DE2061181C3

DE2061181C3 - Antiarthritisch wirkendes Arzneimittel auf der Basis einer Goldverbindung

Info

Publication number: DE2061181C3
Application number: DE2061181A
Authority: DE
Inventors: Blaine Mote Hatboro Pa. Suton
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1969-12-12
Filing date: 1970-12-11
Publication date: 1981-05-27
Also published as: NL160165B; GB1271906A; IE34764L; DE2061181A1; DE2061181B2; ZA707816B; IL35736A; NL7018126A; FR2081345A1; CA974881A; NL160165C; BE760073A; IE34764B1; IL35736A0; FR2081345B1

Description

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R-P-* AuX

in der R ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, als Arzneistoff sowie üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft neue antiarthritisch wirkende Arzneimittel, die einen Phosphin- oder Phosphit-Goldhaiogenkomplex als aktiven Bestandteil enthalten.

Seit vielen Jahren ist bekannt, daß Goldsalze antiarthritisch wirken. Ihre Verwendbarkeit ist jedoch jn dadurch eingeschränkt, daß sie nur parenteral verabreicht werden können und häufig unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Aus B. Helwig: »Moderne Arzneimittel«, Stuttgart 1967, S. 54 ist ein Handelspräparat »Aurubin®« bekannt, r. das Goldsalze enthält und auf oralem Wege in Form vot Dragees verabreicht wird. Das genannte Präparat wird jedoch, offenbar wegen seiner schädlichen Nebenwirkungen, in den neueren Auflagen der vorstehend angegebenen Fundstelle nicht mehr unter den antiar- m thritisch wirkenden Arzneimitteln aufgeführt (vgl. hierzu die Seiten 73 und 74 aus B. Helwig: »Moderne Arzneimittel«. Stuttgart 1972 - die Nebenwirkungen gehen aus dem Kapitel »Goldpräparate« auf Seite 73 klar hervor). r.

Aufgabe der Erfindung war es. Goldverbindungen enthaltende, antiarthritisch wirkende Arzneimittel zu schaffen, die insbesondere bei oraler Verabreichung aktiv sind und nur in vermindertem Umfang unerwünschte Nebenwirkungen /eigen. Diese Aufgabe ίο wurde durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein antiarthritisch wirkendes Arzneimittel auf der Basis einer halogenhaltigen Goldverbindiing, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem Phosphin- oder Phosphit-Goldhalogenkomplex der allgemeinen Formel

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in del K ein unver/.weigler oder verzweigter Alkyl-, vorzugsweise Äthyl-, oder Alkoxyrest mit I bis 3 C-Atomen, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe und X ein Chlor-, Brom oder |odatom bedeutet, als Arzneistoff sowie üblichen, pharmakologisch verträglichen Träger stoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln. Vorzugsweise bedeutet X in der allgemeinen Formel ein Chloratom.

Die erfindungsgemäß verwendeten Arzneistoffe sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird eine Lösung von Thiodiglykol in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung von Goldsäurechloridtrihydrat gemischt, auf eine Temperatur von —10° bis —5°C gekühlt und die entstandene Lösung mit dem entsprechenden Phosphin oder Phosphit zum entsprechenden Phosphin- oder Phosphit-Goldchlorid umgesetzt; vergl. J. Chem. Soc. (1937), S. 1828 und (1940), S. 1235; sowie Australien J. Chem. Bd. 19 (1966), S. 547-554.

Zur Bestimmung der antiarthritischen Wirkung der Arzneimittel der Erfindung wird ihre hemmende Wirkung auf künstlich induzierte Polyaruiritis bei Ratten gemessen. Die aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I verursachen eine deutliche Hemmung der Entwicklung von künstlich erzeugter Arthritis bei Rauen, wenn sie in oralen Dosen von 13 mg bis 10 mg (berechnet nach dem Goldgehalt), pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Arthritis wird bei Ratten durch eine einmalige Injektion von 0,75 mg Mycobacterium butyricum-Suspension in Paraffinium liquidum in die Hinterpfote erzeugt. Die so behandelte Pfote entzündet sich und erreicht innerhalb von 3 bis 5 Tagen (Primärstörung) ihr größtes Volumen. Während dieser Anfangsperiode sinkt die Körpergewichtszunahme der Tiere.

Arthritis (Sekundärphase) tritt dann nach etwa 10 Tagen auf und ist durch eine Entzündung der nicht behandelten Stellen (rechtes Hinterbein), ein Sinken der Körpergewichtszunahme und eine weitere Volumenzunahme des infizierten Hinterbeins gekennzeichnet. Durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I in den oben angegebenen Dosen vom Tag der Injektion und an 17 darauffolgenden Tagen, mit Ausnahme der Tage 4, 5,11 und 12, werden die Tiere sowohl gegen die Primär- als auch gegen die Sekundärerscheinungen von künstlich erzeugter Arthritis geschützt.

Die Arzneimittel der Erfindung werden in den üblichen Verabreichungsformen hergestellt. Eine zur Erzeugung einer antiarthritischen Wirkung ausreichen de. aber keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigende Menge einer Verbindung der Formel I wird nach bekannten Verfahren mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff und bzw. oder einem Verdünnungsmittel versetzt. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel einen Phosphin- oder Phosphit-Goldhalogenkomplex der obigen Formel in einer Menge von etwa I mg bis 5 mg pro Dosiseinheit, berechnet auf den Goldgehalt

Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe b/w Verdünnungsmittel können Feststoffe oder Flüssigkei ten verwendet werden, /. B Lactose, terra alba. Saccharose, Talcum, (iclatine. Agar, Pectin. Magnesi umstearat. Stearinsäure oder Gummiarabimm. als fcsii· Trägermittel. Sirup, Erdnußöl, Olivenöl oder Wasser als flüssige Trägerstoffe. Ähnlich wie die Trägerstoffc oder Verdünnungsmittel können bekannte, die Wirkstoffabgabe verzögernde Mittel verwendet werden, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldisteanit, und zwar allein oder zusammen mit einem Wachs.

Eine Reihe von verschiedenen Vcrabrcichungsformpn kann verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann das Präparat tablettiert oder

als Pulver oder Kügelchen in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden. Ferner können Pastillen hergestellt werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann sehr verschieden sein, vorzugsweise liegt sie bei etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen, injizierbaren Lösung oder einer wäßrigen oder nicht wäßrigen flüssigen Suspension gebracht werden.

Zu den vorstehend beschriebenen Verabreichungsformen gehören weder einfache, nichtsterile Lösungen des Arzneistoffs in Wasser oder in üblichen organischen Lösungsmitteln noch einfache wäßrige Suspensionen des Arzneistoffs ohne ein suspendierendes Mitte!.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. ι -,

Beispiel 1
Triäthylphosphin-goldchlorid

Eine Lösung von 10,0 g (0,08 Mol) Thiodiglykol in 25 m! Äthanol wird mit einer Lösung von 15,76 g (0,04 MoI) Goldsäurechloridtrihydrat in 75 ml destilliertem Wasser vermischt. Wenn die hellorange-gelbe Lösung fast farblos geworden ist, wird sie auf unter -5° C gekühlt und mit einer ebenfalls kalten Lösung von 5,0 g (0,0425 Mol) Triäthylphosphin in 25 ml Äthanol unter Rühren tropfenweise versetzt. Nacn vollständiger Zugabe wird das gekühlte Gemisch eine halbe Stunde gerührt Das ausgefallene feste Produkt wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 30 ml eingedampft, wobei eine m weitere Menge Prod'ik» erhalten wird. Die vereinigten Festprodukte werden mit Wasser-Äthanol (2:1) gewaschen und aus Äthanol unter ^ugabe von Wasser bis zum Entstehen einer Trübung umkristallisiert. Die weißen Nadeln schmelzen bei 85 bis 86° C r.

Beispiel 2
Triisopropylphosphin-goldchlorid

Ein Gemisch von 11,82 g(0.03 Mo!) Goldsäurechlorid- w trihydrat und 7.9 g (0.065 Mol) Thiodiglykol in 100 ml wäßrigem Äthanol (3 :2) wird bis zum Verschwinden der Farbe gerührt. Die last farblose Lösung wird auf unter -5"C gekühlt und mit einer ebenfalls kalten Lösung von 5.6 g (0.035 Mol) Triisopropylphosphin in r, 20 ml Äthanol tropfenweise versetzt Das Volumen des Reaktionsgemisches wird mit wäßrigem Äthanol (I) auf 250 ml gebracht, um die Mischung flüssig zu halten. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch in der Kälte 45 Minuten gerührt. Das entstandene feste mi Produkt wird abfiltriert. mit Alkohol Wasser (I : 2), dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt wird in Äthanol suspendiert und durch Zugabe einer ausreichenden Menge Methykmchlorid in Lösung gebracht. Das suspendierte Gold wird aus der Lösung -,-, abfiltriert und das Filtrat bis zur Kristallisation eingedampft. Man erhält weiße Kristalle vom F. 184 bis 186 C.

Beispiel 3 _hn

Trimethylphosphin-goldchlorid

Eine Lösung von 2,44 g (0,02 Mol) Thiodiglykol in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 3,98 g (0,01 Mol) Goldsäurechloridtrihyurat in 25 ml destilliertem h-, Wasser vermischt. Wenn die orange gelbe Lösung fast farblos geworden ist, wird sie auf - 15'C gekühlt und mit einer ebenfalls kalten Lösung von 760 mg (0,01 Mol) Trimethylphosphin in 10 ml Methanol unter Rühren tropfenweise versetzt Nach der Zugabe wird die gekühlte Mischung eine halbe Stunde gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation einer weiteren Menge des Produkts eingedampft. Die vereinigten Produkte werden mit kaltem, wäßrigem Methanol (2 : Ί) und Wasser gewaschen. F. 228 bis 229° C.

Beispiel 4

Nach den in J. Chem. Soc. (1937), S. 1828 beschriebenen Verfahren werden Trialkylphosphingoldjodid-Komplexe hergestellt, z. B. Triäthylphosphingoldodid. Auf ähnliche Weise werden nach den in J. Chem. Soc. (1940), S. 1235 beschriebenen Verfahren Trialkylphosphin-goldbromide hergestellt, z. B. Triäthylphosphingoldbromid und Trimethylphosphin-goldbromid.

Beispie! 5

Bestandteile

mg/Tablette

Triäthylphosphin-goldchlorid

Calciumsulfat-dihydrat

Saccharose

Stärke

Talcum

Stearinsäure

15ö

25

50

Saccharose, Calciumsulfat und Triäthylphosphingoldchlorid werden gründlich vermischt und mit heißer lOprozentiger Gelatine-Lösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 3,3 mm direkt auf Trockentablette passiert. Die Granulate werden bei 50°C getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,83 mm passiert, mit Stärke, Talcum und Stearinsäure vermischt un^ zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 6	liest,iniltcile	mg/Kapsel
Triiilhylphosphin-goldchlorid Magnesiumstearal Lactose	1 5 400

Die genannten Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,38 mm passiert, vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 7
Trimethylpbosphit-goldchlorid

4.0 g Goldsäurechloridtrihydrat werden mit 2,44 g Thiodiglykol in wäßrigem Methanol (I : 2) zu GoId(I)-chlorid reduziert. Die entstandene Lösung wird auf unter -5⁸C gekühlt und mit einer ebenfalls kalten Lösung von 1,5 g Trimethylphosphit in 10 ml Methanol unter Rühren und Stickstoffatmosphäre tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 5 ml Chloroform gelöst, mit 10 ml Methanol verdünnt und durch Aktivkohle filtriert. Das

Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert F. 99 bis 100⁰C.

Beispiel 8
Triäthylphoaphit-goldchlorid

5,9 g (0,015 MoI) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit 3,7 g (0,03 Mol) Thiodiglykol in wäßrigem Äthanol (1 :2) zu Gold(I)-chIorid reduziert Die Lösung wird auf — 10⁰C gekühlt und mit einer ebenfalls kalten Lösung von 3,72 g (0,02 Mol) Triäthylphosphit in 20 ml Äthanol unter Rühren versetzt Die Temperatur wird bei - 10⁰C gehalten und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Sodann wird das Äthanol unter vermindertem Druck ohne Erwärmen abdestilliert Der wäßrige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert der Extrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgursäule gereinigt. Nach dem Eindampfen dea Eluats hinterbleibt ein öl.

Beispiel 9
Triphenylphosphin-goldchlorid

4,0 g (0,01 Mol) Goldsäurechlorid-trihydrat werden mit Thiodiglykol in wäßrigem Äthanol (1:2) zu Gold(I)-chlorid reduziert Nach dem Kühlen dieser Lösung in einem Eisbad wird eine kalte Lösung von 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in einer möglichst kleinen Menge Äthanol unter Rühren zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten gerührt, dann filtriert und da:. Produkt mit kaltem, wäßrigem Äthanol, dann mit Eiswasser gewaschen und getrocknet F. 242 bis 243° C.

Claims

Patentanspruch:

Antiarthritisch wirkendes Arzneimittel auf der Basis einer halogenhaltigen Goldverbindung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phosphin- oder Phosphit-Goldhalogenkomplex der allgemeinen Formel