DE2508895A1 - Salze von phenylalkancarbonsaeuren mit basischen aminosaeuren - Google Patents

Salze von phenylalkancarbonsaeuren mit basischen aminosaeuren

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DE2508895A1 DE19752508895 DE2508895A DE2508895A1 DE 2508895 A1 DE2508895 A1 DE 2508895A1 DE 19752508895 DE19752508895 DE 19752508895 DE 2508895 A DE2508895 A DE 2508895A DE 2508895 A1 DE2508895 A1 DE 2508895A1
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Description

SPA Societa Prodotti Antibiotic! S.p.A. 8, Via Biella, 1-20142 Milano
Salze von Phenylalkancarbonsäuren mit basischen Aminosäuren
Die Erfindung betrifft neue Salze von Phenylalkancarbonsäuren mit basischen Aminosäuren, die Herstellung davon und die therapeutische Verwendung als analgetische und antiinflammatorische Mittel.
Die neuen erfindungsgemäßen Salze sind Verbindungen der allgemeinen Formel
4-G-OOOH'B-(OH0) -OH-COOH ι c n · j
R,
R,
worin
R1 und Rp gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen bedeuten,
R^ ein Halogenatom oder eine. Alkylgruppe mit bis zu 5 und einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder
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verzweigtkettig sein kann, "beispielsweise eine Isobutylgruppe, oder eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclohexylgruppe, oder eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylgruppe, deren aromatische Kerne durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können,· bedeutet,
R. ein Wasserstoff- oder Halogentaom oder eine- Alkylgruppe," die bis zu 5 und einschließlich 5 Kohlenstoff atome enthält, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, oder eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylgruppe, deren aromatische. Kerne durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, bedeutet, oder worin
R, und FL zusammen eine Methoxy-Butadienylgruppe bedeuten, d.h. zusammen einen kondensierten aromatischen Ring bilden, der einen Methoxysubstituenten enthält,
B eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder eine Guanidine-, Amidino- oder ähnliche basische Stickstoff enthaltende Gruppe bedeutet und
η eine ganze Zahl nicht größer als 5 bedeutet; beispielsweise kann B eine Aminogruppe und η 3 bedeuten (Ornithin), B kann eine Aminogruppe und η 4 bedeuten (Lysin) oder B kann eine Guanidinogruppe und η 3 bedeuten (Arginin).
Typische Beispiele von neuen erfindungsgemäßen Salzen umfassen: 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionat) von Lysin und 2-(4-Isobutylphenyl)-propionat von Arginin, d.h. Salze, die sich von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und zwei gut bekannten, natürlich vorkommenden basischen Aminosäuren ableiten.
Die Phenyl-alkancarbonsäuren, die für die Herstellung der neuen Salze verwendet werden, sind aus der Literatur bekannt, und einige von ihnen sollen wertvolle pharmakologische Aktivitäten aufweisen, beispielsweise eine analgetische, antiinflämmatorische oder antipyretische Wirkung, wohingegen andere klinisch verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis.
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Diese gut bekannten Phenyl-alkancarbonsäuren besitzen jedoch bestimmte Nachteile, die hauptsächlich auf ihre Unlöslichkeit
in Wasser, ihre Acidität und in bestimmtem Ausmaß auf ihre
» Toxizität zurückzuführen sind. Ihre Unlöslichkeit begrenzt ihre Verwendungsmöglichkeiten. Beispielsweise können sie nicht parenteral als Injektionen oder oral als Tropfen verabreicht werden, d.h. nach Verfahren, die besonders im frühen Kindes- und Säuglingsalter und-im Alter geeignet sind, und gleichzeitig wird dadurch ihre Verfügbarkeit für den lebenden Organismus nach oraler Verabreichung begrenzt,und man erhält eine relativ niedrige, unvollständige und nichteinheitliche Absorption.
Die Acidität der gut bekannten Phenyl-alkancarbonsäuren induziert oft Intoleranzwirkungen und kann sogar eine Ulcerbildung in der gastro-intestinalen Schleimhaut bewirken, mit dem Risiko ernster Blutungen der Patienten, die dafür eine Anlage besitzen.
Es ist ebenfalls bekannt, daß eine Anzahl anderer saurer antiinf laminator is eher Mittel, beispielsweise Aspirin, Phenylbutazon, die Derivate von Mefenamidsäure und Indomethacin, ebenfalls diese unerwünschten Nebenwirkungen in noch stärker ausgeprägter Form ergeben.
Die akute Toxizität der Phenyl-alkancarbonsäuren scheint bei der pharmakologischen Verwendung und bei der klinischen Verwendung für Menschen sehr niedrig zu sein, obgleich eine gelegentliche Erhöhung in der Serumtransaminase beobachtet wird, das Auftreten von Gelbsucht beobachtet wird und andere sekundäre Effekte, obgleich dies sehr selten der Fall ist, und dadurch liegt die Möglichkeit nahe, daß einige dieser Reihen eine Leberschädigung ergeben, was einen bestimmten Vorsichtsgrad bei der verlängerten Behandlung von Patienten erfordert, die zu Anfang eine Leberfunktionsstörung zeigen.
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Es wurde nun gefunden, daß die wesentlichen Nachteile der Phenyl-alkancarbonsäuren im wesentlichen vermieden werden können, wenn man mit basischen Aminosäuren Salze bildet und daß die dabei erhaltenen Salze stabil und extrem wasserlöslich sind und man im wesentlichen neutrale wäßrige Lösungen erhält.
Andere Salz'e, die in Betracht gezogen wurden, sind solche mit Alkalimetallen. Diese sind ebenfalls in Wasser löslich, sind jedoch für die therapeutische Verwendung wegen ihres stark basischen pH-Wertes weniger geeignet und insbesondere da hohe Dosisgehalte, die erforderlich sind, mit sich bringen, daß ebenfalls beachtliche Mengen an Alkalimetallen verabreicht werden, die . häufig kontraindiziert sind.
Eine wesentliche Eigenschaft der neuen erfindungsgemäßen Salze ist ihr extrem hoher Löslichkeitsgrad in Wasser, der in einigen Fällen mehr als 40 bis 50% beträgt, so daß sie durch Injektion in all den Fällen verabreicht werden können, wo ein schnelles und wirksames Eingreifen erforderlich ist, insbesondere bei analgetischen Zuständen,oder wenn ein direktes Eingreifen erforderlich ist, beispielsweise in Notfällen, wo hohes Fieber, ein Delirium oder der Verlust des Bewußtseins andere Methoden der Verabreichung, die zu langsam wirken, unwirksam und unmöglich machen. Dies schließt jedoch nicht die orale Verabreichung der neuen Salze aus; im Gegenteil, die Löslichkeit der neuen Salze ermöglicht ihre bessere Verwendung sowohl vom technischen als auch vom pharmazeutischen Standpunkt für die Herstellung von Präparationen, die oral in Tropfenform verabreicht werden sollen, mit dem verbesserten entsprechenden Blutgehalt und einer erhöhten Wirksamkeit.
Als Erläuterung der Wirksamkeit der neuen Salze werden in den folgenden Tabellen Versuchsergebnisse einiger pharmakologischer Versuche angegeben, die mit dem Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure durchgeführt wurden. Um die anti-
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inflammatorische und analgetische Wirkung zu bestimmen, wurden männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 110 g subplanatar 0,2 ml einer 1%igen Karragheeninlösung injiziert und nach 1 Stunde wurde die Testsubstanz injiziert. In Intervallen nach der Behandlung wurde die Größe der behandelten Pfote und die Empfindlichkeit gegenüber Schmerz bei Druck bewertet. Aus den Tabellen I, II und III geht hervor, daß das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, wenn es oral verabreicht wird, so aktiv oder noch aktiver ist als die äquivalente Dosis der entsprechenden freien Säure und daß es so wirksam ist wie die doppelte Dosis von Phenylbutazon.
Tabelle I
Akte Verbindung Dosis Änderung in der
mg/kg Größe d.entzünd.
p.o
fote (% änge d.
Länge d.Behandl 3 Std. 5 Std.
Änderung in der Schmerzschwelle in
d.entzünd«Pfote
Länge der Behandlung 3 Std. 5 Std.
Phenylbutazon 100 -12 ,3 -16, 7
2-(4-Isobutyl-
phenyl)-propion
säure 50 -13 ,3 -13, 9
Lysinsalz von
2-(4-ISObUtVlphenyl)-propionsäure
+104,8 +65,6
+ 79,0 +54,1
-17,3 -17,8 +101,6 +62,3
ausgedrückt als aktive Substanz
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Tabelle II
Ver- Aktives Weg Dosis Anz. such Material mg/kg d, Nr. Tiere
Pfotenvolumen in ml - Karragheenin-Ödern(^ Änderung, bezogen auf den Vergleich)
O Std. 1 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std,
1 Vergl.
2 Phenyl- p#0*
butazon
^3 Ibuprofen P·0·
O ]
4 Ibuprofen P*Oa
-»5 Ibuprofen P- ° ·
ο
6 Lysinsalz P·0·
v.(2-(4-
Isobutylphenyl;-propionsäure
η ιι p.O.
8 "
p.ο.
100
200
100
50
200 (120*)
100 ( 60*)
50 (30*)
15 15
15
15
15
15
15
15
1.16 + 0,02 1,18 + 0,02
1.17 + 0j02
1.18 + 0,04 1,10 + 0.03 1,12 + 0,01
1.15 + 0,02 1,17 ± 0;03
1,45 + 0,03
+ 0,04
1,56 + 0.03
1.55
1.48 + 0^03
1,54 + 0;03
.63 + 0.03
1.61 + 0.03
2,21 + 0,06
1,65 + 0,05** (-25,4) ·
1.59 + 0,04** (-28,5)
1.60 + 0,06** (-27;6) .
1,52 + 0,05** (-31,2) ■
1.56 + 0,03** (-29,4)
+ 0,05** (-21,3)
1,79 + 0.,07** (-T9.0)
2,29 + Ο5Ο5.
1,75 + 0,05** (-23,6)
1.68 + 0.04** (-26,6)
1,75 + 0,07** (-23,6)
1.69 + 0,06** (-26,2)
1,67 + 0,05** (-27.1)
1,88 + 0,06** (-T7.9)
1,95 + 0,07** (-Ϊ4.8)
2536 + Ο5Ο6
1,84 + 0,05** (-22,0)
1,73 + 0.04** (-26,7) - σ
1,88 + 0.08** , ξ-20,3) ^
1,84 + 0,07** ' (-22r0)
1.77 + 0,05** (-25,0)
1,96 + 0,05** j
Bedeutung des Unterschieds zwischen der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe: ++p=0,01 0^ + ausgedrückt als aktive Verbindung
Tabelle III
Versuch Aktives Weg Dosis Anzahl Schmerzschwelle in g - Karragheenin-Ödem
Nr. Material mg/kg der (% Änderung gegenüber dem Vergleich
Tiere 0 Std. 3 Std. 5 Std.
1 Vergleich «MB
2 Phenylbutazon p.o
5098 3 Ibuprofen p.o
38/ 4 Ibuprofen p.o
O
to		 5 Ibuprofen p.o
-ε-
β Lysinsalz von
2-(4-Isobutyl-
phenyl)-propion
säure		 p.o
p.o.
p.o,
100
200
100
200 (120*)
100 ( 60*)
50 (30*)
101,7 + 3,19 105,3 + 3,03
101,0 + 3,21 105,3·+ 3,10 101,0 + 2,85 97,0 + 3,00
108,7 + 4,48 101,3 + 2j10
52,7 + 2,00
122,7 + 2t92** (-M32,8)
119,7 + 3,50** C+T27.I)
1O4?3 + 3,51** (+. 97j9)
85,7 + 4,05** • (+ 62,6)
131.0 + 5.?·55** '(+Ϊ48,6)
105.3 + 4,21** (+ 99,8)
89,3 + 6,25** (+ 69,4)
51,3 + 2,15
83.7 + 4,04** '(+63,1)
85,7 +■ 4,70** (+67,0)
80;3 + 5,66** (+56,5)
70,7+ 3,45** (+39,8)
83.3 + 5,36** (+62,4)
78,5 + 3,77** (+52,6)
67,7 + .4,80** (+32,0)
+ ausgedrückt als aktive Verbindung
Bedeutung des Unterschieds zwischen der behänd.Gruppe u.d.Vergleichsgruppe: ++p = 0,01
CD CO OO CD
Aus der folgenden Tabelle IV ist ebenfalls erkennbar-, daß es vorteilhaft ist, die intravenöse Verabreichung zu verwenden, da das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure wesentlich aktiver ist und schneller wirkt als sowohl die freie Säure als auch Phenylbutazon, selbst wenn es in Dosen in der Größenordnung verwendet wird, die um das 1Ofache niedriger sind.
Tabelle IV
Aktive Verbindung Dosis Änderung im Schwellenwert des Schmer-
mg/kg zes in der entzündeten Pfote
Länge der Behandlung
0,5 Stunden 1 Stunde
Phenylbutazon 1<00(p.o.) +62,7 +70,8
2-(4-Isobutyl- 100 » +55,9 +58,5
phenyl)-propionsäure 50 " +54,2 +55,4
Lysinsalz von 2-(4- 10(i.v.)++118*6 +58,5
Isobutyl-phenyl)- ,
propionsäure 5(i.v.) +72,9 +38,5
ausgedrückt als aktive Verbindung
Vom allgemeinen Standpunkt aus ist ein weiteres wesentliches Merkmal der neuen erfindungsgemäßen Salze, daß ihre wäßrigen Lösungen im wesentlichen neutral sind und daß sie durch die Konzentration kaum beeinflußt werden, und somit sind sie für die parenterale Verabreichung geeignet.
Die neuen Salze enthalten weiterhin keine Metallionen, was möglicherweise das elektrolytische Blutbild verschlechtert, ■und sie besitzen gegenüber bekannten Salzen den Vorteil, daß nur Basen eingeführt werden, die für den Metabolismus essentiell sind. In der Tat sind Aminosäuren wie Lysin und Arginin Bestandteile der meisten Proteine, und als solche können sie als physiologische Substanzen angesehen werden.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß die Verwendung der neuen Salze das Auftreten von Magenintoleranzen stark vermindert, vermutlich bedingt durch die Neutralisation der Acidität .der f Phenyl-alkancarbonsäuren, und außerdem ist eine bemerkenswerte Verminderung in der Anzahl der Fälle von Ulcerläsionen zu beobachten. Die verbesserte Verträglichkeit, die im Falle der parenteralen Verabreichung erwartet wurde, tritt ebenfalls bei der oralen Verwendung auf, und als weiterer Vorteil sind die verminderten Dosisgehalte,bedingt durch die bessere Verfügbarkeit im lebenden Organismus der wasserlöslichen Salze, anzusehen. Im Falle der Argininsalze tritt noch ein anderer Vorteil auf. Es ist gut bekannt, daß Arginin eine essentielle Verbindung bei dem metabolischen Zyklus von Stickstoff enthaltenden Substanzen ist, der zur Bildung und Exkretion von Harnstoff führt, und es wurde daher therapeutisch bei Hyperammoniaemie, bei toxischen Zuständen verschiedener Arten und hepatitischer Insuffizienz allgemein verwendet. Die Leberschutzwirkung ist daher besonders nützlich, um irgendwelche leber-toxischen Wirkungen zu verhindern oder zu beseitigen, die mit der verlängerten Verabreichung von Phenyl-alkancarbonsäuren in Zusammenhang stehen.
Die neuen erfindungsgemäßen Salze werden bevorzugt durch direkte Salzbildung zwischen einer geeigneten Phenyl-alkancarbonsäure, beispielsweise 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, und einer geeigneten basischen Aminosäure, beispielsweise Lysin oder Arginin, hergestellt·. Es ist jedoch auch möglich, Doppelzersetzungen zu verwenden, beispielsweise die Umsetzung eines Salzes wie des Natriumsalzes einer geeigneten Phenyl-alkancarbonsäure und eines Salzes wie des Hydrochlorids einer geeigneten Aminosäure, wobei man bevorzugt ein Medium verwendet, das einen niedrigen Wassergehalt besitzt, um die Ausfällung des Natriumchlorids, das bei der Umsetzung gebildet wird, zu erleichtern, so daß es durch Filtration entfernt v/erden kann.
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Welches Herstellungsverfahren auch verwendet wird, es wurde gefunden, daß die Umsetzung oft bessere Ergebnisse liefert, wenn die racemische(D,L)-Form der Aminosäure verwendet wird anstelle der natürlichen Links (L)-Form, die aus hydrolysiertem Protein erhalten werden kann. Die so erhaltenen Produkte sind kristallin und können leicht aufgearbeitet werden, im allgemeinen mit relativ hohen Ausbeuten, wohingegen die entsprechenden Salze der L-Aminosäure oft pastenförmig sind und nicht leicht kristallisierbar sind. Jedoch wo die optische Aktivität der neuen Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht wichtig ist, werden die erfindungsgemäßen Salze aus Zweckdienlichkeitsgrunden ohne Angabe der optischen Isomeren und der D- oder L-räumlichen Anordnung bezeichnet«
Die direkte Salzbildung erfolgt oft in einem Medium, das hauptsächlich wäßrig ist, bei mäßigen Temperaturen, um Umgebungstemperatur, und während Zeiten in der Größenordnung von 1 oder 2 Stunden.
Die Säure, die in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, wird zu einer Lösung oder Partialsuspension der basischen Aminosäure in stöchiometrischer Menge gegeben und löst sich allmählich, wenn die Salzbildung fortschreitet. Schließlich kann das Produkt isoliert werden, beispielsweise durch Lyophilisierung oder Ausfällung mit geeigneten Lösungsmitteln. Häufiger erfolgt die Herstellung in Anwesenheit eines Überschusses eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines C^-C^- Alkohols oder Aceton, und in diesem Fall fällt das Salz aus oder kristallisiert direkt aus dem wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Acetonmedium. In allen Fällen werden sehr hohe Ausbeuten erhalten.
Die neuen Salze sind farblose Verbindungen, die in Wasser löslich sind, aber unlöslich in Aceton, Äther, Benzol u.a. und ' unterschiedliche Löslichkeiten in Alkoholen zeigen.
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Die neuen erfindungsgemäßen Salze können bei einer Vielzahl pharmazeutischer Formulierungen für die orale und parenterale Verabreichung verwendet werden, sie können"mit festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt werden. Beispiele solcher Mittel umfassen Tabletten, Brausetabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, wäßrige Lösungen und Sirupe für die orale Verabreichung wie auch Suppositorien, Lösungen für die Injektion und Salben oder Tinkturen für topische Vervrendung, die in Fällen von lokalen Entzündungen geeignet sind. In allen Fällen werden die neuen Salze mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Trägers verdünnt, gegebenenfalls zusammen mit anderen aktiven Materialien, beispielsweise Antibiotika.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
74 g 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure v/erden in" 700 ml Äthanol gelöst, anschließend wird eine Lösung, die 105 g einer 50%igen wäßrigen Lösung von D,L-Lysin (äquivalent zu 52,5 g der Aminosäure) und 500 ml Äthanol enthält, tropfenweise zugegeben. Im Verlauf der Umsetzung bildet sich ein reichlicher Wiederschlag. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 Stunden in einem Kühlschrank aufbewahrt, anschließend wird das suspendierte Produkt abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält ungefähr 116 g des D,L-Lysinsalzes von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure in Form einer farblosen, kristallinen Verbindung mit einem Fp. von 176 bis 1770C.
Das auf diese V/eise erhaltene Produkt ist im wesentlichen rein und erfordert keine weitere Reinigung; die Säure- und Basetiter liegen über 99,5%.
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Das Infrarotspektrum (vergl. Fig. 1 der beigefügten Zeichnungen) zeigt keine Streckvibration von carboxylischem C=O, die in der Ausgangssäure bei ungefähr 1710 cm auftritt, .undi die physiko-chemischen Eigenschaften des Produktes bestimmen seine Salzstruktur. Es besitzt eine Wasserlöslichkeit in der Größenordnung von 40%, ist stabil und besitzt einen im wesentlichen neutralen pH-Wert.
Beispiel 2
2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure wird mit L-Lysin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Die Reaktion läuft wie in Beispiel 1 beschrieben ab, wobei man das L-Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure erhält, das die gleichen Löslichkeitseigenschaften, Stabilität und pH besitzt wie das Produkt, das in Beispiel 1 erhalten wird; Fp. 150 bis 158°C, [a]^° = +13,1°. Das IR-Spektrum (vergl.Fig.2) bestätigt die Salzstruktur.
Beispiel 5
Eine Lösung aus 5,1 g Lysin in 50 ml destilliertem Wasser wird portionsweise mit 8 g 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure gemischt und die Reaktionsmischung wird dann gerührt, bis man unter Neutralisation der Basizität des Lysins eine vollständige Lösung erhält. Nachdem restliche Mengen an nichtumgesetztem Material abfiltriert" wurden, wird das Filtrat mit Tierkohle entfärbt, erneut filtriert und das Wasser wird im Vakuum und bei niedriger Temperatur abdestilliert oder das Filtrat wird lyophilisiert. Der erhaltene Rückstand enthält das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure, welches gegebenenfalls gereinigt \verden kann, indem man mit Diäthyläther wäscht oder aus 95%igem Äthanol kristallisiert.
Beispiel 4
8,7 g DL-Lysin in Form einer 50%igen wäßrigen Lösung werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 5,8 g 2-(4-Iso-
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butyl-phenyl)-essigsaure in 60 ml Äthanol gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 50 ml Isopropanol verdünnt. Es bildet sich ein reichhaltiger Niederschlag. Nachdem man die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 40C stehengelassen hat, wird das Produkt abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält eine gute Ausbeute an dem Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der in Wasser löslich ist, Fp. 184 bis 186°C. Das IR-Spektrum (vergl. Fig.3) bestätigt die Salzstruktur.
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure mit einer stöchiometrischen Menge von Lysin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man das Lysinsalz von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure in Form eines wasserlöslichen, kristallinen Feststoffs.
Beispiel 6
Die Umsetzung von 2~(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl-essigsäure mit Lysin auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben ergibt das entsprechende Lysinsalz von 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure, welches ein wasserlöslicher, farbloser, kristalliner Feststoff ist.
Beispiel 7
2-(6-Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure wird mit einer äquimolaren Menge von D,L-Lysin in 50%iger wäßriger Lösung umgesetzt. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält eine hohe Ausbeute an D,L-Lysinsalz von 2-(6^Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der in Wasser löslich ist.
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Beispiel 8
16 g 2-(4-Isobutyl~phenyl)-propionsäure werden in einer Mischung aus 100 ml Aceton und 30 ml Wasser gelöst und eine · gesättigte wäßrige Lösung, die 13,5 g D,L-Arginin enthält, wird dann tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird eine v/eitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann werden weitere 200 ml Aceton zugegeben, anschließend wird 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und wiederholt mit Aceton gewaschen, erneut filtriert und im Vakuum getrocknet. 17 g D,L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure werden in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs erhalten, der bei 174 bis 176°C schmilzt. Die.Analyse und das Infrarotspektrum (vergl. Fig. 2 der beigefügten Zeichnungen) bestätigen die Struktur der Verbindung. Dieses Salz ist in Wasser mäßig löslich und man erhält eine stabile Lösung mit einem pH-Wert nahe bei der Neutralität.
Beispiel 9
Die Umsetzung von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure mit L-Arginin auf analoge Weise wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt das L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure; die Löslichkeit, Stabilität und der pH-Wert in wäßriger Lösung sind analog wie bei dem Produkt, das man in Beispiel 8 erhalten hat.
Beispiel 10
2-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-essigsäure wird mit einer stöchiometrischen Menge von Arginin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 beschrieben umgesetzt, wobei man das Argininsalz von 2-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-essigsäure erhält; das Produkt ist ein farbloses, kristallines Salz, welches in Wasser mäßig löslich ist.
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Beispiel 11
Die Umsetzung von 2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-propionsäure mit einer stöchiometrischen Menge von Arginin auf ähnliche ■ « Weise wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt das Argininsalz von 2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-propionsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der in Wasser mäßig lös- " lieh ist.
Beispiel 12"
Durch Umsetzung von 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure mit einer stöchiometrischen Menge von Arginin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man das Argininsalz von 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der in Wasser mäßig löslich ist.
Beispiel 13
Durch Umsetzung von 2-(6-Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure mit der stöchiometrischen Menge an D,L-Arginin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man das D,L-Argininsalz von 2-(6-Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs, der in Wasser mäßig löslich ist.
Beispiel 14
Durch Umsetzung von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure mit der stöchiometrischen Menge an D,L-Arginin auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, erhält man das D,L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure in Form eines farblosen, kristallinen Feststoffs. Dieses Salz ist in Wasser mäßig löslich und man erhält eine stabile Lösung mit einem pH-Wert nahe bei der Neutralität.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Mittel, die mindestens ein neues Salz der allgemeinen Formel(I) zusammen mit einem festen, flüssigen oder semi-flüssigen
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pharmazeutischen Träger enthalten und die oral oder parenteral verabreicht v/erden können.
Feste Mittel für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Körnchen. In solchen festen Mitteln wird eines der neuen Salze mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Die Mittel können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, weitere Verbindungen, mit Ausnahme der inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Schmiermittel wie Magnesiumstearat enthalten.
Flüssige Mittel für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise verwendet werden wie ¥asser und flüssiges Paraffin. Außer inerten Verdünnungsmitteln können solche Mittel ebenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel und Suspensionsmittel und Süßstoffe und Geschmacksmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel für die orale Verabreichung umfassen Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die eines der neuen Salze enthalten mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen.
Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln umfassen Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch Filter, die Bakterien zurückhalten, durch Einverleibung in
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die Mittel von Sterilisationsinitteln, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen, festen Mitteln gebildet werden, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Mitteln unmittelbar vor der Verwendung gelöst v/erden können.
Der Prozentgehalt an aktivem Material in den erfindungsgemäßen Mitteln kann variiert werden; es ist erforderlich, daß der Teil so groß ist, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Präparationen oral oder parenteral an Menschen verabreicht werden, um die analgetischen und/oder anti-inflammatorischen Wirkungen zu erreichen.
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Claims (18)

  1. Patentansprüche Salze der allgemeinen Formel " ·
    R^ und R2, die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen bedeuten,
    R, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 5 und einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, oder eine Alkoxy-, Alkenyl-' oxy- oder Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylgruppe, deren aromatische: Kerne durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, bedeutet,
    R^ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, die bis zu 5 und einschließlich 5 Kohlenstoffatomen enthält, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, oder eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzoylgruppe, deren aromatische' Kerne durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können",bedeutet, oder worin R^ und R^ zusammen einen kondensierten aromatischen Ring bedeuten, der einen Methoxysubstituenten enthält,
    B eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder eine Guanidino- oder Amidinogruppe bedeutet und
    η eine ganze Zahl nicht größer als 5 bedeutet.
  2. 2. Das D,L-Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propian-. säure. ■
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  3. 3. Das L-Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl-propionsäure.
  4. 4. Das Lysinsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure.
  5. 5. Das Lysinsalz von 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäure.
  6. 6. Das D,L-Lysinsalz von' 2-(6-Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure.
  7. 7. Das Lysinsalz von 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenylessigsäure.
  8. 8. Das D,L-Argininsalz von 2-(4-Xsobutyl-phenyl)-propionsäure.
  9. 9. Das L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure.
  10. 10. Das Argininsalz von 2-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-essigsäure.
  11. 11. Das Argininsalz von 2-(4-Cyclohexyl-phenyl)-propionsäure«,
  12. 12. Das Argininsalz von 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure,
  13. 13. Das D,L-Argininsalz von 2-(6-Methoxy-ß-naphthyl)-propionsäure.
  14. 14. Das D,L-Argininsalz von 2-(4-Isobutyl-phenyl)-essigsäure.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine geeignete Phenyl-alkancar-
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    bonsäure mit einer geeigneten basischen Aminosäure unter Salzbildung umgesetzt wird.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz einer geeigneten Phenylalkancarbonsäure mit einem Salz einer geeigneten Aminosäure umgesetzt wird.
  17. 17. Salze nach Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren der Ansprüche 15 und 16.
  18. 18. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens ein Salz nach Anspruch 1, vermischt mit einem festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger.
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GB (1) GB1497044A (de)
NL (1) NL7502644A (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189499A (en) * 1977-03-16 1980-02-19 Biochefarm S.A. Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation
US4239771A (en) * 1977-08-04 1980-12-16 Albert Rolland S.A. Water-soluble salts of tienilic acid
DE3036367A1 (de) * 1979-09-27 1981-04-16 Kahan Ilona Wasserloesliche derivate von nichtsteroiden entzuendungshemmenden mitteln, und verfahren zur herstellung solcher derivate, sowie solche derivate enthaltende therapheutische zubereitungen
US4279926A (en) * 1974-03-07 1981-07-21 Spa-Societa Prodotti Antibiotici S.P.A. Method of relieving pain and treating inflammatory conditions in warm-blooded animals
EP0136470A2 (de) * 1983-08-05 1985-04-10 Merckle GmbH Injizierbare Lösung zur Behandlung von Entzündungen
EP0250802A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Merckle GmbH Flüssige Ibuprofen-Zubereitungen
FR2602141A1 (fr) * 1986-08-01 1988-02-05 Zambon Spa Composition pharmaceutique a activite analgesique contenant de l'ibuprofene comme principe actif
WO1993013770A1 (fr) * 1992-01-13 1993-07-22 Jean Jung Medicament destine a une utilisation therapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie et son procede d'obtention
WO1994020449A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Dompe'farmaceutici Spa Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof
WO1997024114A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Dompe' S.P.A. Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniumalkyl salts of 2-arylpropionic acids
MD921G2 (ro) * 1992-11-10 1998-10-31 Laboratorios Menarini S.A. Derivaţi arilpropionici, procedeu de obţinere a lor şi compoziţie farmaceutică pe baza lor

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1480971A (en) * 1975-04-03 1977-07-27 Prodotti Antibiotici Spa Preparation of isobutylphenyl compounds
JPS56127338A (en) * 1980-03-10 1981-10-06 Morishita Seiyaku Kk Basic amino acid salt of diclofenac and suppository containing the same
JPS5781409A (en) * 1980-11-10 1982-05-21 Toko Yakuhin Kogyo Kk External plaster
AT380166B (de) * 1981-02-16 1986-04-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung topisch applizierbarer pharmazeutischer praeparate, enthaltend salze von alkancarbonsaeuren
IT1196356B (it) * 1984-12-05 1988-11-16 Pavese Ist Biochim Sale solubile avente attivita' anti-infiammatoria,procedimento per la sua preparazione e forme farmaceutiche contenenti lo stesso
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
IL83109A (en) * 1986-07-11 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Guanidinium aspartates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1197289B (it) * 1986-09-26 1988-11-30 S I F I Societa Ind Farmaceuti Sale di lisina dell'acido 4-bifenilacetico e sue composizioni oftalmiche
FR2651494B1 (fr) * 1989-09-05 1993-01-08 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'acides aryl-2 propioniques optiquement actifs.
US5200558A (en) * 1989-10-17 1993-04-06 Merck & Co., Inc. S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics
HUT59656A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK0505180T3 (da) * 1991-03-22 1997-03-24 Merck & Co Inc Farmaceutisk præparat med højt indhold af ibuprofenlysinat
US5288507A (en) * 1992-07-29 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Ibuprofen antacid combinations
US5260337A (en) * 1992-07-29 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-muscle relaxant combinations
ATE151740T1 (de) * 1992-12-02 1997-05-15 Knoll Ag Verfahren zur herstellung von im wesentlichen enantiomeren der phenylpropionsäuren
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
IT1264857B1 (it) 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica liquida per uso orale contenente acido 2-(4-isobutilfenil) propionico
IT1266583B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Processo per la preparazione di sali dell'acido 2-(4-isobutilfenil)- propionico
ES2105948B1 (es) * 1994-10-31 1998-07-01 Zambon Spa Procedimiento para la preparacion de sales de acido 2-(4-isobutilfenil) propionico.
NZ333474A (en) * 1998-01-02 1999-06-29 Mcneil Ppc Inc A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat
US6342530B1 (en) 2000-11-14 2002-01-29 Farmacon-Il, Llc Composition and method for parenteral administration of ibuprofen d,l- or l-lysine salt
US6344479B1 (en) 2001-03-20 2002-02-05 Farmacon-Il, Llc Method of preventing retinopathy of prematurity in a neonate
US20040253312A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Sowden Harry S. Immediate release dosage form comprising shell having openings therein
CN1638740A (zh) * 2001-09-28 2005-07-13 麦克内尔-Ppc股份有限公司 释出得到修饰的剂型
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7838026B2 (en) 2001-09-28 2010-11-23 Mcneil-Ppc, Inc. Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
US20040029777A1 (en) * 2002-04-09 2004-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical preparation for taste masking
CN1758904A (zh) 2003-03-21 2006-04-12 麦克内尔-Ppc股份有限公司 非甾体抗炎药物的给药方案
US20040186180A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-23 Gelotte Cathy K. Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen
US20050095299A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
US20050095300A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Wynn David W. Controlled release analgesic suspensions
US7879354B2 (en) 2004-01-13 2011-02-01 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US8067029B2 (en) 2004-01-13 2011-11-29 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1983983A4 (de) * 2006-02-06 2009-11-25 Pharmaceutical Solutions Inc Nicht-steroidale, antiinflammatorisch wirkende orale pulver- und flüssigpräparate zur verabreichung an tiere
CA2656540A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Mcneil-Ppc, Inc. Ibuprofen-containing liquid filled hard capsules
JP2010510320A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 改変型放出鎮痛性懸濁液
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
AU2007357647A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release and sustained release ibuprofen dosing regimen
PT3417708T (pt) 2009-03-12 2020-10-12 Cumberland Pharmaceuticals Inc Administração de ibuprofeno intravenoso
US8735452B2 (en) * 2009-07-15 2014-05-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Treating patients with intravenous ibuprofen
US8871810B2 (en) 2009-07-15 2014-10-28 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen
ES2353541B1 (es) 2009-07-30 2011-09-20 Farmalider, S.A. Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion.
MY174442A (en) * 2009-07-31 2020-04-18 Cumberland Pharmaceuticals Inc Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen
US8415337B1 (en) 2011-03-06 2013-04-09 Recordati Rare Diseases Inc. Ibuprofen compositions and methods of making same
CN102180785A (zh) * 2011-03-21 2011-09-14 陕西宏府怡悦制药有限公司 赖氨洛芬的合成及其用途
US10765634B2 (en) 2012-01-24 2020-09-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release formulations for the induction and proliferation of blood cells
MX359529B (es) 2012-02-07 2018-10-01 Mcneil Ppc Inc Tabletas recubiertas de desintegración rápida.
WO2013138628A2 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Injectable ibuprofen formulation
US9072661B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Injectable ibuprofen formulation
US9072710B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Injectable ibuprofen formulation
BR112015005968A2 (pt) 2012-09-18 2017-07-04 Mcneil Ppc Inc formas de dosagem orais de liberação prolongada compreendendo partículas derivadas do ácido propiônico com baixo ponto de fusão
RU2015114540A (ru) 2012-09-18 2016-11-10 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Частицы лекгоплавкого производного пропионовой кислоты для применения в пероральных дозированных формах
CN103172544A (zh) * 2013-03-04 2013-06-26 杭州天诚药业有限公司 一种精氨酸布洛芬结晶物的制备方法
CN103130637A (zh) * 2013-03-19 2013-06-05 中国药科大学 一种布洛芬精氨酸盐及其制备方法
ES2540151B1 (es) 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
CA3031474A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Johnson & Johnson Consumer Inc. Tablets having discontinuous coated regions
US10583089B2 (en) 2016-07-19 2020-03-10 Johnson & Johnson Consumer Inc. Tablets having discontinuous coated regions
CN107245041A (zh) * 2017-05-25 2017-10-13 北京万鹏朗格医药科技有限公司 一种精氨酸布洛芬的制备方法
CN111629714A (zh) 2018-01-22 2020-09-04 强生消费者公司 打孔胶囊
WO2020074361A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Chanelle Pharmaceuticals Manufacturing Ltd. A soft-gel capsule formulation, method of manufacture and use thereof
EP3670489A1 (de) 2018-12-21 2020-06-24 Dompé farmaceutici S.p.A. Cokristall von ketoprofen, zusammensetzungen damit, verfahren zur herstellung davon und verwendungen davon
MA56341B1 (fr) 2019-07-09 2023-07-31 Farmalider Sa Combinaison d'ibuprofène et de tramadol pour soulager la douleur
EP3842408A1 (de) 2019-12-23 2021-06-30 Dompé farmaceutici S.p.A. Co-kristall von ketoprofen und dessen herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen damit und verwendungen davon
CN110922344A (zh) * 2019-12-31 2020-03-27 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 一种精氨酸布洛芬成盐制备工艺
EP3900715A1 (de) 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Synergistische beimischungen von gabapentin und ketoprofen, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre medizinische verwendung
EP3900716A1 (de) 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-kristall von gabapentin, ketoprofen und lysin, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre medizinische verwendung
EP3907214A1 (de) * 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-kristall von ketoprofen, lysin und gabapentin, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre medizinische verwendung
US20210378968A1 (en) 2020-05-28 2021-12-09 Johnson & Johnson Consumer Inc. Multi-cavity customizable dosage forms
CN112250591B (zh) * 2020-11-19 2021-11-02 四川维奥制药有限公司 一种赖氨洛芬的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB883331A (en) * 1959-08-28 1961-11-29 Mead Johnson & Co Stable water-soluble acetylsalicylic acid derivative
FR6838M (de) * 1967-12-08 1969-03-31

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US3686183A (en) * 1969-03-24 1972-08-22 Syntex Corp Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids
ES385222A1 (es) * 1970-11-05 1973-04-01 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de una sal soluble del acido a- cetil salicilico.
BE788316A (fr) * 1971-09-03 1973-03-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide butyrique et procede de preparation
US4001301A (en) * 1971-11-04 1977-01-04 Syntex Corporation 6-substituted 2-naphthyl acetic acid derivatives
FR2178818A1 (en) * 1972-04-07 1973-11-16 Pluripharm Phenylbutazone - aminoacid salts - anti-inflammatories and analgesics
US3821289A (en) * 1972-07-03 1974-06-28 Rorer Inc William H Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
DE2711964A1 (de) * 1977-03-18 1978-09-21 Biochefarm Lysin-4-allyloxy-3-chlorphenylacetat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische zubereitung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB883331A (en) * 1959-08-28 1961-11-29 Mead Johnson & Co Stable water-soluble acetylsalicylic acid derivative
FR6838M (de) * 1967-12-08 1969-03-31

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4279926A (en) * 1974-03-07 1981-07-21 Spa-Societa Prodotti Antibiotici S.P.A. Method of relieving pain and treating inflammatory conditions in warm-blooded animals
US4189499A (en) * 1977-03-16 1980-02-19 Biochefarm S.A. Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation
US4239771A (en) * 1977-08-04 1980-12-16 Albert Rolland S.A. Water-soluble salts of tienilic acid
DE3036367A1 (de) * 1979-09-27 1981-04-16 Kahan Ilona Wasserloesliche derivate von nichtsteroiden entzuendungshemmenden mitteln, und verfahren zur herstellung solcher derivate, sowie solche derivate enthaltende therapheutische zubereitungen
EP0136470A2 (de) * 1983-08-05 1985-04-10 Merckle GmbH Injizierbare Lösung zur Behandlung von Entzündungen
EP0136470A3 (en) * 1983-08-05 1985-06-05 Merckle Gmbh Injectable solution for the treatment of inflammations
EP0250802A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Merckle GmbH Flüssige Ibuprofen-Zubereitungen
BE1002109A3 (fr) * 1986-08-01 1990-07-10 Zambon Spa Composition pharmaceutique a activite analgesique.
FR2602141A1 (fr) * 1986-08-01 1988-02-05 Zambon Spa Composition pharmaceutique a activite analgesique contenant de l'ibuprofene comme principe actif
WO1993013770A1 (fr) * 1992-01-13 1993-07-22 Jean Jung Medicament destine a une utilisation therapeutique en ophtalmologie et/ou en otorhinolaryngologie et son procede d'obtention
FR2687673A1 (fr) * 1992-01-13 1993-08-27 Jung Jean Sels amines d'acides arylcarboxyliques, sterilisables, solubles dans l'eau, utilises en ophtalmologie et/ou dans la sphere otorhinolaryngologique.
MD921G2 (ro) * 1992-11-10 1998-10-31 Laboratorios Menarini S.A. Derivaţi arilpropionici, procedeu de obţinere a lor şi compoziţie farmaceutică pe baza lor
WO1994020449A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Dompe'farmaceutici Spa Salts of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid with achiral and chiral organic bases and pharmaceutical compositions thereof
WO1997024114A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Dompe' S.P.A. Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniumalkyl salts of 2-arylpropionic acids
US5895789A (en) * 1995-12-28 1999-04-20 Dompe' Spa Parenteral pharmaceutical compositions containing ammoniomalkyl salts of 2-arylpropionic acids
EA000599B1 (ru) * 1995-12-28 1999-12-29 ДОМПЕ' СпА ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЛЬ 2-АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ОСНОВАНИЕМ, ВЫБРАННЫМ ИЗ α-АМИНОКИСЛОТЫ, ДРОПРОПИЗИНА И ТРОМЕТАМИНА

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