DE2434919A1 - Phosphin- und phosphit-goldkomplexe von mercaptobenzoesaeure und substituierten thiophenolen und arzneimittel - Google Patents

Phosphin- und phosphit-goldkomplexe von mercaptobenzoesaeure und substituierten thiophenolen und arzneimittel

Info

Publication number
DE2434919A1
DE2434919A1 DE2434919A DE2434919A DE2434919A1 DE 2434919 A1 DE2434919 A1 DE 2434919A1 DE 2434919 A DE2434919 A DE 2434919A DE 2434919 A DE2434919 A DE 2434919A DE 2434919 A1 DE2434919 A1 DE 2434919A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
gold
chloride
triethylphosphine
phosphine
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2434919A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2434919C2 (de
Inventor
Blaline Mote Sutton
Joseph Weinstock
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
SmithKline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Corp filed Critical SmithKline Corp
Publication of DE2434919A1 publication Critical patent/DE2434919A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2434919C2 publication Critical patent/DE2434919C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5045—Complexes or chelates of phosphines with metallic compounds or metals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

19. Juli
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT
u.Z.: K 905 (Vo/ko)
Case: SUTTON-WEINSTOCK CASE k
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania (V.St.A.)
8 MÖNCHEN 86, SIEBERTSTRASSE 4 PHONE: 474075
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D
11 Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Mercaptobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und Arzneimittel "
Priorität: 23. Juli 1973, V.St.A., Nr. 38I 832
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer substituierten Thiobenzoesiinre oder eines substituierten Thiophenols mit einem Phosphin- oder Phosphit-Goldhalogenid, beispielsweise Triäthylphospbin-Gold(l)-chlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliutuhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder wäßrigem Äthanol, bei Temperaturen von etwa 25 C hergestellt. Die Reaktionszeit be-
trägt etwa 1 Stunde, Wenn der Rest R eine Carboxylgruppe bedeutet, wird das Reaktionsgemisch angesäuert und die freie Säure in Freiheit gesetzt. Die entstandenen Phosphin- oder
509807/1207
Phosphit-Goldkomplexe werden nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Chromatographie, gereinigt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phosphin- und Phosphit-Goldhalogenide werden durch Umsetzen einer Lösung von GoId(I)-chlorid bei Temperaturen von -10 bis -5 C mit dem entsprechenden Phosphin oder Phosphit hergestellt. Die Gold(l)-chloridlösung wird ihrerseits durch Umsetzen von Thiodiglykol und Gold— säurechlorid-trihydrat in wäßrigem Äthanol hergestellt. Andere Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte sind in J.
ibid.
Chem. Soc., London, 1937, S. 1828 und/[92K), S. 1235 sowie in
Australian J. Chem., Bd. 19 (1966), S, 5^7 beschrieben.
Es sind bereits einige Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe bekannt, die sich zur Behandlung· von Polyarthritis eignen. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie nur parenteral verabfolgt werden können« ¥egen der geringen Verträglichkeit
ist übei"dies ihre Anwendung begrenzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben den Vorzug, daß sie besser verträglich sind und auch oral verabfolgt werden können.
Die Herstellung von S-Triäthylphosphin-(thiophenyl)-gold ist
in Australian J. Chem., Bd, 19 (1966), S. 539 beschrieben.
Die Benzoylderivate und substituierten Phenylderivate sind jedoch nicht bekannt. Ferner ist für diese Verbindungsklasse
koine pharmakologische Aktivität bekannt.
509807/1207
Die "Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Polyarthritis wird durch, die Fähigkeit des Arzneistoffs bestimmt, die Adjuvansarthritis beim Rattenpfotentest zu unterdrücken. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine starke Hemmung der Entwicklung einer Adjuvans— arthritis bei Ratten bei Tagesdosen von bereits 10 mg pro kg Körpergewicht. Von besonderer Bedeutung ist, daß signifikante Serumspiegel von Gold nach oraler Verabfolgung dieser Mengen erhalten werden.
