DE2910942A1 - 2-(m-benzoyl-phenoxy)-propionsaeurederivate und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
2-(m-benzoyl-phenoxy)-propionsaeurederivate und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate
und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit analgetischer Wirkung.
5 Es sind bereits eine Reihe von Phenoxyessigsäure-,
Phenoxypropionsäure- und Phenoxybuttersäure-Derivaten mit hypolipämischer und hypocholesterinämischer Wirkung bekannt.
Diese Verbindungen sind im allgemeinen sämtlich in der para-Stellung der Phenoxy-Gruppe substituiert. Insbe-
10 sondere sind die vielfältigen Derivate (Salze, Ester,
Amide etc.) der p-Chlorphenoxyessigsäure und der <X-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
oder der Ciofibrinsäure, deren Äthylester unter der Bezeichnung Clofibrat bekannt
ist (GB-PS 860 303) und als jüngere Verbindungen die Derivate der Benzoyl-phenoxy-alkancarbonsäuren (siehe die
JA-OS 74.79612, die französische Patentanmeldung No. 76.03876, die unter der Nummer 2 300 552 offengelegt
worden ist und die französische Patentanmeldung 76.24545, die unter der Nummer 2 321 216 offengelegt worden ist) zu
nennen. Neben den hypolipämischen Wirkungen erwähnt die letztere Druckschrift auch antiinflammatorische und/oder
diuretische Wirkungen.
Es ist weiterhin bekannt, daß die Derivate der Phenylessigsäure, der Phenylpropionsäure und der Pheny!buttersäure
antiinflammatorische Wirkungen gegebenenfalls in Kombination mit einer sekundären analgetischen Wirkung besitzen. Dies trifft beispielsweise auf die 2-(m-Benzoyl-^
phenyl)-propionsäure zu, die unter der Bezeichnung Ketoprofen bekannt ist (FR-PS M 6444).
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TER MEER · MÜLLER · STEINME!STER
UNICLER
Case: 8804/19
Case: 8804/19
- 5
Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäuren neben antiinflammatorischen
Wirkungen auch eine außergewöhnlich starke analgetische Wirkung besitzen.
10 15 20
Gegenstand der Erfindung sind daher die 2-(m-Benzoylphenoxy)-propionsäuren
der allgemeinen Formel I R-
R.
O-CH-COOH
CH
(D
in der
ein Wasserstoffatom und in diesem Fall
R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R-, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatom
oder eine Methylgruppe oder
R2 und R-, jeweils ein Chloratom bedeuten, oder
R1 eine Methylgruppe und in diesem Fall R_ und R., jeweils Wasserstoff atome, Chloratome oder
Methylgruppen bedeuten,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester dieser Säuren.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkylester und insbesondere die Äthylester
dieser Säuren sowie die Salze, insbesondere die Lysinsalze dieser Säuren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R., R„ und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R., R„ und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
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TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEiS^ii
UNICLER Case; 8804/19
10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhält man durch Umsetzen eines 3-Hydroxy-benzophenons der
allgemeinen Formel II
(H)
in der R., R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen be·
sitzen, mit einem oC-Halogen-propionsäureester der allgemeinen
Formel III
15
X-CH- COOR CH3
(III)
in der X ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellen.
Mit Vorteil bewirkt man die Umsetzung in der Weise, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in
im wesentlichen stöchiometrischen Mengen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton/oder in Gegenwart eines Säureakzeptors,
wie Kaliumcarbonat, zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der erhaltene Alkylester der Säure
der allgemeinen Formel I zu der freien Säure hydrolysiert, die dann in üblicher Weise gereinigt wird.
25 30
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 3-Hydroxy-benzophenone der allgemeinen Formel II erhält man in Abhängigkeit
von der Art ihrer Substituenten auf zwei verschiedenen Wegen A bzw. B.
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UNICLER
meer · Müller · STEiNMEiSTER Case: 8804/19
-Ί
Α) Wenn R1, R~ und R jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen
darstellen, setzt man m-Methoxy-benzoesäurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Benzol um. Durch
Hydrolyse des erhaltenen 3-Methoxy-benzophenons erhält man
die Verbindung der allgemeinen Formel II (Ullmann, Ber. 35, (1902) 2811).
B) In den anderen Fällen setzt man das gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte m-Nitro-benzoesäurechlorid
mit Chlorbenzol, Brombenzol, Fluorbenzol oder m-Dichlorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid um. Man erhält ein
substituiertes 3-Nitro-benzophenon, das man zu dem entsprechenden substituierten 3-Amino-benzophenon reduziert.
Anschließend wandelt man die Aminogruppe durch Hydrolyse des daraus gebildeten Diazoniumsalzes in eine Phenolgruppe
um. Die nachstehend angegebenen Beispiele a und b verdeutlichen die Herstellung der 3-Hydroxybenzophenone der
allgemeinen Formel II.
