SE445552B - N-substituerade 2-cyanaziridiner forfarande for framstellning derav samt komposition derav - Google Patents

Description

7906461-4 »i II. en (Ci-G4)-alkylgrupp, som är substituerad en eller flera gånger med . a) halogen, metyltio, metylsulfonyl, (C1fC¿)-karbglkoxi eller fenoxí, b) (CS-Co)-cykloalkyl, varvid ringen även kan vara omättad eller avbruten med en syreatom, c) fenyl, som kan vara substituerad en eller flera gånger med hydroxi, metyl, metyltio, metoxi, nítro, halogen, (C1-CZ)-karbalkoxi eller trifluormetyl, eller d) tienyl, furyl, pyridyl eller pyrimídinyl, som eventuellt är en eller flera gånger substituerad med hydroxi, metyl, metoxí, karbmetoxi, eller Ill. en rakkedjig eller grenad, en eller flera gånger omättad (CZ-C5)-alkylgrupp, som eventuellt är substituerad en eller flera gånger med formyl, (C1-CZ)-karbalkoxi, nitril eller fenyl, varvid R icke betecknar någon bensyl-, difenylmetyl-, 4-k1or- bensyl-, 4-metoxíbensyl-, but-(2)-enyl-(2)-, styryl- eller 1-fenylvinyl-(1)-grupp, och farmnkologiskt födragbara salter därav.

Den immunostimulerande verkan har påvisats genom: 1. ökning av antalet leukocyter och lymfocyter efter oral och intra- venös administrering av angivna föreningar. 2 En ökning av lymfocytöverföringcn, mätt med hjälp av inkaps- ling av radioaktivt märkt tymidín i humanlymfocyter efter in- kubering med angivna föreningar (K. Resch i "Praxis der Immuno- logíe", utgivare: K.0. Vorlaender, Thíeme-Verlag, Stuttgart 1976), och 3. med hjälp av försöksinfektioner på mus, varvid samtidigt an- givna föreningar administreras som ett känt bakterüßtatiskt kemoterapeutikum, såsom exempelvis kloramfeníkol, varvid åstadkommas en tydligare terapeutisk verkan än administrering av enbart det bakteriostatiska kemoterapeutikumet, t ex kloram- fenikoler. h " " 7 Föreliggande uppfinning avser även framställning av samtliga stereoísomera föreningar med den allmänna formeln I, som upp- träder på grund av asymmetriska kolatomer eller cis-trans-isomeri, varvid separeríngen av de stereoisomera formerna sker efter kända metoder, även som användning av dem såsom immunstimulantor. ,. .._.u..':n.>.zr¿l..:x-Ldw2>.._.-..- 1Û 7906461-4 3 N-lågalkyl-2-cyanazíridin, vars alkylgrupp är osuhstítuerad, 1-bensyl-2-cyan-aziridín, etc., beskríves exempelvis i Chem.Ber. 105, sid. 312-315 (Gundermann et al). Andra föreningar beskrives i DE-OS 25 30 900. Alla kända föreningar är publicerade som mellanprodukter, varvid icke någon uppgift finnes om fnrmuknlngisk aktivitet.

Med en en eller flera gånger omättad alkylgrupp avses grupper i vilka dubbel~ och trippelbíndningar kan förefinnus pd ett god- tyckligt ställe av den omättade kedjan, som speciellt kan vara en vinyl-, allyl-, metylallyl-, krotyl-, 2-metylpropenyl-, propargyl-, 2-butynyl-, 3-buynyl- och 3-pentenylgrupp.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av dessa föreningar, vilket förfarande kännetecknas av att man: a) omsätter en förening med den allmänna formeln (Il): Halz I H-CH - C- CN (H) I I Ha11 L vari Hal1 och Halz betecknar klor eller brom, L betecknar väte, varvid Halï och L tillsammans även kan beteckna en valens, med en amín med den allmänna formeln (III): R-NHZ (III) vari R har angiven betydelse, eller b) behandlar en förening med den allmänna formeln (IV) eller salter därav: M M I I H-CH-CH-CN resp. H-CH-CH-CN (IV) I I HN HN I I R R vari R har angiven betydelse och M betecknar klor, brom eller en grupp A-Z, varvid A bör utgöra syre eller svavel och Z väte eller en tillsammans med syret resp. svavlet lätt elimínerhar gruppering, med ett M-H-avspjälkandc reagens eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln (V): CN íN; (v) H med en förening med den allmänna formeln (Vl): R-Y (VI) 7906461-4 4 | 4-12; :liní .Itliílülallåmí-fll-Lï' - x_._ _ :_ .W 2 vari R har angiven betydelse och Y betecknar Hal eller en grupp -O-S02-OR, varvid Hal bör vara klor, brom eller jod, eller d) omsätter en azid med den allmänna formeln (V[I): R-N3 (VII) vari R har angiven betydelse, med akrylnitríl till en förening med den allmänna formeln (I), varvid såsom mellansteg kan bil- das en tríazolín med den allmänna formeln flX): CN CN ríí (IX) N resp. vari R har angiven betydelse, vilken triazolin genom termolys eller fotolys under kväveavspjälkníng kan omvandlas till en förening med den allmänna formeln (1) eller el omsätter en epoxid med den allmänna formeln (X): -\-7-CN (X) 0,/ med en amin med den allmänna formeln (III) eller f) omsätter en förening med den allmänna formeln (V): CN \7e (v) N I H med en förening med den allmänna formeln (Xl): T-C:C-U (XI) vari T bör utgöra väte, en alkyl- eller karbonsyraestergrupp och U en aldehyd- eller karbonsyraestergruppering, eller g) omsätter en förening med den allmänna formeln (V): CN :t ; (V) H med en förening med den allmänna formeln (XIIJ: O " (XII) B~C-D vari B betecknar en eventuellt suhstïtuerad alkyl eller fenyl- grupp, D betecknar en eventuellt suhstítucrad alkylgrnpp, v-nnanannrmlmnunwun m.- .1 n. f: 7906461-4 varvid B och D tillsammans kan utgöra en eventuellt substituerad och med heteroatomer avbruten ring, och dehydratiserar bildad karbamoylföreníng eller h) underkastar en oxazolidinon med den allmänna formeln (XllI): CN N _ FW (m1 ) \ resym Q_N 0 o '-R Y 8 0 vari R har angiven betydelse, en termolys eller il behandlar en förening med den allmänna formeln (XIV): ß <.= I mcgnflncfl resp_ n -cu-en- cu (mv J I //“\\ //N\\a a z R =- vari R har angiven betydelse och G betecknar väte eller Hal och E betecknar Hal, en trialkylaminogrupp eller en arylsulfon- syraesterrest, varvid Hal är klor eller brom, med ett E-G- avspjälkande reagens och eventuellt överför föreningarna med den allmänna formeln I till deras farmakologiskt fördragbara salter.

Förfarandealternativet a) för framställning av aziridin~ derivat med den allmänna formeln I är känt från litteraturen (Gundermann et al., Chem. Ber. 105, 312 (1972) och Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta 44, 1237 (1961)). Företrädesvis användes ett inert lösningsmedel, såsom eter, dioxan, bensen, toluen och liknande, men man kan även använda lägre alkoholcr, såsom metanol, etanol och liknande. Reaktionslemperaturen ligger nællm110 aj1g0°C menförenädesvis arbetar man vid rumstemperatur.

Reaktionstíden varierar mellan 3 timmar och 10 dygn.

Vid förfarandealternativet b) använder man baser såsom M-H-avspjälkande reagens, i första hand tertiära aminer, såsom trietylamin, trietanolamin och dicyklohexyletylamín. Härvid kan man använda inerta lösningsmedel, såsom eter, dioxan, bensen eller toluen, men även alkoholer, såsom metanol eller etanol.

I enskilda fall kan även alkoholnt, såsom nntriummctylat eller natriumctylat i motsvarande alkohol, användas. När gruppen ,...._..._..........._._........._.____.. =.-v-.ur|:.;n;nnnunnav..._.-__-_.__..._... . - 40 7906461-4 6 ArZ betecknar en OH-grupp, kan man såsom vattenavspjälkande medel använda trifenylfosfin i närvaro av koltetraklorid eller trietylamin, varvid metylenklorid eller kloroform an- vändes såsom lösningsmedel. Denna vattenavspjälkning sker emellertid även med svavelsyra. Reaktionstiden ligger vid för- varandealternativet b) mellan 3 och 24 timmar.

Alkyleringsreaktionen enligt förfarandealternativ c) genom- föres företrädesvis i vatten, alkoholer, såsom metanol och etanol, eller i blandningar av alkohol och vatten i närvaro av en bas. Jämte organiska baser kan man mycket väl även använda oorganiska baser, såsom exempelvis alkalikarbonat eller alkali- bikarbonat, såsom syraacceptor. Omsättningen sker såsom regel vid temperaturer av 20-60°C. För att påskynda reaktionen kan eventuellt fasöverföringskatalysatorer, såsom exempelvis tri- etylbensylammoniumkloríd, tillsättas.

Termolysen av triazolin vid förfarandealternativet d) ut- föres vid 80-150°C, företrädesvis 100-120°C. Man kan arbeta utan lösningsmedel och rena bildat aziridinderivat genom des- tillation eller omkristallisation. Emellertid kan man även an- vända ett lösningsmedel, varvid inerta lösningsmedel, såsom exempelvis bensen, toluen och xylen har visat sig speciellt lämpliga. Potolysen utföres i regel vid rumstemperatur och i lösning, varvid man här i första hand använder bensen, toluen eller även acetonitril. Fotolysen kan genomföras med eller utan sensibilatorer, såsom exempelvis bensoekinon eller acetofenon (se exempelvis J.Am.Chem. Soc. 90, 988 (1968)).

Vid förfarandealternativet e) kan en epoxid med den all- männa formeln X omsättas med aminer med den allmänna formeln III och den därvid bildade aminoalkoholen kan, såsom beskrivits i förfarandealternativ b), dehydratíseras till ett azirídínderivat med den allmänna formeln I. För omvandling av epoxiden till en aziridin kan man även mycket väl använda sådana föreningar som R-N-P(0)- (OAlk)2 9 eller Ph3P=N-R, vari R har angiven betydelse, Ph betecknar fenyl och Alk betecknar làgalkyl, såsom metyl eller etyl (se Tetrahedron Letters 1976, 4003 resp. Chem.Ber.109, 814 (1976)).

' Vid förfarandealternativet f) bríngas reaktíonskomponenter~ na i allmänhet utan lösningsmedel att omsättas vid temperaturer mellan 0 och GOOC. Reaktionspf0dUkt0H måste eventuellt renas gefiom pelarkromatografi. 7906461-4 För framställning av farmaceutiska medel med immunstimule- rande verkan blandas föreningarna med den allmänna formeln I på i och för sig känt sätt med lämpliga farmaceutiska bärarsubstanser, granuleras eventuellt och slås till tabletter eller dragékärnor.

Jämväl en fyllning av blandnhgen på operkulatkapslar är möjlig.

Under tillsats av motsvarande hjälpmedel kan även en lösning el- ler suspension i vatten, olja (t.ex. olivolja) eller högmolekylära polymerer (t.ex. polyetylenglykoll framställas och upparbetas till injektionslösningar, mjukgelatinkapslar, saft eller droppar.

Enär det verksamma ämnet är syralabilt förses beredningarna antingen med ett först i alkalisk tunntarmmiljö lösligt överdrag eller med hjälpmedel (antacida, t.ex. magnesiumoxid), som kan neutralisera magsyran till pH över 6, inarbetat i recepturen.

Som fasta bärarmaterial kan t.ex. användas stärkelse resp. stärkelsederivat, socker, sockeralkoholer, cellulosor resp. cel- lulosaderivat, tensider, talk, högdispersa kiselsyror, högmoleky- lära fettsyror eller deras salter, gelatin, agar-agar, kalcíumfos- fat, animaliska och vegetabiliska fetter eller vaxer och fasta högmolekylära polymerer (såsom polyetylenglykoler och polyvinyl- pyrrolidoner). Skall flytande verksamma ämnen upparbetas till tabletter eller operkulatkapslar, så kan förutom högdispers kísel- syra även användas bärare som fosfater, karbonater och oxíder.

För oral applikation lämpliga beredningar kan eventuellt innehålla smakämnen och sötningsmedel.

För läkemedelskombinationer, i vilka föreningar med den all- männa formeln I föreligger tillsammans med ett kemoterapeutíkum, ifrågakommer i regel samma galeniska beredningsformer som för de ovan anförda föreningarna I för sig. De båda verksamma ämnena, nämligen ett immunstímulans I ävensom ett kemoterapeutikum, före- finnes i regel i beredningsformen i förhållandet 10:1 till 1:10, varvid det visat sig fördelaktigt med ett ekvimolärt förhållande av de båda verksamma komponenterna.

En lämplig beredning består sålunda av 100 mg kloramfenikol som kemoterapeutikum och 33,3 mg 1-allyl-2-cyanazirin ävensom tjänliga bärarmaterial såsom stärkelse och upparbetas till tablet- ter pá 250 mg, som i regel administreras oralt två gånger dagligen. _.. , ,\.,.,«.,... .m .u 1S 7906461-4 8 För påvisning av den immunstimulernnde verkan bestämdes, såsom redan anförts, verkan på en akut infektion med Escherichia coli 108 hos möss genom ett immunstimulans tillhörande gruppen föreningar med den allmänna formeln I (t.ex. 1-al1yl-2-cyanazíri- din (B)) vid samtidig administrering av subterapeutiska doser av kloramfenikol (A).

Försöksbetingelser Grupper på var och en 20 fullvuxna NMRI-möss (25-30 gl av honkön infícierades íntraperitonealt dag 0 med 1,0 x 107 mikro- organismer/djur (Escheríchia coli 108). Behandling skedde på föl- jande sätt: Grupp 1. 40 mg/kg A, oralt, löst i 0,5-procentig tylos Grupp 2. 13,4 mg/kg B, oralt, löst i 0,5-procentig tylos Grupp 3. 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, oralt, löst i 0,5-procentíg tylos Grupp 4. 10 mg/kg A, oralt, löst I 0,5-procentig tylos Grupp 5. 3,3 mg/kg B, oralt, löst i 0,5-procentig tylos Grupp 6. 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oralt, löst i 0,5-procentig tylos Grupp 7. Kontroll: tylos Resultat % överlevande A B Dag 1. Dag 2. Dag 3. Dag 4. Dag 5. Dag 6. efter infektion 40 - 70 70 70 65 65 65 - 13,4 O 0 0 0 0 0 40 + 13,4 100 100 100 100 100 100 - 15 15 15 15 15 15 - 3,3 10 10 10 10 10 10 + 3,3 65 S5 50 50 50 50 Kontroll 0 0 0 0 0 0 Vidare bestämdes medelst leukocytos-screening leukocytök- ningen efter oral administrering av föreningar med den allmänna formeln I.

Försöksprotokoll Från grupper på var och en 10 fullvuxna Sprague-Dawley-råttor uttogs efter fasta över en natt från retroorbitala venplexus blod och leukócyterna räknades medelst en "Coulter Counter". I anslutl ning därtill applicerades de för undersökning avsedda substansernu 40 7906461-4 9 (B=T, se nedan) í en dosering av 200 mg/kg oralt, sedan dessa lösts eller suspendcrats í 0,5-proccntig tylos. Efter 4 d förlopp uttogs, åter efter fasta över en natt, ur den retroorbítaln ven- plexus blod och leukocyterna räknades på känt sätt i "Coulter Cvunter" och medelvärdena beräknades med standardavvikelse från medelvärdet.

Resultat Substans Dag 0. Dag 4. Exempel B 8,5 17,1 1 C 6,7 16,2 4 D 7,55 10,4 4 b) E 6,5 9,6 1 c) F 8,9 12,0 1 g) G 7,1 11,3 o f) H 7,1 ' 12,3 7 m) I . 7,4 11,3 8 a) J 7,0 13,7 7 a) K 6,6 10,6 7 c) L ' 6,3 11,9 7 d) M 7,9 12,3 7 u) N 7,5 13,5 7 s) 0 7,0 13,2 7 e) P 8,0 11,9 5 b) Q 7,8 11,9 s c) R 6,9 10,6 5 d) S 5,8 11,9 7 c) T 6,7 9 8 7 h) , B 1-allyl-2-cyanazírídín C 3-(2-cyanazíridín-1-yl)-akrolein D 3-(2-cyanaziridin-1-yl)-akrylsyraetylester E 2-cyan-1-(2-tenyl)-azírídin F 2-cyan-1-(2-metylallyll-aziridin G 1-(Z-kloretyl)-2-cyanazirídin H 2-cyan-1-(3-trifluormetylbensyl)-azírídin I 2-cyan-1-(5-karboxi-2-fufuryl)-aziridín J 2-cyan-1-(5-metoxíkarbonyl-2-tcnyl)-azirírín K 2-cyan-1-(2,2-dikloretyl)-aziridín L 1-(but-2-enyl)-2-cyanaziridin M 2-cyan-1-(5-metyl-2-nítrobensyl)azíridín N 1-(2-klorbcnsyl)-2-cyanazíridín 40 u. .-...n.._.~ ' 7906461-4 2-cyan-1-(S-metylpyrimídin-4-ylmetyl)-aziridin L-(-)-2-cyan-1-(L-(-)-fenyletyl)-aziridín D-(+)-2-cyan-1-(L-(-)-fenyletyl)-aziridin L-(-)-2-cyan-1-(D-(+)-fenyletyl)-aziridin Z-cyan-1-(pyrimídin-1-ylmetyl)-azíridin 2-cyan-1-[12-metoxí-6-metylpyrídín-3-yl)-metyl]-azírídín Vidare visar Z-cyanaziridiner, som är substituerade vid kvävet med alkylgrupper, endast små biverkningar. Således visar de nya föreningarna i motsats till kända aziridinderí- vat vid Ames-text ingen eller endast små mutagena egenskaper.

I följande exempel åskådliggöres de talrika förfarande- alternativ, som kan användas vid framställningen av de nya föreningarna. Strukturen av de i exemplen beskrivna före- ningarna har fastslagits genom mikroförbränningsanalys, NMR- ll '-ZUIFUC'UO Ill! II och masspektrum.

Ešçmgel 1 1-allyl-2-cyanazíridin Till 66 g 2-bromakrylnitril i 250 ml toluen sättes under omröring vid 0°C en lösning av 28,5 g allylamin och 51 g trietyl- amín i 250 ml toluen. Därpå omröres 3 d vid rumstemperatur, av- suges, filtratet koncentreras, återstoden upptages i eter, extra- heras en gång med iskall, utspädd saltsyra, tvättas med isvatten till neutral reaktion och denna lösning hälles till 400 g desak- tiverad aluminiumoxid. Efter indunstning destílleras därpå tvâ gånger.

Utbyte: 28,6 g 2 53 %; kokpunkt S3-SSOC/0,027 kPa (0,2 mm Hg).

På analogt sätt erhålles genom omsättning av Z-bromakryl- nitril och motsvarande aminer och efterföljande rening över kiselgelpelare och/eller deaktiverade aluminiumoxidpelare följande föreningar: a) 3-(2'CYßnaZiridín-1-yl)~propionsyraetylester kokpunkt 1os°c/zo Pa; utbyte; 33% (här användes dioxan såsom lösningsmedel) b) 2-cyan-1-(4-hydroxibensyl)-azíridin Smältpunkt: 112-11400; utbyte: 37% (här användes etanol såsom lösningsmedel) _ C) S-2~1ï+)-2-cyan-1-azirídin]-propíonsyrametylester Smältpunkt 88-91°C från diisopropyleter, [Q]š0= +99,4° (c=1, metanol) d) 2-cyan-1-(cyklohex-1-enylmetyll-aziridín kokpunkt 103-1+s°c/1,3 Pa; utbyte 4z,9% ..._ - .p-m ,-f«~ 7906461-4 11 e) 2-cyan-1-(Z-tenyl-azirídín Kokpunkt su-92°c/13 Pa; utbyte 20: (reaktíonstid: 10 dygn) f) Z-cyan-1-(2-furylmetyl)-aziridín Kokpunkt 100-1o1°c/13 Pa; utbyte s,1l (reaktionstid: 10 dygn) g) 2-cyan-1-(-2-metylallyl)-azirídín Kokpunkt se-3s°c/13 Pa; utbyte 1ø,4% h) 1-(1-adamantyl)-2-cyanazirídín smä1upunkt az-e4°c; utbyte s1,s% (här användes dioxan såsom lösningsmedel) Éšgmgel 2 1-tert-butyl-cyanazíridín 6,0 g 2-brom-3-tert~butylamíno-propionítríl-hydrobromíd (framställd genom omsättning av 2,3-dibrompropionítril med tert-butylamin; smâltpunkt 188-190°C) löses i 50 ml metanol och upphettas med 25 ml trietanolamin 4 h under åtcrflöde. Sedan índuns- tas lösningen, neutralíseras med 2 n svavelsyra, extraheras med oter, sammanförda eterfraktíoner torkas och índunstas. Därpå sker destílleríng. utbyte 1,2 g 2 39,5 z; kokpunku sz-s4°c/0,027 kva; smälrpunkn ss-s4°c. a) b) H I' -f---\.|un.:.n-:- ' ^^ På analogt sätt erhålles genom omsättning av: 2-brom-3-(karbetoximetylamino)-propionitril-hydrokloríd (framställd genom omsättning av 2,3-díbrompropíonítríl med glycinetylester; smältpunkt 70-75°C) med trietanolamín före- ningen 2-cyan-1-azirídín-ättiksyraetylester; kokpunkt 88-90°C/ 0,013 kPa; utbyte 34 % 2-brom-3-[TI-karbometoxietyl)-aminol-propionítril (framställd genom omsättning av 2,3-díbrompropíonitril med L-alaninmetyl- ester; oljig substans) med tríetylamín föreningen S-2-[(+)-2-cyan-1-azirídín]-propionsyrametylester; smältpunkt 88-9l°C ur diísopropyleter; fiæjšo = +99,4° (c = I i metanol) vu. . över en kiselgelpelare (flytmedel eter/ligroin = 7906461-4 12 Exempel 3. 1-allyl-2-cyanazírídin 4,2 g natríumbikarbonat löses i 30 ml etanol/15 ml vatten, varpå tillsättes 3,4 g Z-cyanazíridin och droppvis 8,4 g nydes- tillerad allyljodid och det hela hàlles 72 h vid rumstemperatur med omröring. Lösningen indunstas därpå medelst rotationsinduns- _tare, återstoden upptages i vatten och extraherns flera gånger med eter. Efter torkning avdríves etern och återstoden avskiljes 2/1). Den erhåll- na råprodukten av 1-allyl-Z-cyanazíridin underkastas därpå destil- lering. Utbyte 1,24 g = 23 1; kokpunkt 53-SSOC/0,027 kPa.

Exempel 4. 3-(2-cyanazirídin-1-yl)-akroleín Till 4,6 g propargylaldehyd sättes under kylning droppvis ,78 g Z-cyanaziridin, varpå lämnas över en natt med omröring vid ZOOC, så erhállen mörk olja upptages i 500 ml etanol, lösningen behand- las med aktivt kol, filtreras och indunstas till 50 ml. Vid kyl- ning med is avskíljes den rubricerade föreningen och tvättas med etanol/eter. Utbyte 4,2 g = 41 %; smältpunkt 57-580C.

På analogt sätt erhålles genom omsättning av 2-cyanazirídin med a) acetylendikarbonsyradimetylester föreningen 3-(2-cXanaziridin- -1-yl)-fumarsyradimetylester; smältpunkt 127-128°C ur etanol; utbyte 11 %; b) propiolsyraetylester föreningen 3-(2-cyanazírídin-1-yl)-akry1- sxraetxlester; oljig substans renad över kiselgelpelare; utbyte 24 % Exempel S. 1-fenyl-1-(Z-cyanazírídin-1-yl)-Z-cyanetylen 2,7 g 1-fenyl-1-(2-karbamoylazirídin-1-yl)-Z-cyanetylen och ,0 g trífenylfosfín löses i en blandning av 400 ml abs. metylen- kloríd, 1,76 g trietylamin och 1,2 ml abs.tetraklormetan och läm- nas ståendelnfieråterflöde. Avvattníngsreaktíonen följes tunnskikts- kromatografiskt. Efter indunstning renas återstoden medelst en kiselgelpelare med en elueringsblandning kloroform/aceton/cyklo- hexan 5:5š1. Den önskade fraktíonen erhålles med ligroin í kris- tallin form. Utbyte 0,7 g = 23,5 %; smältpunkt 95°C (ur eter).

, På analogt sätt erhålles av a) 1-(2-karbamoylazirídin-1-yl)-2-karbetoxí-cyklohex-1-en före- V ningen 1-(2-cyanazirídin-1-yl)-2-karbetoxí-cyklohex-1-en; smälcpunkt 101-1o4°c; utbyte 54,5 r av' .nn ~~ b) C) d) e) Exemgel 6- 7906461-4 13 L-(-)-1-(L-(-)-fenyletyl)-azirídin-2~karboxamíd föreningen L-(-)-Z~cyan-1-(L-(-)-fßnylflïyl)-azirídín; smältpunkc 44-48°C; utbyte 45 %; ÅK/šo = -129,40 (C=1 íflwtwwl) D-(+)-1-(L-(-)-fenyletyl)-aziridin-2-kurboxamíd föreningen U-(+)-2-cyan-1-(L-(-)-fenyletyl)-aziridin; oljig substans; utbyte 51 g; /kjšo = +58,8° (c = 1 i metanol) L-(-)-1-(D-(+)-fenyletyl)-aziridin-2-karboxamid föreningen L-(-)-Z-cyan-1-(D-(+)-fenyletvl)-azírídin; oljíg substans; utbyte 74 %; ÉXIÉO = -55,50 (C = 1 í metanO1) D-(+)-1-(D-(+)~feny1etyl)-azirídin-2~karboxamíd föreningen p_(+)-2-Cyan-1-(D-(+)-fenyletyl)-azíridin; smäupunkt 4s-4s°c; utbyte 62 u /w/å” = +12ß,1° Analogt med exempel 1 framställes genom omsättning av Z-bromakrylnitril med a) b) C) d) e) f) 8) h) 2-metylmerkaptobensylamín föreningen 2-cyan-1-(2-mety1merkapto- bensyl)-azirídin; oljíg produkt; utbyte S4 % 3,4-dimetoxíbensylamin föreningen 2-cyan-1-(3,4-dímetoxibensy1)- -azirídin; oljig produkt; utbyte 25 2 4-metylbensylamín föreningen 2-gyan-1-(4-metylbensyll-azírídin; kokpunk: 11s-11s°c/o,oo7 kpa; utbyte zs få cyklopropylamín föreningen 2-cyan-1-cyklopropyl-azirídín; kokpunkt 7o°c/o,2o kPa; utbyte 22 få Z-metyl-3-karbetoxi-bensylamin föreningen šlgygnll-(2-metyi: -s-karbetoxi-bensyn-aziriain; kokprmkt 1ss-17o°c/o,oo1s mi; smältpunkt 40-43°C; utbyte 20 % 2-kloretylamin-hydroklorid föreningen 1-(2-kloretylllglgygnl -aziridin; (härvid användes díoxan som 1ösningsmede1); kokpunkt 74°C/0,013 kPa; utbyte 5,1 % 4-amino-tetrahydropyran föreningen I-(4-tetrahydropyrqgyl)-2- -cyan-aziridin; (härvid användes dioxan som 1ösningsmede1); smältpunkt 74-76OC; utbyte 13,2% Z-fenoxietylamín föreningen Z-cyan-1-(2-fenoxi~ety1)-aziridín; køkpunkt 11s°c/o,oo7 kva; utbyte 38,8 æ 7906461-4 Exemgel Z. ål V a) b) c) d) e) f) i) 3) K) 1) m) Q) _. -:\-__ _:-:.._.._=.- >- 74 Analogt med exempel 1 framställes genom omsättning 2-bromakrylnitril med -metoxikarbonyl-Z-tenylamin karbonyl-2-tenyl)-aziridín; smältpunkt 51-54°C; utbyte 49 % S-metoxikarbcnyl-2-furfurylamín föreningen 2~c an-1-(5-mctoxil karbonyl-2-furfuryl)-uziridín; smältpunkt 80-89°C;1mhyte-H>% föreningen 2-cvan-1-(5-metoxí- 2,2-dikloretylamin föreningen 2-cyan-1-(2,Z-díklorety1)-azíri- g¿¿; kbkpunkt 94-9s°c/o,ø1s kpb; utbyte 16 b but-¿-enylamín föreningen 1-(but-2-enyl)-2-cyanazíridin; kokpunkt 60-61°C/0,013 kPa; utbyte 70 2 -metylpyrimidín-4-yl-metylamín föreningen 2-cyan-1-(5-metyll pyrimidin-4-yl-metyl)-azíridin; smältpunkt 88-92°C (ur ísopro- pano1); utbyte 56 % Z-hydroxi-6-metylpyridín-3-yl-metylamin föreningen 2-cyan-1-[(2-hydroxí-6-metylpyridín-3-y1)-metylï-aziridín; smältpunkt 187~190°C (ur vatten); utbyte 47 % I,6-dimetyl-2-oxo-pyridin-3-yl-metylamin föreningen 2-çyan-1-[(1,6-dimetyl-2-oxo-pyridin-3-yl)-metylj-azíridin; smältpunkt 82-84°C; utbyte 78 % 2-metoxi-6-metylpyridin-3-yl-metylamin 2-cyan-1-[(Z-metoxi-6-metylpyridin-3-yl)-metyl]-aziridín; smältpunkt 70-73°C (ur ísopropanol); utbyte 69 % 2,5-dímetyl-pyrimídin-4-yl-metylamin föreningen 2-cyan-1-[(Z,5-dímetyl-pyrímidin-4-yl)-mety1]-aziridín; smältpunkt 88-92°C (ur ísopropanol); utbyte 82 % 4-metyltiazol-2-yl-metylamín föreningen 2-c an-1-(4-met ltigl 0 zol-Zfyl-metyl)-azíridin; smältpunkt 73-7S°C; utbyte 21 b föreningen prop-2-ínylamín föreningen Z-cyan-1-(prop-2-inyl)-azíridín; kbkpunkt 4s°c/0,013 tva; utbytt za b tetrahydrofurfurylamín föreningen 2-cyan-1-tetrahydrofurfury1- -atiriain; kbkpunkt 9s°c/0,013 kva; utbytt zo b 3-trifluormetyl-bensylamín föreningen 2-cyan-1-(3-trífluormetyl- bensyi)-aziriain; kbkpunkt 9z°c/o,ozo tva; utbyte 31 t 3~metylmerkaptopropylamin föreningen Z-cyan-1-(3-metylmerkapto- grbgyl)-aziridin; kbkpunkt 11o°c/o,oo7 tva; utbyte 18 b 2-metylsulfonyletylamín föreningen 2-cyan-1-(2-mety1su1fony1- etzl)-azíridín;.ø1jíg substans; utbyte 47 % 40 nníiïslllliilifiuniådflllïfizi 112550- --' ' 7906461-4 P) cinnamylamin föreningen 1-cinnamvl-2-cyanazirídin; kokpunkr 13s-14o°c/o,no7 kPa; Utby-rf us a q) but-3-inylamín föreningen 1-(but-3-inyl)-2~cyanazirídin; kokpunkt 70-7106/0,013 kPa; utbyte 08 1 r) 2-norbornylamin föreningen Z-cvan-1~1Z-norbornyl)-aziridin; Kokpunkr s4-ss°c/o,oov km; utbyte in ) 2-klorbensylamin föreningen 1-(2-klorbensyl)-2-cyanaziridin; smältpunkt 55-57°C (ur isopropano1); utbyte 36 % t) pyrimidín-2-ylmetylamin föreningen 2-cyan-1-(PYrimídin~2~yl- metgl)-aziridín; smältpunkt 72-76°C (ur ísopropanol); utbyte 33 % u) S-mety1~2-nítrobensylamín föreningen 2-cyan-1~(5-mety1-2-nitro- benšzl)-azirídin; smältpunkt 95-9o°C (ur isopropanol); I utbyte 41 % V] R-(-)-alanínmetylester föreningen R-(-)-2-/I-(~)-2'CYäU'1“ azíridin]-propionsyrametylester; smältpunkt 90-910C (ur diiso- propy1eter); utbyte 12 1; /kjåo =-99,10 (C = 1 i metHH0l) Exempel 8 . 2-cyan-1-(5-karboxi-2-tenylJ-azíridín Till 2,1 g 2~cyan-1-(S-metoxikarbonyl-2-tenyl)-azíridin (se exempel 13 a) i 21 ml aceton sättes vid rumstemperatur under omröríng droppvís 95 ml 0,1 n natronlut. När tunnskiktskromato- grafiskt icke mera någon ester kan påvisas, indunstas i vakuum, surgöres med utspädd saltsyra och extraheras med etylacetat. In- dunstningsáterstoden blir med eter krístallín. Utbyte 1,2 g 2 61%; smältpunkt 108-1110C. Smältpunkt för Na-saltet 238~243°C (sönder- delning).

På analogt sätt erhålles av a) 2-cyan-1-(5-metoxikarbonyl-2~furfurylj-azirídin (se exompellš b) föreningen 2-cyan-1-(S-karboxi-2-furfury1)~aziridin; smänpunk: 1os-1n°c; utbyte 44 i Exemgel 9. (förfarande d) 1-allxl-2-czanazirídin En blandning av 8,3 g allylazid och 21,2 g akrylnitril fick stå i mörker under 10 dygn vid rumstemperatur. Lösningen indunsta- des under vakuum vid så låg temperatur som möjligt. Såsom olja utfälld 1-allyl-4-cyantriazolin (2) löstes i 100 ml bensen och uppvärmdes till återflödeskokníng. Sedan kväveutvecklingen hade avstannat (cirka 40 minuter), avlägsnadcs bensen i vakuum och återstoden destíllcrades; utbyte: 4,1 g = 38%; kokpunkt 53-S500/0,027 kPn. | nflf» auin. 7906461-4 16 Exemgel 10 (förfarande e) 2-cyan-1-/f2-metoxí-6-metylpyrídin-3-yl)-mctyl-azírídin Till 6,9 g 2-cyanoxíran i 80 ml etanol sattes 22,5 g 2-mctoxi-6-metylpyrídín-3-yl~moty1amin i 100 ml etanol. Lös- ningen uppvärmdes under 12 timmar till SOOC, indunstades där- efter på rotatíonsindunstarc och återstoden behandlades med eter. Den bildade fällníngcn frånskildcs. Man erhöll 12,8 g258% 2-1É2-metoxí-6-metylpyridín-3-yl)-metylamíngf-3-hydroxí-pro- pionítríl (smältpunkt 93-96°C). Dessa 12,8 g löstes i 120 ml metylenklorid, vartill satts 18,0 g koltetraklorid, 32,1 g trifenylfosfin och 11,9 g trietylamin, och blandningen omrördcs í 24 timmar vid rumstemperatur. Reaktíonsblandníngen indunstades på rotationsíndunstare och fällningen omrördes väl med eter.

Efter avsugníngen indunstades filtratet och återstoden renades över en kiselgelpelare (400 g, elueríngsmedelz eter/ligroín 2/1); utbyte: 5,77 g 2 49%; smältpunkt 70-73°C (ísopropanol).

Claims (4)

1. I7 7906461-4 EQTENTKRfl- - ~ ~-- " '- l. N»substituerade Z-cyanuzirxdiner med den allmänna formeln (Il: <¿--~7-CN N' LI) ü vari R betecknar I. en tetrahydrepyranyl-, adamnntyl- eller norhornylengrupp, en cyklohexenylgrupp, som eventuellt är substítuerad med karbetoxi, eller II. en (C1-C4)-alkylgrupp, som är suhstituerad en eller Flera gånger med a) halogen, metyltlo, metylsulfonyl, (C1-CZ)-karbalkoxí eller fenoxi, b) (CS-C6)-cykloalkyl, varvid ringen även kan vara ømättad eller avbruten med en syreatom, c) fenyl, som kan vara substituerad en eller flera gånger med hydroxi, metyl, metyltío, metoxi, nítro, halogen, (C1-CZ]-karbalkoxí eller trífluormetyl, eller d) tienyl, furyl, pyridyl eller pyrimidinyl, som eventuellt är en eller flera gånger subsrltuerad med hydroxl, °metyl, metoxí, karbmetoxi, eller III. en rakkedjig eller grenad, en eller flera gånger omättad (CZ-CS)-alkylgrupp, som eventuellt är substítuerad en eller flera gånger med formyl,(C1-C2l~karbalkoxi, nítril eller fenyl, varvid R icke betecknar någon bensyl-, dlfenylmetyl-, 4-klor- bensyl-, 4-metoxibensyl-, but-(Zl-enyl-lll-, styryl- eller l-fenylvínyl-(1)-grupp, och fnrmakologiskt Fördrugbara salter därav.

2. 2-cywuuiridkxenligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 1-cyan-I-ÅTJ-merexi-0-metylpyridin- -3-yl)-metylj-uziridin.

3. Förfnrande för framställning av föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man ul omsätter en förening med den allmänna formeln (lll: Unl¿ u-en ~ É~ en (ll) nal] L 7906461-4 18 vari Halloch Ha1¿ betecknar klor eller brom, L betecknar väte, varvid Hall och L tillsammans även kan beteckna en valens, med en amín med den allmänna formeln (111): R-NHZ (Ill) vari R har angiven betydelse, eller hl behandlar en förening med den allmänna formeln (IV) eller salter därav: n - n I I ln-rix-tii-tk resp. n-cll-eli-LN (W) nx nn 1 I a R vari R har angiven betydelse och M betecknar klor, brom eller en grupp :-2, varvid A hör utgöra syre eller svavel och Z väte eller en tillsammans med syret resp. svavlet lätt elimínerbar. gruppering, med ett M-H-arspjülkande reagens eller el omsätter en förening med den allmänna formeln (V): d (v) med en förening med den allmänna formeln (V1): R-Y (VI) vari R har angiven betydelse och Y betecknar Hal eller en grupp -0-S0,-OR, varvid Hal bör vara klor, brom eller jod, eller dl omšätter en azid med den allmänna formeln (VII): R-NS (Vll) vari R har angiven betydelse, med akrylnítríl till en förening med den allmänna formeln lll, varvid såsom mellansteg kan nildas en triazolin med den allmänna formeln (lX): I' ,l": l' | resp. q_“ N (Iï ) men/N-3 ' \N* vari R har angiven betydelse, vilken triazolín genom termolys eller fotolys under kvüveavspjälkning kan omvandlas till en förening med den allmänna formeln (I), eller 7906461-4 G) omsätter en epoxíd med den allmänna formeln (Xlz Of/ (X1 med en nmin med den allmänna formeln (lll) eller fl omsätter en förening med den allmänna formeln (Vlz °----?~ CN \N H med en förening med den allmänna formeln (XI): T-CEC-U (X1) vari T hör utgöra väte, en a1ky1~ eller karbonsyraestergrupp och U en aldehyd- eller karbonsyraestcrgrupperíng, eller gl omsätter en förening med den allmänna formeln (V): H med en förening med den allmänna formeln (XII): 0 ß-Ö-n (XII) vuri B betecknar en eventuellt substituerad alkyl- eller fcnyl- (V) grupp, D betecknar en eventuellt substituerad alkylgrupp, vur- vid B och D tillsammans kan utgöra en eventuellt substítuerad och med heturontomer avbruten ring, och dchydratíserur bildad knrhnmoylförening eller h) undcrkustnr en oxnzolldinon med den allmänna fnrmeln (Xllll: N /CN |" resp _ k å (34:11) I 0\,. -:\ H ö vari R hur angiven betydelse, en termolys eller il behandlar en förening med den allmänna formeln (XlV): 1§oe4s1-4 c c I I n -ca-ca- en re sp _ H -cu-cn- en (XIV I I I /”N\\ 1/N\\ n a a 3 vari R har angiven betydelse och G betecknar väte eller Hel och E betecknar Hal, en trialkylamínogrupp eller en arylsulfon- syraesterrest, varvid Hal är klor eller brom, med ett E-G- avspjälkande reagens och eventuellt överför föreningarna med den allmänna formeln I till deras farmakologiškt fördragbara salter. -

4. Läkemedel med ímmunstimulerande verkan, k ä n n e t c c k- n.a t därav, att det innehåller ett verksamt ämne enligt krav 1 och gängse farmakologiskt fördragbara bärare.