DE1618568C3 - Benzyloxy car bonsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Benzyloxy car bonsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE1618568C3 DE1618568C3 DE19671618568 DE1618568A DE1618568C3 DE 1618568 C3 DE1618568 C3 DE 1618568C3 DE 19671618568 DE19671618568 DE 19671618568 DE 1618568 A DE1618568 A DE 1618568A DE 1618568 C3 DE1618568 C3 DE 1618568C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- parts
- mixture
- benzyloxy
- carbon atoms
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 15
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 as indicated Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 13
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1CCCC1CCCC1 CPBZARXQRZTYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGCDHHWVMXVOAE-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IGCDHHWVMXVOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- MRIBPIAKCVDXLY-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MRIBPIAKCVDXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-Ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobiphenyl Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPWNLURCHDRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- VWVOVSXLDHZQQV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)Cl VWVOVSXLDHZQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 METHYL PROPIONATE Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxypropionate Chemical compound COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic Effects 0.000 description 1
Description
-CH2O-M
worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M ein Metallatom ist, mit
einer Säure bzw. deren Derivat der allgemeinen
Formel
Z · CR"R2 · COX
umsetzt, worin R1, R2 und X die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und Z ein
Halogenatom ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,Z
mit einem Ester, Amid oder Salz, wie im Anspruch 1 definiert, einer Carbonsäure der
allgemeinen Formel
M-O-CR1R2 ■ COX
umsetzt, worin X, Y, R1, R2, Z und M die
vorstehend angegebene Bedeutung haben, worauf man gewünschtenfalls eine Carbonsäure
in einen Ester, ein Amid oder ein Salz, wie angegeben, oder Ester, Amid oder Salz, wie
angegeben, in eine Carbonsäure durch bekannte Mittel umwandelt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben
pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungs- oder Trägermitteln.
Die Erfindung betrifft Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
CH2 · O · CR'R2 · COX
Verbindungen besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylreste und X eine OH-, OR3— oder NHRi-Gruppe bedeuten,
wobei R3 ein nicht substituierter Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 2, 3 oder
Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest
substituiert ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch
eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Carbonsäuren.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen genannten -CH,O—M
Das Verfahren zur Herstellung der neuen genannten -CH,O—M
worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Metallatom ist, mit einer Säure bzw. deren
Derivat der allgemeinen Formel
Z · CR1R2 · COX
umsetzt, worin R1, R2 und X die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Ester, Amid oder Salz, wie im
Anspruch 1 definiert, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
M-O-CR'R2 · COX
umsetzt, worin X, Y, R1, R2, Z und M die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, worauf man gewünschtenfalls eine Carbonsäure in einen Ester, ein
Amid oder ein Salz, wie angegeben, oder Ester, Amid oder Salz, wie angegeben, in eine Carbonsäure
durch bekannte Mittel umwandelt.
Es wurde gefunden, daß die neuen Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate die Konzentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum von Ratten verringern und darüber hinaus auch die Konzentration von Fibrinogen im Blutplasma von Ratten senken. Diese Wirkungen sind wertvoll in der Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, wie koronarer Arterienerkrankung oder Arteriosklerose. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen auch antiarthritische Eigenschaften bei Ratten, und diese Eigenschaften sind wertvoll zur Behandlung gewisser Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis.
Es wurde gefunden, daß die neuen Benzyloxycarbonsäuren und deren Derivate die Konzentration von Cholesterin und/oder Triglyceriden im Blutserum von Ratten verringern und darüber hinaus auch die Konzentration von Fibrinogen im Blutplasma von Ratten senken. Diese Wirkungen sind wertvoll in der Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, wie koronarer Arterienerkrankung oder Arteriosklerose. Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen auch antiarthritische Eigenschaften bei Ratten, und diese Eigenschaften sind wertvoll zur Behandlung gewisser Krankheiten, wie rheumatischer Arthritis.
Von den angegebenen Derivaten der Benzyloxycarbonsäuren gemäß der Erfindung sind besonders
hervorzuheben die Verbindungen, bei welchen R3 eine Methy1-, Äthyl-, 2-Äthoxyäthyl- oder 2-DimethyIaminoäthylgruppe
bzw. R4 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Carboxymethyl- oder Äthoxycarbonylmethylrest
bedeuten.
Die bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung bekannter
Bindemittel zusammengestellt werden. Bevorzugte Präparate sind solche, die für orale Verabfolgung
geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen. Eine einzelne Tablette oder
Kapsel kann gewöhnlich von 0,01 g bis 0,5 g Benzyloxycarbonsäure oder deren Derivat enthalten, und einem
Patienten kann eine Menge von 0,01 g bis 0,5 g pro Tag verabfolgt werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Arthritis wurde durch folgende Untersuchungen
nachgewiesen:
A. Es wurde die Wirksamkeit der Versuchsverbindungen innerhalb eines Zeitraumes von 21 Tagen an der
Dicke eines Rattenfußes gemessen, der mit abgestorbenen Tuberkelbakterien infiziert war, und zwar unter
Anwendung der Standardmethode von Newbould
(Brit. J. Pharmacol, 1963, 21, 127 bis 136), wobei diese Methode derart abgewandelt wurde, daß eine 3 mg/ml-Lösung
des Heilmittels anstelle einer 5 mg/ml-Lösung verwendet wurde, und die Dosierung der Versuchsverbindung
wurde über 21 Tage fortgesetzt.
Die prozentuale Verhinderung des Anwachsens der Fußstärke im Vergleich mit den Kontrollverbindungen
ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
B. Die Wirksamkeit der Versuchsverbindungen hinsichtlich der Konzentration von «i-Säureglykoprotein
im Blutserum der Ratten, die bei dem obigen Versuch verwendet wurden, wurde gemessen, und zwar
indem eine Probe des Serums in der Menge von 20 bis
50 μ! genommen und das <X|-Säureg!ykoprotein durch
die radiale Immunodiffusionstechnik von Mancini u. a. (Immunochem, 2, 235, 1965) bestimmt wurde. Die
Konzentration an gefundenem ai-Säureglykoprotein
wurde dann als prozentuale Verhinderung des Anwachsens der Äi-Säureglykoproteinkonzentration ausgedrückt,
wie sie in den als Kontrolltiere verwendeten Ratten gefunden wurde. Diese prozentuale Verhinderung
des Anwachsens an «i-SäuregIykoprotein wird als Maß des Ausmaßes angesehen, in dem das Tier
gegenüber Gewebeschädigung in Verbindung mit dem arthritischen Prozeß geschützt wurde. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Die bei den Versuchen verwendeten Verbindungen besaßen folgende Struktur:
R1
| Cl | R' | ^v_7 | -Y-<^ | V-CH2O | ■ C |
| N—* | :·COOH | ||||
| R2 | Dosis | Prozentuale | R2 | ||
| Hemmung | Prozentuale | ||||
| der Ver | Hemmung der | ||||
| größerung | Vergrößerung | ||||
| der Fußan | der Konzentra | ||||
| schwellung | tion an Λΐ-Säure- | ||||
| CH3 | mg/kg/ | nach | glykoprotein | ||
| Tag | 21 Tagen | nach | |||
| CH3 | 50 | 28 | 21 Tagen | ||
| H | 10 | 18 | 54 | ||
| 5 | 13 | 38 | |||
| CH3 | H | 50 | 42 | 31 | |
| H | 20 | 22 | 40 | ||
| C2H5 | 50 | 20 | 43 | ||
| CH3 | 50 | 52 | 54 | ||
| H | 10 | 32 | 71 | ||
| 2 | 23 | 83 | |||
| C2H5 | 50 | 37 | 29 | ||
| b) Y | 20 | 34 | 59 | ||
| CH3 | 10 | 7 | 51 | ||
| = -CH2- | 66 | ||||
| CH3 | 40 | 18 | |||
| 25 | |||||
Diese Verbindungen wurden mit Ibuprofen, einer Verbindung der Formel
CH ■ CH,
• V
CH3
CH ■COOH
CH,
verglichen, d. h. einem Mittel, das zur Behandlung von Arthritis klinisch verwendet wird. Hierbei wurden
folgende Ergebnisse festgestellt:
Dosis Prozentuale Prozentuale Hemmung
Hemmung der Ver- der Vergrößerung der
größerung der Fuß- Konzentration an <xianschwellung nach Säureglykoprotein
größerung der Fuß- Konzentration an <xianschwellung nach Säureglykoprotein
mg/kg/Tag 21 Tagen nach 21 Tagen
26
10
10
0
0
0
Die gastrointestinale Reizung, die bei der Verabfolgung einer Testverbindung an gesunde Kontrollratten
entsteht, wurde gemessen, indem diese täglich oral über
14 Tage verabfolgt und dann die Konzentration an ai-Säureglykoprotein in dem Blutserum der Ratten
durch das oben angegebene Verfahren gemessen wurde. Die Vergrößerung der Konzentration an dem ai-Säureglykoprotein
wurde als ein Maß der Gewebeschädigung angesehen, welche durch die Testverbindung hervorgerufen
wird.