20 Beispiel a
Herstellung von 3-Hydroxy-benzophenon (Formel II)
(R1 = R2 = R3 = H) .
Man erhitzt 0,1 Mol m-Methoxybenzoesäurechlorid und 0,11
Mol Aluminiumchlorid in 100ml Benzol während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es bildet sich ein öliges Produkt, das
man destilliert (198°C/17,3 mbar). Ausbeute = 60 %.
Man erhitzt 0,1 Mol des in dieser Weise erhaltenen 3-Methoxy-benzophenons
in 100ml 48%-iger Bromwasserstoffsäure während 9 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Beendigung
der Hydrolyse kristallisiert man das erhaltene Produkt aus einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Alkohol und
Wasser um. Ausbeute = 78 %. F= 1180C.
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UNICLER TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Case: 8804/19
Herstellung
(Formel ΙΓ, R..=2-CH3, R2 =H' R3=cl>
·
Herstellung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlor-benzophenon
Man erhitzt 0,5 Mol 2-Methyl-3-nitro-benzoesäure und 0,52 Mol Aluminiumchlorid in 80ml Chlorbenzol während 3 Stunden
auf eine Temperatur von 80 bis 1000C. Nach der üblichen
Behandlung kristallisiert man das erhaltene Produkt aus Äthanol um. Ausbeute =51 %. F=62°C.
Zu einer auf 00C abgekühlten Suspension von 0,25 Mol des in
dieser Weise erhaltenen Nitroderivats in mit Chlorwasserstoff gas gesättigtem Äthanol gibt man portionsweise 150g
(0,7 Mol) Zinn(II)-Chlorid (SnCl2^H2Q), läßt die Temperatur
auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt schließlich während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nachdem man die Mischung
eingeengt hat, nimmt man sie mit einer 20%-igen Natriumhydroxydlösung
auf, filtriert und extrahiert den Niederschlag mehrfach mit Chloroform. Das aus Isopropylalkohol
20 umkristallxsierte Aminoderivat schmilzt bei 7O0C.
Ausbeute = 88 %.
Bei einer Temperatur von weniger als 50C wandelt man 47g
(0,2 Mol) dieses Aminoderivats in das Diazoniumsalz um.
Zu diesem Salz gibt man dann 200ml einer siedenden, 20%-igen Kupfersulfatlösung. Nach dem Abkühlen extrahiert man das
gebildete Phenolderivat mit Chloroform und reinigt es durch Oberführen in alkalischem Medium über Tierkohle und durch
Ansäuern des Filtrats. Ausbeute = 75%. F = 1000C.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
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UNICLER
TER MEER · MÖLLER ■ STEINMEtSTtR Case J 8804/19
Man erhitzt 0,1 Mol eines 3-Hydroxy-benzophenons der allgemeinen
Formel II, 0,1 Mol 2-Brom-propionsäureäthylester und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 250ml Aceton während 10
Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Kaliumbromids engt man die Acetonlösung ein
und destilliert das in dieser Weise erhaltene ölige Produkt. Die durchschnittliche Ausbeute beträgt 85 %.
Anschließend hydrolysiert man den in dieser Weise erhaltenen Ester bei Raumtemperatur unter Rühren während 12
Stunden mit einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxydlösung. Die hierbei erzielte durchschnittliche Ausbeute
15 beträgt 95%.
In der nachstehenden Tabelle I sind für jede erfindungsgemäße Verbindung die Herstellungsweise (A oder B) des
als Zwischenprodukt verwendeten Benzophenons der allgemeinen Formel H und, physikalische Kenndaten dieses Zwischenprodukts
und der Endprodukte (des Äthylesters und der entsprechenden Säure) angegeben. Das kernmagnetische Resonanzspektrum
sämtlicher Verbindungen hat gezeigt, daß die Struktur mit der angegebenen Formel übereinstimmt.
909840/0669
TABELLE I
Beispiel No.
Formel
0-CH-COOH I CH3
o-£H-cooh
CH0
0-CH-COOH I CHo
-CH-COOH
Zwis chenprodukt der allgemeinen Formel II Herstellungsweise Schmelzpunkt
(A) 118#C
(A) 123'C
(B) 135'C
(B) 166'C
(B) tO2#C
Äthylester der
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt
240* C
(17,3mbar)
(17,3mbar)
208*C
(2mbar)
(2mbar)
19O*C
(0,13mbar)
(0,13mbar)
192#C
(0,40mbar)
F=52*C
(0,40mbar)
F=52*C
182'C
(1,1mbar)
F=72"C
(1,1mbar)
F=72"C
Säure der
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)
i20*C
(*150*C Zers.)
(*150*C Zers.)
120*C
168*C
154'C
102'C
ο
I
ΙΌ
IO
O
CD !
CD !
K)
oo ϊο co ο
Beispiel No.
10
11
TABELLE! (Forts.)
Formel
CH,
0-CH-COOH
0-CH-COOH CH3
Cl
CH3
CO ,^V-O-CH-COOH
CH3
3 -OCH-COOH
ch;
CH,
co.
CH,
CH„
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II Herstellungsweise Schmelzpunkt
(B) 100#C
(B) 188*C
(A) 122'C
(B) 98 'C
(B) 202"C
(A) 116'C
Äthylester der
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt
Verbindung der
alIg.Formel I
Siedepunkt bzw.
Schmelzpunkt
194°C
(0,40mbar)
(0,40mbar)
1900C
(0,40mbar)
(0,40mbar)
206°C
(1, Inibar)
(1, Inibar)
214'C
(0,40mbar)
(0,40mbar)
287"C
(0,80mbar)
(0,80mbar)
197
(0,40mbar)
(0,40mbar)
Säure der
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)
allg.Formel I
Schmelzpunkt
(Schmelzpunkt des
Lysinsalzes)
12O0C
(218°C)
(218°C)
1260C
118°C
(2100C)
(2100C)
118°C
900C
1200C
CD
CD
CD
UNICLER TER MEER ■ MÜLLER ■ STEINMEISTER Case: 8804/1 9
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen
Untersuchungen unterzogen, um ihre therapeutische Wirkung zu verdeutlichen.
Sie wurden insbesondere dem Anaigesie-Test nach Siegmund,
Cadmus und Lu unterzogen (Proc.Soc.Exp. Biol.Med. 95 (1957)
729), gemäß dem man an Mäusen durch Injektion von Phenylbenzochinon
ein charakteristisches Schmerzsyndrom auslöst.
Man verwendet Mäuse des Stammes Swiss mit einem Gewicht von
20 - 2g. Man teilt die Tiere statistisch in Gruppen von jeweils 10 Tieren auf, untersucht sie jedoch einzeln. Jede
Untersuchung umfaßt mindestens 2 Gruppen, nämlich
- eine Kontrollgruppe, die mit dem Lösungsmittel 15 und mit Phenylbenzochinon behandelt wird, und
- eine Gruppe, die mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt wird.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege 20 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels in einer
Dosis verabreicht, die einem Zehntel bzw. einem Vierzigstel (1/10 bzw, 1/40) der Dosis letalis 50 entspricht. Anschließend
verabreicht man jeder Maus auf intraperitonealem Wege 0,25ml einer 0,02%-igen Lösung von Phenylbenzochinon.
Das durch Injektion von Phenylbenzochinon ausgelöste
Schmerzsyndrom umfaßt das Strecken des Bauches und der
Hinterpfoten; während des Paroxysmus der Reaktion sind die Seiten der Tiere stark kontrahiert. 5 Minuten nach der
Injektion des Reizmittels werden die Streckbewegungen während einer Zeitdauer von 10 Minuten gezählt.
Für jede Gruppe berechnet man die mittlere Anzahl der
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UNICLER TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTcR Case: 8804/19
13 -
Streckbewegungen. Die Wirkung des untersuchten Produkts wird durch einen Vergleich der mittleren Zahl der Streckbewegungen
der behandelten Tiere (N) und der mittleren Anzahl der Streckbewegungen der Kontrolltiere (N') gemäß der
folgenden Gleichung bestimmt:
a - χ noo.
Die statistische Signifikanz des in dieser Weise erhaltenen Ergebnisses wird durch den nicht parametrischen Fischer-Test
bewertet.
Weiterhin wurde die Toxizität der erfindungsgemäßen Ver-·
bindungen bei oraler Verabreichung an Mäuse nach der Methode von Miller und Tainter ermittelt.
Die anti-inflammatorische Wirkung wurde nach der Technik
von Winter und Risley (Proc.Soc.Expl.Biol. 111 (1962) 544) mit Hilfe des Carrageenin-Oedem-Tests nachgewiesen. Die
Untersuchung erfolgte an Gruppen von 10 weiblichen Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht von 180gr denen man
die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis verabreichte, die einem Zehntel (1/10) der DIf50 entspricht. Die
anti-inflammatorische Wirkung entspricht der Inhibierung des Oedems bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den
Kontrolltieren.
Die bei den pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse
sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßt.