Die Adjuvansarthritis bei Ratten wird durch eine einzige Injektion von 0,75 mg einer Suspension von Mycobacterium butyricum in Paraffinb'l in die linke Rattenhinterpfote erzeugt. Die Sofortreaktion zeigt sich durch eine entzündliche Schwellung,
yen .
die innerhalbI 3 bis 5 Tagen ihr Maximum erreicht (Primärläsion), Tährcnd dieses primären arthritischen Syndroms verJio3-on lic Tiere an Gewicht. Nach etwa 10 Tagen beginnt die sensib? "* lsi er-
nochmaLS1
te Hinterpfote erneut zu schwellen, die Tiere verli enen/an Gewicht und an der anderen rechten Hinterpfote, den Vorderpfoten, Ohrf 1H und am Schwanz entwickeln sich sekundärο entzündliche Läsionen und Granulome. Die Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der vorstehend angegebenen Dosis, beginnend am Tag der Adjuvansinjektion und während 17 Tagen danach, ausgenommen den h,t 5·» 1-1« und 12, Tag, schützt die Tiere sowohl gegen primäre als auch sekundäre Läsionen der Ad— juvan 5? arthri t i s.
Die Arzneimittel der Erfindung worden in an sich bekannter
509807/1207
Weise in Einheitsdosen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnung-smitteln und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Vorzugsweise enthalten die Einheitsdosen 0,5 bis 5 mg, berechnet auf den Goldgehalt, einer Verbindung der allgemeinen Formel I
oder ihres Alkalimetallsalzes, wenn der Rest R eine Carboxylgruppe bedeutet.
Als Trägerstoffe kommen feste oder flüssige Stoffe infrage, wie Lactose, Terra alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Syrup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser·, Die Arzneimittel können ferner Mittel zur verzögerten Wirkstoffabgabe, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs, enthalten.
Die Arzneimittel können in den verschiedenstn.n ForrriPii hergestellt werden. Bei Verwendung cinos festen Trögerstoff=; kann das Arzneimittel tablettiert oder als Pulver oder Granulat in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt odor in Form einer Sublingtuil-tablette hergestellt werden. Der fostc Trägorstoff wird im allgemeinen in einer Monge von 25 bis 1000 mg pro Einlief tr-dosi s vorwpndot, Boi Vorwondung eines flüssigen Trägrrstoffs wird das Arzneimittel in Form einer Sy^ms, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, eines Injektionapräparats oder einer niolitwäßrigen flüssigen Suspension hergestellt.
509807/1207
Die Arzneimittel können oral oder parenteral, vorzugsweise oral verabfolgt werden. Vorzugsweise werden ein- oder zweimal täglich gleiche Dosen verabfolgt. Die Tagesdosis kann etwa 0,5 bis 5 mg, berechnet auf den Goldgehalt, betragen. Nebenwirkungen werden praktisch nicht beobachtet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 S-Triäthylphosphin-(thiobenzoyl)-gold
Eine Lösung von 10,0 g (0,08 Mol) Thiodiglykol in 25 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 15,76 g (0,04 Mol) GoIdsäurechlorid-trihydrat in 75 ml destilliertem Wasser vermischt. Sobald die leuchtend orange-gelb gefärbte Lösung sich fast vollständig entfärbt hat, wird sie auf -5 C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 5,0 g (0,0'+25 Mol) Triäthylphosphin in 25 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen "Temperatur noch weitere 30 Minuten gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf etwa 30 ml eingedampft. Hierbei wird eine zweite Kristallmenge erhalten. Die vereinigten Kristalle werden mit einem Gemisch aus Was-
509807/1207
ser und Äthanol (2 : 1) gewaschen und aus Äthanol unter Zugabe von Wasser bis zum Trübungspunkt umkristallisiert. Es wird das Triäthylphosphin-Gold(l)-chlorid in weißen Nadeln vom F. 85 bis 86 C erhalten.
Eine Lösung von 0,69 S (0,005 Mol) Thiobenzoesäure in 10 ml Äthanol wird mit 0,28 g (0,005 Mol) Kaliurahydroxid in 10 ml Äthanol und sodann mit 1,75 g (0*P°5 Mol) Triäthylphosphin-GoId(I)-chlorid in 25 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 25°C unter Stickstoff gerührt, sodann filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in 20 ml Chloroform aufgenommen und an 50 g Kieselgel mit Benzol und mit einem Gemisch aus Benzol und Methanol (1 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 68 bis 700C schmilzt.
Beispiel 2 S-Triäthylphosph:i n-(2-carboxyphenyl thi ο ) -gold
Eine Lösung von 0,^00 g (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml eines Gemisches gleicher Teile Äthanol und Wasser wird mit O177 S (0,005 Mol) o-Mercaptobenzoesäure in 20 ml Äthanol und hierauf mit 1,75 tf (θ,ΟΟ5 Mol) Triäthylphosphin-Gold(l)-chlorid in 20 ml eines Gemisches gleicher Teile Äthanol, und Chloroform versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 25 C unter Stickstoff gerührt, sodann filtriert und das Filtrat mit 6 ml einer 1 η Essigsäure auf einen pH-Wert von 5»5 eingestellt.
509807/1207
Die saure Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung' wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom F. 109,5 bis 110°C.
Beispiel 3 S-Triäthylphosphin—(2-aminophenylthio)-gold
Eine kalte Lösung von 2,52 g (0,02 Mol) 2-Aminothiophenol in 20 ml Äthanol wird mit 0,80 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und sodann mit 7,0 g (0,02 Mol) Triäthylphosphin- ~ Gold(l)-chlorid in k0 ml Äthanol versetzt. Es bildet sich augenblicklich eine weiße Fällung. Das Reaktionsgern!sch wird 1 Stunde bei 25 C unter Stickstoff gerührt. Sodann wird die Fällung abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, Man erhält die Titelverbindung vom F. 87 bis 88,5°C.
Beispiel h S-Triisopropylphosphin-(thiobenzoyl)~gold
Eine Lösung von 11,82 g (0,03 Mol) Goldsäurochlorid-trihydrat ■ und 1,9 g (0,065 Mol) Thiodiglykol in 100 ml eines Gemisches von Wasser und Äthanol (3 ; 2) wird gerührt, bis die Eigenfarbe der dreiwertigen Goldverbindung verschwunden ist. 7)ie nahezu farblose Lösung wird auf eine Temperatur von unter -5 C abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 5» 6 g (θ,ΟΤ5 Mol) Triisopropylphosphin in 20 ml Äthanol tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Volumen des Gemisches
509807/1207
mit einem Gemisch gleicher Volumenteilc Wasser und Äthanol auf 25O ml gebracht. Danach wird das Gemisch 45 Minuten in der Kälte gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch von Äthanol und Fasser (1 : 2) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann werden die Kristalle in Äthanol suspendiert und durch Zusatz einer ausreichenden Menge Methylenchlorid gelöst. Die trübe Lösung wird vom suspendierten Gold abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält Triisopropylphosphin-Gold(l)-chlorid in weißen Kristallen vom F. 184 bis 186°C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triisopropylphosphxn-GoId(I)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triisopropylphosphin-GoId(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 2 wird das S-Triisopropylphosphin—(2—carboxyphenylthiο)-goId erhalten.
In ähnlicher Weise wird bei Verwendung erincsr äquivalenten Mnnge Triisopropylphosphin-Gold (l)--chlorid ϊπι Verfahren von Beispiel 3 das S-Triisopropylphosi>hin-(2-amlnophenylthio)-gold erhalten.
Be-is ρ iel 6 S-Trimethylphosphin-(thiobenzoyl)-gold
Eine Lösung von 2,44 g (0,02 Mol) Thiodiglykol in 15 ml L
509807/1207
Methanol wird mit einer Lösung von 3»98 g (0,01 Mol) Gold— säurechlorid-trihydrat in 25 ml destilliertem Wasser versetzt. Sobald sich die orange-gelb gefärbte Lösung fast vollständig entfärbt hat, wird sie auf -15 C abgekühlt und mit einer ebenso kalten' Lösung von j6o mg (0,01 Mol) Trimethylphosphin in 10 ml Methanol tropfenweise und unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei —15 C gerührt, anschließend das Produkt abfiltriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird eine zweite Kristallausbeute erhalten. Die Kristalle werden veroinigt, mit einem kalten Gemisch aus Wasser und Methanol (2 : 1) sowie mit Wasser gewaschen. Man erhält das Trimcthylphosphin-GoId(i)-chlor.id vom F. 228 bis 229°C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosphin-Go]d(i)-chlorid im Vorfahren von Beispiel 1 wird die Ti to!verbindung erhalten.
Beispiel 7
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethy]phosphin-Gold(l)-chloi"id im Verfahren von Beispiel 2 wird das S-Trimethylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold erhalten.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosphln-Gold(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 3 wird das S-Trinie thy !phosphin— (2-aminopheny] thio)-gold erhalten.
509807/1207
Beispiele S-Triphenylphosphin-(thiobenzoyl)-gold
4,0 g (0»0T Mol) Gpldsäurechlorid-trihydrat werden mit 2,hh g Thiodiglykol in einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1 : 2) zum Gold(i)-chlorid reduziert. Nach dem Abkühlen der Lösung in einem Eisbad wird unter Rühren eine kalte Lösung von 2,6.2 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in möglichst wenig Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, und sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit kaltem wäßrigenjÄthanol und Eiswasser gewaschen und getrocknet". Man erhält das Triphenylphosphin-Gold(l)-chlorid vom F. 2^2 bis 243°C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphenylphosph:in-Gold(l)—chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titel vor·- bindung erhalten,
Beispiel 9
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphenylphosphin-Gold(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 2 wird das S-'JViphenylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold erhalten.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphon.ylph.osph:in-GoId(i)-chlorid im Verfahren von Beispiel 3 wird das S-Triphenyl phosphin-(2-aminophenylthiο)-gold erhalten.
509807/1207
Beispiel 10 S~Triätlrylphosphin- (2-aminothiobenzoyl) -gold
Bei Vervendung einer äquivalenten Menge Thioanthranilsäure (vgl. US-PS 3 123 631) im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten0
Beispiel 11
Bei der Umsetzung von Thioanthranilsäure und Triisopropyl— phosphin-Gold(l)-chlorid gemäß Beispiel 1 wird das S-Triisopropylphosphin-(2-aminothiobenzoyl)-gold erhalten.
In ähnlicher Weise wird das S~Trimethylphosphin-(2-aminothiobonzoyl)-gold bei der Umsetzung von Thioanthranilsäure mit Trimethylphosphin-Gold(l)-Chlorid erhalten.
In ähnlicher Weise erhält man bei der Umsetzung von Thioanthranil^änre mit Triphenylphosphin-Gold(l)-chlorid das S~Triphcnylphosphin-(2-aminothiobenzoyl)-gold.
.Beispiel 12 S—Triäthy!phosphin-(2-carboxythiobenzoyl)-gold
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Monothiophthalsäure (vgl. J. Indian Chem. Soc, Bd. 5 (1928), S. 397) im Verfahren von Beispiel 2 wird die Titolverbindung erhalten.
509807/ 1207
Beispiel 13
Bei der Umsetzung von Monothiophthalsäure mit Triisopropylphosphin-Gold(l)-chlorid gemäß Beispiel 2 wird das S—Triiso— propylphosphin-(2-carboxythiobenzoyl)-gold erhalten.
In ähnlicher Weise wird aus Monothiqphthalsäure und Trimethylphosphin-Gold(l)-chlorid das S-Trimethylphosphin-(2-carboxythiobenzoyl)-gold hergestellt.
Bei der Umsetzung von Monothiophthalsäure mit Triphenylphosphin-Gold(l)-chlorid wird das S-Triphenylphosphin-(2—carboxythiobenzoyl)-gbld erhalten,
Beispiel 1 4
Nach dem in J, Chem. Soc., London, 1937» S. 1828, beschriebenen Verfahren werden Trialkylphosphin-Gold(l)-jodid-Komplexe, beispielsweise das Triäthy3phosphin-Gold(l)-jodid, hergestellt.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triäthylphosphin-GoId(I)-jodid im Verfahren von Beispiel 1 wird das S-Triäthyl— phosphin-(thiobcnzoyl)-gold erhalten.
In ähnlicher Weise werden nach dem in J. Chem. Soc., London, 19^0, S. 1235, beschriebenen Verfahren Trialkylphosphin-GoId(i)-bromide, beispielsweise das Triäthylphosphin~Gold(j)-bromid, hergestellt.
Bei Vorwendung einer äquivalenten Menge von Triäthylphosphin-
509807/1207
GoId(I)—bromid im Verfahren von Beispiel 1 wird ebenfalls das S-Triäthylphosphin-(thiobenzoyl)-gold erhalten.
Andere Phosphin-Gold-Komplexe der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden Phosphin-Gold(l)-jodiden und -bromiden hergestellt werden.
Beispiel 15 S-Triäthylphosphit—(thiobenzoyl)-gold
5» 9 S (0,015 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit 3» 7 g (0,03 Mol) Thiodiglykol in einem Gemisch von Wasser und Äthanol (1 : 2) zum Gold(l)-chlorid reduziert. Die erhaltene Lösung wird auf -10 G abgekühlt und mit einer ebenso kalten Lösung von 3,72 g (0,02 Mol) Triäthylphosphit in 20 ml Äthanol tropfenweise und tintoi- Rühren versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei -10 C gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck und ohne Wärmezufuhr abdestilliert und der wasserhaltige Rückstand mit Mcthylenchlorid extrahiert. Dor Methylonchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselsäure chromatography och gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt das Triäthylphosphit-Gold(l)-Chlorid als Öl.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triäthylphosphit-GoId(l)-Chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titolverbindung erhalten.
509807/1207
Beispiel 1 6
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triäthylphosphit— Gold(i)-chloric! im Verfahren von Beispiel 2, 3, 10 und 12 wird das S-Triäthylphosphit-(2-carboxyphenylthio)-gold, S-Triäthylphosphit-(2-aminophonylthio)-gold, S-Triäthylphosphit-(2-aminoth.iobenzoyl)—gold bzw. das S-Triäthyl— phosphit-(2-carboxythiobenzoyl)-gold erhalten.
Beispiel' 17 S-Trimethylphosphit-(thiobenzoyl)-gold
,4,0 S (°»01 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit 2,44 g Thiodiglykol in einem Gemisch von ¥asser und Methanol (1 : 2) zum GoId(I)— chloric! reduziert. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit einer kaiton Lösung von 1,5 g Trimethylphosphit in 10 ml Methanol versetzt. Die Zugabo erfolgt unter Stickstoff als Schutzgas» Das Reaktionsgomisch wird weitere 30 Minuten gerührt, sodann filtriex-t und der Filterrückstand mit kaltem wäßrigemMethanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 5 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 10 ml Methanol verdünnt und durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das ausgefällte Trimethylphosphit-GoId(l)-Chlorid schmilzt bei 99 bis 100°C.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosphit-Gold(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titel-
509807/1207
verbindung erhalten.
Beispiel 18
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Trimethylphosph.it-Gold(l)-chlorid im Verfahren der Beispiele 2,3,10 und 12 werden folgende Phosphit-Gold-Komplexe erhalten: S-Trimethylphosphit-(2-carboxyphenylthio)-gold S-Trimethylphosphit-(2-aminophenylthio)-gold S-Trimethylphosphit-(2-aminothiobenzoyl)-gold S-Trimethylphosphit-(2-carboxythiobenzoyl)-gold.
Beispiel 19 S-Triphenylphosphit-(thiobenzoyl)-gold
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphenylphosphit im Verfahren von Beispiel 15 wird das Triphenylphosphit-Gold(l)-chlorid erha3.tens
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphenylphosphit— Gold(l)-chlorid im Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelvorbindung erhalten.
Beispiel 20
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Triphenylphosphit— Gold(l)-chlorid in den Vorfahren der Beispiele 2,3,10 und worden folgende Phosphit-Golcl-KOmpl nxe erhalten:
509807/1207
S—Triphenylphosph.it—(2—carboxyphenylthi o)-gold S-Triph.enylphosph.it- ( 2-aminophenylthio) -gold S-Triphenylphosphit-(2-aminothiobenzoyl)-gold S-Triphenylphosphit-(2-ca.rboxythiobenzoyl)-gold.
Beispiel 21
Zur Herstellung von Tabletten werden die nachstehend aufgeführten Bestandteile miteinander vermischt:
Bestandteile
S-Triäthylphosphin-(2-carboxy-
phenylthio ).-gold
Calciumsulfat-dihydrat
Rohrzucker -
Stärke .-■-.-Talcum
S t carins äure
mg/Tablette
150 25 15
Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und der Arznei st off τ/orden gründlich miteinander vermischt und mit heißer lOpiOzenti^nr Gelatinelösung granuliert. Dio angefeuchtete Hasse wird durch ein Sieb Nr, 6 unmittelbar auf Trockenböden passiert. Das erhaltene Granulat wird bei 50 G ge tr ο ckri ο t, sodann durch, ein Sieb Nr. 20 passiert, mit der Stärke, dem Talcum und dor Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt, '
In ähnlicher ¥eise können andere S-Phosphin- oder S-Phosplrit-Gold-Komplexe zu Tabletten verarbeitet worden,
&Ö98Ö7/1207

Claims (1)

  1. - 17 Patentansprüche
    1. Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe \von Mercaptobenzoesäure und substituierten Thiophenolen der allgemeinen Formel I
    (R1)
    in der R einen Alkyl— oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cine Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, Y eine Kohlen-
    stoff-Schwefel-Einfachbindung oder die Gruppe C=O und R ein Wasserstoffatom, eine Amino— oder COOM-Gruppe darstellt, wenn Y die C=0-Gruppe bedeutet, oder eine Amino- oder COOM-Gruppe darstellt, wenn Y eine Kohlenstoff-Schwefel-Einfachbindung bedeutet und M ein T'asserstoffatom oder ein Alkalimetallkation · ist.
    2. Verbindimgen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, .
    3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß
    2 «
    R ein Wasserstoffatom und Y die C=0-Gruppe bedeutet.
    k, S-Triäthylphosphin-(thiobenzoyl)-gold.
    5. S-Triäthylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold.
    509807/1207
    - 18 · 6. S-Triäth.ylphosphin-(2-carboxyphenylthio)-gold,
    7· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß R eine Aminogruppe bedeutet und Y eineKohlenstoff-Schwefel-Einfachbindung ist.
    8. S—Triäthylphosphin-(2—aminophenylthio)-gold.
    9· Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509807/1207
DE2434919A 1973-07-23 1974-07-19 Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung Expired DE2434919C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00381832A US3842107A (en) 1973-07-23 1973-07-23 Phosphine or phosphite gold complexes of thiobenzoic acid and substituted thiophenols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2434919A1 true DE2434919A1 (de) 1975-02-13
DE2434919C2 DE2434919C2 (de) 1983-04-14

Family

ID=23506555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2434919A Expired DE2434919C2 (de) 1973-07-23 1974-07-19 Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe von Thiobenzoesäure und substituierten Thiophenolen und ihre Verwendung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3842107A (de)
JP (1) JPS575794B2 (de)
BE (1) BE817872A (de)
CA (1) CA1040643A (de)
DE (1) DE2434919C2 (de)
FR (1) FR2238499B1 (de)
GB (1) GB1422508A (de)
SE (1) SE7409476L (de)
ZA (1) ZA744277B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165380A (en) * 1977-02-25 1979-08-21 Smithkline Corporation Bis(sulfide)gold(1+) salts
US4171360A (en) * 1978-02-21 1979-10-16 Smithkline Corporation Phosphinegold (I) salts having antiarthritic activity
JPS6077134U (ja) * 1983-10-31 1985-05-29 シャープ株式会社 家屋内警備システムの送信器
US4675427A (en) * 1985-05-20 1987-06-23 Smith Kline Beckman Corporation Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes
US4758589A (en) * 1985-12-23 1988-07-19 Smithkline Beckman Corporation Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes
US5603963A (en) * 1994-07-28 1997-02-18 University Of Cincinnati Method for the treatment of retroviral diseases such as acquired immune deficiency syndrome utilizing (pseudo)halogen complexes of gold(1)
JP6875018B2 (ja) 2019-07-31 2021-05-19 株式会社デンタルアシスト 歯科矯正具

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2238499B1 (de) 1978-07-28
JPS575794B2 (de) 1982-02-01
CA1040643A (en) 1978-10-17
AU7151774A (en) 1976-01-22
FR2238499A1 (de) 1975-02-21
SE7409476L (de) 1975-01-23
JPS5042022A (de) 1975-04-16
BE817872A (fr) 1975-01-20
GB1422508A (en) 1976-01-28
DE2434919C2 (de) 1983-04-14
US3842107A (en) 1974-10-15
ZA744277B (en) 1975-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2445584C3 (de) L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2414680C2 (de) Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1618568B2 (de) Benzyloxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH630069A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cystein-derivaten.
DE2434919A1 (de) Phosphin- und phosphit-goldkomplexe von mercaptobenzoesaeure und substituierten thiophenolen und arzneimittel
DE2625012C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
DE2941288C2 (de)
DE2260138A1 (de) Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate
DE2437147C2 (de) Phosphin- und Phosphit-Goldkomplexe und ihre Verwendung
DE2437146C2 (de) Phosphin-Gold-Chelate und ihre Verwendung
DE2528609A1 (de) Derivate von apovincaminsaeuren
DE1932389B2 (de) Neue 2-Naphthyl-2-methyläthanole und deren Acetate, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0103142A1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
AT343642B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE2726793A1 (de) 2-imino-3-aminothiazolidine
DE3204854A1 (de) 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsaeuren, deren ester und salze, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten, und ihre verwendung
DE2722657A1 (de) Essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1902694C3 (de) 2- (3-Trifluormethylanilino) -nicotin-säureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2061181C3 (de) Antiarthritisch wirkendes Arzneimittel auf der Basis einer Goldverbindung
DE2434920A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von polyarthritis
DE1618568C3 (de) Benzyloxy car bonsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2131616A1 (de) Pharmazeutisches Praeparat
DE2828528A1 (de) 1-oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate
DE2013023A1 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-10 H-I,2-oxazino (3,2-b)(1,3)benzoxazin-10-one

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee