DE3023717C2 - - Google Patents

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Antal Dipl.-Ing.-Chem. Simay
Peter Literati Dipl.-Ing.-Chem. Nagy
Marian E. Dipl.-Chem. Puskas
Gyula Dr. Sebestyen
Istvan Dr. Stadler
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Description

Die Erfindung betrifft schwefelhaltige Isochinolinderivate der allgemeinen Formel
worin
R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R¹ die Hydroxyl- oder Carboxy-gruppe oder die C1-2-Alkoxy-carbonylgruppe oder die Di-C1-2-alkyl-aminogruppe bedeuten und
n die Zahl 1-3 bedeutet,
und deren Salze, die wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisen.
Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, die anstelle der Gruppe: -(CH2)n-R¹ eine heterocyclische Gruppe enthalten, sind bereits aus JP Kokai Nr. 76 32 569, 76 80 867, 76 86 478 und 76 86 477 bekannt. Sie können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1-Halogen­ methyl-isochinolin-derivaten mit heterocyclischen Verbindungen, die eine Sulfhydrylgruppe enthalten, hergestellt werden und weisen spasmolytische und vasodilatatorische Wirkungen auf.
Die Isochinolinderivate der Erfindung haben dagegen die Eigenschaft, die Bildung von Prostaglandin-E₂ aus Arachidonsäure zu begünstigen und erzeugen daher im Organismus eine diuretische, antiasthmatische, antiphlogistische und blutdrucksenkende Wirkung.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, wonach man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel worin
    R, R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben und
    Hal ein Halogenatom bedeutet,
    mit einem Thiol der allgemeinen FormelHS-(CH2)n-R¹ (III)worin
    R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, oder
  • b) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat und
    X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet,
    im alkalischen Medium hydrolysiert und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat und
    Me⁺ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet,
    ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen FormelHal-(CH2)n-R¹ (VI)worin
    R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, und gegebenenfalls in dem erhaltenen Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I den Rest R¹, wenn R¹ der Carboxyrest ist, diesen durch Veresterung in den entsprechenden Alkoxy-carbonylrest überführt und/oder gegebenenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I in deren Salz umwandelt.
Verfahrensvariante a) wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. Als Säurebinder können Alkalialkoholate, -hydroxyde oder -carbonate verwendet werden. Gewöhnlich arbeitet man bei einer Temperatur zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Sind die Verbindungen oxydationsempfindlich, arbeitet man unter Inertgasatmosphäre, wobei Stickstoff oder Argon bevorzugt werden. Bei Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II oder dessen Lösung zur Lösung des Thiols der allgemeinen Formel III und des Säurebinders gegeben; die Reihenfolge der Zugabe kann aber auch umgekehrt werden. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isochinolinderivate der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (DE-OS 24 26 267 und J. Chem. Soc., 1931, 36.; und Arch. Pharm., 277, 177. (1939)).
Die Hydrolyse der Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel IV wird gemäß Verfahrensvariante b) in alkalischem Medium durchgeführt, zweckmäßig mit Alkalihydroxyden in einer Mischung von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser. Die Hydrolyse kann durch Erwärmung des Reaktionsgemisches, z. B. eine bis 2 Stunden Erhitzen zum Sieden, begünstigt werden. Die während der Reaktion gebildeten Thiolate der allgemeinen Formel V brauchen nicht isoliert zu werden, die Halogenide der allgemeinen Formel VI können einfach dem nach der Hydrolyse erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben werden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Vervollständigung der Reaktion zum Sieden erhitzt. Zur Vermeidung von Oxydationsreaktionen wird die Umsetzung zweckmäßig in Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel II mit Thiocarbamiden hergestellt werden.
Die R¹-Carboxygruppen können in an sich bekannter Weise verestert werden, vorzugsweise in alkoholischem Medium unter Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Sieden.
Die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise mit Basen oder Säuren in ihre Salze übergeführt werden.
Die so erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I können z. B. durch Filtrieren, Eindampfen, Kristallisation und Extraktion isoliert und gewünschtenfalls mittels der allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie - z. B. durch Umkristallisation - gereinigt werden. Die Reinigung kann über die Salzbildung erfolgen.
Unter den C1-2-Alkyl- und -Alkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen zu verstehen, die durch beliebige C-Atome mit dem benachbarten Molekülteil verbunden sein können. Beispiele hierfür sind: Methyl und Äthyl.
Von diesen Alkylgruppen sind auch die entsprechenden Alkoxygruppen abzuleiten. Die Halogene umfassen Fluor, Chlor, Brom oder Jod; unter organischen und anorganischen Basen sind Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Ammoniumhydroxyde, sowie substituierte Ammoniumkationen enthaltende Hydroxyde, und unter organischen und anorganischen Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, anorganische Oxysäuren, sowie organische aliphatische und aromatische Carbonsäuren zu verstehen. Die aus diesen Basen bzw. Säuren abgeleiteten Kationen und Anionen sind die Me⁺-Kationen und die X--Anionen. Einige Beispiele für geeignete Basen oder Säuren bzw. Kationen oder Anionen sind: Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumhydroxyd, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure bzw. deren Kationen und Anionen.
Zur Bestimmung der Wirkung, die die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I auf die Biosynthese von Prostaglandin E₂ aus Arachidonsäure haben, wurde die aus J. Biol. Chem. 246, 6700 (1971) bekannte Methode benutzt, wobei die bei der Umwandlung der Arachidonsäure in Prostaglandin verbrauchte Sauerstoffmenge, bzw. die Abnahme des Sauerstoffs, gemessen wurde.
Zur Durchführung der Bestimmung wurde als Enzymlieferant das Homogenisat der Samenblase eines Schafes und als Substrat Arachidonsäure verwendet. Die mit der Überführung des Substrats (Arachidonsäure) in Prostaglandin verbundene Abnahme des gelösten Sauerstoffs wurde mit der Clarc-Elektrode gemessen.
Auf diese Weise wurden die Konzentrationen (in µM/l) der weiter unten angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bestimmt, mit denen eine Erhöhung der cyclischen Oxygenaseaktivität um 50 bzw. 100% (AC50% bzw. AC100%) erzielt werden konnte. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Die Daten der Tabelle I veranschaulichen, daß die Isochinoline der allgemeinen Formel I die Biosynthese der im Organismus ohnehin vorhandenen Prostaglandine begünstigen, die bekanntlich im Organismus eine diuretische, antiasthmatische, antiphlogistische und blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.
In Tabelle II sind die Versuchsergebnisse zusammengestellt, die bei einem Vergleich der diuretischen Wirkung der Isochinolinderivate der Erfindung mit der des bekannten Diuretikums Hydrochlorothiazid erhalten worden sind. Die Vergleichsversuche sind nach bekannten Methoden (vgl. Arzneimittel Forschung 27, 599, 1978)) durchgeführt worden. Gemessen wurde die Menge Harn in g/100 g Körpergewicht, die männliche und weibliche Ratten innerhalb von 4 Stunden nach p.o.-Applikation von 2 mg/kg Wirkstoff ausgeschieden haben.
Tabelle II
Bei Beurteilung der Werte der Tabelle II ist zu berücksichtigen, daß die Bestimmung der DL₅₀-Werte, die für die Verbindungen A, B, D und F <500 mg/kg betragen, bei 500 mg/kg abgebrochen wurde, nachdem sich herausgestellt hatte, daß die ED₅₀-Dosis 2 mg/kg betrug. Hieraus errechnet sich ein therapeutischer Index (LD₅₀/ED₅₀) von 250, was bedeutet, daß die Verbindungen der Erfindung auch dann nicht toxisch sind, wenn sie in der 250fachen Menge ED₅₀ angewandt werden.
Wenn aber sowohl die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung als auch die Vergleichssubstanzen sehr hohe LD₅₀-Werte haben, also verhältnismäßig geringe Toxizität aufweisen, dann tritt wieder die Höhe der aktiven Dosis, mit der eine bestimmte Wirkung erzielt werden soll, in den Vordergrund, denn es ist allgemein bekannt, daß alle pharmakologisch wirksamen Substanzen Nebenwirkungen aufweisen, deren Stärke von der Höhe der erforderlichen Dosis abhängt.
Das heißt, wegen der großen Differenz zwischen der LD₅₀ und der ED₅₀ kommt den Unterschieden in den LD₅₀-Werten zwischen den Isochinolinderivaten der Erfindung und dem Hydrochlorothiazid praktisch keine Bedeutung zu, und bei der Bewertung der Ergebnisse der Tabelle II ist nur die Höhe der notwendigen Wirkstoffdosis zu berücksichtigen.
Nach den Ergebnissen der Tabelle II beträgt die maximale Harnmenge, die bei Applikation von 2 mg/kg Wirksubstanz von männlichen bzw. weiblichen Ratten ausgeschieden wurde, bei den Verbindungen der Erfindung 4,0 bzw. 4,2 g/100 g Körpergewicht und die durchschnittliche Harnmenge, die von männlichen bzw. von weiblichen Ratten bei Applikation von 2 mg/kg Hydrochlorothiazid ausgeschieden wurde, 3,3 bzw. 3,55 g/100 g Körpergewicht.
Ein Vergleich der erhaltenen Harnmengen ergibt, daß die Verbindungen der Erfindung eine um etwa 15 bis 20% höhere diuretische Wirkung als die Vergleichssubstanz Hydrochlorothiazid aufweisen.
Dies veranschaulichen die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Daten über die prozentuale Wirkungssteigerung in der Diuresewirkung, die die Verbindungen der Erfindung gegenüber der Diuresewirkung der Vergleichssubstanz Hydrochlorothiazid aufweisen. Hierbei wurden die Harnmengen, die mit den einzelnen Verbindungen der Erfindung bei männlichen und weiblichen Ratten erzielt wurden mit der entsprechenden durchschnittlichen Harnmenge, die mit der Vergleichssubstanz erzielt wurde, verglichen.
Ein weiterer Vorteil der Isochinolinderivate gegenüber dem Hydrochlorothiazid besteht darin, daß sie eine geringere Kaliumausscheidung verursachen als das Hydrochlorothiazid. Dies veranschaulichen die Daten der Tabelle III, in der die Verhältniswerte der Na/K-Ausscheidung und die prozentuale Wirkungssteigerung gegenüber der Hydrochlorothiazidwirkung zusammengestellt sind, die bei Ratten - einerseits mit den Isochinolinderivaten der Erfindung und andererseits mit dem Hydrochlorothiazid - erhalten worden sind.
Nach den Ergebnissen der Tabelle III weisen die Verbindungen der Erfindung bezüglich des Na/K-Ausscheidungsverhältnisses eine Wirkungssteigerung um etwa 20% auf.
Das veranschaulicht Tabelle III, letzte Spalte, in der die prozentuale Wirkungssteigerung (bezüglich des Na/K-Ausscheidungsverhältnisses) eingetragen ist, die mit den einzelnen Verbindungen der Erfindung gegenüber der mit der Vergleichssubstanz (bezüglich des Na-/K- Ausscheidungsverhältnisses) erzielten Wirkung erzielt wurden.
Tabelle III
Tabelle III ist zu entnehmen, daß der mit den Isochinolinderivaten der Erfindung erzielte Durchschnittswert für das Na/K-Verhältnis 8,64 beträgt und der mit der Vergleichsverbindung Hydrochlorothiazid erzielte Wert dagegen nur 7,4.
Die Differenz von 1,24 belegt, daß die Verbindungen der Erfindung eine etwa 20%ige Wirkungssteigerung gegenüber der Vergleichsverbindung aufweisen.
Eine geringe Kaliumausscheidung ist wichtig, da erhöhte Kaliumausscheidung im Organismus zu einem Kaliummangel mit den damit verbundenen Schäden führen kann, sofern das Kalium nicht rechtzeitig ergänzt wird.
Das unterschiedliche Verhalten in der Kaliumausscheidung ist auf Unterschiede im Wirkungsmechanismus zwischen dem Hydrochlorothiazid und den Isochinolinderivaten zurückzuführen. Wie bereits Tabelle I zeigt, begünstigen die Isochinolinderivate die Biosynthese der Prostaglandine, und diese Verbindungen zeichnen sich durch günstige Ausscheidungswerte für Kalium aus (vgl. L. H. Werner: Burger's Medicinal Chemistry, 4. Aufl., S. 142-215, Wiley and Sons, New York 1981; R. L. Smith et al.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Bd. 11, S. 75, Academic Press, New York, 1976).
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und/oder Trägermaterialien enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispiele für derartige Präparate sind: Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvergemische, Aerosol-Sprays, wäßrige Suspensionen und Lösungen, Injektionslösungen, sowie Sirupe. Die Präparate können die entsprechenden festen Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, sterile wäßrige Lösungsmittel oder nicht toxische organische Lösungsmittel enthalten, für die orale Applikation, z. B. Süßmittel oder Geschmackskorrigentien, Tabletten können als Trägerstoffe Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat; als Sprengmittel z. B. Stärke, Alginsäure; als Gleitmittel z. B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat enthalten. Trägerstoffe der Kapseln können z. B. Lactose oder Polyäthylenglykol sein. Wäßrige Suspensionen können Emulgier- und Suspensionsmittel enthalten. Verdünnungsmittel einer Suspension in organischem Lösungsmittel können z. B. Äthanol, Glycerin oder Chloroform sein.
Für Inhalationspräparate werden als Medium Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder Wasser zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe verwendet.
Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Präparate kann zwischen 0,005 und 90% variieren.
Die tägliche Wirkstoffdosis beträgt bei oraler Applikation gewöhnlich zwischen 0,05 und 15 mg/kg, bei Inhalation oder bei intravenöser Applikation zwischen 0,001 und 5 mg/kg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
Zu 8,0 g S-(α-Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl- isothiuronium-bromid gibt man 80 ml 96%igen Alkohol und 24 ml 10%iges Natriumhydroxyd und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluß zum Sieden. Dann setzt man dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,7 g Äthylenchlorhydrin in 20 ml Alkohol zu, erhitzt noch 6 Stunden zum Sieden, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und versetzt den Rückstand mit Wasser. Man erhält 6,3 g α-(2-Hydroxy-äthyl-mercapto)- 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt 138-140°C (aus 50%igem Äthanol).
Analyse für C₁₅H₁₈N₂O₃S (MG: 306,38)
berechnet:
C 58,80%, H 5,92%, N 9,14%, S 10,47%;
gefunden:
C 59,07%, H 5,67%, N 9,08%, S 10,18%.
Bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o. wurde mit der Verbindung eine Hemmung von 20% im Sohlenödem-Test an Ratten erzielt.
Beispiel 2
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus 8,0 g S-(α- Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromi-d und 2,0 g 3-Chlorpropanol 6,2 g α-(3-Hydroxy-propyl-mercapto)- 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt 155-156°C (aus abs. Äthynol.
Analyse für C₁₆H₂₀N₂O₃S (MG: 320,41)
berechnet:
C 59,98%, H 6,29%, N 8,74%, S 10,01%;
gefunden:
C 59,96%, H 6,33%, N 8,89%, S 10,39%.
Bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o. wurde mit der Verbindung eine Hemmung von 20% im Sohlenödem-Test an Ratten erzielt.
Beispiel 3
Zu 10,0 g S-(α-Cyan-α-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-isothioronium-bromid gibt man 200 ml 96%igen Alkohol und 40 ml 10%iges Natriumhydroxyd zu und erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluß zum Sieden. Dann setzt man diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,9 g Chloressigsäure in 30 ml Äthanol zu, erhitzt noch 4 Stunden zum Sieden, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und versetzt den Rückstand mit 25 ml Wasser. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 4,9 g α-Carboxymethyl-mercapto-3,4- dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt 159-160°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₃H₁₂N₂O₂S (MG: 260,32)
berechnet:
C 59,98%, H 4,65%, N 10,76%, S 12,32%;
gefunden:
C 59,77%, H 4,72%, N 10,53%, S 11,94%.
Beispiel 4
In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhält man aus 19,2 g S- (α-Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl- isothiuronium-bromid und 4,7 g Chloressigsäure 13,3 g α-(Carboxymethyl- mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt 173-175°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₅H₁₆N₂O₄S (MG: 320,37)
berechnet:
C 56,23%, H 5,03%, N 8,75%, S 10,01%;
gefunden:
C 56,22%, H 4,89%, N 8,87%, S 10,04%.
Beispiel 5
In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhält man aus S-(α-Cyan- α-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid und 3,4 g 3-Chlorpropionsäure 5,4 g α-(2-Carboxyäthyl-mercapto)-3,4- dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt 149-150°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₄H₁₄N₂O₂S (MG: 274,34)
berechnet:
C 61,29%, H 5,14%, N 10,21%, S 11,69%;
gefunden:
C 61,58%, H 5,30%, N 10,20%, S 11,97%.
Beispiel 6
In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhält man aus 8,0 g S-(α- Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl- isothiuronium-bromid und 2,3 g 3-Chlorpropionsäure 5,5 g α-(2-Carboxy- äthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.-
Schmelzpunkt 169-170°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₆H₁₈N₂O₄S (MG: 334,39)
berechnet:
C 57,47%, H 5,43%, N 8,38%, S 9,59%;
gefunden:
C 57,44%, H 5,49%, N 8,34%, S 9,70%.
Beispiel 7
In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhält man aus 8,0 g S-(α- Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromi-d und 2,3 g 2-Chlorpropionsäure 5,1 g α-(1-Carboxy-1-äthyl- mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt: 155-158°C (aus abs. Äthylacetat).
Analyse für C₁₆H₁₈N₂O₄S (MG: 334,39)
berechnet:
S 9,59%;
gefunden:
S 9,22%.
Beispiel 8
Zu 8,0 g S-(α-Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)- methyl-isothiuronium-bromid gibt man 80 ml 96%igen Äthanol und 24 ml 10%iges Natriumhydroxyd, erhitzt das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, tropft dieser Lösung 3,6 g 2-Diäthylamino- äthylchlorid-Hydrochlorid in 10 ml Wasser zu, erhitzt das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden zum Sieden und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure enthaltendem Äthanol angesäuert. Aus dieser Lösung scheiden sich 6,4 g α-(2-Diäthylaminoäthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- 1-isochinolyl-acetonitril-Hydrochlorid ab.
Schmelzpunkt: 169-172°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₉H₂₈N₃O₂SCl (MG: 397,96)
berechnet:
C 57,34%, H 7,09%, N 10,56%, S 8,06%, Cl 8,91%;
gefunden:
C 57,37%, H 7,05%, N 10,09%, S 7,83%, Cl 9,00%.
Beispiel 9
In der in Beispiel 8 beschriebenen Weise erhält man aus 8,0 g S-(α- Cyan-α-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromi-d und 3,0 g Dimethylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid 6,6 g α-(2- Dimethylaminoäthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-- acetonitril-Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 210-212°C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C₁₇H₂₄N₃O₂SCl (MG: 369,91)
berechnet:
N 11,36%, S 8,67%, Cl 9,59%;
gefunden:
N 11,21%, S 8,69%, Cl 9,78%.
Beispiel 10
Zu 3,2 g α-Carboxymethyl-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril gibt man 50 ml abs. Äthanol und 0,3 ml konz. Salzsäure, erhitzt das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden und engt die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ein. Nach Abkühlung erhält man 1,7 g α-(Äthoxycarbonyl-methyl-mercapto)-6,7- dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl-acetonitril.
Schmelzpunkt: 128-130°C (aus 96%igem Äthanol).
Analyse für C₁₇H₂₀N₂O₄S (MG: 348,42)
berechnet:
C 58,60%, H 5,79%, N 8,04%, S 9,20%;
gefunden:
C 59,02%, H 5,70%, N 8,37%, S 9,28%.
Beispiel 11
Zu 1,7 g α-(1-Carboxy-1-äthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril gibt man 10 ml abs. Äthanol und 0,2 ml konz. Schwefelsäure und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 10 Stunden zum Sieden. Nach Abkühlen kristallisieren 1,6 g α-(1- Äthoxycarbonyl-1-äthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 163-165°C (aus 75%igem Äthanol).
Analyse für C₁₈H₂₂N₂O₄S (MG: 362,45)
berechnet:
C 59,64%, H 6,12%, N 7,73%, S 8,85%;
gefunden:
C 59,24%, H 5,88%, N 7,93%, S 9,21%.

Claims (10)

1. Schwefelhaltige Isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
R ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe,
R¹ die Hydroxyl- oder Carboxy-gruppe oder die C1-2-Alkoxy-carbonylgruppe oder die Di-C1-2-alkyl-aminogruppe bedeuten und
n die Zahl 1-3 bedeutet,
und deren Salze.
2. α-(2-Hydroxyäthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril.
3. α-(3-Hydroxypropyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril.
4. α-(Carboxymethyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril.
5. α-(2-Carboxyäthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril.
6. α-(2-Diäthylamino-äthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril-Hydrochlorid.
7. α-(2-Dimethylamino-äthyl-mercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1- isochinolyl-acetonitril-Hydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel worin
    R, R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben und
    Hal ein Halogenatom bedeutet,
    mit einem Thiol der allgemeinen FormelHS-(CH2)n-R¹ (III)worin
    R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, oder
  • b) ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat und
    X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet,
    im alkalischen Medium hydrolysiert und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat und
    Me⁺ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet,
    ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen FormelHal-(CH2)n-R¹ (VI)worin
    R¹ und n die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt, und gegebenenfalls in dem erhaltenen Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I den Rest R¹, wenn R¹ der Carboxyrest ist, diesen durch Veresterung in den entsprechenden Alkoxy-carbonylrest überführt und/oder gegebenenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I in deren Salz umwandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des Isothiuroniumsalzes (IV) in einer Mischung von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser in Gegenwart von Alkalihydroxiden durchführt.
10. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und/oder Trägermaterialien enthalten.
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