Die untersuchten Verbindungen besaßen folgende Strukturformel:
Cl
R1
CH2 ■ O ■ C ■ COOH
R2
Hierbei wurden die in der folgenden Zusammenstellung angegebenen Ergebnisse erzielt, wobei der Wert
für die Konzentration von «t-Säureglykoprotein einen
Versuchswert darstellt, der der tatsächlichen Konzentration proportional ist.
| R" | R2 | Dosis | Endkonzentration |
| an «i-Säureglyko- | |||
| mg/kg/Tag | protein | ||
| CH3 | CHi | 200 | 10 |
| 100 | 10 | ||
| 50 | 10 | ||
| H | H | 100 | 15 |
| H | C2H 5 | 50 | 13 |
Zum Vergleich sei festgestellt, daß der Versuchswert für nicht behandelte Kontrollratten 10 und für
Ibuprofen bei einer Dosierung von 100 mg/kg 31 und bei einer Dosierung von 200 mg/kg 33 betrug.
Es ist also festzustellen, daß das bisher bekannte antiarthritische Mittel, Ibuprofen, wirksam ist, indem es
bei einer Dosierung von 100 mg/kg eine Anschwellung der Fußgröße verhindert Diese Verbindung besitzt bei
dieser Dosierung jedoch keine inhibierende Wirkung hinsichtlich des Ansteigens des ai-Säureglykoproteins.
Im Gegensatz hierzu sind jedoch die Erfindungsgemäßen Benzyloxycarbonsäuren wirksam, indem sie bei
einer Dosierung der Größenordnung von 50 mg/kg ein Anwachsen der Fußgröße inhibieren und ein Ansteigen
des «l-Säureglykoproteins verhindern. Wenn diese
Verbindungen in Dosierungen verabfolgt werden, bei denen keine bemerkenswerte Wirkung bezüglich einer
Veränderung der Fußgröße beobachtet wird, d. h. eine
Inhibierung von weniger als 25% erfolgt, so ist dabei die Wirkung auf die Konzentration des oci-Säureglykoproteins
immer noch bemerkenswert Diese Beobachtung zeigt, daß ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der
Wirkungsart der neuen Verbindungen besteht Es kommt noch hinzu, daß die neuen Verbindungen
weniger ulcerogen sind als die bekannte Verbindung.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert:
Eine Lösung von 40 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol
in 360 Teilen Xylol wird während 15 Minuten bei 15 bis 20eC zu einer gerührten Suspension von
12 Teilen einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl in 135 Teilen Xylol zugegeben. Die Mischung wird
2,5 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, worauf 40 Teile Äthyl-a-brom-a-methylpropionat
bei 15 bis 200C während 15 Minuten hinzugegeben werden. Die Mischung wird 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 1000 Teile Wasser eingegossen. Die Xylolschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit
250 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 600C) verrührt, wonach die Mischung gefiltert wird. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden 200 Teile Äthanol, 50 Teile
Wasser und 26 Teile Kaliumhydroxid zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 Teile Wasser eingegossen, und die
Mischung wird dreimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wird mit Holzkohle behandelt und
gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und
das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit
erhält man «-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure,
Smp. 154 bis 155° C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 63 Teilen 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid (das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde),
20 Teilen wasserfreien Kaliumacetats und 150 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß
erhitzt Dann wird die Mischung abgekühlt und in 1000 Teile kalten Wassers eingegossen, worauf die
Mischung mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird zur Trockne eingedampft, und der ölige
Rückstand wird zusammen mit einem Gemisch aus 800 Teilen Äthanol, 70 Teilen Kaliumhydroxid und
140 Teilen Wasser 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit Holzkohle behandelt und gefiltert,
und das Filtrat wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
mit 1000 Teilen Wasser für 15 Minuten verrührt, worauf die Mischung gefiltert wird. Der feste Rückstand wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Cyclohexan
umkristallisiert Dabei erhält man 4-(p-Chlorphenyl)benzylalkohol, Smp. 134 bis 135° C.
Eine Lösung von 6,6 Teilen Äthyl-a-hydroxy-a-methylpropionat
in 20 Teilen Dimethylformamid wird während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur zu
einer gerührten Mischung aus 3,5 Teilen einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl (aus welcher das öl
mit Äther gewaschen wurde) und 50 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei
Umgebungstemperatur gerührt, und eine Lösung von 11 β Teilen 4-(p-Chlorphenyl)-benzylchlorid in 50 Teilen
Dimethylformamid wird dann während 1 Stunde bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Mischung
wird 17 Stunden bei 30 bis 35° C gerührt und dann zur
Trockne eingedampft Der Rückstand wird zu 500 Teilen Wasser zugegeben und die Mischung wird zweimal
mit je 200 Teilen Äther extrahiert Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft,
und dem öligen Rückstand werden 100 Teile Äthanol, 20 Teile Wasser und 10 Teile konzentrierter wäßriger
Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die Mischung wird
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit
500 Teilen Wasser verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol
umkristallisiert. Somit erhält man <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure,
Smp. 154 bis 155° C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorphe- ι ο nyl)benzylchlorid kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 200 Teile Zinn(IV)-chlorid während 1 Stunde zu einer auf -2 bis +20C gehaltenen
gerührten Lösung von 280 Teilen 4-Chlordiphenyl und 240 Teilen Äthoxymethylchlorid in 2500 Teilen Äthylendichlorid
zugegeben. Die Suspension wird noch 5 Minuten gerührt und dann in 1000 Teile Eiswasser
eingegossen. Die untere organische Schicht wird abgetrennt und mit 200 Teilen wässeriger 2 n-Salzsäure
und anschließend so lange mit Wasser gewaschen, bis die organische Lösung nicht mehr sauer ist. Die
organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 800 Teilen Petroläther (Sdp. 40
bis 60° C) verrührt. Das Gemisch wird gefiltert, und der
Feststoff wird mit 200 Teilen Petroläther (Sdp. 40 bis 6O0C) gewaschen. Der Feststoff besteht aus Bis-(4-chlorbiphenyl-4'-yl)methan
und wird außer acht gelassen.
Das Filtrat und die Waschabgänge werden miteinander vermengt und zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 140 bis 145°C unter einem Druck von
0,2 mm Torr siedende Fraktion gesammelt wird. (Die bei niedrigeren Temperaturen siedenden Fraktionen stellen
unveränderte Ausgangsstoffe dar und werden außer acht gelassen.) Die gesammelte Fraktion erstarrt beim
Abkühlen. Man erhält 4-(p-Chlorphenyl)benzylchlorid, Smp. 67 bis 680C.
40
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, daß anstatt 40 Teile Äthyl-«-brom-amethylpropionat
34,5 Teile Äthyl-a-bromacetat verwendet werden. Dabei erhält man <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]essigsäure,
Smp. 130 bis 132° C
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt mit der Abweichung, daß anstatt 6,6 Jeile Äthyl-a-hydroxy-Λ-methylpropionat
7,3 Teile Äthyl-«-hydroxy-a-methylbutyrat
verwendet werden. Dabei erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylbuttersäure,
Smp. 131 bis 1320C.
Eine gerührte Suspension von 3,5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure
in
200 Teilen Warmwasser (mit 35 bis 400C) wird mit
wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung titriert, bis die Mischung neutral ist. Die Lösung wird durch ein
Filtermittel gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
feste Rückstand wird 24 Stunden an Phosphorpentoxid bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Man
erhält Natrium-a-^p-ChlorphenyrjbenzyloxyJ-a-niethylpropionat-halbhydrat.
Eine Mischung aus 2,3 Teilen <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure
und 12 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem
Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird
tropfenweise zu 20 Teilen einer bei 10 bis 200C gerührten wässerigen Ammoniaklösung (spez. Gew.
0,88) zugegeben. Noch 40 Teile Benzol werden hinzugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur
gerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei
erhält man a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid,
Smp. 138° C.
Eine Mischung aus 3 Teilen <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure
und 16 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem
Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise
zu einer bei 10 bis 2O0C gerührten Mischung aus 1 Teil
Methylamin-hydrochlorid, 20 Teilen Benzol und 25 Teilen einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung
zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und die Benzolschicht wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60 bis 8O0C)
und dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man N-Methyl-«-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid,
Smp. 1060C.
Eine Mischung aus 5 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure
und 25 Teilen Thionylchlorid wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das
überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in
20 Teilen Benzol gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer bei 10 bis 200C gerührten Mischung aus
2,5 Teilen Methylglycinat-hydrochlorid, 30 Teilen Benzol und 35 Teilen einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die Benzolschicht
abgetrennt, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird dreimal aus Cyclohexan
umkristallisiert, Man erhält N-Methoxycarbonylmethyla-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionamid,
Smp. 96° C.
Es werden 0,9 Teile einer wässerigen 2 n-Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 0,6 Teilen N-Metho-
xycarbonylmethyl-a-^p-chlorphenytybenzyloxyj-amethylpropionamid
in 20 Teilen Methanol zugegeben,
609 527/509
und die Lösung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zu 100 Teilen Wasser zugegeben.
Die Mischung wird mit konzentrierter wässeriger Salzsäure bei 15 bis 2O0C angesäuert, und das Gemisch
wird gefiltert. Der feste Rückstand wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält N-Carboxymethyl-a-l/Kp-chlorphenylJbenzyloxyJ-a-methylpropionamid,Smp.
143° C.
Beispiel 10 w
Eine Lösung von 3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure
in 40 Teilen Tetrahydrofuran wird zu einer bei 10 bis 20° C gerührten Lösung
von 0,45 Teilen Diazoäthan in 40 Teilen Äther zugegeben. Die Lösung wird über Nacht auf Umgebungstemperatur
gehalten und dann nacheinander mit wässeriger 2 η-Salzsäure, wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige
Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält Äthyl-<x-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-amethylpropionat,
Sdp. 175°C/0,3 Torr, Smp. 46 bis 47° C.
Es wird 1,0 Teil einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl zu einer bei 5 bis 10° C gerührten
Lösung von 3 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-
methylpropionsäure in 25 Teilen Dimethylformamid zugegeben. Dann läßt man die Mischung auf Umgebungstemperatur
kommen, worauf die Mischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann
werden 1,45 Teile 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid
hinzugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden auf 950C erwärmt, abgekühlt und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 Teilen Wasser verrührt, und die
Mischung wird zweimal mit je 80 Teilen Äther extrahiert. Die zusammengebrachten ätherischen Extrakte
werden mit wässeriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck
destilliert. Man erhält 2-Dimethylaminoäthyl-a-[4-(pchlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionat,
Sdp.
200° C/0,4 Torr.
Beispiel 12
Eine Mischung aus 2,0 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure
und 10 Teilen Thionylchlorid wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem
Druck abgedampft, und eine Lösung von 0,63 Teilen 2-Äthoxyäthanol in 20 Teilen Pyridin wird
hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten auf 95° C erwärmt und dann in 150 Teilen Eiswasser eingegossen.
Die Mischung wird zweimal mit je 40 teilen Benzol extrahiert, und die zusammengebrachten Benzolextrakte
werden nacheinander mit wäßriger 2 n-Salzsäure, wäßriger 0,5 n-Natriumhydroxidlösung und Wasser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand
wird mit 40 Teilen siedenden Petroläther (Sdp. 60-80° C) extrahiert, und der Extrakt wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck
destilliert. Man erhält 2-Äthoxyäthyl-«-[4-(p-chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionat,
Sdp. 195°C/0,l Torr.
Beispiel 13
Eine Mischung aus 1,15 Teilen 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol und 1,5 Teilen Thionylchlorid wird 5 Minuten
auf 60° C erwärmt, und das überschüssige Thionylchlorid wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der
Rückstand wird in 5 Teilen Aceton gelöst, und dieser Lösung wird eine Lösung von 0,8 Teilen Natriumiodid in
5 Teilen Aceton zugegeben. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus einem
Gemisch aus 4-(p-chlorbenzyl)-benzyljodid und Natriumchlorid.
Es werden 0,24 Teile einer 50% igen Dispersion von Natriumhydrid in öl zu einer Lösung von 0,6 Teilen
Äthyl-a-hydroxy-a-methylpropionat in 10 Teilen Benzol
zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Diese Mischung wird der vorstehend erwähnten
Mischung, die 4-(p-Chlorbenzyl)benzyljodid enthält, zugesetzt, und das Gemisch wird 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und dem Rückstand werden 20 Teile
Äthanol, 2 Teile Wasser und 0,5 Teile Natriumhydroxid zugegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit 100 Teilen Wasser
zum Sieden erhitzt, und die Mischung wird nach Zugabe von 10 Teilen eines Filtermaterials gefiltert. Das Filtrat
wird abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und der Rückstand wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Sdp. 60-80° C) umkristallisiert. Man erhält a-[4-(p-Chlorbenzyl)-benzyloxy]-«-methylpropionsäure,
Smp. 96° C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol kann wie folgt hergestellt werden:
Gasförmiges Chlor wird 6 Stunden durch 310 Teile 4-Chlor-4'-methylbenzophenon, das bei 135° C von einer
elektrischen 500-Watt-Lampe beleuchtet wird, so lange durchgeblasen, bis eine Gewichtserhöhung von 43 Teilen
erreicht wird. Die Mischung wird abgekühlt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei
erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylchlorid, Smp. 103° C.
Eine Mischung aus 9 Teilen 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylchlorid,
9 Teilen Natriumacetat und 30 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden auf 8O0C erhitzt, wonach 30
Teile Wasser hinzugegeben werden. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird aus Cyclohexan
umkristallisiert. Dabei erhält man 4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat,
Smp.98° C.
Eine Lösung von 136 Teilen wasserfreien Aluminiumchlorids in 400 Teilen Äther wird während 15 Minuten
zu einer bei 1O0C gerührten Mischung aus 19 Teilen
Lithiumaluminiumhydrid und 1500 Teilen Äther zugegeben.
Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 100C gebracht, wonach eine Lösung von 87 Teilen
4-(p-Chlorbenzoyl)benzylacetat in 200 Teilen Äther während 20 Minuten hinzugegeben wird. Die Mischung
wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt, dann auf 100C gebracht, wonach 50 Teile Äthylacetat
sorgfältig hinzugegeben, werden. Die Mischung wird in
verdünnte wäßrige Schwefelsäure eingegossen, und die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewä-
sehen und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird zusammen mit 1000 Teilen Äthanol,
100 Teilen Wasser und 20 Teilen Natriumhydroxid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit
Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird aus Petroläther (Sdp. 60-80° C) umkristallisiert. Man erhält 4-(p-Chlorbenzyl)benzylalkohol,Smp.78°C.
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wird wiederholt mit ίο werden. Man erhält <x-[4-(p-Chlorphenyl)benzylder
Abweichung, das anstatt 6,6 Teile Äthyl-oc-hydroxy- oxy]propionsäure, Smp. 133° C.
a-methylpropionat 5,2 Teile Methyllactat verwendet
Eine Mischung aus 100 Teilen Calcium-«-[4-(p-Chlorphenyl)-benzyloxy]-a-methylpropionat,
94 Teilen Maisstärke, 45 Teilen Alginsäure und 3,5 Teilen Magnesiumstearat wird zu Klumpen gepreßt, die dann in Körnchen
zerbrochen werden. Die Körnchen werden durch ein 8er Maschengitter durchgeleitet, wonach 3,5 Teile
Magnesiumstearat hinzugegeben werden. Die Mischung wird dann zu Tabletten gepreßt, die zu therapeutischen
Zwecken oral verabreicht werden können.
Eine Mischung aus 100 Teilen a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure,
94 Teilen Maisstärke und 3 Teilen Magnesiumstearat wird zu Klumpen
gepreßt. Die Klumpen werden in Körnchen zerbrochen, die dann durch ein 8er Maschengitter geleitet werden.
Die Körnchen werden dann mit einer ausreichenden Menge von einer Lösung von 15 Teilen Schellack und 5
Teilen Lebertran in 800 Teilen Äthylalkohol überzogen. Anschließend werden 3 Teile Magnesiumstearat hinzugegeben,
wonach die Körnchen zu Tabletten gepreßt werden, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht
werden können.
Die bei den Beispielen 15 und 16 angewandte a-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-«-methylpropionsäure
bzw. deren Salze können jeweils durch eine gleiche Menge von irgendeinem der beschriebenen Wirkstoffe
ersetzt werden. Dabei erhält man ebenfalls pharmazeutische Massen, die zu therapeutischen Zwecken oral
verabreicht werden können.
Beispiel 17 Eine Mischung aus 50 Teilen Äthyl-«-[4-(p-chlorphe-
nyl)-benzyloxy]-«-methylpropionat, 203,5 Teilen Lactose,
9 Teilen Alginsäure, 15 Teilen Maisstärke und 45 Teilen einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung wird zu
einem Granulat verarbeitet und durch ein 16er Maschengitter geleitet. Die Körnchen werden bei 50 bis
55°C getrocknet und durch ein 20er Maschengitter
45 geleitet, wonach 15 Teile Maisstärke und 3 Teile Magnesiumstearat hinzugegeben werden. Die Mischung
wird dann zu Tabletten gepreßt, die dann zu therapeutsichen Zwecken oral verabreicht werden
können.
Claims (3)
- Patentansprüche: I. BenzyloxycarbonsäLiren und deren Derivate der allgemeinen Formel-CH2- O · CR1R2- COXworin Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder ÄtHylreste und X eine OH-, OR3- oder NHR4-Gruppe bedeuten, wobei R3 ein nicht substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylrest substituiert ist und R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Carbonsäuren.
- 2. «-[4-(p-Chlorphenyl)benzyloxy]-a-methylpropionsäure.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2819866 | 1967-05-30 | ||
| DEJ0033909 | 1967-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1618568C3 true DE1618568C3 (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1618568B2 (de) | Benzyloxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2445584C3 (de) | L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2508895A1 (de) | Salze von phenylalkancarbonsaeuren mit basischen aminosaeuren | |
| DE2414680C2 (de) | Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2164919A1 (de) | Hypolipidaemisch wirksame imidazolyl-(2)carbinole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1645971C3 (de) | (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung | |
| DE2310031B2 (de) | 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester | |
| DE1620442C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Acylindolverbindungen | |
| DE2616616A1 (de) | 1-(triarylalklyl)-4-phenylpiperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| CH627745A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen. | |
| DE2941288C2 (de) | ||
| AT391689B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen | |
| DE1932389B2 (de) | Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1618568C3 (de) | Benzyloxy car bonsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1960910A1 (de) | Neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsaeuren und Carbonsaeurederivate | |
| DE2434919C2 (de) | Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung | |
| DE2038628C3 (de) | N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2640884A1 (de) | Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2722657A1 (de) | Essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2804293A1 (de) | Alpha-aryl-gamma-oxo-isovaleriansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2412388A1 (de) | Dibenzothiophenderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1902694C3 (de) | 2- (3-Trifluormethylanilino) -nicotin-säureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1493513C3 (de) | Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate | |
| DE1921651A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren | |
| DE3016616C2 (de) | 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylönanthat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |