DE2828528A1 - 1-oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate - Google Patents
1-oxo-1,2-dihydroisochinolinderivateInfo
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
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-
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
1-Oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 5-1.1 Nlhonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Diese Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate. Genauer bezeichnet,
bezieht sich die Erfindung auf 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate
mit der Formel I
worin IL eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyl-niederealkylgruppe
darstellt; Rp bedeutet eine niedere Alkylgruppe, R^
bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe, eine
niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxyl-niedere-alkylgruppe; und η ist null, 1 oder 2; das R~ kann sich in ;jeder Position der
4-» 5-f 6-, 7- und 8-Positionen des Isochinolinringes befinden,
und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.
Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen dieser Erfindung
besitzen eine sehr starke anti-inflammatorische Aktivität zusammen mit einer starken analgetischen Aktivität. Daher werden
die neuen Verbindungen als stark wirksame analgetische, anti-inflammatorische Mittel angesehen.
Der Ausdruck "nieder", der in der Beschreibung und in den Ansprüchen dieser Erfindung verwendet wird, bedeutet eine geradkettige
oder verzweigtkettige Eohlenstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen.
Praktisch verdeutlicht bedeutet "niedere Alkylgruppen"
die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropyl-
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gruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe,
Amylgruppe, Isoamylgruppe, n-Hexylgruppe etc., und
"Phenyl-niedere-alkylgruppen11 umfassen die Benzylgruppe und
Phenetylgruppe etc.; und "niedere Alkanoylgruppen" umfassen die
Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe
etc.
Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen dieser Erfindung
besitzen in ihrer chemischen Struktur eine Ausbildung dahingehend, daß jede Verbindung eine niedere Alkylgruppe oder eine
Phenyl-niedere-alkylgruppe in der 2-Pösition (N-Position) des
1-0x0-1,2-dihydrochinolins und die Gruppierung !3 2j>
besitzt, worin Rg und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben
(z.B. eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe in der 3-Position).
1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin wird auch "1(2H)-Isochinolon" oder
"Isocarbostyril" bezeichnet und viele Derivate davon sind bekannt,
jedoch die 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate als Verbindungen
der Formel I gemäß dieser Erfindung sind bisher nicht bekannt gewesen.
Bevorzugte Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung sind:
2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2-Methyl-3-methylsulfinyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2-Methyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2-Äthyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2-Äthyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2,4-Dimethyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2,7-Dimethyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
4--Formyl-2-methyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin.
Als pharmakologlech zulässige nichttoxische Salze der Verbindungen
dieser Erfindung werden zur Verdeutlichung als Beispiel die Additionssalze einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser
st off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure
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und dgl.,genannt.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Herstellungsverfahren 1
«ι
(H)
(1) M-S-R2 .
(2) Oxidation, falls erforderlich,
•ψ'
(D .
In den vorstehenden Formeln bedeutet X ein Halogenatom; M stellt ein Alkalimetall dar; und R^, R2, IU und η besitzen die gleiche
Bedeutung wie in der Formel I.
Diese Umsetzung wird durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel II mit dem Alkalimetallalkylsulfid mit der Formel M-S-R2
ausgeführt und dann wird - falls erforderlich - das Reaktionsprodukt oxidiert.
Als Beispiele der Alkalimetallalkylsulfide, welche in der vorstehenden
Reaktion verwendbar sind, werden genannt: Natriummethylsulfid, Kaliummethylsulfid, Natriumäthylsulfid, Natriumpropylsulfid
etc.
Die Umsetzung der Verbindungen mit der Formel II und des Sulfids
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wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,
Äthanol, Dimethylformamid, Äthylenglycol, Dimethylather
etc., ausgeführt. Die Reaktion wird bewirkt, wenn diese unter Erhitzen ausgeführt wird. Gewöhnlich wird die Umsetzung unter
Rückfluß ausgeführt. So können die Verbindungen dieser Erfindung mit der !Formel I, worin η den Wert null hat, erhalten werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I, worin η den
Wert 1 oder 2 besitzt, können durch Oxidieren der Verbindungen mit der Formel I, worin η den Wert null hat, mit einem geeigneten
Oxidationsmittel erhalten werden. Die Oxidation kann in einem sauren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, unter Verwendung
eines Oxidationsmittels, z.B. Wasserstoffperoxid, durchgeführt werden. Als Wasserstoffperoxid wird gewöhnlich 10 - 4O96ige Wasser
st off per oxidlö sung verwendet. Durch sachgerechte Steuerung der Oxidationsbedingungen, insbesondere der zeitlichen Reaktionsperiode, der Reaktionstemperatur und der Menge des Oxidationsmittels,
kann die SuIf iny!verbindung der Fo1TnIeI I, worin η den
Wert 1 hat, oder die SuIfönylverbindung der Formel I, worin η
den Wert 2 besitzt, in guter Ausbeute erhalten werden. Herstellungsverfahren 2
(III)
Alkylierungsmittel
(D
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In den vorstehenden. Formeln haben R..» R2, R- und η die gleiche
Bedeutung wie in der Formel I, wie dies schon erläutert worden ist.
Das Verfahren wird durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel III mit einem Alkylierungsmittel in einem lösungsmittel, z.B.
Methanol, Aceton, Dimethylformamid etc.,durchgeführt. Beispiele
für brauchbare Alkylierungsmittel für die Umsetzung sind Alkylhalide
(oder Fhenylalkylhalide) wie Methyljodid, Äthylbromid,
Benzylbromid, Phenetyljodid etc. und Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat,
Diäthylsulfat etc.
Weiterhin können Verbindungen mit der Formel I, worin R, eine
Formylgruppe darstellt, hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom darstellt,
mit einem Vilsmeier-Reagenz, welches aus dem Komplex aus Dimethylformamid und Phosphorylchlorid und dann durch Hydrolyse
des Reaktionsproduktes erhalten wird·
Die Verbindungen der Formel I, worin R* eine Hydroxymethylgruppe
darstellt, kann hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindungen mit der Formel I, worin R, eine Formylgruppe darstellt,
nach herkömmlichen Methoden.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I, worin η den Wert 1 hat (Sulfinylverbindung) oder η den Wert 2 besitzt (Sulfonylverbindung),
die durch das vorstehende Herstellungsverfahren hergestellt werden können, ebenfalls durch Oxidieren der Verbindung
der Formel I, worin η den Wert null hat, hergestellt werden und zwar in der gleichen Weise, wie dies im Herstellungsverfahren
1 angegeben ist.
Die Verbindungen mit der Formel I, die so hergestellt wurden, können nach üblichen chemischen Arbeitsverfahren isoliert und gereinigt
werden z.B. durch Konzentration, Rekristallisation, Säulenchromatographie etc.
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Die Ergebnisse der folgenden therapeutischen Untersuchungen beweisen
die ausgezeichneten therapeutischen Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung·
a) Carraghenine-induziertes Ödem:
Männliche Wister-Ratten (Gewicht 130-170 g) wurden jeweils als
Gruppe, bestehend aus 6 Ratten, über Nacht nüchtern gehalten und dann verwendet. Gemäß Winter's Methode (Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 111, 544 (1962)) wurde 0,1 ml 1#iger Carraghenine - (Iwai
Kagaku Yakuhin K.K. Seakem) Suspension in 0,9#iger Kochsalzlösung
in das Fußsohlengewebe der linken Hinterpfote injiziert. Nach 3 Stunden wurde jede Ratte mit Chloroform getötet, und die
Hinterpfote wurde abgetrennt und sofort gewogen. Durch Verwendung des erhaltenen Wertes nach Subtrahieren des Gewichtes der
unbehandelten Hinterpfote von dem Gewicht der mit Carraghenine injizierten Hinterpfote wurde das Gewicht des Ödems erhalten.
Das Inhibitionsverhältnis der mit der Probe^behandelten Ratten-Gruppen
zu den Kontrollgruppen wurde berechnet. Die Probe wurde oral eine Stunde vor der Injektion des Carraghenines verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt.
b) Whittle's Methode (British J. Pharmacol.; 22, 246-253 (1964)): Männliche IOR-Mäuse (Gewicht 25-35 g)» die als Gruppe von 12
Mäusen über Nacht nüchtern gehalten wurden, wurden bei diesem Test verwendet. Die Probe wurde oral verabreicht, 20 Minuten
danach wurde 5 ml/kg 0,496 Evance-Blau intravenös injiziert,
10 Minuten danach wurde 10 ml/kg 0,6%ige Essigsäure intraperitoneal
injiziert. Die Anzahl der Zuckungen 20 Minuten nach Verabreichung der Essigsäure wurde registriert und weitere 10 Minuten
danach wurden die Mäuse durch Abtrennen des Kopfes getötet. Der von dem Abdominalraum austretende Farbstoff wurde mit 5 ml
0,9%iger Salzlösung ausgewaschen und das Gesamtvolumen auf 10 ml aufgefüllt. Danach wurden beigemengte Haare, Beläge, Blutkörperchen
etc. durch Zentrifugieren bei 3000 Umdrehungen/Minute in 5 Minuten abgetrennt. Dann wurde zur Verhütung einer Trübung durch
Proteine 0,1 ml wässeriges 0,1 normales Natriumhydroxyd hinzugefügt, und dann wurde die Absorption bei 590 nm gemessen. Das
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InMTii ti onsverhältni s der den Mäusegruppen verabreichten Probe
zu den Kontrollgruppen wurde berechnet. Die Resultate sind aus Tabelle 2 zu ersehen.
Die Testproben, die in den vorstehenden Testen a) und b) verwendet
wurden, wurden durch Suspendieren der Testverbindungen in einer wässerigen 0,5%igen Methylcelluloselösung hergestellt,
Tabelle 1 (Carraghenine-induziertes Ödem)
Beispie] Nr.
Verbindung
dieser Erfindung
dieser Erfindung
Probe
S-CH3
S-CII3
Dosis (uig/kg)
100
50
50
100
50
100
!Inhibition (Z)
57,3
38,5
55,8
68,2
50,7
68,1
Bekannte Verbindung
Phenylbutaz on
50
100
44,5
51,2
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Tabelle 2 (Whittle's Methode)
Verbin dung dieser Erfin dung |
3eispiel Nr. |
Probe | Inhibiri.on(%) | Permeabili tät 50 mß/Ug ρ.α |
|
] | Bekann te Ver bindung |
4 | 0 f^Y^Y S-CH3 kJ^N^CHo 1O 3 |
Ziickungen 50 mg/kg P.O. |
42,8 |
5 | |ίί*Ύ^^ S-CH3 Uy-C3 |
39,7 | 47,1 | ||
Aniinopyrin | 45,8 | 41,7 | |||
58,1 |
Aus den Testergebnissen der vorstehend erläuterten, mittels
Carraghenine-induzierter Ödeme und den Prüfungen nach der
Whittle Methode ist nachgewiesen worden, daß die Verbindungen mit der Formel I dieser Erfindung eine ausgezeichnete Anti-Entzündungsaktivität
und eine ausgezeichnete analgetische Aktivität aufweisen.
Die klinischen Dosen der Verbindungen mit der Formel I dieser Erfindung betragen gewöhnlich 100 - 1000 mg, vorzugsweise
150 - 600 mg pro Tag für einen Erwachsenen, Das Medikament wird zwei- bis dreimal pro Tag verabreicht. Die Dosierung wird entsprechend
dem Zustand und dem Alter des Patienten angepaßt.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in derschiedenen Formen als Mittel zur oralen Verabreichung, Injektionen, Suppositorien
zur rektalen Verabreichung, Medikamente zur topischen Verabreichung und dgl. kommen.
Die Medikamente dieser Erfindung werden als Zubereitungen durch Mischen mit üblichen pharmazeutischen Trä^erstoffen oder Binde-
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mitteln nach bekannten Methoden hergestellt. Die Tabletten, Kapseln,
Granulate, Pulver etc. der Verbindungen dieser Erfindung für die orale Verabreichung können pharmazeutische Bindemittel,
die üblicherweise auf diesem Gebiet Verwendung finden, z.B. Calciumcarbonat, Galciumphosphat, Stärke, Sucrose,Lactose,
Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenr
glycol, Kieselsäure,Natriumlaurylsulfat etc.,enthalten. Zusätzlich
können die Tabletten nach einer bekannten Art überzogen ' werden.
Flüssige Formulierungen zur oralen Verabreichung können als wässerige oder ölige Suspension, Sirup, Elixir etc. vorliegen
und werden in üblicherweise hergestellt.
Suppositorien für den rektalen Gebrauch werden verwendet,
sie können als Formulierungsträger bekannte Trägerstoffe, z.B.
Polyäthylenglykol, Lanolin, Gacaobutter, Handelsübliche Suppositorienträger
(beschrieben in der Druckschrift Witepsol der Dynamit Nobel AG) etc., enthalten.
Beispiele für Formulierungen der Medikamente dieser Erfindung
werden nachstehend angegeben:
Formulierungsbeispiel 1:
Formulierungsbeispiel 1:
Tabletten mit einem Gehalt der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I mit einem Tablettengewicht von 300 mg:
Verbindung der Formel I 1000 g Lactose . 1200 g
Stärke 770 g
Magnesiumstearat 30 g
Eine 10%ige Stärkepaste wurde unter Verwendung eines Teiles
der vorstehend genannten Stärke hergestellt. Nach der Zugabe der Stärkepaste als Binder zu dem Gemisch der Verbindungen mit
der Formel I wurde Lactose und die verbliebene Stärke hinzugegeben.
Das erhaltene Gemisch Wime in üblicher Weise granuliert,
Dann wurde Magnesiumgtearat zu dem Granulat hinzugefügt. Aus
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dem Gemisch wurden 10 000 Tabletten geformt. Jede Tablette hatte
einen Durchmesser von 9,5 mm und ein Gewicht von 300 mg. Die aktive Komponente betrug 100 mg/Tablette,
Formulierungsbeispiel 2:
Kapseln, die die Verbindungen I dieser Erfindung enthalten: Das Gewicht einer Kapsel beträgt 300 mg.
Verbindungen der Formel I 1000 g
lactose 1200 g
Stärke 770 g
Magnesiumstearat 30 g
Nach gutem Vermischen von 1000 g der Verbindungen mit der Formel
I mit 1200 g Lactose, 770 g Stärke und 30 g Magnesiumstearat wurde das Gemisch in 10 000 Kapseln abgefüllt. Das Gewicht einer
jeden mit dem Gemisch gefüllten Kapsel betrug 300 mg. Die aktive Komponente betrug 100 mg/Kapsel.
In 20 ml Dimethylformamid wurden 5 g 3-Chlor —2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
und 7,5 g einer wässerigen Lösung mit 20% Natriumraethylsulfid 1,5 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß
gehalten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser hinzugefügt, und das Produkt wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert,
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die so erhaltenen rohen Kristalle
wurden aus Cyclohexan mit einem Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Es wurden 3,8 g 2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 83-85° C
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-K-
Elementaranalyse für C
NOS:
64 | C | H | 6 | N | |
Gefunden: | 64 | ,49% | 5,17% | 6 | ,91% |
Berechnet: | ,36% | 5,40% . | ,82% | ||
Beispiel 2 | |||||
Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet,
jedoch wurden 0,6 g 3-Chlor —2-äthyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
und 0,8 g einer wässerigen Lösung mit 20% Natriummethylsulfid verwendet. Es wurde 0,31 g 2-Äthyl-3-methylthio-1-OXO-1,2-dihydroisochinolin
(umkristallisiert aus Cyclohexan) erhalten.
Schmelzpunkt: 80-82° 0 Elementaranalyse für C12
Gefunden: 65,46% Berechnet: 65,72%
NSO:
H | N |
5,85% | 6,45% |
5,97% | 6,39% |
Es wurde das im Beispiel 1 angegebene Verfahren angewendet, jedoch
wurden 0,5 g 2-Benzyl-3-chlor-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
und 0,6 g einer wässerigen Lösung mit 20% Natriumäthylsulfid
umgesetzt. Es wurde 0,37 g 2-Benzyl-3-äthylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
(umkristallisiert aus Cyclohexan) erhalten.
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- Ϊ2 -
Schmelzpunkt: 79-80° C Elementaranalyse für C
G | H | N | |
Gefunden: | 73,39% | 5,88% | 4,38% |
Berechnet: | 73,19% | 5,80% | 4,74% |
Beispiel 4 |
-CH
In 8 ml Essigsäure wurde 1 g 2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
aufgelöst. Nach Zugabe von 0,65 g 30%iger Wasserstoffperoxidlösung zu der Lösung wurde diese über Nacht
stehen gelassen. Dann wurde eine wässerige Lösung .von Natriumhydrogensulfit
zu dem Gemisch hinzugefügt, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser hinzugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt,getrocknet und.aus Methanol umkristallisiert. Es
wurden 0,7 g 2-Methyl-3-methylsulfinyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 157-159° G
Elementaranalyse für C^
Schmelzpunkt: 157-159° G
Elementaranalyse für C^
Gefunden: Berechnet:
59,54% 59,71%
NOpS:
4*78% 5,01%
6,51% 6,33%
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fs -
In 8 ml Essigsäure wurde .1 g 2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
aufgelöst. Nach Zugabe von"1,4 g 30%iger Wasserstoffperoxidlösung wurde das Gemisch 2,5 Stunden durch
Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 15 ml Wasser hinzugefügt. Die gebildeten Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Es wurden 0,6 g 2-Methyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 179-180° C
Elementaranalyse für C^TL..·NO,S:
Schmelzpunkt: 179-180° C
Elementaranalyse für C^TL..·NO,S:
C H N
Gefunden: 55,59% 4,43% 5,79% Berechnet: 55,68% 4,97% 5,90%
Ein Gemisch aus 1,8 g 3-0hlor-2,4-dimethyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
2,6 ml einer wässerigen lösung mit 20% Natriummethylsulfid und 5,2 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden auf
80-90° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt
und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert·
Es wurden 1,7 g 2,4-Dimethyl-3~methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin erhalten.
Schmelzpunkt: | 101-103 C | C | ,NOS | !: | 6 | N | 14 | S |
Elementaranalyse für C^ «H-j | 65,42% | H | 6 | ,21% | 14 | ,62% | ||
65,72% | 5, | 82% | ,39% | ,62% | ||||
Gefunden: | 5, | 97% | ||||||
Berechnet: | ||||||||
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46
Ein Gemisch aus 450 mg 2,4-Dimethyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin,
10 ml Essigsäure und 0,4 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung wurde auf 100° C für 3 Stunden erhitzt. Das
gebildete Reaktionsprodukt wurde abgekühlt und dann in kaltes Wasser gegossen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden mg 2,4-Dimethyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 148-1500C
Elementaranalyse für C^gH^NO^S:
Elementaranalyse für C^gH^NO^S:
C | H | 5 | N | 12 | S | |
Gefunden: | 57,13% | 5,19% | 5 | ,36% | 12 | ,68% |
Berechnet: | 57,35% | 5,21% | ,57% | ,76% | ||
Beispiel 8 | ||||||
CiIO L^JL. .N-^ 0 |
R-CH5 ClI5 |
|||||
Zu einem Gemisch aus 3 g Dimethylformamid und 20 ml Chloroform wurden tropfenweise 3 g Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung hinzugegeben.
Dann wurde das erhaltene Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden 3 g 2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
zu dem Gemisch hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Erhitzen 4 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in 30 ml Wasser aufgelöst.
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Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch
eingestellt, wobei Kristalle abgeschieden wurden. Die rohen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.
Es wurden 2,3 g 4-Formyl-2-methyl-3-methylthio-1-OXO-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 152-153° C
Elementaranalyse für O12H11NO2S:
Schmelzpunkt: 152-153° C
Elementaranalyse für O12H11NO2S:
61 | C | 4 | H | 6 | N | |
Gefunden: | 61 | ,79% | 4 | ,65% | 6 | ,25% |
Berechnet: | ,78% | ,75% | ,00% | |||
Beispiel 9 | ||||||
CHJOH
In 20 ml Methanol wurden 0,5 g 4-iOrmyl-2-methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
suspendiert. Dann wurden 0,08 g Natriumborhydrid zu der Suspension hinzugefügt, anschließend wurde
durchgerührt. Das Dihydroisochinolin wurde in Methanol nach 2 oder 3 Minuten aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Die gebildeten Kristalle wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden
0,4 g 4-Hydroxymethyl-2-methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin
erhalten.
Schmelzpunkt: 165-167° C
Elementaranalyse für C12H1^NO2S:
Schmelzpunkt: 165-167° C
Elementaranalyse für C12H1^NO2S:
61 | C | 5 | H | 5 | N | |
Gefunden: | 61 | ,15% | 5 | ,51% | 5 | ,80% |
Berechnet: | ,25% | ,57% | ,95% | |||
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Claims (6)
- Patentansprüche:Dr. Walter NielschPatentanwalt1-0x0-1^-dihydroisochinolinderivate mit der Formel Iworin R^ eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyl-niederealkylgruppe darstellt; R2 bedeutet eine niedere Alkylgruppe; R^ ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxy-niedere-alkylgruppe; und η hat den Wert null, 1 oder 2, und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.
- 2. 2-Methyl-3-methylsulfonyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin.
- 3. 2-Methyl-3-methylsulfinyl-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin.
- 4. 2-Methyl-3-methylthio-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin.
- 5. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten Verbindungen mit der Formel I, dadurch gekennzeichnet,a) daß eine Verbindung mit der Formel II(ID,in der X ein Halogenatom darstellt und R1 und R, die schon genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallalkylsulfid mit der Formel M-S-R2, worin M ein Alkalimetall darstellt und R2 die schon genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt oxidiert wird,809885/0713ORIGINAL INSPECTED.oder
b) daß eine Verbindung mit der Formel IIIworin R2, R* und η die schon genannte Bedeutung haben, mit einem Alkylierungamittel umgesetzt wird, oderc) daß eine Verbindung mit der Formel I, worin R, eine Formylgruppe darstellt, durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Vilsmeier-Reagenz umgesetzt wird,oderd) daß eine Verbindung mit der Formel I, worin R^ eine Hydroxymethylgruppe darstellt, durch Reduzieren einer Verbindung mit der Formel I, worin R, eine Formylgruppe ist, hergestellt wird,odere) daß eine Verbindung der Formel I, worin η den Wert 1 oder 2 besitzt, mit einem Oxidationsmittel behandelt wird, gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Säure in sein Säureadditionssalz überführt wird. - 6. Arzneimittel, welches neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen mindestens eine Verbindung mit der schon genannten allgemeinen Formel I und/oder mindestens ihr pharmakologisch zulässiges, nichttoxisches Salz als Wirkstoff enthält.809885/0713
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