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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
UNICLER
Case:" 8804/19
Case:" 8804/19
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2310942
TABELLE II
Verbindung von Beispiel |
Toxizität DL__ p.o. (mg/kg) |
analgetisi bei 1/10 der DL50 |
2he Wirkung bei 1/40 der DL50 |
anti-inflammatorische Wirkung bei 1/10 der DL50 |
1 . . | 1000 | 86% | 84% . | 17% |
2 | 750 | 73% | - | 33% |
3 | 1500 | 98,5% | 71% | 18% |
4 | 1000 | 84% | 58% | 45% |
5 | 1500 | 89% | 63% | 26% |
6 | 750 | 94% | 83% . | 46% |
7 | 500 | 81% | 21% | |
8 . | 1500 | 84% | 86% | 40%·. |
... 9 | . . 750 | 64% . | PT | |
Äthylester der Verbindung von Beispiel .6'. . . |
1500 | 77% | 73% | 62% |
10 | 600 | 92% | 32% | |
■ 11. | 2000. | 97% | 31% . | 4.1% - |
Lysinsalz der Verbindung von BeispielV |
2000 | 97% | 86% | 50% |
Lysinsalz der Verbindung von Beispiel'6 |
1000 | 80% | 89% | 57% |
Lysinsalz der Verbindung von Beispiel 8 ' . ' |
2000 | 87% | 36% | 30% |
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TER MEER . MÜLLER · STEINMEISTER
UNICLER
Case; 8804/19
- 15 -
2310942
10
15
20
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle
analgetische Mittel darstellen, die beispielsweise zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen,
traumatischen Schmerzen, rheumatischen Schmerzen, Eingeweideschmerzen,
Nervenschmerzen, Zahnschmerzen und verschiedenen Schmerzen, wie Kofpschmerzen, durch Krebs ausgelöste
Schmerzen etc. verwendet werden können.
Sie können in Form von üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen vorliegen, wie Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien
und injizierbaren Präparaten, wozu sie mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/
oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
Die tägliche Verabreichungsdosis für Erwachsene variiert bei oraler Verabreichung zwischen 5 und 300mg und vorzugsweise
zwischen 30 und 300mg und bei intravenöser Verabreichung zwischen 5 und 50mg.
Zur Verabreichung auf oralem Wege können die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe vorzugsweise in Form einer der nachstehend angegebenen pharmazeutischen Darreichungsformen vorliegen:
25 Tablette;
Verbindung von Beispiel 3
Lactose
Eiszucker
Haisstärke 30 Alginsäure
andere Hilfsstoffe
50mg 25mg 10mg 25mg 15mg
ad 1 Tablette mit einem Gewicht von 200mg.
903840/0669
UNICLEK TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER Case; 8804/19
- 16 -
Verbindung von Beispiel 3 50mg
Maisstärke 125mg
Mannit 15g
Alginsäure 1mg
Natriumalginat 0,1mg
Talkum 6mg
Palmitostearinsäureglycerylester 3mg.
Die tägliche Dosierung kann von 1 bis 6 Tabletten oder Gelkügelchen
täglich variieren.
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Claims (1)
- TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTERBeim Europaischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandatalres agrees pres !'Office europeen dea brevetsDipl.-Chem. Dr. N. tar Meer Dipl.-lng. H. SteinmeisterEEKS£ ΐ MÜIfer SieXerwa.17,D-8OOO MÜNCHEN 22 D-4800 BIELEFELDCase: 8804/19tM/hm 20. März 1979UNICLER20 rue Jean Bouton, Paris / Prankreich2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate und sie enthaltende ArzneimittelPriorität: 20. März 1978 - Frankreich - No. 78.07962 ,. PATENTANSPRÜCHEv 1J 2-(m-Benzoyl-phenoxy)-propionsäurederivate der allgemeinen Formel I909840/0669UNICLER TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTkR Case: 8804/1 9in derR1 ein Wasserstoffatom und in diesem FallR2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe undR3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Bromatomoder eine Methylgruppe oderR2 und R3 jeweils ein Chloratom bedeuten, oder R.. eine Methylgruppe und in diesem Fall R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe undR3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten,sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere deren Lysinsalze, und Ester.2. 2-(3-Benzoyl-phenoxy)-propionsäure und deren Lysinsalz.3. 2-(2-Methyl-3-benzoyl-phenoxy)-propionsäure.4 . 2-£3- (2 ,4-Dichlor-benzoyl) -phenoxy^-propionsäure.5. 2-Q3-(4-Brom-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.6. 2-£3-(4-Fluor-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.7. 2-(^2-Methyl-3-(4-chlor-benzoyl) -phenoxyj-propionsäure / deren Äthylester und deren Lysinsalz.8. 2-£6-Methyl-3-(4-chlor-benzoyl)-phenoxy3-propionsäure.9. 2-Q3-(4-Methyl-benzoyl)-phenoxy^-propionsäure.10. 2-[]2-Methyl-3-(4-methyl-benzoyl) -phenoxy^-propionsäure. . 2-£3- (2 ,4-Dimethyl-benzoyl) -phenoxy[{-propionsäure.903840/0669UNICLER TER MEER - MÜLLER . STEINMEISTER Case: 88°4/1912. Arzneimittel mit insbesondere analgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 und üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.909840/0669
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