NL7908617A - Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component. - Google Patents
Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908617A NL7908617A NL7908617A NL7908617A NL7908617A NL 7908617 A NL7908617 A NL 7908617A NL 7908617 A NL7908617 A NL 7908617A NL 7908617 A NL7908617 A NL 7908617A NL 7908617 A NL7908617 A NL 7908617A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- lower alkyl
- acid derivatives
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 · -1- 21032/Vk/iv
Aanvrager: Kaken Chemical Co. Ltd., Tokio, Japan
Korte aanduiding: Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component.
5
De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde oxo-cyclohexyl-azijnzure derivaten, hetgeen nieuwe stoffen zijn. De uitvinding heeft verder betrekking op een ‘werkwijze ter bereiding van deze gesubstitueerde oxo-cyclohexylazijnzure derivaten en op een werkwijze ter bereiding van IQ geneeskrachtige preparaten,en op het aldus gevormde geneesmiddel waarin de bovenvermelde derivaten als actieve componenten zijn verwerkt.
Het is bekend can ethyl-#- (p-chloorfenoxy)isobutyraat en analoge verbindingen hiervan te gebruiken als geneesmiddel evenals nicotinezuur-derivaten, hormonen zoals proteïne- assimilatiesteroiden,, onverzadigde. ali-15 fatische zuren zoals linolzuur, , cholestylamine en β -sitosterolen, welke stoffen als antihyperlipidemische middelen kunnen worden toegepast.
In het kader van de gedane onderzoekingen zijn verschillende oxy-azijnzure derivaten onderzocht en de invloed hiervan op het menselijk lichaam en gebleken is dat bepaalde benzoylfenoxyazijnzure derivaten een 2q anti-hyperlipidemische eigenschap hebben.
Een van de doelstellingen volgens de uitvinding is het verkrijgen van nieuwe gesubstitueerde oxo-cyclohexylazijnzure derivaten die een effectief geneesmiddel zijn voor hyperlipidemia. Verder wordt bij de werkwijze volgens de uitvinding gestreefd naar een werkwijze ter bereiding van 25 nieuwe gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzuurderivaten.
Deze doelstellingen worden bewerkstelligd met gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten volgens de uitvinding en deze worden hierdoor gekenmerkt dat deze verbindingen overeenkomen met formule 1, 2 of 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij 30 n is 1 of 2, m is 0, 1 of 2, is een halogeenatoom, trifluormethyl, lagere alkyl, lagere alkoxyl, lagere alkylcarbonyl, dimethylfenylmethyl, cyclo-hexyl, fenyl, halogeenfenyl, fenoxy of halogeenfenoxygroep en twee Rugroepen kunnen samengebonden zijn cm een ortho gecondenseerde 35 verzadigde alkyleenring te vormen,
Hal stelt een halogeenatoom voor en R2 is een waterstofatoom of een lagere alkylgroep.
Deze derivaten hebben een voortreffelijke anti-hyperlipidemische activiteit.
40 Diverse preparaten van verschillende cyclohexylazijnzure derivaten 790 86 1 7
V
V
-2- ‘ 21032/Vk/iv en de farmacologische eigenschappen heirvan zijn nader onderzocht. Als resultaat hiervan is gebleken dat de nieuwe gesubstitueerde oxy-cyclo-hexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3 een goede anti-hyperlipi demische activiteit hebben.
5 Bij de stof met formule 1 is de lagere alkylgroep, lagere al- koxylgroep en lagere alkylcarbonylgroep een substituent met een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, die recht of vertakt kan zijn.
Het halogeenatoom kan -F, -Cl, -Br of -J zijn.
De gesubstitueerde fenylgroep heeft een of twee substituenten R1, 10 die gelijk of verschillend kunnen zijn en een verzadigde alkyleenketen kunnen vormen door een orthocondensatie van twee -groepen waarbij een tetrahydronafthylgroep en dergelijke gevormd kan worden als de gesubstitueerde fenylgroep.
Bij formule 2 kan de nafthylgroep gesubstitueerd zijn door halogeen-15 atomen en een 1- of 2-nafthylgroep omvatten en gehalogeneerde 1- of 2-nafthylgroepen.
De stof .met formule 3 heeft een pyridylgroep, hetgeen een 1-, 2-of 3-pyridylgroep is.
De gesubstitueerde cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 2o 2 of 3, aangegeven op het formuleblad, kunnen worden bereid door een hydroxyl verbinding met formule 4, 5 of 6, aangegeven op het formuleblad, te doen reageren met een &-halogeencyclohexylazijnzure ester met formule 7, aangegeven op het formuleblad, waarbij X een halogeenatoom voorstelt en een lagere alkylgroep is en indien nodig het produkt te hydroly-25 seren.
Bij het bereiden van het gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzuur-derivaat met formule 1, verdient het de voorkeur om de verbinding met formule 4, 5 of 6 met het tL -halogeencyclohexylacetaat met formule 7 te doen reageren in aanwezigheid van een oplosmiddel.
30 De verbindingen met formule 7, waarbij X is -J, -Br of -Cl worden bij voorkeur toegepast. Bij de reactie wordt gewoonlijk een equimolaire hoeveelheid -halogeencyclohexylacetaat met formule 7» in reactie gebracht met de verbinding met formule 4, 5 of 6. Het is echter ook mogelijk om een overmaat van verbinding 7 te, gebruiken of een overmaat van de ver-35 binding 4, 5 of 6.
De oplosmiddelen zijn organische oplosmiddelen die inert zijn onder de reactieomstandigheden zoals dimethylformamide en aceton. Ook kan een gemengd oplosmiddel worden toegepast voor deze reactie.
De reactie kan worden versneld door het toevoegen van bijvoorbeeld 40 een base, zoals kaliumcartonaat, natriumcarbonaat, natriummethylaat of 7908617 * -3- 21032/Vk/iv natriumethylaat.
Het is mogelijk om het reactieprodukt dat verkregen is door de reactie tussen de base met de verbinding met formule 4, 5 of 6 af te scheiden uit het reactiesysteem en vervolgens de verbinding met formule 5 7 te doen reageren met het afgescheiden reactieprodukt.
De reactieomstandigheden zoals temperatuur, tijd en druk kunnen worden gekozen in afhankelijkheid van het uitgangsmateriaal, het oplosmiddel en de base.
De reactie is gewoonlijk beëindigd, bij kamertemperatuur, binnen 10 een of twee dagen of bij een temperatuur van 100-180°C binnen 1 tot 10 uren.
De corresponderende carbonzuren kunnen worden verkregen door het hydrolyseren van de gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure ester met formule 1, 2 of 3. De hydrolyse kan worden uitgevoerd door een conventione-15 le werkwijze uit te voeren. Het verdient de voorkeur om de hydrolyse uit te voeren onder alkalische omstandigheden met een waterige oplossing van natriumhydroxide of kaliumhydroxyde met een alcohol corresponderend met
V
De reactieprodukten 1, 2 of 3 kunnen worden afgescheiden en gezui-20 verd volgens conventionele scheidingsmethoden zoals indampen, met name indampen onder verlaagde druk, destillatie, met name destillatie onder verlaagde druk, fractionele destillatie, het instellen van alkalische of zure omstandigheden, extractie met behulp van een oplosmiddel, herkristal-lisatie, inversie en door een chromatografische bewerking.
25 De nieuwe gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met for mule 1, 2 of 3 hebben een voortreffelijke antiphyperlipidemische werking en zijn in de praktijk effectief als antihyperlipidemisch middel. De gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3 hebben een lage toxiciteit en veroorzaken geen hepatische ziekte JhepatitisT 30 hetgeen wel gebeurt bij de toediening van ethyl-tf- (p-chloorfenoxy)isobuty-raat.
De antihyperlipidemische middelen volgens de uitvinding bevatten de gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3 en kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, capsules, 35 poeder of granules en zij. kunnen ook parenteraal worden toegediend in de vorm van een injecteerbare oplossing, zetpil of tablet.
De gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3 kunnen worden gecombineerd met andere antihyperlipidemische middelen, met een hypotensief middel of een anticoagulatiemiddel.
40 De dosering van de gesubstitureerde oxy-cyclohexylazijnzure deri- •790 8 6 1 7 > -4- 21032/VK/iv.
»' .
vaten met formule 1, 2 of 3 ligt gewoonlijk bij 25-2500 mg, bij voorkeur 200-1000 mg per dag bij een volwassen persoon wanneer het middel oraal wordt toegediend.
De gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 5 2 of 3 hebben ook een anticoagulatie en antiinflammatoire activiteit.
De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, die niet als beperkend moeten worden beschouwd.
Voorbeeld I
Ethyl-d-(p-ethylfenoxy )ofi-cyclohexylacetaat.
10 In 30 ml watervrije.ethanol werden 575 mg (0,025 mol) metallisch natrium opgelost en vervolgens werd 3,05 g (0,025 mol) p-ethylfenol toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 minuten. Ethanol werd af gedestilleerd.onder verlaagde druk en.10 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan het residu en dimethylformamide werd 15 afgedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd 30 ml dimethylformamide toegevoegd aan het residu om het te doen oplossen.
Aan de oplossing werd 5,0 g (0,02 mol) ethy l-<£-broom-o<-cy clohexyl-acetaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uren, gekookt onder terug-vloeikoeling en Vervolgens werd dimethylformamide afgedestilleerd onder 20 verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 50 ml water en twee keren geëxtraheerd met 100 ml benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en drie keren, gewassen met 30 ml 5% waterige NaOH-oplossing en vervolgens met water, en watervrij gemaakt over natriumsulfaat en onder verlaagde druk gedestilleerd ter verkrijging van 3,1 g ethyl-K-{p-ethylfenoxy)<y-cyclohexyl-25 acetaat, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 50%.
Voorbeeld II
Ethyl-(X- (p-cyclohexylfenoxy ffi-cyclohexylacetaat.
Aan 30 ml watervrije ethanol werd 575 mg (0,025 mol) metallisch natrium opgelost en 4,4 g (0,025 mol) p-cyclohexylfenol toegevoegd. Het 3Ö mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 minuten geroerd. Ethanol werd af gedestilleerd onder verlaagde druk en 10 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan het residu en dimethylformamide werd afgedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd 30 ml dimethylformamide aan het residu toegevoegd om het te doen oplossen.
35 Aan de oplossing werd 5,0 g (0,02 mol) ethyl-(X-broom-cAcyclohexy1- acetaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloei-koeling gekookt en vervolgens werd dimethylformamide afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 50 ml water en 2 keren geëxtraheerd met 100 ml benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en drie 40 keren gewassen met 30 ml 5% NaOH ‘ als waterige oplossing en vervolgens met 7908617 £ -5- 21032/Vk/iv water en watervrij gemaakt over natriumsulfaat en onder verlaagde druk gedestilleerd ter verkrijging van 3,8 g ethyl-#-(p-cyclohexylfenoxy) cyclohexylacetaat, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 57,4%.
Voorbeeld III
5 Ethyl-#- (p-fenylfenoxy) af- cyclohexylacetaat.
Aan 30 ml watervrije ethanol werd 575 mg (0,025 mol) metallisch natrium toegevoegd en hierin opgelost en vervolgens 4,25 g (0,025 mol) p-fenylfenol toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende ongeveer 30 minuten. Ethanol werd af gedestilleerd onder ver-10 laagde druk en 10 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan het residu en dimethylformamide werd afgedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd 30 ml dimethylformamide toegevoegd aan het residu om dit te doen oplossen.
Aan de oplossing werd 5,0 g (0,02 mol) ethyl-&/-broom-rt-cyclohexyl-15 acetaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 7 uren gekookt onder tferug-vloeikoeling en vervolgens werd dimethylformamide afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 50 ml water en twee keren geëxtraheerd met 100 ml benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en drie keren gewassen met 30 ml 5% NaOH als waterige oplossing en vervolgens met 20 water en watervrij gemaakt over natriumsulfaat en gedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 2,55 g ethyl-oir(P-fenylfenoxyJ-tf-cyclohexyl-acetaat, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 37,7%.
Voorbeeld IV
Ethyl-#- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naf thoxy) -<y-cyclohexylacetaat.
25 Aan 30 ml watervrije ethanol werd 575 mg (0,025 mol) metallisch natrium toegevoegd en hierin opgelost en 3,7 g (0,025 mol) 5,6,7,8-tetra-hydro-2-nafthol toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 minuten. Ethanol werd af gedestilleerd onder verlaagde druk en 10 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan het residu en daar-30 na werd dimethylformamide af gedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd 30 ml dimethylformamide toegevoegd aan het residu om dit te doen oplossen.
Aan de oplossing werd 5,0 g (0,02-mol) ethyl-o£-broom-<*-cyclohexyl- -acetaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uren gekookt onder terug-35 vloeikoeling en vervolgens werd dimethylformamide afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 50 ml water en twee keren geëxtraheerd met 100 ml benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en drie keren gewassen met 30 ml 5% waterige NaOH-oplossing en vervolgens met water en watervrij,. gemaakt over natriumsulfaat en onder verlaagde druk af-^ gedestilleerd ter verkrijging van 3,2 g ethyl-tf-(5,6,7,8-tetrahydro-2- 7903617 * -6- . ' 21032/Vk/iv .
* nafthoxy)-tf-cyclohexylacetaat, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 50,7%.
Voorbeeld V
In 15 ml watervrije ethanol werd 205 mg (0,0089 mol) metallisch na-5 trium opgelost en vervolgens werd 1,8 g (0,0089 mol) p-fenoxyfenol toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 30 minuten. Ethanol werd af gedestilleerd onder verlaagde druk en 5 ml dimethylformamide werd toegevoegd aan het residu waarna dimethylformamide werd afgedestilleerd onder verlaagde druk en vervolgens werd 15 ml dime-10 thylformamide toegevoegd om het residu te doen oplossen. Aan de oplossing werd 2,5 g (0,010 mol) ethyl-<x~broom-oucyclohexylacetaat toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 8 uren en vervolgens werd dimethylformamide afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd gemengd met 50 ml water en twee keren geëxtraheerd met 50 ml benzeen. 15 De benzeenlagen werden gecombineerd en drie keren gewassen met 30 ml 5%-ige waterige NaOH-oplossing en vervolgens met water en watervrij gemaakt over natriumsulfaat, gedestilleerd onder verlaagde druk ter verkrijging van 1,4 g ethy1-05-(p-fenoxyfenoxy)-a-cyclohexylacetaat, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 42,6%.
20 Voorbeeld VI
In 15 ml ethanol werd 430 mg kaliumhydroxyde opgelost en hieraan werd .1,7 g (0,00512 mol) ethyl-θ'-(p-cyclohexylfenoxy)-«-cyclohexylacetaat toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd op een waterbad bij een temperatuur van 65 tot 70°C gedurende 90 minuten en vervolgens werd ethanol afgedestil-25 leerd onder verlaagde druk en het residu werd gemengd met water en twee keren gewassen met benzeen. De waterlaag werd aangezuurd met 10% HC1 als waterige oplossing om een precipitaat te doen neerslaan. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water gewassen en gedroogd. Het produkt werd herkristalliseerd uit n-hexaan ter verkrijging van 0,7 g </-(p-cyclohexyl-30 fenoxy) -oi-cyclohexylazijnzuur, welke stof verkregen werd met een opbrengst van 44,9%.
De fysische eigenschappen van de verbindingen die verkregen zijn volgens de voorbeelden I-VI en van andere verbindingen.die verkregen zijn via soortgelijke procédés zijn weergegeven in tabel A.
35 7908617 -7- 21032/Vk/iv
Tabel A
Bereiding van de stof overeenkomend met formule 8, aangegeven op het formuleblad.
3 2 5 verbinding R -radicaal met R kookpunt IR direct formule: (°C/mmHg) ^ C=0 „ -1 _____cm 1 10 C2H5 117-118/0,15 1755 2 11 C2H5 133-135/0,275 1760 t0 3 12 . C2H5 170-172/1 1755' 4 13 C2H5 145-148/1 1760 1745 5 14 C2H5 167-169/0,32 1760 1740 15 6 15 C2H5 194-198/0,055 1750 (voorbeeld III) 7 16 C2H5 148-150/0,325 1765 (voorbeeld 1745
20 ID
8 17 C2H5 165-167/0,175 1765 1745 9 18 C2H5 210-212/0,1 1765 1745 25 -10 19 'C2H5 170-173/0,1 1762 (Voorbeeld 1743 17) 11 20 C2H5 170-173/0,125 1760 _____________ 1750 30 1690 (>C=0) 12 21 C2H5 180-182/0,12 1755 1700 ( 7 C=0) 35 13 22 C2H5 128-130/0,1 1760 1745 14 23 C2H5 135-137/0,24 1760 (voorbeeld 1742 I) 40 15 24 C2H5 178-181/0,15 1745 7908617 -8- 21032/Vk/iv
Tabel A (vervolg) — - : verbinding R -radicaal met R kookpunt f ormule: (°C/mmHg) 5____ 16 25 C2H5 192-195/0,12 (voorbeeld V) 17 26 C2H5 205-208/0,03 10 18 27 . C2H5 185-189/0,045 19 16 H smeltpunt
(voorbeeld 99-100°C
VI) _[______ 15 7908617 -9- 21032/Vk/iv
In tabel B zijn de NMR-waarden aangegeven voor de verbindingen die vermeld zijn in tabel A. Het NMR-spectrum is opgenomen in CDCl^·
Tabel B
verbinding NMR (CDClg) __8 (PP ra)_._ 1, 21(t, 3H)f 1,04-2, 22(m, 11H), 4,18(¾ 2H), 4,37(d, 1H), 7,18-7,30(m, 2H), 6, 98-7, 12(m, 2H) l,21{t, 3H), 0,93-2,33(m, 11H), 4,41(d, 1H), 1 7,10-7, 23(m. 2H), 8,13-8, 33(m, 2H) 1,20(t, 3H), 0,90-2,24(m, 11H), 4,16(¾ 2H), 4,30(d, 1H), 6, 76(d, 2H), 7,14(d, 2H) l,ll(t, 3H), 0,95-2,18(m, 11H), 2,28(s, 6H), 4 4, 04(q, 2H), 4,37(d, 1H), 6,85-7,19(m, 3H) 5 1,18(t, 3H), 0,92-2, 16(m, 11H), 3, 64(s, 3H), __4,12(q, 2H), 4, 21(d, 1H), 6,72(s, 4H)_ 1, 14(t, 3H), 0, 67-2, 18(m, 11H), 4,10(q, 2H), 6 4,29(d, 1H), 6, 82(d, 2H), 7, 22(d, 2H), (voorbeeld III) 7, 2-7, 5(m, 5H) 7 1, 23(t, 3H), 0, 84-2,24(m, 22H), 4,18(q, 2H), (voorbeeld II) 4, 29(d, 1H), 6,76(d, 2H), 7,05(d, 2H) 0. 79(t, 3H), 1,22(t, 3H), 1,18(d, 3H), 1,32- 8 1, 61(m, 2H), 0,95-2,24(m, 11H) , 2,41-2, 55(m, 1H), 4,18(q, 2H), 4,31(d, 1H), 6,76(d, 2H), 7, 02(d, 2H) 1, 23 (t, 3H), 1, 63(s, 6H), 0, 78-2,13(m, 11H), 9 4, 18(q, 2H), 4, 23(d, 2H), 6,73(d, 2H), 7, 07(d, 2H), 7,18(m, 5H) 1, 23(t, 3H), 1, 72(m, 4H), 0,78-2, 18(m, 11H), 10 v 2, 65(m, 4H), 4,17(q, 2H), 4,28(d, 1H), 6,62(s, (voorbeeld IV) m), 6, 59(¾ 1H), 6,88(ά. 1H) 1,23(t, 3H), 0,90-2, 24(m, 11H), 2,51(s, 3H), 11 4, 26(q, 2H), 4,46(d, 1H), 6, 87(d, 2H), 7, 87(d, 2H) 12 1, 24(t, 3H), 0, 84-2, 24(m, 11H), 2,54(s, 3H), 4» 19(q, 2H), 4, 44(d, 1H), 6, 76-7, 55(m, 4H) - __:_ 7908617 -10- 21032/Vk/iv tabel B (vervolg) verbinding NMR (CDClg) __S (PPm)_ 1, 23(t, 3H), 0,78-2,13(11!, 11H), 2,28(s, 3H), 13 4,18(q, 2H), 4, 33(d, 1H), 6, 68(s, 3H), 7, 09(t, 1H) 14 l,23(t, 3H), 1» 18(t, 3H), 0, 84-2, 18(m, 11H), ^voorbeeld I) 2»56^ 2H>' A>18^> 2H>' 4’ 23(d' 1H)> 1 6,76(d, 2H), 7,04(d, 2H) 1,20(t, 3H), 0,84-2,35(m, 11H), 4, 17(q, 2H), 15 4, 54(d, 1H), 6,55(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7, 54(t, 2H), 8,16-8, 36(m, 2H) 16 l,29(t,3H), 0, 88-2,13(m, 11H), 4, 09(q, 2H), • (voorbeeld v} 4,20(d, 1H), 6,44-7, 28(m, 9H) 17 1, 26(t, 3H), 0, 95-2, 24(m, 11H), 4,26(q, 2H), 4,30(d, 1H), 6, 80(d, 2H), 6,83(s, 4H), 7,2l(d, 2H) 1,24(t, 3H), 0, 86-2, 24(m, 11H), 4,20(q, 2H), 4,28(d, 1H), 6, 82(d, 2H), 6,86(s, 4H), 7,19(d, 2H) 19 0, 86-2, 14(m, 22H), 4,36(d, 2H), 6, 82(d, 2H), (voorbeeld Vi) 7, 06(d, 2H) 7908617 -11- 21032/Vk/iv
Voorbeeld VII
In een menginrichting werden 400 g ethy 1 (p-fenylfenoxy) -tf-cyclo- hexylacëtaat, 400 g fijn poedervormig silicium en 185 g graanzetmeel gelijkmatig gemengd en hieraan werd toegevoegd 1000 ml van een 3%-ige wa-5 terige oplossing van hydroxypropylcellulose en het mengsel werd gemengd.
Het mengsel werd gegranuleerd door het te leiden over een zeef van 1180 μ m zodat gelijkmatige korrels werden verkregen met een antihyperlipide-misch middel.
Voorbeeld VIII
10 Aan een menger werden 400 g ethyl-o£- (p-fenylfenoxy ) -oi-cyclohexyl- acetaat, 4Ό0 g lactose en 175 g aardappelzetmeel toegevoerd en gelijkmatig gemengd en hieraan werd een 3%-ige waterige oplossing van hydroxypropylcellulose toegevoegd en het mengsel werd gekneed en gegranuleerd door het te leiden over een zeef van 1180 /nn en hieraan werd 0,3% magnesium- 15 stearaat toegevoegd en het mengsel werd samengeperst om tabletten te verkrijgen die een anti-hyperlipidemisch middel bevatten.
Test 1
De antihyperlipidemische activiteit bij ratten met dietary-hyper-lipidemia, werd als volgt bepaald.
20 Wister-type mannelijke ratten met een gewicht van 140 g werden hier voor gebruikt in groepen van 6.
Voedsel met 2% cholesterol, 1% natriumcbolaat en 5% kokosnotenolie werd gedurende 4 dagen toegediend om hyperlipidemia te veroorzaken.
De actieve stof werd gesuspendeerd in een 1% waterige oplossing 25 van Tween 80 ( hetgeen een merknaam is voor polyoxyethyleensorbitan-monoalkylaat) en de suspensie werd oraal toegediend bij een dosering van 100 mg/kg, welke dosering 1 keer per dag werd bewerkstelligd gedurende 4 dagen door uit te gaan van de toevoer van het cholesterol bevattende dieet.
30 Na 24 uren, gerekend vanaf de toediening, werden bloedmonsters genomen en de concentratie van cholesterol in het bloedplasma werd gemeten volgens de methode die beschreven is in Clinical Chemistry band 22, biz. 393 (1968) en de concentratie aan triglyceride (neutraal vet) werd gemeten volgens de Fletcher-methode zoals vermeld in Clinica Chimica 35 Acta) band 10, blz. 451 (1964).
De resultaten hiervan zijn samengevat in tabel C.
Als actieve stoffen werden verbindingen volgens de. uitvinding toegepast die aangegeven zijn in de tabel en ethyl-a*-(p-chloorfenoxy)isobu-tyraat met formule 9, aangegeven op het formuleblad.
40 794 8 8 17 -12- 21032/Vk/iv ν ·
Test 2
Bij de bepaling van de acute toxiciteit werden mannelijke muizen gebruikt met een gewicht van 22 tot 25 g verdeeld in groepen van 10. Elke actieve stof werd opgelost in olijfolie en de oplossing werd oraal toe- 5 gediend in een hoeveelheid overeenkomend met het lichaamsgewicht.
De LD_n-waarde werd berekend volgens de oppervlakte-methode uit bu het sterftepercentage na 72 uren gerekend vanaf de toediening.
De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel C.
10 . Tabel C
antihypoLipidemische activiteit, acute toxiciteit verbinding ;— -^’V"·”"":--— LD_n (mg/kg) __Cholesterol Triglyceride__50 v. ' 5/ 1 12, 1 49,3 2500 2 0 45,0 2500 3 43,3 31,5 > 3000 4 38,5 0 >3000 5 39,0 8,9 > 3000 6 52,3 44,0 >3000 7 42, 6 51,6 y 3000 8 36,7 17,1 >3000 9 40, 3 28, 1 . >3000 10 52, 1 44,4 2500 11 31, 8 30,9 >3000 12 14,3 11,5 > 3000 13 7,9 59,7 >3000 14 42,6 64,8 > 3000 15 θ' 53,0 2500 18 40, 8 38,7 > 3000 17 45,3 46,5 > 3000 18 43, 7 40, 5 > 3000 19 35, 8 32,4 > 3000 79 0 8 6 17 -CONCLUSIES-
Claims (14)
1. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten, met het kenmerk, dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, 2 of 3, aangegeven 5 op het formuleblad, waarbij n is 1 of 2 en m is 0, 1 of 2, is een halogeenatoom, trifluormethyl, lagere alkyl, lagere alkoxyl, lagere alkylcarbonyl, dimethylfenylmethyl, cyclohexyl, fenyl, halogeenfenyl, fenoxy of halogeenfenoxygroep en twee -groepen gebonden 10 kunnen worden om een ortha-gecondenseerde verzadigde alkyleenring te vormen, Hal is een halogeenatoom en R2 is een waterstofatoom of een lagere alkylgroep.
2. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten volgens con- 15 clusie 1, met het kenmerk, dat dit derivaat overeenkomt met formule 1, waarbij R^ een halogeenatoom, lagere alkylgroep, cyclohexylgroep, fenyl-groep, halogeenfenylgroep, fenoxygroep of halogeenfenoxygroep voorstelt.
3. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten, volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit derivaat overeenkomt met formule 1, 20 waarbij twee van de -groepen een ortho-gecondenseerde verzadigde alkyleenring vormen.
4. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten, met het kenmerk, dat dit een lagere alkylfenoxycyclohexylazijnzure verbinding is of een lagere alkylester hiervan.
5. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten, met het kenmerk, dat dit een fenylfenoxycyclohexylazijnzure verbinding is of een lagere alkylester hiervan.
6. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaat, met het kenmerk, dat dit cyclohexylfenoxycyclohexylazijnzuur is of een lagere alkyl- 30 ester hiervan.
7. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaat, met het kenmerk, dat dit 5,6,7,8-tetrahydro-nafthoxycyclohexylazijnzuur of een lagere alkylester hiervan is.
8. Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaat, met het ken- 35 merk, dat dit halonafthoxycyclohexylazijnzuur is of een lagere alkylester hiervan.
9- Gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaat, met het kenmerk, dat dit pyridyloxycyclohexylazijnzuur is of een lagere alkylester hiervan.
10. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een anti- 7908617 -14, ' 21032/Vk/iv X . hyperlipidemische werking, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3, zoals weergegeven in conclusie 1, in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedings-vorm brengt.
11. Gevormd geneesmiddel met een antihyperlipidemische werking, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens conclusie 10.
12. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men gesubstitueerde oxy-cyclohexylazijnzure derivaten volgens 10 conclusie 1 bereidt op een voor analoge verbindingen bekende wijze.
13. Werkwijze voor het bereiden van gesubstitueerde oxy-cyclo hexylazijnzure derivaten met formule 1, 2 of 3, zoals aangegeven in conclusie 1, met het kenmerk, dat men een hydroxylverbinding met formule 4, 5 of 6, in reactie brengt met een -halogeencyclohexylazijnzure 15 ester met formule 7, aangegeven op het formuleblad, waarbij X een halogeen-atoom is en een lagere alkylgroep voorstelt en het verkregen produkt eventueel hydrolyseert.
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base in een inert oplosmid- 26 del. 7908617 -15- . 21032/Vk/iv -FORMULEBLAD- *1. r^v-o— CHCOOR2 (Ri)n--J 1 III I J 3. ^ _1_ O — CHCOOR2 >N/ H (Hal)m —OCHCOOR2 ^ ^\-°Η * k. T\ ^ Η ηττ ^ 9> 3 ? \ I υί1 X-CHCOORo R -O-CHCOOR2 & è- 5- / ?H3 w· 0- *· f-γ «-(J^gcooc* ,,<K V " «-o- '"tf3 v-α 00 WCH3 |(o. Π·· 18« CH3 <5K> Α χ, Qc-0 CH3 CH3 790 86 17 -16- . ' 21032/Vk/iv Λ *: s -FORMULEBLAD (vervolg)- ’ Θα %,.,<> a,o- *o- ° C-CÏÏL CH « II 3 ύ O 25' c H /"V ^ K ___ ^ czh5 \=/ ci _v=<_ yy o-yy lb - 2,7. αΌ°Ό· KX> 7908617
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14774678 | 1978-12-01 | ||
| JP14774678A JPS5576840A (en) | 1978-12-01 | 1978-12-01 | New oxyacetic acid derivative, its preparation and blood- lipid depressor containing it as active principle |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908617A true NL7908617A (nl) | 1980-06-03 |
Family
ID=15437198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908617A NL7908617A (nl) | 1978-12-01 | 1979-11-28 | Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4278678A (nl) |
| JP (1) | JPS5576840A (nl) |
| AU (1) | AU522506B2 (nl) |
| BE (1) | BE880292A (nl) |
| CA (1) | CA1115708A (nl) |
| DE (1) | DE2946388A1 (nl) |
| ES (1) | ES8100238A1 (nl) |
| FR (1) | FR2442827A1 (nl) |
| GB (1) | GB2037283B (nl) |
| IT (1) | IT1126446B (nl) |
| NL (1) | NL7908617A (nl) |
| SU (1) | SU978723A3 (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1195295B (it) * | 1981-11-24 | 1988-10-12 | Ausonia Farma Srl | Nuovi composti ad atitivita' antiinfiammatoria e analgesica,processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT1211135B (it) * | 1981-11-24 | 1989-09-29 | Ausonia Farma Srl | Composti ad attivita'analgesica e antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| JPH02502998A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-09-20 | ハルコフスキ ナウチノ‐イススレドバテルスキ インスティテュト エンドクリノロギイ イ ヒミイ ゴルモノフ | ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤 |
| JPH04334358A (ja) * | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体 |
| CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
| US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2428978A (en) * | 1943-07-30 | 1947-10-14 | Geigy Ag J R | Basic derivatives of alpha-substituted aryloxy acetic acids and a process for their manufacture |
| FR1598081A (nl) * | 1968-12-24 | 1970-06-29 | ||
| US3740437A (en) * | 1970-06-25 | 1973-06-19 | Syntex Corp | Naphthyloxyacetic acids and pharmaceutical compositions and methods thereof |
| US3755603A (en) * | 1970-07-01 | 1973-08-28 | Syntex Corp | Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions |
| AT353776B (de) * | 1973-12-27 | 1979-12-10 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von neuen alkan- saeuren, deren estern und salzen |
-
1978
- 1978-12-01 JP JP14774678A patent/JPS5576840A/ja active Pending
-
1979
- 1979-11-16 US US06/094,950 patent/US4278678A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-16 DE DE19792946388 patent/DE2946388A1/de not_active Withdrawn
- 1979-11-22 AU AU53085/79A patent/AU522506B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 GB GB7940416A patent/GB2037283B/en not_active Expired
- 1979-11-28 FR FR7929276A patent/FR2442827A1/fr active Granted
- 1979-11-28 BE BE0/198313A patent/BE880292A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-28 NL NL7908617A patent/NL7908617A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-29 ES ES486465A patent/ES8100238A1/es not_active Expired
- 1979-11-30 IT IT27753/79A patent/IT1126446B/it active
- 1979-11-30 CA CA340,946A patent/CA1115708A/en not_active Expired
- 1979-11-30 SU SU792847564A patent/SU978723A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2037283A (en) | 1980-07-09 |
| SU978723A3 (ru) | 1982-11-30 |
| ES486465A0 (es) | 1980-11-01 |
| BE880292A (fr) | 1980-05-28 |
| ES8100238A1 (es) | 1980-11-01 |
| FR2442827B1 (nl) | 1984-05-18 |
| US4278678A (en) | 1981-07-14 |
| DE2946388A1 (de) | 1980-06-12 |
| JPS5576840A (en) | 1980-06-10 |
| AU522506B2 (en) | 1982-06-10 |
| GB2037283B (en) | 1982-11-10 |
| IT1126446B (it) | 1986-05-21 |
| CA1115708A (en) | 1982-01-05 |
| AU5308579A (en) | 1980-06-05 |
| IT7927753A0 (it) | 1979-11-30 |
| FR2442827A1 (fr) | 1980-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5698527A (en) | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents | |
| WO1991001306A1 (fr) | Derive oxoindole | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| NL7908617A (nl) | Gesubstitueerde oxycyclohexylazijnzure derivaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel met dit derivaat als actieve component. | |
| DE68911776T2 (de) | Konjugierte Oxybutenolide zur Behandlung von Ulcera. | |
| US3888994A (en) | Choleretic medicine | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| US2530653A (en) | Benzhydryl esters as insecticides | |
| JP2686887B2 (ja) | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| JP3117466B2 (ja) | ベンゼン誘導体 | |
| JPS63239248A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPS58159490A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| NL8004565A (nl) | Eburnaanderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze eburnaanderivaten alsmede de toepassing hiervan in geneesmiddelen met een vaatverwijdende werking. | |
| DE818048C (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3-Triazol-Derivaten | |
| JPS591478A (ja) | ４，５―ジヒドロキシ―１，３―ジチオラン―２―イリデンマロン酸誘導体 | |
| US4758591A (en) | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate | |
| EP0027957A1 (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE876625R (fr) | Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant | |
| EP0253370A1 (en) | 1,3,5-Trithian derivatives | |
| DE2003840A1 (de) | 3-Phenyl-4-acyloxycarbostyrile,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPS6197238A (ja) | 新規アズレン誘導体およびその用途 | |
| JP4046379B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| JPH0237344B2 (nl) | ||
| JP3139690B2 (ja) | 発癌予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |