperatur in 1 bis 2 Tagen oder bei 100 bis 1800C in 1 bis 10 Stunden vollständig ab.
Die korrespondierenden Carbonsäuren können durch Hydrolyse der substituierten Oxy-cyclohexylessigsäureester (I), (II) oder (III) erhalten werden. Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und dem zu R2 korrespondierenden Alkohol durchgeführt.
Die Reaktionsprodukte (I), (II) oder (III) können nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt und gereinigt werden. Herkömmliche Trennverfahren umfassen beispielsweise das Einengen der Reaktionslösung, insbesondere das Einengen unter vermindertem Druck; Destillation, insbesondere Destillation unter vermindertem Druck; fraktionierte Destillation; Einstellen von Alkalinität und Acidität; Lösungsmittelextraktion; Kristallisation; Umkristallisation; Inversion und Chromatographie.
Die neuen substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) weisen ausgezeichnete antihyperlipidämische Wirksamkeit auf und haben sich in der Praxis als antihyperlipidämische Mittel zur Bekämpfung von Hyperlipidämie als wirksam erwiesen. Die substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) weisen eine geringe Toxizität auf und bewirken keine Hepatitis oder verwandte Krankheitsbilder, welche bei der Verabreichung von Äthyl-α-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat beobachtet wurden.
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- ίο -
Die erfindungsgemäßen antihyperlipidämischen Mittel mit einem Gehalt an substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivaten (I), (II) oder (III) können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Granulaten oral verabreicht werden. Die Mittel können ebenfalls parenteral verabreicht werden, und zwar in Form von Injektionslösungen, Suppositorien oder Pellets.
Die substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) können mit anderen antihyperlipidämischen Mitteln, mit einem blutdrucksenkenden Mittel oder mit einem Antikoagulationsmittel kombiniert werden.
Die Dosismenge für die substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) liegt im allgemeinen im Bereich von 25 bis 2500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, pro Tag pro Erwachsenem bei oraler Verabreichung.
Die substituierten Oxy-cyclohexylessigsäurederivate (I), (II) oder (III) weisen außerdem eine Wirksamkeit als Antikoagulationsmittel und entzündungshemmende Mittel auf.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Äthyl-α-(p-äthylphenoxy)-a-cyclohexylacetat
In 30 ml wasserfreiem Äthanol werden 575 mg (0,025 Mol) metallisches Natrium aufgelöst. Anschließend gibt man 3,05 g (0,025 Mol) p-Äthylphenol zu. Die Mischung wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und an-
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schließend werden erneut 30 ml Dimethylformamid zu dem Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen.
Zu dieser Lösung gibt man 5,0 g (0,02 Mol) Äthyl-a-brom-acyclohexylacetat. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluß erhitzt und das Dimethylformamid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt und zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt und dreimal mit 30 ml 5%iger wäßriger NaOH-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird im Vakuum destilliert, und man erhält 3,1 g Äthyl-a-(p-äthylphenoxy)-a-cyclohexylacetat (Ausbeute 50%).
Beispiel 2 Äthyl-α-(p-cyclohexy!phenoxy)-cc-cyclohexylacetat
In 30 ml wasserfreiem Äthanol werden 575 mg (0,025 Mol) metallisches Natrium aufgelöst. Anschließend gibt man 4,4 g (0,025 Mol) ρ-Cyclohexylphenol zu. Die Mischung wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 10 ml Dimethylformamid werden zu dem Rückstand zugegeben. Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend werden erneut 30 ml Dimethylformamid zu dem Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen.
Zu dieser Lösung gibt man 5,0 g (0,02 Mol) Äthyl-a-brom-acyclohexylacetat. Die Mischung wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und das Dimethylformamid wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt und zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt und dreimal mit 30 ml 5%iger wäßriger NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und
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im Vakuum destilliert. Man erhält 3,8 g Äthyl-α-(p-cyclohejylphenoxy)-a-cyclohexylacetat (Ausbeute 57,4#)·
Beispiel 3
Äthyl-α-(p-phenvlphenoxv)-a-cvclohexylacetat
In 30 ml wasserfreiem Äthanol werden 575 mg (0,025 Mol) metallisches Natrium aufgelöst und 4,25 g (0,025 Mol) p-Phenylphenol werden zugegeben. Die Mischung wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 10 ml Dimethylformamid versetzt. Dimethylformamid wird bei vermindertem Druck abdestilliert und dann werden 30 ml Dimethylformamid zu dem Rückstand gegeben, um ihn aufzulösen.
Zu der Lösung gibt man 5,0 g (0,02 Mol) Äthyl-oc-brom-acyclohexylacetat. Die Mischung wird 7 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird.mit 50 ml Wasser vermischt und zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt, dreimal mit 30 ml einer 5#lgen wäßrigen NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält 2,55 g Äthyl-α-(p-phenylphenoxy)-acyclohexylacetat (Ausbeute 37,796).
Beispiel 4 Äthvl-a-»(5 «6.7 .e-tetrahvdro-2-naphthoxv) -a-cvclohexylacetat
In 30 ml wasserfreiem Äthanol werden 575 mg (0,025 Mol) metallisches Natrium aufgelöst. Die Lösung wird mit 3,7 g (0,025 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol versetzt. Die Mischung wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 10 ml Dimethylformamid versetzt. Dann
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wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird erneut mit 30 ml Dimethylformamid versetzt, um ihn aufzulösen.
Zu der Lösung gibt man 5f0 g (0,02 Mol) Äthyl-a-brom-acyclohexylacetat. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt und zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt und dreimal mit 30 ml einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält 3,2 g Athyl-a-^e^e-tetrahydro^-naphthoxyJ-a-cyclohexylacetat (Ausbeute 50,796).
Beispiel 5
In 15 ml wasserfreiem Äthanol werden 205 mg (0,0089 Mol) metallisches Natrium aufgelöst und dann gibt man 1,8 g (0,0089 Mol) p-Phenoxyphenol zu. Die Mischung wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit 5 ml Dimethylformamid versetzt. Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, dann wird der Rückstand erneut mit 15 ml Dimethylformamid versetzt, um ihn aufzulösen. Zu der Lösung gibt man 2,5 g (0,010 Mol) Äthyl-abrom-a-cyclohexylacetat. Die Mischung wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend wird das Dimethylformamid bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser vermischt und zweimal mit 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt, dreimal mit 30 ml 5%iger wäßriger NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält 1,4 g Äthyl-α-(p-phenoxyphenoxy)-a-cyclohexylacetat (Ausbeute 42,6%).
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Beispiel 6
In 15 ml Äthanol werden 430 mg Kaliumhydroxid aufgelöst und 1,7 g (0,00512 Mol) Äthyl-α-(p-cyclohexylphenoxy)-a-cyclohexylacetat werden zugesetzt. Die Mischung wird 90 min auf einem Wasserbad bei 65 bis 700C erhitzt. Anschließend wird Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser vermischt und zweimal mit Benzol gewaschen. Die Wasserphase wird mit 1Obiger wäßriger HCl-Lösung angesäuert, um einen Niederschlag auszufällen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert; man erhält 0,7 g a-(p-Cyclohexylphenoxy)-a-cyclohexylessigsäure (Ausbeute 44,9%).
In Tabelle 1 sind die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 und der anderen Verbindungen, welche auf ähnliche Weise hergestellt wurden, zusammengestellt.
In der folgenden Tabelle bedeutet " Exp." bzw. "Example" Jeweils "Beispiel".
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- 15 Tabelle 1
R3 - O - CHCOOR2
Verbind. Nr. Siedepunkt IR ^ c=0 (o/) cm"1
(Exp. 3)
(Exp. 2)
F3C
Cl
CHr
CH,
CH3O-/
C2H
CII,
C„H
2 5
'2 5
C2H5 C2H5
C2H5 C2JI5 C2H5
117-118/0 . 15 1755
\
133-135/0		 275 1760
170-172/1 1755
145-148/1 1760
1745
167-169/0. 32 17G0
1740
194-198/0. 055 1750
148-150/0. 325 1765
174Γ)
165-167/0. 175 1765
1745
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verblndT Nr.
Siedepunkt ικ ν/ c=sO
(°C/amHg) cm"1
10 (Exp. 4)
11
12
13
14 (Exp. 1)
16 (Exp. 5)
17
CH3
CH3
CH_ - C
3 Il \=/ O
C-CH1,
ii
CHr
C2H5
Cl
Cl
18
19 Exp. 6)
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
210-212/0.1
170-173/0.1
170-173/0.125
180-182/0.12
128-130/0.1
135-137/0.24
178-181/0.15
192-195/0.12
205-208/0.03
185-189/0.045
Schmelzpunkt
99-1000C
1765 1745
1762 1743
1760
1750
1690
OC = O)
1755
1700
OC = O)
1760 1745
1760 1742
1745
030024/0668
verbindung
Nr.		 A (TdM) 3
1 1.21(t, 3H), 1.04-2.22(m, HH), 4. 18(q, 2H),
4.37(d, IH), 7.18-7.30(m, 211), 6. 98-7. I2(m, 2If)
2 1.21(t, 3H), 0.93-2.33(m, HH), 4.41(d, 111),
7. 10-7.23(m. 2H), 8. 13-8. 33(m, 2H)
3 1.20(t, 3H), 0.90-2.24(m, HH), 4. 16(q, 211),
4.30(d, IH), 6.76(d, 2H), 7. 14(d, 2H)
4 l.ll(t, 3H), 0.95-2.18(m, HH), 2.28(s, 6H),
4.04(q, 2H), 4. 37(d, IH), 6. 85-7. 19(m, 311)
5 1. 18(t, 3H), 0.92-2.16(m, HH), 3. 64(s, 311),
4. 12(q, 2H), 4. 21(d, IH), 6.72(s, 4H)
6
(Example 3)		 1.14(t, 3H), 0.67-2.18(m, HH), 4. 10(q, 2H),
4.29(d, IH), 6.82(d, 2H), 7. 22(d, 2H),
7.2-7.5(m, 5H)
7
(Example 2)		 1.23(t, 3H), 0.84-2.24(m, 22H), 4. 18(q, 2H),
4.29(d, IH), 6.76(d, 2H), 7.05(d, 2H)
8 0.79(t, 3H), 1.22(t, 3H), 1. 18(d, 3H), 1.32-
1.61(m, 2H), O. 95-2. 24(m, HH), 2.41-2.55(m,
IH), 4. 18(q, 2H), 4.31(d, IH), 6.76(d, 2H),
7.02(d, 2H)
9 1.23(t, 3H), 1.63(s, 6H), 0. 78-2. 13(m, 11H),
4.18(q, 2H), 4. 23(d, 2H), 6.73(d, 2H), 7.07(d,
2H), 7. 18(m, 5H)
10
(Example 4)		 1.23(t, 3H), 1.72(m, 4H), 0. 78-2. 18(m, HH),
2.65(m, 4H), 4. 17(q, 2H), 4. 28(d, 111), 6.62(s,
IH), 6. 59(d, IH), 6. 88(d, 111)
11 1.23(t, 311), 0. 90-2. 24(m, 11H), 2.i51(s, 311),
4.26(q, 2H), 4. 46(d, IH), 6. 87(d, 2H),
7. 87(d, 2H)
12 1.24(t, 3H), 0.84-2.24(m, HH), 2.54(s, 3FI),
4. 19(q, 2H), 4.44(d, IH), 6.76-7. 55(m, 411)
03002A/0668
)
Verbindung Nr.
13
1.23(t, 3H), 0.78-2. 13(m, HH), 2.28(s, 3H), 4.18(q, 2H), 4. 33(d, IH), 6.68(s, 3H)", 7.09(t, IH)
14 (Example 1)
1.23(t, 3H), 1. 18(t, 3H), 0. 84-2. 18(m, HH), 2.56(q, 2H), 4. 18(q, 2H), 4. 23(d, IH), 6.76(d, 2H), 7. 04(d, 2H)
15
1.20(t, 3H), 084-2. 35(m, 11H), 4. 17(q, 2H), 4.54(d, IH), 6.55(d, IH), 7.35(d, IH), 7.54(t, 2H), 8.16-8.36(m, 2H)
16 (Example 5)
1.29(t,3H), 0.88-2. 13(m, HH), 4. 09(q, 2H), 4.20(d, IH), 6.44-7.28(m, 9H)
17
1.26(t, 3H), 0. 95-2. 24(m, 11H), 4. 26(q, 2H), 4.30(d, IH), 6. 80(d, 2H), 6. 83(s, 4H), 7.21(d, 2H
18
1.24(t, 3H), 0.86-2.24(m, HH), 4. 20(q, 2H), 4.28(d, IH), 6. 82(d, 2H), 6. 86(s, 4H), 7. 19(d, 2H
19 (Example 6)
0. 86-2. 14(m, 22H), 4. 36(d, 2H), 6. 82(d, 2H), 7.06(d, 211)
Herstellungsbeispiel 1
g Äthyl-a-(p-phenylphenoxy)-a-cyclohexylacetatf 400 g feines, pulverförmiges Siliciumdioxid und 185 g Maisstärke werden einheitlich vermischt und in einen Kneter gegeben. Dann werden 1000 ml einer 3%igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zugegeben und die Mischung geknetet. Die Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein 16 Maschen/2,5 cm-Sieb gibt. Man erhält ein einheitliches Granulat mit einem Gehalt an einem antihyperlipidämischen Mittel.
Herstellungsbeispiel 2
g Äthyl-α-(p-phenylphenoxy)-a-cyclohexylacetat, 400 g Lactose und 175 g Kartoffelstärke werden einheitlich ver-
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29AR3B8
mischt und in einen Kneter gegeben. Dann wird eine 3%ige wäßrige Lösung von Hydroxypropylcellulose zugesetzt und die Mischung geknetet. Anschließend wird die Mischung granuliert, indem sie durch ein 16 Maschen/2,5 cm-Sieb gegeben wird. Dann werden 0,3% Magnesiumstearat zugegeben. Aus der Mischung werden durch Pressen Tabletten hergestellt, die ein antihyperlipidämisches Mittel umfassen.
Test Nr. 1
Es wird die antihyperlipidämische Aktivität bei Ratten mit futterbedingter Hyperlipidämie untersucht. Bei den Tests werden männliche Ratten vom Wistar-Typ (Gewicht: 140 g) verwendet und in Gruppen von Jeweils sechs eingeteilt. Den Ratten wird 4 Tage lang ein Futter verabreicht, das 2% Cholesterin, 1# Natriumcholat und 5% Kokosnußöl enthält. Dadurch wird bei den Ratten Hyperlipidämie bewirkt.
Der Jeweilige Wirkstoff wird in einer 1#igen wäßrigen Lösung von Tween 80 (Polyoxyäthylen-sorbitanmonoalkylat) suspendiert und die Suspension wird in einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich während 4 Tagen, beginnend mit dem Füttern des mit Cholesterin angereicherten Futters, oral verabreicht. 24 h nach der Verabreichung werden Blutproben entnommen, und die Konzentration des Gesamtcholesterins im Blutplasma nach dem Verfahren gemessen, das in Clinical Chemistry, Band 22, Seite 393 (1968), beschrieben ist. Die Konzentration an Triglycerid (neutrales Fett) wird nach der Fletcher-Methode [Clinica Chimica Acta, Band 10, Seite 451, (1964)] bestimmt. Die Tabelle 2 zeigt die erhaltenen Ergebnisse.
Als Wirkstoffe werden die in der Tabelle aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen und Äthyl-α-(p-chlorphenoxy)-iso-
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butyrat der Formel
CH3
Cl - ^V - 0 - C - COOC9Hc
CH,
verwendet.
Test Nr. 2
Es wird die akute Toxizität untersucht. Für diese Untersuchungen werden männliche Mäuse (Gewicht: 22 bis 25 g) verwendet und in Gruppen von jeweils 10 aufgeteilt. Der jeweilige Wirkstoff wird in Olivenöl aufgelöst und die Lösung wird in einem Volumen, welches dem Körpergewicht entspricht, oral verabreicht.
Die LDe0-Werte werden mittels der Flächenauswertungsmethode aus den prozentualen Mortalitäten bestimmt, die 72 h nach der Verabreichung auftraten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
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Tabelle 2
Verbindung
Nr.
Antihyperlipidämische Aktivität (%)
Cholesterin Triglycerid
Akute Toxizität LD50 (mg/kg)
1 12. 1 49.3 2500
2 0 45.0 2500
3 43.3 31. 5 > 3000
4 38. 5 0 > 3000
5 39.0 8.9 y 3000
6 52. 3 44.0 > 3000
7 42.6 51.6 7^3000
8 36.7 17. 1 >3000
9 40. 3 28. 1 ^3000
10 52. 1 44.4 2500
11 31.8 30. 9 > 3000
12 14. 3 11.5 > 3000
13 7.9 59.7 > 3000
14 42. 6 64.8 y 3000
15 0 53.0 2500
16 40. 8 38.7 y 3000
17 45. 3 46. 5 > 3000
18 43.7 40. 5 > 3000
19 35.8 32.4 7 3000
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Claims (12)

1A-3O65 KC-30 29A6388 KAKEN CHEMICAL CO., LTD. Tokyo, Japan Substituierte Oxy-cyclohexylessigsäurederivate Patentansprüche
1. ) Substituierte Oxy-cyclohexylessigsäurederivate der allgemeinen Formeln
(Ri)n
( I)
(Hai)
OCHCOOR2
( H)
030024/0668 ORIGINAL INSPECTED
- 2 O — CHCOOR2 ( ΠΙ )
wobei η für 1 oder 2 steht; m für O, 1 oder 2 steht; R1 für ein Halogenatom; Trifluorraethyl, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxyl-, eine niedere Alkylcarbonyl-, eine Dimethylphenylmethyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenoxy- oder Halogenphenoxygruppe steht; und wobei zwei der Gruppen R1 in der Weise gebunden sein können, daß sie einen orthokondensierten, gesättigten Alkylenring bilden; Hai ein Halogenatom bedeutet; und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht.
2. Substituiertes Oxy-cyclohexylessigsäurederivat
der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, eine Cyclohexyl-, eine Phenyl-, eine Halogenphenyl-, eine Phenoxy- oder eine Halogenphenoxygruppe steht.
3. Substituiertes Oxy-cyclohexylessigsäurederivat der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei der Gruppen R1 einen orthokondensierten, gesättigten Alkylenring bilden.
4. Niedrig-Alkylphenoxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
5. Phenylphenoxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
6. Cyclohexylphenoxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
Q30024/0668
7. Sfö^te-Tetrahydronaphthoxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
8. Halogennaphthoxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
9. Pyridyloxy-cyclohexylessigsäure oder ein niedrig-Alkylester derselben.
10. Antihyperlipidämisches Mittel, umfassend ein substituiertes Oxy-cyclohexylessigsäurederivat der Formel (I),
(II) oder (III) nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
11. Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxycyclohexylessigsäurederivaten der Formel (I), (II) oder
(III) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxylverbindung der allgemeinen Formeln
(IV)
(Hal)m_r Π _LoH
oder Γ -jj—OH (VI)
mit einem a-Halogen-cyclohexylessigsäureester der allgemeinen Formel (VII)
030024/0668
X-CHCOOR,
t ·>
(VII)
wobei X für ein Halogenatom steht und FU eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und das Produkt gegebenenfalls hydrolysiert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
Q30024/0668
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