DE2434919C2 - Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung - Google Patents

Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R' einen Ci _r Alkylrest darstellt. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Ci-3-Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und Y die Gruppe C = O oder eine Kohlenstoff-Schwefel-Einfachbindunj: bedeuicn.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer substituierten Thiobenzoesäure oder eines substituierten Thiophenols mit einem Phosphin- oder Phosphit-Goldhalogenid. beispielsweise Triäthvlphosphin-Gold(l)-ehlorid. in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder wäßrigem Äihanol, bei Temperaturen von etwa 25°C hergestellt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 Stunde. Wenn der Res! R2 eine Carboxylgruppe bedeutet, wird das Reaktionsgemisch angesäuert und die freie Säure in Freiheit gesetzt. Die entstandenen Phosphin- oder Phosphit-Goldkomplexe
Tabelle
werden nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Chromatographie, gereinigt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phosphin- und Phosphit-Goldhalogenide werden durch Umsetzen einer Lösung von Gold(I)-chlorid bei Temperaturen von —10 bis — 5°C mit dem entsprechenden Phosphin oder Phosphit hergestellt Die Gold(I)-chloridlösung wird ihrerseits durch Umsetzen von Thiodiglykol und Goldsäurechlorid-trihydrat in wäßrigem Äthanol hergestellt. Andere Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte sind in J. Chem. Soc London, 1937, S. 1828 und ibid. 1940, S. 1235 sowie in Australian J. Chtm., Bd. 19 (1966), S. 547 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut verträglich und können auch oral verabfolgt werden.
Die Herstellung von Triäthylphosphin-(phenylthio)-gold ist in Australian J. Chem.. Bd. 19 (1966). S. 539 beschrieben. Die Benzoylderivate und substituierten Phenylderivate sind jedoch nicht bekannt. Ferner ist für diese Verbindungsklasse keine pharmakologische Aktivität bekannt.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Polyarthritis wird durch die Fähigkeit des Arzneistoffs bestimmt, die Adjuvansa.--thritis beim Rattenpfotentest zu unterdrücken. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Hemmung der Entwicklung einer Adjuvansarthritis bei Ratten bei Tagesdosen von bereits 10 mg pro kg Körpergewicht. Von besonderer Bedeutung ist, daß signifikante Serumspiegel von Gold nach oraler Verabfolgung dieser Mengen erhalten werden.
Die Adjuvansarthritis bei Ratten wird durch eine einzige Injektion von 0,75 mg einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinöl in die linke Rattenhinterphote erzeugt. Die Sofortreaktion zeigt sich durch eine entzündliche Schwellung, die innerhalb von 3 bis 5 Tagen ihr Maximum erreicht (Primärläsion).
Während dieses primären arthritischen Syndroms verlieren die Tiere an Gewicht. Nach etwa 10 Tagen beginnt die sensibilisierte Hinterpfote erneut zu schwellen, die Tiere verlieren nochmals an Gewicht und an der anderen Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohren und am Schwanz entwickeln sich sekundäre entzündliche Läsionen und Granulome. Die Verabfolgung der Verbindungen der !!gemeinen Formel I in der vorstehend angegebenen Dosis, beginnend am Tag der Adjuvansinjektion und während 17 Tagen danach, ausgenommen den 4., 5., 11. und 12. Tag, schützt die Tiere sowol gegen primäre als auch sekundäre Läsionen der Adjuvansarthritis. In der folgenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
Verbindung Orale Dosis Schwellung der Rattenhinterpfote Nicht injizierte
(mg Gold/ Injizierte Pfote Pfote
kg/Tag) Tag 16
Tag 3 Tag 16 I
- 3
Beispiel 1 20 ~ 3 - 2 - 3
Beispiel 2 20 - 4 - 3 - 3
Beispiel 3 20 - 4 - 3 + 16
Kontrollversuch 0 + 16 + 16 NS
Myochrysine 20 NS*) NS
*) NS = nicht signifikant.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in Einheitsdosen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen konfektioniert werden.
Vorzugsweise enthalten die Einheitsdosen 0,5 bis 5 mg, berechnet auf den Goldgehalt, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Alkalimetallsalzes, wenn der Rest R2 eine Carboxylgruppe bedeutet
Als Trägerstoffe kommen feste oder flüssige Stoffe in Frage, wie Lactose, Terra alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Syrup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Die Arzneimittel können ferner Mittel zur verzögerten Wirkstoffabgabe, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs, enthalten.
Die Arzneimittel können in den verschiedensten Formen hergestellt werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffs kann das Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder Granulat in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt oder in Form einer Sublingualtablette hergestellt werden. Der feste Trägerstoff wird im allgemeinen in einer Menge von 25 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verwendet. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs wird das Arzneimittel in Form eines Syrups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines Injektionspräparats oder einer nichtwäßrigen flüssigen Suspension hergestellt.
Die Arzneimittel können oral oder parenteral, vorzugsweise oral verabfolgt werden. Vorzugsweise werden ein- oder zweimal täglich gleiche Dosen verabfolgt. Die Tagesdosis kann etwa 0,5 bis 5 mg, berechnet auf den Goldgehalt, betragen. Nebenwirkungen werden praktisch nicht beobachtet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung
Beispiel 1
Triäthylphosphin-(benzoylthio)-gold
Eine Lösung von 10,0 g (0,08 Mol) Thiodiglykol in 25 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 15,76 g (0,04 Mol)Goldsäurechlorid-trihydrat in 75 ml destilliertem Wasser vermischt. Sobald die leuchtend orangegelb gefärbte Lösung sich fast vollständig entfärbt hat, wird sie auf -5°C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 5,0 g (0,0425 Mol) Triäthylphosphin in 25 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur noch weitere 30 Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf etwa 30 ml eingedampft. Hierbei wird eine zweite Kristallmenge erhalten. Die vereinigten Kristalle werden mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol (2:1) gewaschen und aus Äthanol unter Zugabe von Wasser bis zum Trübungspunkt umkristallisiert. Es wird das Triäthylphosphin-Gold(I)-chlorid in weißen Nadeln von Fp. 85 bis 86° C erhalten.
Eine Lösung von 0,69 g (0,005 Mol) Thiobenzoesäure in 10 ml Äthanol wird mit 0,?8 g (0,005 Mol) Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol und sodann mit 1,75 g (0,005 Mol) Triäthylphosphin-Gold(I)-chlorid in 25 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 250C unter Stickstoff gerührt, sodann filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform aufgenommen und an 50 g Kieselgel mit Benzol und mit einem Gemisch aus Benzol und Methanol (1 : 1) als Laufmittel Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 68 bis 700C schmilzt
Beispiel 2
Triäthylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold
Eine Lösung von 0,400 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml eines Gemisches gleicher Teile Äthanol und Wasser wird mit 0,77 g (0,005 Mol) o-Mercaptobenzoesäure in 20 ml Äthanol und hierauf mit 1,75 g (0,005 Mol) Triäthylphosphin-Gold(I)-chlorid in 20 ml eines Gemisches gleicher Teile Äthanol und Chloroform versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 25° C unter Stickstoff gerührt, sodann filtriert und das Filtrat mit 6 ml einer 1 η Essigsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Die saure Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom Fp. 109,5 bis 110° C.
Beispiel 3
Triätrr;lphosphin-(2-aminophenylthio)-gold
Eine kalte Lösung von 2,52 g (0,02 Mol) 2-Aminolhiophenol in 20 ml Äthanol wird mit 0,80 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und sodann mit 7,0 g (0,02MoI) Tnäthylphosphin-GoldiO-chlorid in 40 ml Äthanol versetzt. Es bildet sich augenblicklich eine weiße Fällung. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25"C unter Stickstoff gerührt. Sodann wird die Fällung abfiltriert und aus Methanol umkristaliisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 87 bis 88,5° C.
)■> B e i s ρ i e 1 4
Triisopropylphosphin-(benzoylthio)-gold
Eine Lösung von 11,82 g(0,03 Mol)Goldsäurechloridtrihydrat und 1,9 g (0,065 Mol) Thiodiglykol in 100 ml
<«> eines Gemisches von Wasser und Äthanol (3 :2) wird gerührt, bis die Eigenfarbe der dreiwertigen Goldverbindung verschwunden ist. Die nahezu farblose Lösung wird auf eine Temperatur von unter —5° C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 5,6 g
5 (0,035 Mol)Triisopropylphosphin in 20 ml Äthanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Volumen des Gemisches mit einem Gemisch gleicher Volumenteile Wasser und Äthanol auf 250 ml gebracht. Danach wird das Gemisch 45 Minuten in der Kälte gerührt.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch von Äthanol und Wasser (1 : 2) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann werden die Kristalle in Äthanol suspendiert und durch Zusatz einer ausreichenden Menge Methylenchlorid gelöst. Die trübe Lösung wird vom suspendierten Gold abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält Triisopropylphosphin-GoId(I)-chlorid in weißen Kristallen vom Fp. 184 bis 186° C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triiso-
*>" propylphosphin-Gold(I)-chIorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
Trimethylphosphin-(benzoylthio)-gold
Eine Lösung von 2,44 g (0,02 Mol) Thiodiglykol in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 3,98 g
(0,01 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrat in 25 ml destilliertem Wasser versetzt Sobald sich die orangegelb gefärbte Lösung vollständig entfärbt hat, wird sie auf —15° C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 760 mg (0,01 Mol)Trimethylphosph;n in 10 ml Methanol tropfenweise und unter Rühren versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei -15° C gerührt anschließend das Produkt abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird eine zweite ICristallausbeute erhalten. Die Kristalle werden vereinigt mit einem kalten Gemisch aus Wasser und Methanol (2 :1) sowie mit Wasser gewaschen. Man erhält das Tromethylphosphin-Gold-(I)-chlorid vom F. 228 bis 229° C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosphin-Gold(I)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6 Triphenylphosphin-(benzoylthio)-gold
4,0 g (0,01 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit 2,44 g Thiodiglykol in einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1:2) zum Gold(l)-chlorid reduziert. Nach dem Abkühlen der Lösung in einem Eisbad wird unier Rühren eine kalte Lösung von 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in möglichst wenig Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, und sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit kaltem wäßrigen Äthanol und Eiswasser gewaschen und getrocknet, man erhält das Triphenylphosphin-Gold(I)-chlorid von Fp. 242 bis 2430C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge TriphenyIphosphin-Gold(!)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7 Triäthylphosphit-(benzoylthio)-gold
5,9 g (0,015MoI) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit 3,7 g (0,03 Mol) Thiodiglykol in einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1 :2) zum Gold(I)-chlorid reduziert. Die erhaltene Lösung wird auf -10=C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 3,72 g (0,02 Mol) Triäthylphosphit in 20 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -10°C gerührt, danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck und ohne Wärmezufuhr abdestilliert und der wasserhaltige Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft Es hinterbleibt das triäthylphosphit-Gold(I)-chlorid als öl.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triäthylphosphit-Gold(!)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
Trimethylphosphit-(benzoylthio)-gold
4,0 g (0,01 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrai werden mit 2,44 g Thiodiglykol in einem Gemisch von Wasser und Methanol (1 : 2) zum Gold(I)-chlorid reduziert Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit einer kalten Lösung von 1,5 g Trimethylphosphit ir. IO ml Methanol versetzt. Die Zugabe erfolgt unter Stickstoff als Schutzgas. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, sodann filtriert und der Filterrückstand mit kaltem wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 5 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 10 m! Methanol verdünnt und durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das ausgefällte Trimethylphosphit-Gold(l)-chlorid schmilzt bei 99 bis 100° C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosphit-Gold(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile miteinander vermischt:
Bestandteile mg/Tablette
S-Triäthylphosphin-(2-carboxyphenyl- 5
thio)-gold
Calciumsulfat-dihydrat 150
Rohrzucker 25
Stärke 15
Talcum 5
Stearinsäure 3
Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und der Arzneistoff werden gründlich miteinander vermischt und mit heißer lOprozentiger Gelatinelösung granuliert. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb Nr. 6 unmittelbar auf Trockenböden passiert. Das erhaltene Granulat wird bei 50° C getrocknet, sodann durch ein Sieb Nr. 20 passiert, mit der Stärke, dem Talcum und der Sterinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt.
In ähnlicher Weise können andere S-Phosphin- oder S-Phosphit-Gold-Komplexe zu Tabletten verarbeitet werden.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenulen der allgemeinen Fcrrnel I
(RV > Au—S-Y
in der R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppc bedeutet, Y eine Kohlenstoff-Schwefel-Einfachbindung oder die Gruppe C = O und R2 ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder COOM-Gruppe darstellt, wenn Y die C = O-Gruppe bedeutet, oder eine Amino- oder COOM-Gruppe darstellt, wenn Y eine Kohlenstofl-Schwefel-Einfachbindung bedeutet und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation ist.
2.Triäthylphosphin-(benzoylthio)-gold.
3.Triäthylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold.
4. Triäthylphosphin-(2-aminophenylthio)-gold.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 bei der Behandlung von Polyarthritis.
DE2434919A 1973-07-23 1974-07-19 Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung Expired DE2434919C2 (de)

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