CS221811B2 - Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur - Google Patents

Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur Download PDF

Info

Publication number
CS221811B2
CS221811B2 CS82941A CS94182A CS221811B2 CS 221811 B2 CS221811 B2 CS 221811B2 CS 82941 A CS82941 A CS 82941A CS 94182 A CS94182 A CS 94182A CS 221811 B2 CS221811 B2 CS 221811B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
carbon atoms
alpha
dashed line
Prior art date
Application number
CS82941A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Takacs
Marian H Pap
Gabor Kovacs
Ilona K Ajzert
Antal Simay
Nagy Peter Literati
Marian E Puskas
Gyula Sebestyen
Instvan Stadler
Zoltan Sumeghy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS221811B2 publication Critical patent/CS221811B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týkl způsobu výroby nových isochinolinových ierivltů s obtahem síry, jakož i solí těchto sloučenin.
Je znlmo, že sloučeniny obecného vzorce l, v němž R znamení hetarocyklickou skupinu, mají protikřečový účinek a rozšiřují krevní cévy. (Japonské přihlášky č. 76 32 569, 76 80 867, 76 86 478 a 76 86 477). Tyto ierivlty je možno získat znlmým způsobem reakcí 1-halogenrnethyyisochinolinových áerivltů a heterocyklických sloučenin, které otoseauuí sulfilyirylovou skupinu.
Nyní bylý získány nové sloučeniny obecného vzorce l
(l)
R1 -CH — S — R2 kie
R znamenl nezálisle na sobě atom'voiíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, r1 znamenl atom vodí^ nebo kyano skupiny o
R znamenl skupinu obecného vzorce A
221911 kde
RP znamená atom vodíku neoo alkyl o. 1 až 4 atomech uhlíku s příným nebo rozvětveným řetězcem,
Hafl znamenaaí nezávisle na sobě celé číslo 0 až 2, přičemž součet ffi + n znamená . alespoň 1, R znamená atom vodíku, hýdroxyskupiau, ecyloKystoupinu, karboxylovou skupiny alkoxy .
karbony1 o 1 až 6 atomech uh-íku, karbamoylovou skupinu, karbezoylovou skupinu nebo dialkyrlminoskupiau o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové čásSi nebo
S? znamená alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku s příným nebo rozvětveným řetězcem a čerchovaná čára znamená další meeiuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 3 a 4 systému.
Bylo také prokázáno, že isochiaolanové deriváty obecného vzorce I mmjí cenné ceutické účinky. Tyto sloučeniny příznivě o^vivň^Jí tvorbu prostaglandinu-E2 z kyseliny arachidonové a tím účinkují jako látky močopudné, protiastmatické, protiiáněklivk a také kmv^:í tlak.
Dále bylo že je možno získat isochiaolanoié deriváty obecného vzorce I tak, že se hydrolyzuje v alkalickém prostředí isothiuroniová sůl obecného vzorce IV
R
R
nh2
R1 - CH—S—C— NH2 (IV) kde
R, R 1 a přerušovaná čára mea^í svrchu uvedený význam a
X“ znamená ekvivalent organického nebo anorganického aniontu, a . získaný thiolát obecného vzorce V
(V) kde
R, R* a přerušoianv Mra mejl svrchu uvedený význam a
Me znamená ekvivalent organického nebo anorganického kationtu, se bez izolace uvede v s halogenidem obecného vzorce VI
R2-Hal (VI) kde p
R . a Hal maaí svrchu uvedený vyznám, takto získaný isochinolinový derivát obecného vzorce
- p a r2 a přerušovaná čára madí v němž R znamená svrchu uvedený výa popřípadě se _ alkoxýsCupiau o 1 až 4 ' atomech uhlíku a R srorn, dealkyte^ na ^o^eninu obecn^o vzorce I, v n^ž R zn^ená tydroxy^piw a R', R2 a ^^íišcvrniá čára . m^í svrchu uvedený význam.
I,
Hydrolýza se provádí v alkalickém prostředí. Vhodné jsou zejména hydroxidy alkalických kovů ve směsi vody a s vodou mísitelrých organických rozpouštědel. Reakce se s výhodou provádí ve srnmsi vody a alkoholu. Hydrolýzu je možno příznivě ovlivnit zalhiátím reakční směsi, například je možno směs vařit 1 až 2 hodiny. V průběhu reakce vznikají thioláty obecného vzorce V, které se neézooují. Halogenidy obecného vzorce VI je možno přidat přímo k reakční směss, která vznikla hydrolýzou. K uskutečnění reakce se reakční směs povvaí. Aby nedošlo k oxidačním reakcím, provádí se postup s výhodou v atmosféře inertního plynu.
Výchozí isothiuroniové soU obecného vzorce IV je možno získat reakcí isochinolinových derivátů obecného vzorce II thiokarbamidů. Denakylace al^xylových skupin subssituentu R na hydroxylové skupině se provádí známým způsobem, například kyselým reakčním činidlem, jako pyridirhlydroihlorddem za současného zahřívání.
Isochinolínové deriváty, které obsahují skupiny, schopné tvooit sooi, je možno převádět známým způsobem reakcí se zásadami nebo s kyselinami na různé sooi.
Získané isochinoinnové deriváty obecného vzorce I je také možno čissit známými- způsoby, například fittaací, odpařením, krystali-zací a extrakcí a popřípadě dalším překrystalováním. Tyto látky je možno čissit také tvorbou sooi.
Alkylové a aLkoxyl^ové skupiny o 1 až 4 až 1 až 6 atomech uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou být vázány kterýmkoli atomem uilíku. Pod svrchu uvedeným pojmem se rozumí zejména meetvl, n-propyl, isopropyl, n-buuyl, isobutyl, sek. but-yl, terč, butyl, pennyl nebo hexyl. Odpon^aící řlklxyskuρiny je možno odvoodt z uvedených alkylových skupin. Pod pojmem organických a anorganických zásad a kyseein se rozumí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zem.n, hydroxid amonný, jakož i substiju□vané řmooiové Cřtilnty a hydroxidy, které je obsea^í, hřlogenovodíC:ové kyseliny, anorganické kyssíkaté kyseliny, jakož i organické alifatické a anmmaické karboxylové kyseliny. Z těchto zásad a kyselin se odv©!^! svrchu uvedené kationty Me a X. Výhodnými zásadami a kysseinami a tedy i kat^nty a anionty jsou nássedduící látky: sodík, drassík, vápník, hydroxidy těchto prvků a hydroxid amonný, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, fosforečná, benzoová, štavelová, vinná a jejich kati-onty a antonty.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na biosyntézu prostaglandinů je· možno stanooit způsobem, který byl popsán neopí^-ad v J. Biol. Chem. 246, 6 700 (1971). Jako zdroj enzymu se užívá homogenát semenných váčků ovce a jako subssrát kyselina arachidonová. Reakce subbsrátu, která je spojena s přímém kyslíku,se stanoví na podkladě změn koncentrace rozpuštěného vzduchu měřením darkovou elektrodou. V průběhu stanovení se stanoví koncentrace sloučenin obecného vzorce I, nutná k dosažení o 50 až 100 % vyššího př^mu kyslíku v ju/litr. Výsledky jsou stanoveny v tabulce.
M^^udná účinnost sloučenin obecného vzorce I byla sledována na krysách. Vylučování moH a sodných a draselných iontů bylo stanoveno v průběhu 4 hodin způsobem, popsaným v Arznenitt. Forsch. .27, 559 (1978). ProtioániSlivá účinnost byla stanovena rovněž u krys na otoku tlapky, který byl vyvolán karageninem. Zábrana byla udávána v %.
V nássedduící tabulce je uvedena účinnost sloučenin obecného vzorce I na zvýšení účinnoosi cyklické oxygenázy p^i oθljit,:í kyseliny arachidonové jako subbsrátu.
V tabulce je uvedena koncentrace, nutná ke zvýšení akkivity enzymu o 50 až 100 %, pidemž ' koncentrace sloučenin obecného vzorce I je uvedena v u/litr.
221^11
Tabulka
Příklad číslo AŮ50 % AČ Ab100 %
3 100 200
4 70 140
5 40 80
6 60 225
8 48 96
9 95
12 105
14 280 395
15 62 124
18 69 138
22 720 1 800
Z výsledků pokusů na izolované průduánici morčete, které byly popsány v publikaci J. Pharm. Pharmaac, 31. 798 (1979), mají sloučeniny, vyrobené způsobem'podle vynálezu, uklidňující účinek. Účinek sloučenin z příkladu 9 je stejný jako, účinek theo^llnu, účinek sloučenin z příkladu 4 je pětkrát vyšší než účinek theofylinu, vztaženo. na zvýšení o 95 až 100%. V dávce 1 yiu^/ml. je sloučenina z příkladu 4 pětkrát účinnější než theofylin, avšak účinnost sloučeniny z příkladu 9 je v tomto případě poloviční vzhledem k účinku theoOyliib. Účinek sloučeniny z příkladu 4 je možno prokázat jeětě v dávce 0,1 /ug/ml.
V případě poouiií preparátu tenkého střeva morčat je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonnsty acetylcholinu a histaminu, jak bylo popsáno v publikaci Twrner R, Screening Methods in Pharmaacoo&y, Academy Press, New York, 1965, str. 42 až 43. V dávce 50 ^^us/ml působí thtofylii antagonismus 16 % oppooi aceeylcholinu.. Účinek sloučeniny z příkladu 9 je tentýž jako účinek theofylinu, účinek sloučeniny z příkladu 4 je šestinásobky. Maximálního antagonismu pro theoflin je možno dosáhnout do 30 56 v dávce 200 /ug/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 /ig/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 55 % při . dávce 100^ug/ml. V dávce 50 Jg/ml působí theoflin antagonismus prot-i histaminu do 18 56.
Sloučenina z příkladu 9 má tentýž účinek jako theo^lin, účinek sloučeniny z příkladu 4 je šestkrát vyšší. V případě theooylinu je možno dosáhnout maximání inhibice 37 516 v dávce 200 ^ig/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 ^ig/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 26 56 v dávce · 100 /g/ml.
Antagoonstický účinek sloučeniny podle vynálezu proti serotoninu bylo možno prokázat na proužku těla krysího žaludku způsobem, popsaným v pubbikaci Br. J. Pharm., 12, 344. až 349 ( 1957). V dávce 10 yxg/ml působí theo^lin inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 9 inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 6 inhibici 16 56 a sloučenina z příkladu 4 i^nhibici 80 56.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít ve formě farmaceutických prostředků, které obsBahLuí . účinnou látku a inertní pevné nebo kapalné, organické nebo anorganické nosiče. Výroba ·farmaceutických prostředků se provádí běžným způsobem.
Farmaaceuické přípravky je možno podávat paro^lně, parenterálně nebo ihnalačním způsobem. Jde například o tablety, dražé, kapsle, bonbony, práškované směěi, aerosoly, vodné suspenze a roztoky, injekční roztoky a sirupy. Tyto přípravky mohou obsahovat různé pevné nosiče a ředidla, stellní vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. Přípravky pro perorální podání mohou obsahovat sladidla nebo chuťové látky. Tablety mohou obsahovat jako nosič laktózu, citronan sodný, uhličitan vápenatý, jako plnidlo škrob, alginovou kyselinu, jako kluznou látku mastek, laurylsíran sodný a stearan hořečnatý. Nosičem pro kapsle jsou například laktóza nebo polyethylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat také emulgační činidla a činidla usnadňující vznik suspenze. Ředidlem pro suspenzi v organickém prostředí může být například ethanol, glycerin, chloroform a podobně.
Přípravky, určené к inhalačnímu podání, jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve vhodném prostředí, například arašídovém oleji, sezamovém oleji, polypropylenglykolu nebo ve vodě. Injekční přípravky je možno podávat nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně. Jde s výhodou o roztoky ve vodném prostředí s příslušnou úpravou pH. Roztoky je možno doplnit na isotonické roztoky solemi nebo roztokem glukózy.
Při léčbě astmatu je možno к podání přípravků s obsahem účinné látky podle vynálezu užít běžných inhalačních zařízení.
Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích se může pohybovat v širokém rozmezí 0,005 až 90 %.
Denní dávka účinné látky závisí na závažnosti onemocnění, stáří, tělesné hmotnosti, na typu přípravku a na účinnosti podávané látky a může se pohybovat v širokém rozmezí.
Při perorálním podání se obecně pohybuje denní dávka jako jednotlivá dávka nebo v několika jednotlivých dávkách v rozmezí 0,05 až 15 mg/kg, při inhalačním nebo nitrožilním podání v rozmezí 0,001 až 5 mg/kg. Tyto údaje jsou pouze informativní, je možno se od nich odchýlit v závislosti na podmínkách konkrétního onemocnění.
Jako příklad je možno uvést kapsle s obsahem 40 mg účinné látky. Tyto kapsle obsahují
400,0 g účinné látky obecného vzorce I
590,0 g laktózy a
10,0 g stearanu hořečnatého.
Tyto složky se důkladně promísí a naplní se do tvrdých želatinových kapslí po 200,0 mg směsi. Získá se 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
К 8,0 g S-(alfa-kyan-alfa-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)methylisothiuroniumbromidu se přidá 80 ml 96% alkoholu a 24 ml 10% hydroxidu sodného e získaná reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Pak se к reakční směsi přidá roztok 2 ml ethyljodidu ve 20 ml alkoholu a směs se vaří ještě 6 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se smísí s vodou, čímž se získá 5,6 g alfa-(ethylmerkapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 113 až 115 °C (po překrystalování z absolutního ethanolu). .
Analýza pro C1^H1qN2O2S, molekulová hmotnost: 290,38 vypočteno: C 62,04, H 6,25, N 9,65, S 11,04 %;
nalezeno: C 62,00, H 6,10, N9,73, S 11,15%.
Příklad 2
Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1, avšak užije se 8,0 g S-(alfa-kyan-alfa-б,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-methylisothiuroniumbromidu a 2,5 ml allybboomidu, čímž se získá 5,1 g alfa-(allyíeeraapto)-6,--dimmthsxy-3»4-diOydrs-1-iiiohiioiylacoetiitfi1n. .......
Teplota tárí 146 až 147 °C po překreslování z absolut^to ethanol.
Analýza pro molekulová hnoUnoot: 302,35 vypočteno: C 63,56, H 6,00, N 9,27 %.
nalezeno: C 63,77, H 6t25, N 9»54 %.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak užije se 8,0 g S-(alfa-khmn-alfa-6,7-dimethsxy“3,4-dith'diS-1-iiochinolyl)methylisothiurouiubbuouidu a 1,7 g ethy ^^10^0^ řinu, čímž se získá 6,3 g alfa-(--lhydroxymthylumbkapts)-6»7-diímtOsxy-3,4-dihhdro-1-iiscOtniiylaaoeooiiri1h.
Teplota eání 138 až 140 °C po překreslování z 50% eehanolu.
Analýza: uoUmkulová' hnoonoot: 306,38.
vypočteno: C 58,80, H 5,92, N 9,14, S 10,47;
nalezeno: C 59,07, H 5,67, N 9118, S 10,18%.
Dj je vyšší než 500 m^kg při pero^ním podání u íIí. V dávce 100 mg/kg při perorálním podání je možno dosáhnout snížení edemu krysí tlapky o 20 %.
PPíklad 4
Postupuje se způsobem po^le příkladu 1, avšak užije se 8,0 g S-(alfa-kyer-a1fa-6,7-diumthsxy-3,4-diOydbs-1-isochinolylmethyiisothiurouiumboouidu a 2,0 g 3-o01ibpbsparolu, čímž se získá 6,2 g alfa-( 3-^hrdгsxypiSplluumkaaPt )-6,7-diuíehouyl-,4-dihydbO-1 -issoltirslylaomesnitbiln.
Teplota tání 155 až 156 °C po přeinstalování z absolutní^ et^^lu.
Analýza: ^gHgQR^S mooekulová hmoonost: 320,4b vypočteno: C 59,98, H 6,29, N 8,74, S 10,01 %;
nalezeno: C 59,96, H 6,33, N 8,89, S 10,39 %·
DRo je vyšší než 500 mg/kg při pebobálním podání и myši. V dávce 100 mg/kg při pet^^lním po^i^i^zí je možno dosáhnout zmíbnění otoku krysí tlapky o 20 %·
Příklad 5
K 10,0 g S-(mlfв-klar-alfвзЗ,4-dthddso-1-SiCthiuolyí)mttУyiSsttUiurohiumbuouidh se přidá 200 96% alkoholu a 40 m. 10% hydroxidu sodného a získaná beakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Pak se k beakční suUsí přidá roztok 2,9 g kyseliny ohlobootové ve 30 tí. ethanoS a směs se vaří další 4 ϋϋ^· Pak se rozpouštědlo vaří ve vakuu a odparek se smísí s 25 ml vody. Přidá se aktivní utí, směs, se zfUSuje 0 pH se upraví koncentrovanou kyselinou ohlsbsvodíksvsh na 4. Tímto způsobem se získá 4,9 g alfa-karbsxyuímehl merkapto-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 159 až 160 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C1jHI2N2°2S’ molekulová hmotnost: 260,32 S 12,32 %, S 11,94%v
vypočteno: C nalezeno: C 59,98, 59,77, H 4,65, H 4,72, N 10,76, N 10,53,
Příklad 6
Postupuje se způsobem podle příkladu 3, avšak užije se 19,2 g S-(alfa-kyan-alfa-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyDmethylisothiuroniumbromidu a 4,7 g kyseliny chloroctové, čímž se získá 13,3 g alfa-karboxymethylmerkápto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 174 až 175 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C^H^N^O^S, molekulová hmotnost: 320,37.
vypočteno: C 56,23, H 5,03, N 8,75, S 10,01 %, nalezeno: C 56,22, H 4,89, N 8,87, S 10,04 %.
je vyšší než 500 mg/kg při perorálním podání u myši. V dávce 2 mg/kg per os zvýší sloučenina podle vynálezu množství vyloučené moči stejně jako hypothiazid v množství 2 mg/kg per os.
Příklad 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije se 2,5 g S-(1-isochinolylmethyl)isothiuroniumchloridu a 0,9 g kyseliny chloroctové, čímž se získá 1,3 g kyseliny S-(1-i sochinolylmethyl)thioglykolové.
Teplota tání 106 až 187 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza pro C^H^NOgS, molekulová hmotnost: 233,29.
vypočteno: C 61,78, H 4,75, N 6,01, S 13,75 %, nalezeno: C 61,90, H 4,89, N6,01, S 14,10 %T
Příklad 8
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije se S-(alfa-kyan-alfa-3,4-dihydro-1-isochinolyDmethylisothiuroniumbromid a 3,4 g kyseliny 3-chlorpropionové, Čímž se získá 5,4 g alfa-(2-karboxyethyl)merkapto-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 149 až 150 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C^H^N^S, molelculov^ hmotnost: 274,34.
vypočteno: C 61,29, H5,14, N10,21, S 11,69%, nalezeno: C 61,50, H 5,30, N 10,20, S 11,97 %.
Příklad 9
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije se 8,0 g S-(alfa-kyan-alfa-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)methylisothiuronimnbromid a 2,3 g 3-cHlorpropionové kyseedoy, čímž se získá 5,5 g flfa-(--arrOoχyet^yll)oerkfpOo-6,7-diieOhoxy-3,4-ddhydro-1-iiosCtnoSylaactonS0гil.
Teplot °.áoí b69 až 170 °C po překryitalování z absolutního eOhanolu.
Analýze: C—H-gRO-S, mooekulová hmoonoot: 33-4,39.
vypočteno: C 57,47, H 5,43, N 8,38, S 9,59 %, nalezeno: C 57,44, H 5,49, N 8,34, S 9,70 %.
DL5o je vyšší než 500 mm/kg při perorálním podání u myyí. V dávce 2 mg/kg při perorálním podání zvyšuje OaOo sloučenina mioosSví vyloučené mooi stejrým způsobem jako ЦуроОВДаzdd v dávce 2 mm/kg perorálně.
Příklad 10
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije se 10,0 g S-(alfa-kyanoalff-6J7-diethoχy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)-met^ylliootUisrouimIDboorald s 2,6 g kyseliny 3-chlorpropionové, čímž se získá 6,0 g alfa-(2-kaгboχye0hyl)-meгkfpto-6j7-ddethoxy-3,4-dihyddo-1-isosCtnolol-aaetenS0гil. ' Teplota oání 106 až 108 °C po.překrystalováoí z 50% eOhanolu.
Analýza: C1QH22N2D4S, mooekulová hmoonoot: 362,45.
vypočteno: S 8,85 %, nalezeno: S 9,04 %. ,
P řík la au
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije ' se 15,0 g S-(1-daoclh.oolyloeehtУIdiothiuronuLmchlorddu a 6,4 g kyseliny 3-chlorpropionové, čímž se získá 8,0 g kyseliny S-(1-isoclinoУy0methyl)зЗ-merkθpSopгop0onsvé.
Teplota tání 126 až 130 °C po překrysOalováoí z absolutníto ethanolu.
Analýza: C^-^H-ý^O-S, mooekulová hmoonoot: 244,31.
vypočteno: S 12,97 %. ‘, , nalezeno: S 12,65 %. .·
P ř í k 1 a d 12.
Postupuje se obdobným způsobem podle příkladu.5, avšak užije se 8,0 g S- (alfa-kyan-flaa-6,7ddimethoχy-3)4-dll·ψdro-1-SsochnnoУyli-metУllisotirooouiobroooidi a 2,3 g kyssliny 2-cHorpropiooové, čímž se získá 5,1 g flfe-11-karboxy---otУyl)merkepto-6,7ddimethoxy-3,7-dilydro-1-iischinoOylfceeooOtoili.
Teplota tání 155 až '58 °C po překrystalování z ethyi.acetát.u.
Analýza: C^H^RO-S, mooeJkulová hmoonoot: 334,39.
vypočteno: S 9»59 %, nalezeno: S 9,22 %.
Příklad 13
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 5, avšak užije se 15,0 g S-(1-isochinolylmethyDisothiuroniumchloridu a 6,4 g kyseliny 2-chlorpropionové, čímž se získá 7,1 g kyseliny S—(1-isochinolylmethyl)-2-merkaptopropionové.
Teplota tání 153 až 156 °C po překrystalování z 96% ethanolu.
Analýza: C^H^NO^S, molekulová hmotnost: 247,31· vypočteno; C 63,13, H 5,30, N 5,66, S 12,97 %, nalezeno: C 63,10, H 5,61, N 5,33, S 12,52 %.
Příklad14
К 8,0 g S-(alfa-kyan-alfa-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)methylisothiuroniumbromidu se přidá 80 ml 96% ethanolu a 24 ml 10% hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří 20 minut pod žpětným chladičem a roztok se pak smísí s 3,6 g 2-diethylaminoethylchloridhydrochloridu v 10 ml vody, tento roztok se přidává po kapkách. Pak se reakční směs vaří ještě 3 hodiny, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s 20 ml absolutního ethanolu, povaří, přidá se aktivní uhlí, směs se zfiltruje a okyselí ethenolem s Obsahem kyseliny chlorovodíkové. Z roztoku se vyloučí 6,4 g alfa-(2-diethylaminoethyl)merkapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 169 až 172 °C po překrystalování z absolutního alkoholu.
Analýza: C^Hg^RO^SCl, molekulová hmotnost: 397,96.
vypočteno: C 57,34, H 7,09, N 10,56, S 8,06, Cl 8,91 %,
nalezeno: C 57,37, H 7,05, N 10,09, S 7,83, Cl 9,00 %.
Příklad 15
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 14, avšak užije se 8,0 g S-(alfa-kyan-
-alfa-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)methylisothiuroniumbromidu a 3,0 g 2-dimethylaminoethylchloridhydrochloridu, čímž se získá 6,6 g alfa-(2-dimethylaminoethyl)merkapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilhydrochloridu.
Teplota tání 210 až 212 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C^R^RC^SCl, molekulová hmotnost: 369,91.
vypočteno: N 11,36, S 8,67, Cl 9,59 %, nalezeno: N 11,21, S 8,69, Cl 9,78 %.
Příklad 16
Z 8,3 g S-(alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolyl)methylisothiuronium bromidu, 80 ml 96% ethanolu a 24 ml 10% hydroxidu sodného se za horka připraví roztok. Takto získaná reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se po kapkách přidá roztok 4,1 ml ethylenchlorhydrinu ve 20 ml absolutního ethanolu a směs se vaří ještě 4 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a odparek se smísí s 40 ml vody, čímž dojde к vykrystalování 5,4 g alfa-(2-hydroxyethylmerkapto)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 94 až 96 °C po překrystalování z ethylacetátu.
Analýza: θι7^22^2^3^> molekulová hmotnost: 334,44.
vypočteno: C 61,05, H 6,63, N8,38, S 9,59 %, nalezeno: C 60,76, H 6,58, N8,21, S 9,70 %.
Příklad 17
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak užije se S-(alfa-kyan-alfa-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-iso chino lyDmethylisothiuroniumbromid a 4,2 ml 3-chlorpropanolu, čímž se získá 3,5 g alfa-(3-hydroxypropylmerkapto)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrilu.
Teplota tání 100 až 105 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: c,8H24K2o3s, molekulová hmotnost: 348,46.
vypočteno: C 62,04, H 6,94, N 8,04, S 9,20 %, nalezeno: C 61,73, H 6,54, N8,34, S 8,80 %.
Analogickým způsobem jako ve svrchu uvedených příkladech je při použití příslušných výchozích látek možno získat následující sloučeniny obecného vzorce I:
alfa-ethoxykarbonylmethylmerkapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrii.
Teplota tání 128 až 130 °C po překrystalování z 96% ethanolu.
Analýza: C^H2QN2O^S, molekulová hmotnost: 348,42.
vypočteno: C 58,60, H 5,79, N 8,04, S 9,20 %, nalezeno: C 59,02, H 5,70, N 8,37, S 9,28 %.
alfa-(2-butoxykarbonyl)methylmerkapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitrii.
Teplota tání 113 až 114 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C19H24N2O4S* m°lekul°vá hmotnost: 376,46.
vypočteno: C 60,61, H 6,42, N7,44, S 8,52%, nalezeno: C 60,33, H6,21, N7,46, S 8,30%.
alfa- [2-(2-butoxykarbonyl)ethyl]merkapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isochinolylacetonitril.
Teplota tání 120 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza: C20H26N2°4S’ molekulová hmotnost: 390,49.
vypočteno: C 61,51, H6,71, N7,17, S 8,21 %. nalezeno: C 61,14, H 6,70, N7,35, S 8,48 %.
elfa-[2-(3-methylbutoxykarbonyl)ethyl]merkapto-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-l-isochinolylacetonitril.
Teplota tání 120 °C po překrystalování z isopropanolu.
1
221β11
Analýza: molekulová hmotnost: 40-4,52.
vypočteno: N 6,93, S 7,93 %, nalezeno: N 6,99, S 7,73 %.
alfe-kkarbolydrezidomeehDmeekapPooč,7-dimeehooy-3,44dihydro-1 -issehinoSylacetosi trii.
Teplota tání 192 až 194 °C po překr^^lov^í z etocno!u.
Analýza pro C^H^N^O^S, mooekulová Omoonoot: 334,39.
vypočteno: C 53,87, H 5,42, N 16,76, S 9,59 nalezeno: C 54,22, H 5,26, N 16,30, S 9,89 %.
alfa-(2ceceooxyetl·—ilmerkcpto)-6,7-dime tho^-3,4-diOydro-1зissehinoSy-acetosiOгil.
Teplota ttoí ^7 °C po překr^^lov^í z butanolu.
Analýza: θ^γΗ20Ν2θ4δ’ molekulová hmoonost: 348,41. vypočteno: C SB,60, H 5,79 , N 8^4 , S 9,2 00 %, nalezeno: C 58,62 , o N β,46, 0 8,,20 alf a-ЮcrboxJιmidrseteylmerkrkCp-0,77dimeehosy-3,443i^o(rdro-1 зisseh0noSy-гccetooi0ril.
Teplota ttoí 167 až ^8 °C po překr-^tclsváoí z absolutním ethanolu.
Analýza: C^H^NoO^S, ' mooekulová OmoSnost: 319,38.
v-počteno: 0 6,,41, H5.37, 10 13,16 , S 10,04 %,
nalezeno: 0 66,59 . ^,.9, , N132^1, S 9,91%.
alfa-( 1 -etOLox-karboon--1 -et^i-imerka?to-6,7-dimethooy-3, 4-dihydro-1 зiíschintSylacettnSOrii.
Teplota tání ^3 až 165 °C po pře kvítal ovAní ze 751 etmnolu.
Analýza: C|3^22^2°4S’ mooelkjlová hmoonost: 362,45.
v-počteno: C 59,64, . H 6,12, N 7,73, S 8,85
nalezeno: C 59,24, H 5,88, N 7,93, S 9,21 %.
PŘEDMĚT

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    1. výroby nc^ých isochOnoliosvýeh Odervátů o obsahem síry obbcného vzorce 0 (I) kde
    R znamená nezdávíš na sobě atom vodíku, hlirsxyíkupiou nebo clksxyíkuρiou o 1 až 4 atomech uhlíku, r1 znamená atom vodíku neto kyanoík^ρinu, o
    R znamená skupinu obecného vzorce A
    ------UL----(СН2)„----R4 (A) kde znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku 8 přímým nebo rozvětveným řetězcem, man znamenají nezávisle na sobě celé Číslo 0 až 2, přičemž součet m + n znamená alespoň 1,
    R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, karbazoylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylová části nebo
    R znamená alkylen o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a přerušovaná čára znamená další meziuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 3 a 4 systému, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje v vzorce IV alkalickém prostředí isothiuroniová sůl obecného (IV) kde
    R, r! a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a
    X' znamená ekvivalent organického nebo anorganického aniontu, a získaný thiolát obecného vzorce V
    Me+ (v) kde
    R, R1 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a
    Me* znamená ekvivalent organického nebo anorganického kationtu, se bez izolace uvede v reakci s halogenidem obecného vzorce VI
    R2-Hal (VI) kde
    R2 a Hal mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se takto získaný isochinolinový derivát obecného vzorce I, v němž R znamená
    1 2 alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a R , R a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, dealkyluje na sloučeninu obecného vzorce I, v něáž R znamená hydroxyskupinu
    1 2 a R , R a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam·
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi organického rozpouštědla, mísitelného s vodou,a vody za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, pro výrobu isochinollnových derivátů obecného vzorce I,
    1 2 v němž R znamená hydroxyskupinu a R , R a přerušovaná Čára mají význam, uvedený v bodu
    1, vyznačující se tím, že se dealkylace provádí p^iri^dínhy^di^ochl^oriei^m při teplotě 100 až 250 °C.
CS82941A 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur CS221811B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1944A HU178454B (en) 1979-07-02 1979-07-02 Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221811B2 true CS221811B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=10994753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82941A CS221811B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur
CS804727A CS221810B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804727A CS221810B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4373104A (cs)
JP (1) JPS5649365A (cs)
AT (1) AT376664B (cs)
AU (1) AU534697B2 (cs)
BE (1) BE884101A (cs)
BG (2) BG36631A3 (cs)
CH (1) CH651554A5 (cs)
CS (2) CS221811B2 (cs)
DD (1) DD151751A5 (cs)
DE (1) DE3023717A1 (cs)
DK (1) DK160422C (cs)
ES (1) ES8105715A1 (cs)
FI (1) FI76324C (cs)
FR (1) FR2460934A1 (cs)
GB (1) GB2053914B (cs)
GR (1) GR69299B (cs)
HU (1) HU178454B (cs)
IL (1) IL60408A (cs)
IN (1) IN151448B (cs)
NL (1) NL190700C (cs)
NO (1) NO155539C (cs)
PL (2) PL126804B1 (cs)
PT (1) PT71472A (cs)
SE (1) SE455701B (cs)
SU (2) SU936809A3 (cs)
YU (1) YU170480A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
HU189764B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPS63236994A (ja) * 1987-03-26 1988-10-03 株式会社三協精機製作所 シ−ルド部材
HU209930B (en) * 1990-11-14 1994-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985649A (en) * 1959-09-17 1961-05-23 Pfizer & Co C Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
US3455933A (en) * 1966-11-15 1969-07-15 American Home Prod Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives
JPS5516138B2 (cs) * 1971-11-17 1980-04-30
FR2119989B1 (cs) * 1970-12-29 1975-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co
AT333763B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
HU170680B (cs) * 1973-05-30 1977-08-28
AT351540B (de) * 1974-07-17 1979-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2460934A1 (fr) 1981-01-30
YU170480A (en) 1983-06-30
AU6000180A (en) 1981-02-05
NO801982L (no) 1981-01-05
ES493569A0 (es) 1981-07-01
DE3023717C2 (cs) 1991-03-21
FR2460934B1 (cs) 1984-12-21
CS221810B2 (en) 1983-04-29
DE3023717A1 (de) 1981-01-29
JPS5649365A (en) 1981-05-02
PL230938A1 (cs) 1982-03-15
GB2053914A (en) 1981-02-11
FI802093A (fi) 1981-01-03
US4373104A (en) 1983-02-08
DD151751A5 (de) 1981-11-04
GR69299B (cs) 1982-05-13
NL190700B (nl) 1994-02-01
BE884101A (fr) 1980-11-03
NL190700C (nl) 1994-07-01
AU534697B2 (en) 1984-02-09
DK160422C (da) 1991-08-19
SU936809A3 (ru) 1982-06-15
AT376664B (de) 1984-12-27
SE8004869L (sv) 1981-01-03
IL60408A (en) 1984-11-30
CH651554A5 (de) 1985-09-30
FI76324C (fi) 1988-10-10
JPH0131502B2 (cs) 1989-06-26
PL126804B1 (en) 1983-08-31
HU178454B (en) 1982-05-28
BG36934A3 (en) 1985-02-15
BG36631A3 (en) 1984-12-16
NL8003803A (nl) 1981-01-06
SU1047389A3 (ru) 1983-10-07
NO155539B (no) 1987-01-05
PL124602B1 (en) 1983-02-28
IN151448B (cs) 1983-04-23
PL225380A1 (cs) 1981-10-02
DK160422B (da) 1991-03-11
ES8105715A1 (es) 1981-09-01
DK284880A (da) 1981-01-03
PT71472A (en) 1980-07-01
NO155539C (no) 1987-04-15
GB2053914B (en) 1983-04-27
SE455701B (sv) 1988-08-01
ATA334880A (de) 1984-05-15
FI76324B (fi) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
GB1583602A (en) N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives
US4388308A (en) N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines
KR950004677B1 (ko) 히드록시알킬시스테인 유도체 및 이를 함유하는 거담제
SU1419520A3 (ru) Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей
CS221811B2 (en) Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur
KR900007319B1 (ko) 디티오 화합물의 제조방법
SE468560B (sv) 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
FI79524B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat.
US4307106A (en) Aminothiazoles
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
SE445552B (sv) N-substituerade 2-cyanaziridiner forfarande for framstellning derav samt komposition derav
CS200543B2 (en) Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine
EP0052910A1 (en) Derivative of N-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
EP0165628B1 (en) Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US4064270A (en) N'-(Aminoacylaminophenyl) acetamidines
US4464379A (en) Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US3829488A (en) Bis-(o-n-substituted-carbamylphenyl)disulfide and mercapto reduction product
US4558048A (en) Method of treating diarrhoea using indole compounds
HUT65474A (en) Process for preparation of thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3326753A (en) Benzimidazole anthelmintic compositions and method of use
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
KR800000558B1 (ko) 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법