JPH02502998A - ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした畜類 脂血症の治療用医薬製剤発明の分野 本発明は有機化学の技術分野に関し、そして更に詳しくは、新規化合物ｎ−クロ ロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした畜類脂血症の 治療に向けられる医薬製剤に関する。

従来技術 当業界においては、次の式のｎ−クロロフェノキシイソ酪酸エチルエステルが知 られている： これは、クロフィブレート（ミスフレロン）製剤の活性成分である（イギリス国 特許Ｎａ８６０．３０３）。

相当な低すポタンパク血効果にもかかわらず、この製剤はむしろ毒性であり、適 用を限定的にしている。この製剤の。

ＬＤ、。は１．Ｏｇ／ｋｇ動物体重である。それはまた、肝臓や腎臓に望ましく ない多くの影響を与える。

エステル化している酸の炭化水素鎖が短いために、ｎ−クロロフェノキシイソ酪 酸エチルエステルは消化管の酵素により迅速にけん化され、そしてそれの一部は 所望の効果を提供することなく生体から退出してしまう。従って、治療結果を確 実にするために、多量の投与量（３００■／ｋｇ体重）において生体に導入され るだろう。

発明の開示 本発明に係る化合物およびそれを基にした医薬化合物は新規であり、そして今ま で文献において知られていない。

本発明は、低い毒性を有しそして副作用の無い畜類脂血症の治療用医薬製剤の活 性成分であり、高い低すポタンパク血効果を存する新規化合物の用意に向けられ る。

この目的は、本発明によれば、前記新規化合物が次の式を有するｎ−クロロフェ ノキシイソ酪酸ウンデシルエステルであることにより、達成される。

この化合物は低すポタンパク質血活性を有する。

活性成分および医薬上許容される充填剤を含む畜類脂血症治療用医薬製剤は、本 発明によれば、活性成分としてｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステ ルを含んで成る。

本発明に係る医薬製剤は、種々の医薬形態において使用できる０錠剤の形で投与 するのが好ましい。

本発明に係る医薬製剤は、好ましくは一錠当り０．０５ｇの量の活性成分と、医 薬上許容される充填剤としてデンプンまたは糟粉末を含む。

それの再吸収力を改善するために、本発明に係る医薬製剤は一錠当り０．００１ −０．００３　ｇの量のメントールを更に含む。

本発明に係る製剤は、実質上非毒性である。それの実際の毒性は、既知のクロフ ィブレート製剤のものよりも１５倍低い。

それは副作用を示さない、更に、クロフィブレートの投与量と比較して、同じ治 療効果を与える本発明に係る製剤の用量は３倍少ない。

発明を実施するための最良の形式 本発明に係る新規化合物、即ちｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステ ルは、５−１０５−１Ｏ下で２１５−２３０″Ｃの温度にて沸騰する濃厚な無色 液体である。その元素分析は計算値と一致する。

本発明に係る化合物は、ピリジン溶液中でウンデシルアルコールとｐ−クロロフ ェノキシイソ酪酸またはｎ−クロロフェノキシイソ酪酸とを加熱し、続いて常用 の技術により所望の生成物を単離することにより得られる。

本発明に係る化合物は、低すポタンパク血活性を有し、そして畜類脂血症の治療 用医薬製剤の活性成分である。

本発明に係る化合物およびそれを基にした医薬製剤のこの活性は、動物および病 院中の人間において実験的に研究された。

本発明に係る化合物の比活性は、異なる高リポタンパク血症のモデルを使って２ 種の動物（ウサギ、ラット）において研究された。

本発明に係る化合物の最適な低脂血用量を決定するために、コレステロールで動 物を飼養することにより引き起こされるシフトの程度における様々な用量での効 果を研究した。

最初の体重が２．０−２．５ｋｇを有し、９０日間毎日体重−当り２５０■の用 量のコレステロールを与えられた雄雌両方のチンチラ種のウサギにおいて実験を 行った。耳の縁の静脈から取った血清中のコレステロール、レシチン、全リポイ ド、β−リポタンパク質の含量を、常用の技術により実験開始前とコレステロー ルでの飼養開始から９０日後に測定した０次にコレステロールでの飼養を止め、 そしてその動物を５つのグループに分けた：第１グループの動物には次の３０日 間通常の栄養ダイエツトを行った。第２、第３および第４グループには次の３０ 日間、体重聴当りそれぞれ３３　、６６および１６４■の用量の本発明に係る化 合物を毎日経口投与し、一方第５グループの動物には従来技術のクロフィブレー ト製剤を経口投与した。

１５および３０日後、リポイド代謝のパラメーターを全動物の血清において測定 した。そのテスト結果は下の第１表および第２表に示される。

実験したウサギの血清におけるリポイド代謝の特徴の分析は、両方の製剤ともコ レステロール、全リポイド、β−リポタンパク質およびレシチンのレベルの増加 の程度を低下させることを示す０本発明に係る化合物の低すポタンパク血効果（ 少量の投与量における）は、クロフィブレート製剤の場合よりもずっと顕著であ る。

Ｔｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９の投与（３００■／ｋｇ体重、腹腔内）により誘 導された畜類脂血症を有するラットにおいても本発明に係る化合物およびクロフ ィブレートの保護効果を研究した。テスト手順は次のようであった。製剤（クロ フィブレートまたは本発明の化合物）を１０日間ラットに経口投与した。次いで それらにＴｒｉｔｏｎ　ＷＲ−１３３９を１回腹腔内に投与した。該動物を４時 間後に実験した。対照動物はＴｒ　ｉ　ｔｏｎだけで処理した。得られた結果を 第３表および第４表に示す。第３表がられがるように、Ｔｒｉｔｏｎの投与は高 すポタンパク血を引き起こし、これは血清中の全ての実験パラメーターのかなり の増加において表わされている。動物への本発明の化合物の予備投与は保護効果 を提供する。クロフィブレートも同様に働くが、少量の投与量で投与すると本発 明の化合物よりも活性が小さい。

本発明に係る化合物の低脂血活性とクロフィブレートのそれを、２．０■／ｋｇ 動物体重の用量のＴｗｅｅｎ−８０の腹腔内投与により誘発された畜類脂血症の モデルにおいて研究した。注射の１２時間後、Ｔｗｅｅｎ−８０は全リポイド、 コレステロール、β−リポタンパク質、トリグリセリドの１．５−２．５倍増加 を導く。

６６■／ｋｇ体重の用量（経口、２日間）における本発明の化合物は、全リポイ ドおよびコレステロールの含量を低下させ、リポタンパク質およびトリグリセリ ドの含量を減少させる傾向を示した。１６４■／ｋｇ体重の用量（２日間２回胃 内投与）の本発明に係る化合物は、より顕著な効果を示し、リポイド特性の全て の減少をもたらす。クロフィブレートも低類脂血効果を示す（体重驕当り２５０ ■）。多い用量の方の本発明に係る化合物と比較すると、クロフィブレートは畜 類脂血症の発生においてあまり顕著な効果を示さない。

テスト結果は下の第４表において示される。

実施されたテストは、本発明に係る化合物が非常に顕著な低類脂血効果および低 コレステロール血効果を表わすという事実を示唆している。それの比活性の点で 、本発明の化合物はクロフィブレートよりも優れている。

本発明に係る化合物を急性と慢性の毒性について研究した。

内的および非経口的投与を用いて研究した。

第２表 前もってコレステロールで飼養されたウサギのリポイド代謝のパラメーターにお ける本発明に係る化合物とクロフィブレートの効果の比較評価 コレステ　レシチン　全リポイド　β−リポロール　　　　　　　　　　　　タ ンパク質２　本発明の化合物　　８０　　　　４２　　　　７４　　　　　７０ 体重−当り３３■ 太仝ＢＩＩＬ−厚ス佇詔Ｉめ縣渇箭をり千射Ｍ　ｔ、＝上め自マカスの蕾の諌− ，１トｎ吐主機ホ１　　ｑ如上γＫＲ４日ブ塾１！襟室−１＋ナー坐九″Ａ−述 り帆用」Ｖ二個α℃江別舘Ｖ−＾ソロ可゛ノへＷ門Ｗ中へ投与した。この動物に 関して観察を１２日間行った。゛この研究結果は、本発明に係る化合物の経口投 与の隙のマウスのＬＤ、。が１３．５ｇ／ｋｇ体重であること、即ち該製剤が実 質的に非毒性であることを示した。

マウスの別のグループに該製剤を腹腔内投与した。これらの動物についてのＬＤ 、。は測定できなかった。このことも該製剤が非毒性であることを証明している 。

経口および腹腔内投与によるラットの実験において、該製剤の非毒性を支持する 証拠が得られた。そのテスト結果は下の第５表に示される。

第５表 製剤　　　動物の種　ＬＤｓ。（ｇ／ｋｇ）　　コメント腹腔内　経口 ＊　多量の本発明に係る製剤を投与することは不可能であった。

本発明に係る製剤の慣性毒性の研究をラット、モルモットおよびウサギにおいて ６ケ月間の観察期間について行った。

どのシリーズの実験においても、７−１２匹の動物を使用した０本発明に係る化 合物を仮定上の療法量および仮定上の毒性量（それぞれ１６４■／ｋｇ体重およ び８２０■／）ｃｇ体重）において経口投与した。

本発明に係る製剤の慣性毒性の研究において、次の結果が得られた。本発明に係 る製剤を６ケ月間投与された動物と対照動物の体重増加において全く差が認めら れなかった。

投与量での本発明に係る製剤は赤血球、白血球、好酸球、好塩基球、好中球、リ ンパ球および単球の数、ヘモグロビンのレベル、並びに赤血球の沈降速度に全く 木質的な影響を与えないことが研究により示された。

更に、本発明に係る製剤は、ラットにおいて呼吸運動の数を変化させずそして動 脈血圧のレベルを変化させない、常法に従ってラットの実験において本発明に係 る製剤の催奇形性および胎芽毒性（ｅ＋ｎｂｒｙｏｔｏｘｉｃ）もまた研究した 。２０４体のラット胎芽を顕微鏡的研究にかけた（そのうちの１１２体は対照と して用いた）、内部器官および骨格の発達の状態を調べた。

このテスト結果は、本発明に係る製剤がこれらの特性に全く影響を与えないこと を示した。

胎芽の組織学的検査は、骨格および内部器官の発達に全（障害のないことを示し た。従って、本発明に係る製剤は催奇形性を全く有さす、そしてマウスの子宮内 の発育に影響を及ぼさない。

実施された実験的研究を基にして、本発明に係る製剤がラットおよびマウスの妊 娠の間に全く催奇形作用や胎芽毒性作用を引き起こさないと結論づけることがで きる。

本発明に係る製剤の突然変異原性を評価するために行った研究は、該製剤が成体 の動物の体細胞と試験薬剤に関してはより感受性である胎芽の体細胞との両方に 突然変異を誘発しないことを示した。

発ガン性についての研究は、本発明に係る薬剤が体重総当り３３ｍｇおよび体重 総当り１６５■の用量において動物器官に毒性効果を与えることなく、そしてそ れを１年間毎日投与しても発ガン性を示さないことを示した。

有さないことを示した０局部刺激およびアレルギー化作用の研究において、本発 明に係る薬剤は療法量および毒性量で投与してもラットおよびウサギの血液中の ヒスタミンレベルに全（確かな変化を与えないことが証明された。従って、実施 性を全く有さないことを示している。

本発明に係る薬剤を薬物動態学についても研究した。

この試験は、２００−２４０　ｇの体重の白ラットにおいて行った。本発明に係 る薬剤を特別な針により体重１ｋｇ当り１６４■の用量で胃の中に投与し、そし て血清中の該薬剤のレベルを分光光度的に測定した。得られた結果を第６表に示 す。

第６表 体重眩当り１６４■の用量で胃の中に投与した際のラットの血清中の本発明↓こ 係る薬剤のレベル１　　　　　　　　５　　　　　　　２４２Ｘ１０−’２　　 　　　　　　５　　　　　　　４１８Ｘ１０−’３　　　　　　　５　　゛　・ 　　３８１　Ｘ　１０−　’４　　　　　　　　５　　　　　　　３８０Ｘ１０ −’６　　　　　　　　５　　　　　　　２９９Ｘ１０−’１２　　　　　　　 　５　　　　　　　４６５Ｘ１０−’２４　　　　　　　　５　　　　　　　４ １５Ｘ１０−’４８　　　　　　　　５　　　　　　　１２４　Ｘ　１０−’得 られた結果は、本発明に係る薬剤の投与後１時間以内で既に血清中のレベルが２ ４２Ｘ１０−’ｇ／／！に達し、投与後２時間以内で４１８ｘｌＯ−’　ｇ　／ 　１に達することを示している。その後本発明に係る薬剤の血清中含量は減少し 、そして１３時間以内に血清中４６５Ｘ１０−’ｇ／　ｌまで増加する。

後はど本発明に係る薬剤の血清中濃度の徐々の減少が弱まる。

本発明に係る薬剤の臨床試験は、畜類脂血症を有する患者への投与がコレステロ ール、全リポイドおよびホスホリボイなものに近づけることを示した。

ｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルは、非常に低い毒性のために 患者の生体に有害な影響を全く与えない。

処置は幾つかの個々の過程で行われる。１ケ月間患者にｏ、ｏｓ　ｇの錠剤２− ３錠を毎日投与し、次に１ケ月おきに投与し、その後で治療過程を繰り返す。次 いで６−１２ケ月間隔で続け、その後治療過程を再び繰り返す。

本発明に係る医薬製剤は、種々の医薬形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、ペ レット剤、エアゾール剤において投与される。舌下投与には実質的に０．０５　 ｇの錠剤の形で本発明の薬剤を使用するのが好ましい。

本発明に係る薬剤は、それの投与に対する禁忌はなく、そして全く副作用がない 。

本発明のより良い理解のために、新規化合物、即ちｐ−クロロフェノキシイソ酪 酸ウンデシルエステルの製造を説明する実施例を以下に示す。

実施例１ １００　ｇのｎ−クロロフェノキシイソ酪酸（ｍ、ｐ、１１Ｂ−１１９℃）およ び２００ｇのウンデシルアルコールを１６０〜１７５℃の範囲内の温度にて生成 する水を留去しながら１０時間加熱する。加熱終了後、反応内容物を室温まで冷 却し、１２のベンゼンで希釈し、そしてベンゼン溶液を炭酸水素ナトリウムの２ ％溶液１ｉで洗浄し次いで水で洗浄する。大気圧下でベンゼンを留去し、残った 量の溶媒を約１００■ＨＨの真空下１００℃の温度の温浴上で蒸留する。次いで 残渣を５−１５ｍｍＨｇの真空下で蒸留し、２１０−２３０℃の留分を集める。

５−１５ｍｍＨｇ下です、ｐ、２１０−２３０℃を有するｎ−クロロフェノキシ イソ酪酸ウンデシルエステルが１１５−１２５　ｇ　（理論量の６７−７３％） 得られる。

実測値、％：Ｃ／９．７３゜ＣｚＩＨｓｓＯｓＣｌ　、計算値、％：Ｃ１９，６ ３゜ 実施例２ 苛性カリ上で乾燥しそして蒸留したピリジン１５０ｄ中４６．７■のウンデシル アルコールの溶液を撹拌下で９−１０°Ｃの温度まで冷却する０次に、この冷却 溶液に５８ｇのｎ−クロロフェノキシイソ酪酸クロロ無水物を、反応内容物内の 温度が一８°Ｃ以上に上昇しないような速度で加える。次いで同温度で反応物を ３時間撹拌し、その後混合物を５００ｄのベンゼンで希釈し、該溶液を１０％塩 酸溶液２００−１５％苛性ソーダ溶液２００成および水で洗浄する。その溶液を 無水硫酸ナトリウムに通して濾過する。次いで溶媒を充分に蒸発させ、そして残 渣を５−１５ｍｍＨｇで減圧蒸留し、２１０−２３０℃の留分を集める。

こうして、５　１５ｍｍＲｇ下で２１０−２３０℃のす、ｐ、を存するｎ−クロ ロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステル７０ｇ（理論量の７０％）が単離され る。

実測値、％：Ｃ１］、６９゜ＣｚＩＨｓｓＯｓＣｌ　、計算値、％：０１９．６ ３゜ 産業上の利用分野 本発明に係る新規化合物、即ちｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステ ルは、低すポタンパク血活性を表わし、そして医薬製剤の活性成分として利用で きる０本発明に係る医薬製剤は、アテローム硬化症を含む畜類脂血症および多数 の血管の病気の治療のための医学において有用である。

国際調量報告 ｗｗ−□　□−５ＰＣ？／　ＳＯＢ　８　／　ＯＯＯＳ　９

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステル。
2. ２．活性成分と医薬充填剤とを含んで成る高類脂血症の治療用医薬製剤であって 、該活性成分として請求項１記載のｎ−クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエ ステルを含むことを特徴とする医薬製剤。
3. ３．錠剤の形態の医薬製剤であって、１錠当り０．０５ｇの量の前記活性成分を 含むことを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
4. ４．前記医薬充填剤としてデンプン、糖粉末を含むことを特徴とする、請求項１ または２に記載の医薬製剤。
5. ５．前記医薬充填剤として１錠当り０．００１〜０．００３ｇの量のメントール を更に含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の医薬製剤。