CH645540A5

CH645540A5 - Arzneimittel mit immunstimulierender wirkung, darin enthaltene n-substiuierte aziridin-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH645540A5
Application number: CH707079A
Authority: CH
Inventors: Rer Nat Elmar Bosies Dr; Phil Herbert Berger Dr; Rer Nat Wolfgang Kampe Dr; Rer Nat Uwe Bicker Dr; Phil Nat Alfred Grafe Dr
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-08-03
Filing date: 1979-07-31
Publication date: 1984-10-15
Also published as: ES483116A1; HK13285A; SU1145927A3; NO152413C; IE791478L; NL187239C; US4409236A; GB2106896B; FR2432317A1; FI70570B; MY8600045A; DE2833986C2; JPS63258415A; JPS5522694A; GB2026863B; GB2026863A; PL126531B1; DK156431C; AR228945A1; FR2432317B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, das als Wirkstoff ein am Ringstickstoffatom substituiertes Aziridin-2-carbon-säurederivat der Formel I

\N/ (I),

I

R

oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz enthält.

Die Substituenten X und R haben die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Diese Immunstimulation wurde nachgewiesen durch:

1. Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten nach oraler und intravenöser Applikation der obenerwähnten Substanzen,

2. durch Erhöhung der Lymphozytentransformation, gemessen mit Hilfe des Einbaus von radioaktiv marktiertem Thymidin in Humanlymphozyten nach Inkubation mit den obenerwähnten Substanzen (K. Resch in «Praxis der Immunologie», Herausgeber: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976) und

3. mit Hilfe einer tierexperimentellen Infektion bei Mäusen, bei denen gezeigt werden konnte, dass die zusätzliche Applikation der obenerwähnten Substanzen zu einem bekannten bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutikum, z.B. Chloramphenicol, einen deutlicheren therapeutischen Effekt zeigt als die alleinige Applikation des bakterio-statischen Chemotherapeutikums, z.B. des Chlorampheni-cols.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I oder einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salz und geeigneten Trägerstoffen ein weiteres Chemotherapeutikum ent645540

halten, wobei unter Chemotherapeutika in der Regel Substanzen mit antimikrobieller Wirkung, z.B. aus der Gruppe der Penicilline, Cephalophosphorine zu verstehen sind,

jedoch auch Verbindungen aus der Gruppe der Nitrofurane. Der synergistische Effekt zeigt sich z.B. bei einer Arzneimittelkombination, die ein Immunstimulans aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Salze und das bakteriostatisch wirkende Chemotherapeutikum Chloramphenicol enthält.

Die obengenannten Verbindungen umfassen auch sämtliche stereoisomeren Verbindungen der Formel I, die z.B. aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome oder cis-trans-Isomerie anfallen, wobei die Trennung der stereoisomeren Formen nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wird, sowie ihre Verwendung als Immunstimulantien.

Unter Alkyl ist, wenn nicht gesondert angegeben, für sich allein oder in Kombination, wie z.B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Dialkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, eine geradkettige oder verzweigte Kette mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Insbesondere findet die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl, n-Pentyl-, neo-Pentyl- und n-Hexyl-gruppe Verwendung. Die Alkylketten können, sofern im Anspruch 1 angegeben, beispielsweise durch Halogene, wie z.B. Chlor, einen Hydroxy-, Nitro- oder Cyanorest substituiert sein. Als weitere Substituenten finden z.B. Dialkylamino-reste, vorzugsweise der Dimethylaminorest, Cycloalkylami-noreste, wie z.B. der 2-Cyan-aziridin-l-ylrest, Acylaminoreste, wie z.B. Formamido-, Acetamido- und Benzamidoreste, ein Carbamoyl-, Carbalkoxy- oder Alkoxyrest Verwendung.

Unter einem ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest sind Reste mit vorzugsweise 3 bis 8, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen an einer beliebigen Stelle der ungesättigten Kette stehen können, insbesondere der Vinyl-, Allyl-, Methylallyl-, Crotyl-, 2-Methylpro-penyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und 3-Pentenylrest.

Als Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenyl-Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclo-pentyl-, der Cyclohexyl-, der Cyclohexenyl-, der Cyclohepte-nylrest oder der 3,6-Dioxo-l,4-cyclohexadienyl-Rest anzusehen; mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen überbrückte Cycloal-kylgruppierungen sind z.B. der Norbornyl- und Adamantyl-rest. Die durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl-bzw. Cycloalkenylreste mit 3 bis 10 C-Atomen sind vorzugsweise der Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, der gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Morpholinyl- und Pyrroli-dinyl-, der N-Methyl-3,4-dehydropiperidinyl- sowie der N-Methylpiperazinylrest.

Als Arylreste sind für sich allein oder in Kombination, wie z.B. Aryloxy, Arylthio, aromatische carbocyclische Reste, bevorzugt der Phenyl-, Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenan-threnyl- und Fluorenylrest anzusehen.

Als Heteroarylreste sind im allgemeinen 5- bis 6-gliedrige aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren Hetero-atomen, wie z.B. O, S, alkyliertes N, acyliertes N, die mit einem oder zwei Benzolringen oder einem weiteren aromatischen Heterocyclus kondensiert sein können, anzusehen. Bevorzugt sind der Pyridyl-, Chinoyl-, Furyl-, Thienyl-, Ben-zofuryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, s-Triazolyl-, s-Triazinyl- und der Purinylrest.

Halogen bedeutet in der Regel Fluor, Chlor oder Brom.

Unter Acyl sind für sich allein oder in Kombination, wie z.B. Acyloxy, Säurereste von organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren anzusehen, bevorzugt sind der Formyl-,

Acetyl-, Benzoyl-, Furoyl-, sowie der Tosyl- und Methylsul-fonylrest.

Die Aryl- bzw. Heteroarylgruppen können in allen Fällen

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durch die im Anspruch 1 aufgeführten Substituenten ein-oder mehrfach substituiert sein.

Einige Verbindungen der Formel I sind literaturbekannte Verbindungen. So sind beispielsweise die niederen N-Alkyl-2-cyanaziridine, deren Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist, das

1-Benzyl-2-cyan-aziridin etc. in Chem. Ber. 105, S. 312 bis

315 (Gundermann et al.) beschrieben. Andere Verbindungen sind in der DE-OS 25 30 960 aufgeführt. Alle bekannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte publiziert, jedoch ohne Angabe einer pharmakologischen Wirksamkeit, so dass es überraschend war, dass diese Verbindungen auch immunstimulierend wirken.

Gegenstand der Erfindung sind nun auch die neuen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze

\N/ (I).

I

R

Die Substituenten X und R haben die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen. Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind an sich bekannt, deren pharmakologische Wirksamkeit jedoch nicht.

Erfindungsgemässe neue Verbindungen der Formel I sind insbesondere:

2-Cyan-1 -(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-cyanethyl)-aziridin l-(3-ChIorpropyl)-2-cyanaziridin l-(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin

1-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin

2-Cyan-1 -(2-carbamoylethyl)-azaridin 2-Cyan-1 -(but-2-inyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(cyclohept-3-enyl)-aziridin 1 -( 1 -Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2-Cyan-1 -(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2,2,2-trifluorethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -( 1 -naphthylmethyl)-aziridin 1 -Benzyl-aziridin-2-carbonsäure 2-Cyan-1 -(pent-3 -enyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-methoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-phenylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylsuIfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylsulfonyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3 -carbamoylbenzyl)-aziridin

1-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin

1 -(2-Acetamido-5-methylbenzyl)-2-cyanaziridin

2-Cyan-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(naphth-1 -yl)-aziridin 2-Cyan-1 -(thiazol-2-yl)-aziridin

(2-Cyan-1 -aziridinyl)-propionsäuremethy lester 1 -Allyl-2-cyanaziridin 2-Cyan-1 -(3-morpholinopropyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-aziridin 2-Cyan-1 -(2-a-furoylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-methyIsulfonamidobenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-phenoxybenzyl)-aziridin

3 -(2-Cyanaziridin-1 -yl)-propionsäureethylester 2-Cyan-1 -(4-hydroxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(cyclohex-1 -enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-thenyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-furylmethyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(2-methylallyl)-aziridin 1 -( 1 - Adamantyl)-2-cyanaziridin (2-Cyan-l-aziridinyl)-essigsäureethylester

3-(2-Cyan-aziridin-1 -yl)-acrolein 3-(2-Cyanaziridin-1 -yl)-furmarsäuredimethylester

3-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsäureethylester

1 -Phenyl-1 -(2-cyanaziridin-1 -yl)-2-cyanethylen 1 -(2-Carbamoylaziridin-l -yl)-l -(p-methoxycarbonyl-phenyl)-ethylen

1 -Phenyl-1 -(2-carbamoylaziridin-1 -yl)-ethylen 1 -Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1 -yl)-2-cyanethyl en 1 -(2-Carbamoyl-aziridin-1 -yl)-2-carbethoxy-cyclohex-l -en

4-(2-Carbamoylaziridin-1 -yl)-1 -methyl-3,4-dehydropipe-ridin

1-Allylaziridin-2-carbonsäureethylester

2-Cyan-1 -(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-methylbenzyl)-aziridin

1 -(2-Cyan-aziridin-1 -yl)-2-carbethoxy-cyclohex-l -en,

deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie sämtliche stereoisomeren Formen dieser Verbindungen.

Bevorzugte neue Verbindungen sind weiterhin im Anspruch 7 angegeben. Die im Anspruch 7 durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind an sich aus der DE-OS 25 30 960 und aus den Chem. Let. 1976, Band 9, S. 901 (vgl. auch Chemical Abstracts 86,5231 m [1976]) bekannt. Deren pharmakologische Wirkung ist daraus nicht bekannt.

Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze lassen sich nach an sich bekannten Verfahren darstellen. Erfindungsgemäss stellt man sie her, indem man:

a) eine Verbindung der Formel II

Hah

I

H-CH-C-X (II),

I I

HahL

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, Hali und Hah unabhängig voneinander Chlor oder Brom sind, L Wasserstoffbedeutet, wobei Hali und Lzusammen auch ein Valenzstrich sein können, mit einem Amin der Formel III

R-NH2 (III),

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV oder deren Salze

M M

I ' I

H-CH-CH-X bzw. H-CH-CH-X (IV),

I I

HN HN

I I

R R

in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeutet, wobei A

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Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellt, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt oder c) eine Verbindung der Formel V

\n/

h

-X

(V),

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VI

g) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in der R einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch die im Anspruch 6 angegebenen s Substituenten substituiert sein kann, oder einen Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist und gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert ist, darstellt, und X eine Carbamoylgruppe bedeutet, eine Ver-io bindung der Formel V

\n/

sN/ H

(V),

R-Y

(VI), 15

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest -O-so2-OR darstellt, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt oder d) ein Azid der Formel VII

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel XII

O

20

B-C-D

(XII),

R-N3 (VII), in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenyl-

gruppe und D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Ver- 25 bedeuten, wobei B und D zusammen auch einen gegebenen-bindung der Formel VIII falls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen

Ring darstellen können, umsetzt oder

H-CH=CH-X (VIII),

h) ein Oxazolidinon der Formel XIII

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein ^X ^ X Triazolin der Formel IX f j J j (XTTT)

0 N-R bzw. R-N.^,0 3

^x /X 11

0 0

ik^i-R bzw- R-N\n^N (ix),

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft oder in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,

entsteht, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stick- 40 i) eine Verbindung der Formel XIV stoffabspaltung in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird oder G G

I I

e) ein Epoxid der Formel X H-CH-CH-X bzw. H-CH-CH-X (XIV) 45 j [

"\ / X /N\

N0/ (X), R E / TS

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der oben genannten Formel III umsetzt oder f) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in der R einen geradkettigen oder verzweigten ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Carbalkoxy oder Formyl substituiert ist, eine Verbindung der Formel V

V/ (V),

H

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel XI

T-C=C-U (XI),

in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsäureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsäureester-Gruppierung darstellt, umsetzt oder in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylamino-gruppe oder einen Arylsulfonsäureester-Rest bedeuten,

wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt,

und man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.

Das Verfahren a) zur Herstellung der Aziridinderivate der Formel I ist literaturbekannnt (s. z.B. Gundermann et al., Chem Ber. 105,312 [1972] und Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta 44,1237 [1961]). Bevorzugt werden hierbei inerte Lösungsmittel eingesetzt, wie z.B. Ether, Dioxan, Benzol, Toluol u.a., man kann jedoch auch niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol u.a. verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen 0° und 80°C, vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Die Reaktionszeit schwankt im allgemeinen zwischen 3 h und 10 Tagen.

Bei Verfahren b) setzt man als M-H-abspaltendes Reagenz im allgemeinen Basen ein, vor allem tert. Amine wie Triethyl-

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amin, Triethanolamin, Dicyclohexylethylamin u.a.. Hierbei kann man inerte Lösungsmittel wie Ether, Dioxan, Benzol oder Toluol aber auch sehr gut Alkohole wie Methanol oder Ethanol verwenden. Darüberhinaus finden in einigen Fällen vor allem Alkoholate wie Natriummethylat oder Natrium-ethylat in dem entsprechenden Alkohol Anwendung.

Bewährt hat sich, vor allem, wenn die Gruppe A-Z die OH-Gruppe bedeutet, als wasserabspaltendes Mittel Triphenyl-phosphin in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Tri-ethylamin, wobei dann in der Regel Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt wird. Diese Wasserabspaltung gelingt jedoch auch mit Schwefelsäure. Die Reaktionszeiten liegen bei Verfahren b) in der Regel zwischen 3 und 24 h.

Die Alkylierungsreaktion bei Verfahren c) wird bevorzugt in Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol oder in Alkohol/Wasser-Gemischen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Neben organischen Basen kann man sehr gut auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalicarbonate oder Alkalibi-carbonate als Säureacceptoren einsetzen. Die Umsetzungen werden in der Regel bei Temperaturen von 20-60°C durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man gegebenenfalls Phasentransferkatalysatoren, wie z.B. Triethylbenzyl-ammoniumchlorid, zusetzen.

Die Thermolyse der Triazoline der Formel IX bei Verfahren d) wird in der Regel bei 80 bis 150°C, vorzugsweise bei 100 bis 120°C durchgeführt. Man kann ohne Lösungsmittel arbeiten und die entstandenen Aziridinderivate durch Destillation oder Umkristallisation reinigen. Ebensogut kann man jedoch auch ein Lösungsmittel verwenden, wobei sich inerte Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol besonders bewährt haben. Photolysen werden in der Regel bei Zimmertemperatur in Lösung vorgenommen, wobei hier vor allem Benzol, Toluol oder auch Acetonitril verwendet werden. Die Photolysen können mit oder ohne Sensibilistoren, wie z.B. Benzochinon oder Acetophenon durchgeführt werden.

Bei Verfahren e) lässt man erfindungsgemäss ein Epoxid der Formel X mit Aminen der Formel III reagieren und dehy-dratisiert den dabei entstehenden Aminoalkohol wie z.B. bei Verfahren b) beschrieben zu einem Aziridinderivat der Formel I. Man kann jedoch zur Umwandlung des Epoxids in ein Aziridin auch sehr gut Verbindungen wie R-N-P(0)(0Alk)2 ® oder Ph3P=N-R einsetzen, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, Ph Phenyl und Alk niederes Alkyl wie Methyl oder Ethyl sein soll.

Bei Verfahren f) und g) werden die Reaktionspartner in der Regel ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsprodukte müssen gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden.

Oxazolidinone der Formel XIII werden in der Regel ohne Lösungsmittel in Gegenwart von Basen, wie z.B. Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin thermolysiert, wobei das Reaktionsprodukt während der Thermolyse bevorzugt destil-lativ entfernt wird. Die Thermolysetemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 170°C bis 250°C

Bei Verfahren i) werden als E-G-abspaltende Reagenzien im Falle, dass G gleich Wasserstoff ist, bevorzugt Alkoholate wie Alkalimethylat oder Alkaliethylat in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt. Man kann jedoch auch tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Ether oder Dioxan verwenden. Für den Fall, dass G und E gleich Hai sind, kann man zur Abspaltung gängige Enthalo-genierungsmittel, vorzugsweise Zink oder Natrium, verwenden.

Verbindungen der Formel I können nachträglich in andere Verbindungen der Formel I überführt werden. Dies kann einerseits durch Umwandlung des Substituenten X geschehen. Hierbei können z.B. Verbindungen mit X-Alkoxycarbonyl durch Umsetzung mit Ammoniak in Verbindungen mit X = Carbamoyl überführt werden, wobei diese wiederum mit Dehydratisierungsmitteln in Verbindungen mit X = Nitrii überführt werden können.

Verbindungen der Formel I, in der X = Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl bedeuten, können daher auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X = Nitrol bedeutet, verwendet werden.

Die Umwandlung der Ester- in die Amid-Gruppierung lässt sich z.B. mit gasförmigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol oder Ethanol, oder beispielsweise mit wässrigem Ammoniak bei 0° bis +25°C durchführen. Das gewünschte Amid fällt aus oder wird aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch Säulenchromatographie isoliert.

Zur Umwandlung der Carbamoyl- in die Nitrilgruppe können literaturbekannte Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden, wobei vor allem das Gemisch aus Triphenylphos-phin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin angewendet wird. Als Lösungsmittel verwendet man üblicherweise halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid bzw. Chloroform oder aber auch Acetonitril. Das gewünschte Nitrii wird in der Regel durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Die Umwandlung der 2-Alkoxycarbonyl-, 2-Carbamoyl-und 2-Cyanaziridin-Derivate in 2-Carboxylaziridine erfolgt in der Regel durch Verseifung nach in der Literatur beschriebenen Verfahren.

Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender Wirkung können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt, gegebenenfalls granuliert und beispielsweise zu Tabletten oder Drageekernen verpresst werden. Ebenso ist eine Abfüllung der Mischung in Steckkapseln möglich. Unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe kann auch eine Lösung oder Suspension in Wasser, Öl (z.B. Olivenöl) oder hochmolekularen Polymeren (z.B. Polyethy-lenglykol) hergestellt und zu Injektionslösungen, Weichgelatinekapseln, Saft oder Tropfen verarbeitet werden.

Da der Wirkstoff säurelabil ist, werden die Zubereitungen bevorzugt entweder mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen Überzug versehen oder Hilfsstoffe (Antacida, z.B. Magnesiumoxid), welche in der Lage sind, die Magensäure auf ph-Wert oberhalb 6 abzustumpfen, in die Rezepturen eingearbeitet.

Als feste Trägerstoffe können z.B. Stärken bzw. Stärkederivate, Zucker, Zuckeralkohole, Cellulosen bzw. Cellulosederi-vate, Tenside, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren oder deren Salze, Gelatine, Agar-Agar, Kalziumphosphat, tierische und pflanzliche Fette oder Wachse und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethy-lenglykole oder Polyvinylpyrrolidone) Verwendung finden. Sollen flüssige Wirkstoffe zu Tabletten oder Steckkapseln verarbeitet werden, können neben hochdisperser Kieselsäure auch Träger wie Phosphate, Carbonate und Oxide Verwendung finden. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

Für Arzneimittelkombinationen, in denen die Verbindungen der Formel I zusammen mit einem Chemotherapeutikum vorliegen, kommen im allgemeinen die gleichen gale-nischen Zubereitungsformen in Betracht wie für die oben aufgeführten Einzelsubstanzen. Die beiden Wirkstoffe, ein Immunstimulans sowie das Chemotherapeuticum, liegen in der Regel in der Zubereitungsform im Verhältnis 10:1 bis 1:10

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vor, wobei sich als vorteilhaft ein äquimolares Verhältnis der beiden Komponenten erwiesen hat.

Eine geeignete Zubereitung besteht beispielsweise aus 100 mg Chloramphenicol als Chemotherapeutikum und 33,3 mg l-Allyl-2-cyanaziridin sowie geeigneten Trägerstoffen wie Stärke und wird bevorzugt in Form von 250-mg-Tabletten hergestellt, die in der Regel zweimal pro Tag oral eingenommen werden.

Zum Nachweis der immunstimulierenden Wirkung wird -wie bereits aufgeführt - einmal die Beeinflussung einer akuten Infektion mit Escherichia Coli (108) bei Mäusen durch ein Immunstimulans aus der Reihe der Verbindungen der Formel I (z.B. l-Allyl-2-cyanaziridin[B]) bei gleichzeitiger Gabe subtherapeutischer Dosen von Chloramphenicol (A) herangezogen.

Versuchsanordnung

Je 20 weibliche erwachsene NMRI-Mäuse (25-30 g) wurden am Tage 0 mit 1,0 x 107 Keime/Tier (Escherichia Coli, 108) intraperitoneal infiziert. Es wurde wie folgt behandelt:

1. Gruppe 40 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5%iger Tylose

2. Gruppe 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5%iger Tylose

3. Gruppe 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in

0,5%iger Tylose

4. Gruppe 10 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5%iger Tylose

5. Gruppe 3,3 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5%iger Tylose

6. Gruppe 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oral gelöst in

0,5%iger Tylose

7. Gruppe Kontrolle: Tylose

Ergebnis

% Überlebende A B

l.Tag 2.Tag nach Infektion

3. Tag

4. Tag

5. Tag

6. Tag

40

70

65

13,4

0

40 +13,4

100

10

15

3,3

10

10 + 3,3

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50

Kontrolle

0

Zum anderen wurden im Leukozytose-Screening der Anstieg der Leukocyten nach oraler Zugabe von Verbindungen der Formel I ermittelt.

Versuchsprotokoll

Je 10 weibliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten wurde nach Nüchternsetzung aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leukozyten mit Hilfe eines Coulter Counters gezählt. Im Anschluss daran wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosierung von 200 mg/kg oral, in 0,5%iger Tylose gelöst oder suspendiert, appliziert. 4 Tage später wurde, wiederum nach Nüchternsetzung über Nacht, aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leukozyten in bekannter Weise im Coulter Counter gezählt und die Mittelwerte mit Standardabweichung vom Mittelwert errechnet.

Ergebnis

Substanz

0. Tag

4. Tag

Beispiel

B

8,5

17,1

1

C

8,93

12,84

la)

D

8,0

13,5

lb)

E

8,0

14,3

10

F

6,7

16,2

5

G

7,55

10,4

5 b)

H

7,37

8,5

7 b)

I

6,5

11,2

le)

J

6,5

9,6

ln)

K

8,9

12,0

lp)

L

7,1

11,3

110

M

7,1

12,3

13 o)

N

7,4

11,3

16 a)

0

7,0

13,7

13 a)

P

6,6

10,6

13 c)

Q

6,3

11,9

13 d)

R

7,9

12,3

13 x)

S

7,5

13,5

13 v)

T

7,0

13,2

13 e)

U

8,0

11,9

6 b)

V

7,8

11,9

6 c)

W

6,9

10,6

6d)

X

5,8

11,9

13 w)

z

6,7

9,8

13 i)

A = Chloramphenicol

B = l-Allyl-2-cyanaziridin

C = 2-Cyan-1-methylaziridin

D = 2-Cyan-1-n-propylaziridin

E = l-Benzyl-2-cyanaziridin

F = 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)acrolein

G = 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsäureethylester

H = l-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen

I = 2-Cyan-1-isopropyiaziridin

J = 2-Cyan-l-(2-thenyl)-aziridin

K = 2-Cyan- l-(2-methylallyl)-aziridin

L = l-(2-Chlorethyl)-2-cyan-aziridin

M = 2-Cyan-l-(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin

N = 2-Cyan-l-(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin

O = 2-Cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin

P = 2-Cyan-1-(2,2-dichlorethyl)-aziridin

Q = l-(But-2-enyl)-2-cyanaziridin

R = 2-Cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin

S = l-(2-Chlorbenzyl)-2-cyanaziridin

T = 2-Cyan-l-(5-methylpyrimidin-4-ylmethyl)-aziridin

U = L-(-)-2-Cyan-l-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin

V = D-(+)-2-Cyan-l-(L-(—)-phenylethyl)-aziridin

W = L-(—)-2-Cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin

X = 2-Cyan-l-(pyrimidin-l-ylmethyl)-aziridin

Z = 2-Cyan-l-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl]-

aziridin

Des weiteren besitzen die am Stickstoff durch Alkyl-gruppen substituierten 2-Cyanaziridine nur geringe Nebenwirkungen. So zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz zu bekannten Aziridin-Derivaten im Arnes-Test keine oder nur geringe mutagene Eigenschaften.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung können ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden Verbindungen in den erfindungsgemässen Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung enthalten sein:

2-Cyan-1 -(2-dimethylaminoethyl)-aziridin s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645540

2-Cyan-1 -(2-methylsulfiny Iethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-cyanethyl)-aziridin 1 -(3 -Chlorpropyl)-2-cyanaziridin l-(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin

1-(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin

2-Cyan-1 -(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(prop-1 -enyl)-aziridin 2-Cyan-l -(but-2-inyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(cyclohept-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2,2,2-trifluoroethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -( 1 -naphthylmethyl)-aziridin 1 -Benzyl-aziridin-2-carbonsäure 2-Cyan-1 -(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-methoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-phenylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylsulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(2-methylsulfonyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3-carbamoylbenzyl)-aziridin l-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin

1-(2-Acteamido-5-methylbenzyl)-2-cyanaziridin

S-2-[(—)-2-Cyan-1 -aziridin]-propionsäuremethylester

R-2-[(+)-2-Cy an-1 -aziridin]-propionsäuremethylester

(+)-1 - Allyl-2-cyanaziridin

(—)-1-Allyl-2-cyanaziridin

2-Cyan-1 -(3 -morpholinopropyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin

2-Cyan-1 -[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-aziridin

2-Cyan-1 -(2-a-furoyIaminoethyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(4-methylsulfonamidobenzyl)-aziridin

2-Cyan-1 -(4-phenoxybenzyl)-aziridin

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkungen des Erfindungsgegenstandes darstellen.

Die Struktur aller in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Substanzen sind durch Mikroverbrennungsa-nalyse, NMR- und Massenspektrum gesichert.

Beispiel 1

1 - Allyl-2-cyanaziridin

Zu 66 g 2-Bromacrylnitril in 250 ml Toluol tropft man unter Rühren bei 0°C eine Lösung von 28.5 g Allylamin und 51 g Triethylamin in 250 ml Toluol zu. Anschliessend lässt man 3 Tage bei Zimmertemperatur rühren, saugt ab, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Ether auf, extrahiert einmal mit eiskalter, verdünnter Salzsäure, wäscht mit Eiswasser neutral und gibt diese Lösung über 400 g desakti-viertes Aluminiumoxid. Nach dem Einengen wird dann zweimal destilliert.

Ausbeute: 28.6 g Ù 53%; Kpo.2:53-55°C

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen die folgenden literaturbekannten Verbindungen:

10

a) 2-Cyan-1-methylaziridin (Kpn: 53-54°C)

b) 2-Cyan-1-n-propylaziridin (Kpu: 80-82°C)

c) 2-Cyan-1-isopropylaziridin (Kpis: 53-55°C)

d) 2-Cyan-1-n-pentylaziridin (Kpcu: 50-52°C)

5 e) l,6-Bis-(2-cyanaziridin-l-yl)-hexan(Fp.: 64-66°C)

f) l-Benzyl-2-cyanaziridin(Kpo.o5:103-105°C)

g) 2-Cyan-l-cyclohexylaziridin (Kpo.i: 93-94°C)

Die Verbindungen a-f sind bei Gundermann et al., Chem. 10 Ber. 105,312 (1972) und g ist bei Wagner-Jauregg Helv.

Chim. Acta 44,1237 (1961) beschrieben.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen und anschliessender Reinigung über eine Kieselgel- und/oder 15 desalctivierte Aluminiumoxidsäule die folgenden Verbindungen:

h) 2-Cyan-1 -(2-hydroxyethyl)-aziridin öliges Produkt; Ausbeute: 31.1%

20 i) 3-(2-Cyanaziridin-1 -yl)-propionsäureethylester Kpo.is: 105°C; Ausbeute: 33%

(hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet)

k) 2-Cyan-1 -(4-hydroxybenzyl)-aziridin Fp.: 112-114°C; Ausbeute: 37%

25 (hierbei wurde Ethanol als Lösungsmittel verwendet)

1) S-2-[(+)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsäuremethylester Fp. 88-91°C aus Diisopropylether; [a]n°: +99.4°c = 1 [Methanol]

m) 2-Cyan-1 -(cyclohex-1 -enylmethyl)-aziridin 30 Kpo.oi: 103- 105°C; Ausbeute: 42.9% n) 2-Cyan-l-(2-thenyl)-aziridin Kpo.i: 90-92°C; Ausbeute: 20%

(Reaktionsdauer: 10 Tage)

o) 2-Cyan-1 -(2-furylmethyl)-aziridin 35 Kpo.i: 100-101°C; Ausbeute: 8.1%

(Reaktionsdauer: 10 Tage)

p) 2-Cyan-1 -(2-methylalIyl)-aziridin Kpo.i: 36-38°C; Ausbeute: 16.4%

q) 1 -( 1 - Adamantyl)-2-cyanaziridin 40 Fp. 62-64°C; Ausbeute: 51.8%

(hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet)

Beispiel 2 1 -Tert.-butyl-2-cyanaziridin 45 6.0 g 2-Brom-3-tert.-butylamino-propionitril-hydrobromid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit tert.-Butylamin; Fp. 188-190°C) werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 25 ml Triethanolamin 4 h unter Rück-fluss erhitzt. Die Lösung wird dann eingeengt, mit 2 N 50 Schwefelsäure neutralisiert, mit Ether extrahiert, die gesammelten Etherfraktionen getrocknet und eingeengt. Anschliessend wird destilliert.

Ausbeute: 1.2 g A 39.5%; Kpo.2:52-54°C, Fp.: 53-54°C 55 In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von a)2-Brom-3-n-pentylamino-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit n-Pentylamin; Fp. 133-135°C) mit Triethanolamin das so 2-Cyan-1-n-pentylaziridin.

Kpo.3:50-52°C; Ausbeute: 43%

b) 2-Brom-3-(carbethoxymethylamino)-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrom-propionitril mit Glycinethylester; Fp. 70-75°C) mit

65 Triethanolamin den (2-Cyan-1-aziridinyl)-essigsäureethyle-ster.

Kpo.i: 88-90°C; Ausbeute: 34%

c) 2-Brom-3-[(l-carbomethoxyethyl)-amino]-propionitril

11

645540

(hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit L-Alaninmethylester; ölige Substanz) mit Triethylamin den S-2-[(+)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsäuremethylester. Fp. 88-91°C aus Diisopropylether; [«]□ = +99.4° c = 1 [Methanol]

Beispiel 3

1 -Allyl-2-cyanaziridin

Man löst 4.2 g Natriumbicarbonat in 30 ml Ethanol/15 ml Wasser, gibt 3.4 g 2-Cyanaziridin und tropfenweise 8.4 g frisch destilliertes Aliyliodid zu und lässt 72 h bei Zimmertemperatur rühren. Die Lösung wird dann am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ether abgezogen und'der Rückstand über eine Kieselgelsäule getrennt (Fliessmittel: Ether/Ligroin = 2/1). Das rohe

1-Allyl-2-cyanaziridin wird anschliessend noch destilliert. Ausbeute: 1.24 g = 23%; Kpo,2:53-55°C

Beispiel 4

2-Cyan-1 -phenylaziridin

Eine Mischung aus 11.65 g Phenylazid und 18 g Acrylnitril lässt man 9 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen. Überschüssiges Acrylnitril wird dann im Vakuum abgezogen und das als Zwischenprodukt anfallende 4-Cyan-l-phenyl -triazolin(2) (eine Probe wurde mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht; Fp. 87-91°C) in 80 ml Toluol gelöst und 40 min auf 100°C erhitzt (Stickstoffentwicklung). Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand destilliert. Ausbeute: 5.9 g = 42%; Kpo.i: 109-111°C

Beispiel 5

3-(2-Cyanaziridin-1 -yl)-acrolein

Zu 4.6 g Propargylaldehyd gibt man unter Kühlung tropfenweise 5.78 g 2-Cyanaziridin. Man lässt dann über Nacht bei 20°C rühren, nimmt das dunkle Öl in 500 ml Ethanol auf, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und engt bis auf 50 ml ein. Beim Kühlen mit Eis fällt das gewünschte Produkt aus und wird mit Ethanol/Ether gewaschen.

Ausbeute: 4.2 g = 41%; Fp.: 57-58°C

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von

2-Cyanaziridin mit a) Acetylendicarbonsäuredimethylester den 3-(2-Cyanazi-ridin-1 -yl)-fumarsäuredimethylester.

Fp.: 127-128°C aus Ethanol; Ausbeute: 11%

b) Propiolsäureethylester den 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsäureethylester.

Ölige Substanz über Kieselgelsäule gereinigt; Ausbeute: 24%

Beispiel 6

1 -Phenyl-1 -(2-cyanaziridin-1 -yl)-2-cyanethylen

Man löst 2.7 g 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen und 5.0 g Triphenylphosphin in einer Mischung aus 400 ml abs. Methylenchlorid, 1.76 g Triethylamin und 1.2 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff und lässt unter Rückfluss rühren. Die Entwässerungsreaktion wird dünnschichtchro-matographisch verfolgt. Nach Einengen reinigt man den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem Elutionsge-misch Chloroform/Aceton/Cyclohexan 5:5:1. Die gewünschte Fraktion wird mit Ligroin kristallin.

Ausbeute: 0.7 g = 23.5%; Fp.: 95°C (aus Ether)

In analoger Weise erhält man aus a) 1 -(2-Carbamoylaziridin-1 -yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1-en das

1 -(2-Cyanaziridin-1 -yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1 -en Fp. 101-104°C; Ausbeute: 54.5%

b) L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl-aziridin-2-carboxamid) s. Beispiel 14) das

L-(- )-2-Cy an-1 -(L-( - )-phenylethyl)-aziridin Fp.: 44-48°C; Ausbeute: 45%

[a]o°: -129.4° (c = 1 in Methanol)

c) D-(+)-l-(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14a) das

D-(+)-2-Cy an-1 -(L-(—)-phenylethyl)-aziridin ölige Substanz; Ausbeute: 51%

[a]?)0: +58.8° (c = 1 in Methanol)

d) L-(-)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 b) das

L-(—)-2-Cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin ölige Substanz; Ausbeute: 74%

[afe0: —53.5° (c = 1 in Methanol)

e) D-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 c) das

D-(+)-2-Cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin Fp.: 45-48°C; Ausbeute: 62%

[alo0: +128.1° (c = 1 in Methanol)

Beispiel 7

1 -(2-Carbamoylaziridin-1 -yl)-1 -(p-methoxycarbonyl-phenyl)-ethylen

2.7 g p-Methoxycarbonyl-acetophenon und 1.03 g 2-Cyan-aziridin werden vermischt und nach Zugabe von 1.05 ml Triethylamin 3 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen rührt man mit Ether aus. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol 9:1 kristallin.

Ausbeute: 0.9 g = 24%; Fp. 140-141°C Z.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit a) Acetophenon das 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-ethylen

Fp.: 93-96°C; Ausbeute: 16%

b) co-Cyanacetophenon das 1-Phenyl-l-(2-carbamoylazi-ridin-1 -y l)-2-cy anethylen

Fp.: 164-167°C (aus Essigester); Ausbeute: 84.5%

c) Cyclohexanon-2-carbonsäureethylesterdas l-(2-Carba-moyl-aziridin-1 -yl)-2-carbethoxy-cy clohex-1 -en

Fp. 168-170°C; Ausbeute: 17%

(Reaktionszeit 70 h; wird durch Verreiben mit Essigsäure-ethylester kristallin.)

d) 1-Methylpiperidon (4) das 4-(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-1 -methyl-3,4-dehydropiperidin

Fp.: 149-150°C; Ausbeute: 12%

(Reaktionszeit 24 h; wird durch Verreiben mit Isopropanol kristallin.)

Beispiel 8

l-Benzylaziridin-2-carbonsäureethylester Zu 52 g 2,3-Dibrompropionsäureethylester in 250 ml Toluol gibt man unter Rühren bei 0°C 55,3 ml Triethylamin und nach 2 h eine Lösung von 21,4 g Benzylamin in 250 ml Toluol. Anschliessend lässt man 3 Tage bei Zimmertemperatur weiterrühren, schüttelt die Suspension mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase, engt ein, nimmt den Rückstand in Ether auf und gibt die Lösung über 400 g desaktiviertes Aluminiumoxid. Dann wird eingeengt und fraktioniert.

Ausbeute: 30,7 g Û 75% Kpo.03:98-101 °C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionsäureethylester mit

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645540

12

a) Methylamin den l-Methylaziridin-2-carbonsäureethyl-ester

Kpis: 70 bis 72°C; Ausbeute: 40%

b) Allylamin den l-Allylaziridin-2-carbonsäureethylester Kpi2:91 bis 92°C; Ausbeute: 24%.

Beispiel 9 2-Cyan-1 -methylaziridin

5.0 g l-(2-Cyanethyl)-l-methyl-2,2,2-trimethylhydrazini-umiodid(Fp.: 125- 130°C) erhitzt man 12 h in einer Lösung von 0.2 g Natriummethylat in 30 ml Methanol auf 40°C. Während der Reaktion wird Trimethylamin frei. Anschliessend engt man ein, gibt den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Fliessmittel: Aceton/Toluol = 1:1) und destilliert das Rohprodukt zweimal.

Ausbeute: 0.35 g 4 23% Kpn: 53-54°C

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit a) 2-Methylmercaptobenzylamin das 2-Cyan- l-(2-me-thylmercaptobenzyl)-aziridin

öliges Produkt; Ausbeute: 54%

b) 3,4-Dimethoxybenzylamin das 2-Cyan-1-(3,4-dimetho-xybenzyl)-aziridin

öliges Produkt; Ausbeute: 25%

c) 4-Methylbenzylamin das 2-Cyan-l-(4-methylbenzyl)-aziridin

Kpo.os: 113-115°C; Ausbeute: 23%

d) Cyclopropylamin das 2-Cyan-1-cyclopropyl-aziridin Kpi.5:70°C; Ausbeute: 22%

e) 2-Methyl-3-carbethoxy-benzylamin das 2-Cyan-l-(2-methyl-3-carbethoxy-benzyl)-aziridin

Kpo.oi = 168-170°C; Fp. 40-43°C; Ausbeute: 20% d.Th.

0 2-Chlorethylamin-hydrochlorid das l-(2-Chlorethyl)-2-cyan-aziridin

(Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Kpo.i = 74°C; Ausbeute: 5,1%

g) 4-Amino-tetrahydropyran das l-(4-Tetrahydropyranyl)-2-cyan-aziridin

(Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet) Fp. 74-76°C; Ausbeute: 13,2%

h) 2-Methoxyethylamin das 2-Cyan-l-(2-methoxy-ethyl)-aziridin

Kpo,2 = 80°C; Ausbeute 17,5%

i) 2-Phenoxyethylamin das 2-Cyan-l-(2-phenoxy-ethyl)-aziridin

Kpo.os = 115°C; Ausbeute: 38,8%

Beispiel 11

1 -Benzylaziridin-2-carboxamid

0.7 g l-Benzylaziridin-2-carbonsäureethylester rührt man 16 h bei Zimmertemperatur in 10 ml konz. Ammoniak. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen.

Ausbeute: 0.45 g Û 75%; Fp. 114-116°C Beispiel 12

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit a) 5-Methoxycarbonyl-2-thenylamin das 2-Cyan-1 -(5-methoxycarbony l-2-thenyl)-aziridin

Fp.: 51-54°C; Ausbeute: 49%

b) 5-Methoxycarbonyl-2-furfurylamin das 2-Cyan-1-(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin

Fp: 86-89°C; Ausbeute: 46%

c) 2,2-Dichlorethylamin das 2-Cyan-1-(2,2-dichlorethyl)-aziridin

Kpo,i: 94-95°C; Ausbeute: 16%

d) But-2-enylamin das l-(But-2-enyl)-2-cyanaziridin Kpo.i: 60-61°C; Ausbeute: 70%

e) 5-Methylpyrimidin-4-ylmethylamin das 2-Cyan-1-(5-methylpyridimin-4-ylmethyl)-aziridin

Fp.: 88-92°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 56%

f) 2-Hydroxy-6-methylpyridin-3-ylmethylamin das 2-Cyan-1 -[(2-hydroxy-6-methylpyridin-3-yI)-methyl]-azi-ridin

Fp.: 187-190°C (aus Wasser); Ausbeute: 47%

g) Aminoacetaldehyddimethylacetal das 2-Cyan-1-(2,2-dimethoxy-1 -ethyl)-aziridin

Kpo.i: 90-92°C; Ausbeute: 70%

h) l,6-Dimethyl-2-oxo-pyridin-3-ylmethylamin das 2-Cyan-1 -[( 1,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-3-yl)-methyl]-aziridin

Fp.: 82-84°C; Ausbeute: 78%

i) 2-Methoxy-6-methylpyridin-3-ylmethylamin das 2-Cyan-1 -[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl]-azi-ridin

Fp.: 70-73°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 69%

k) 2,5-Dimethyl-pyrimidin-4-ylmethylamin das 2-Cyan-1-[2,5-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-methyl]-aziridin Fp.: 88-92°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 82%

1) 4-Methylthiazol-2-ylmethylamin das 2-Cyan-l-(4-me-thylthiazol-2-ylmethyl)-aziridin Fp.: 73-75°C; Ausbeute: 21%

m) Prop-2-inylamin das 2-Cyan-l-(prop-2-inyl)-aziridin Kpo.i: 48°C; Ausbeute: 28%

n) Tetrahydrofurfurylamin das 2-Cyan-1-tetrahydrofur-furyl-aziridin Kpo.i: 95°C; Ausbeute: 20%

o) 3-Trifluormethyl-benzylamin das 2-Cyan-l-(3-trifluor-methylbenzyl)-aziridin Kpo.i s: 92°C; Ausbeute: 31%

p) 3-Methylmercaptopropylamin das 2-Cyan-l-(3-me-thylmercaptopropyl)-aziridin Kpo.os: 110°C, Ausbeute: 18%

q) 2-Methylsulfonylethylamin das 2-Cyan-l-(2-methylsul-fonylethyl)-aziridin ölige Substanz; Ausbeute: 47%

r) Phenethylamin das 2-Cyan-1-phenethyl-aziridin Kpo.os: 122-124°C; Ausbeute: 18%

s) Cinnamylamin das l-Cinnamyl-2-cyanaziridin Kpo.os: 138-140°C; Ausbeute: 13%

t) But-3-inylamin das l-(But-3-inyl)-2-cyanaziridin Kpo.i: 70-71°C; Ausbeute: 68%

u) 2-Norbornylamin das 2-Cyan-l-(2-norbornyl)-aziridin Kpo.os: 84-85°C; Ausbeute: 20%

v) 2-Chlorbenzylamin das l-(2-Chlorbenzyl)-2-cyanazi-ridin

Fp.: 55-57°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 36%

w) Pyrimidin-2-ylmethylamin das 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-aziridin

Fp.: 72-76°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 33%

x) 5-Methyl-2-nitrobenzylamin das 2-Cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin

Fp.: 95-96°C (aus Isopropanol); Ausbeute: 41%

y) R-(—)-Alaninmethylester den R-(—)-2-[L-(—)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsäuremethylester Fp.: 90-91°C (aus Diisopropylether) Ausbeute: 12% [cc]2d°: -99.1° (c = 1 in Methanol)

Beispiel 13

L-(—)-1 -(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid 5,6 g L-(—)-l-(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-

5

10

15

20

25

30

35

4»

45

50

55

60

65

13

645540

ethylester (s. Beispiel 15) löst man in 55 ml konzentriertem Ammoniak/55 ml Ethanol und lässt 72 h bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben. Den weissen Niederschlag saugt man ab und wäscht mit Ether nach.

Ausbeute: 3.7 gù 79%; Fp.: 108-111 °C [aß1: -116.5° (c = 1 in Methanol)

In analoger Weise erhält man aus a) D-(+)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-ethylester (s. Beispiel 15) das D-(+)-l-(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid

Fp: 95-98°C, Ausbeute: 70%

[äff: + 40.5° (c = 1 in Methanol)

b) L-(-)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-ethylester (s. Beispiel 15 a)das L-(-)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid

Fp.: 94-97°C; Ausbeute: 76%

[afe0: -38.8° (c = 1 in Methanol)

c) D-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-ethylester (s. Beispiel 15 b) das D-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid

Fp.: 102-104°C; Ausbeute: 77%

[afe1: +115° (c = 1 in Methanol)

Beispiel 14

L-(—)-l-(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäureethyl-ester und

D-(+)-1 -(L-(—)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäureethyl-ester

Zu 26 g 2,3-Dibrompropionsäureethylester in 60 ml Ethanol gibt man unter Rühren 15 g Triethanolamin in 20 ml Ethanol und nach 1 h gleichzeitig eine Lösung von 12.1 g L-(—)-Phenylethylamin in 20 ml Ethanol und eine Lösung von 15 g Triethanolamin in 20 ml Ethanol. Die Suspension wird 12 h bei Zimmertemperatur gerührt, abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule in die Diastereomeren getrennt (Elutionsmittel: Ether/Ligroin i.V. 2/1).

Ausbeute an L,L-Isomeren: 39%

ölige Substanz [rx]^1: —90° (c = 1 in Ethanol)

Ausbeute an D,L-Isomeren: 47%

ölige Substanz [afe0: +53.2° (c = 1 in Ethanol)

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionsäureethylester mit D-(+)-Phenylethyl-amin den a) L-(—)-1 -(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-ethy lester

ölige Substanz; Ausbeute: 39%

[afe0: -57.9° (c = 1 in Ethanol)

und den b) D-(+)-1 -(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsäure-ethylester

ölige Substanz; Ausbeute: 39%

[afe0: +89.7° (c = 1 in Ethanol)

Beispiel 15

2-Cyan-1 -(5-carboxy-2-thenyl)-aziridin

Zu 2.1 g 2-Cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin (s. Beispiel 13 a) in 21 ml Aceton gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise 95 ml 0.1 N Natronlauge. Wenn dünnschichtchromatographisch kein Ester mehr nachweisbar ist, engt man im Vakuum ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand wird mit Ether kristallin.

Ausbeute: 1.2 g A 61%, Fp.: 108-111°C, Fp. (Na-Salz): 238-243°C Z

In analoger Weise erhält man aus a) 2-Cyan-1 -(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin (s. Beispiel 13 b) das

2-Cyan-1 -(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin Fp.: 108-111°C; Ausbeute: 44%

Beispiel 16

1 -Benzyl-2-cyanaziridin

2.74 g 3-Benzyl-4-cyan-2-oxazolidinon (Fp: 81-83°C, hergestellt durch Umsetzung von 4-Cyan-2-oxazolidinon (Fp: 95-96°C) mit Benzylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid) werden in 20 ml o-Dichlorbenzol unter Zusatz von 1.5 g Triethanolamin 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit eiskalter 1 N Salzsäure extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und die organische Phase fraktioniert.

Ausbeute: 0.47 g ü 31%; Kpo.os: 103-105°C Beispiel 17

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten.

Beispiel A

(Tabletten) X = bis 40,0 mg

Wirkstoff X mg

Lactose ad 60,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg mikrokrist. Cellulose 8,0 mg

Natriumcarboxymethylamylopektin 4,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 0,5 mg

Talkum 5,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Endgewicht 80,0 mg

Für flüssige Wirkstoffe Dosierungen bis ca. 40 mg:

X = bis 40,0 mg

Wirkstoff X mg

Kieselsäure, hochdispers ad 100,0 mg

Lactose 135,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg mikrokrist. Cellulose 25,0 mg

Natriumcarboxymethylamylopektin 10,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 2,0 mg

Talkum 15,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Endgewicht 300,0 mg

Wirkstoffe und Hilfstoffe werden gemischt, gegebenenfalls granuliert und auf üblichen Maschinen zu Drageekernen ver-presst. Die Drageekerne werden in üblicher Weise mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Film (z.B. einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacryl-säuremethylester) überzogen.

X = bis 40,0 mg

Wirkstoff X mg Lactose ad 60,0 mg

Magnesiumoxid 100,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg mikrokrist. Cellulose 8,0 mg

Natriumcarboxymethyiamylopektin 4,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 0,5 mg s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 540

14

Talkum

M agnesiumstearat Endgewicht

5,0 mg Ethylenglykolmonoethylether 2 g lg

0,5 mg Miglyol 812-Neutralöl 180,0 mg Ethanol lg

3g

Wirkstoff und Hilfstoffe werden gemischt, ggf. granuliert und zu Tabletten verpresst.

Beispiel B

(Injektionslösung)

Als Präparationen für die Injektionsform, die l-Allyl-2-cyan-aziridin enthält, können wässrige Lösungen von Poly-ethylenglykol 400, Ethylenglykolmonoethylether, Ethanol sowie eine Lösung des Wirkstoffes in Miglyol 812-Neutralöl angegeben werden, wobei der letztere Hilfsstoff nur für intramuskuläre Applikation verwendet werden soll. Diese Zubereitungen wurden so konzipiert, dass pH-Wert, Pufferkapazität, Titrationsbasizität nicht stark von den physiologischen Werten abweichen.

Diese Injektionzubereitungen überstehen eine Sterilisation im Autoklaven 20 Minuten bei 121°C ohne chemische Veränderungen.

Beispiele für Injektionslösung

1 -Allyl-2-cyanaziridin Polyethylenglykol 400 Wasser

40 mg 40 mg 40 mg 40 mg lg

3g 3g 4g

Die Lösungsmittel werden zusammen mit dem Wirkstoff in einem Kessel gemischt. Die so erhaltene Lösung wird über Filterschichten Fibrafix AF steril filtriert. Die ersten 151 sind io Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membranfiltration wird direkt an der Abfüllmaschine über Sarto-rius-Membranfilter, Porenweite 0,2 um durchgeführt. Anschliessend erfolgt die Abfüllung der Lösung in 5 ml-Ampullen. Die Lösung wird bei 121°C 20 Minuten im Auto-15 klaven sterilisiert.

Beispiel C

(Weichgelatinekapseln)

Der Wirkstoff ist in organischen Verbindungen, wie 20 Miglyol 812 (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge C = 30), Gemischen von Ethanol in Wasser, Polyethylenglykol 400 in Wasser oder Ethylenglykolmonoethylether in Wasser löslich und kann in solchen Lösungen zu Weichgelatinekapseln verarbeitet werden. Auch lässt sich der 25 Wirkstoff in Mischungen mit Wachs, Sojabohnenöl, Lecithin und hydrierten Fetten zu einer klassischen Weichgelatinerezeptur verarbeiten.

Beispiele für Kapselfüllungen

1 -Allyl-2-cyanaziridin Bienenwachs hydriertes Sojabohnenöl Sojalecithin Polyethylenglykol 400 Miglyol 812

Ethylenglykolmonoethylether Essigsäureethylester

40 mg 20 mg 140 mg 70 mg

40 mg

210 mg 100 mg

40 mg

100 mg 210 mg

40 mg

200 mg 50 mg 43 mg

40 mg

180 mg 35 mg

85 mg

Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der maschine zu Weichgelatinekapseln verschiedener Grössen obengenannten Hilfsstoffe gemischt und auf einer Speziai- und Dosierungen verarbeitet.

Beispiel D (Tropfen und Saft)

1 -Allyl-2-cy anaziridin

2,5 ml

2,5 ml 2,5 ml

Polyethylenglykol 400

-

9,5 ml

10,5 ml

7,5 ml

Essigsäureethylester

-

8,0 ml

5,0 ml

-

2,5 ml

Ethylenglykolmonoethylether

12,0 ml

-

9,0 ml

3,0 ml 3,0 ml

Miglyol 812

5,5 ml

-

2,0 ml

1,0 ml

12,0 ml

Wasser

7,0 ml

1-Allyl-2-cyanaziridin

2,5 ml

2,5

ml

2,5 ml

Polyethylenglykol 400

-

12,0 ml

-

Ethylenglykolmonoethylether

2,0 ml

-

52,0 ml

Essigsäureethylester

-

43,0 ml

Miglyol 812

-

154,0

ml

-

80,0 ml

Wasser

134,0 ml

143,0 ml

Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der filter mit einer Porenweite 0,2 um filtriert. Es erfolgt Abfül-obengenannten Hilfsstoffe gemischt. Die Mischung wird lung in 20 ml-Tropfenflaschen bzw. 200 ml-Saftflaschen.

über Filterschichten Fibrafix AF steril sowie über Membran- 65

B

Claims

645540

PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wirkstoff der Formel I

R

in der

X eine Carboxyl-, eine Cyano-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Carbamoylgruppe, und

RI) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten, oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch a) Halogen, Alkoxy-, Hydroxy, Dialkylamino-, Cycloalkyl-amino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Carba-moyl-,

b) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, der gegebenenfalls überbrückt oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Carbal-koxy- substituiert ist,

c) einen gesättigten heterocyclischen Rest oder einen Hete-roarylrest,

d) die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbo-nylamino- oder Ureidogruppe substituiert ist, oder

II) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 10 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, und gegebenenfalls a) durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Oxo-gruppen, substituiert oder b) mit 1 bis 3 C-Atomen überbrückt ist, oder

III) einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carboxy, Carbalkoxy-, Car-bamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluor-methyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxy-Rest substituiert ist,

oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz und pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I

^ > X

(I),

I

R

in der

X eine Carboxyl-, eine Cyano-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Carbamoylgruppe, und

RI) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten, oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch a) Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloal-kylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Carbamoyl-,

b) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, der gegebenenfalls überbrückt oder durch Alkyl-, Alkoxy oder Carbalkoxy* substituiert ist,

c) einen gesättigten heterocyclischen Rest oder einen Hete-roarylrest,

d) die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbo-nylamino- oder Ureidogruppe substituiert ist, oder

II) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 10 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, und gegebenenfalls a) durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Oxo-gruppen, substituiert oder b) mit 1 bis 3 C-Atomen überbrückt ist, oder

III) einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxy-Rest substituiert ist, mit der Massgabe, dass

R nicht eine unsubstituierte oder durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxy-phenyl substituierte Allcylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl-,

4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, s-Triazinyl- oder Pyridi-nylgruppe sein darf,

wenn X eine Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellen, und

R nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzyl-gruppe sein darf,

wenn X eine Carbamoylgruppe darstellt, oder ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wirkstoff der Formel I, in der

X eine Cyanogruppe und

RI) Tetrahydropyranyl, Adamantyl, Norbornyl, 2-Carb-ethoxy-cyclohex-1 -enyl,

II a) 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 3-Methylmercapto-propyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Carbethoxy-ethyl, Carb-ethoxy-methyl, 2-Carbomethoxy-ethyl, 2-Phenoxy-ethyl,

b) Cyclohex-l-enyl-methyl, Tetrahydrofurfuryl,

c) 4-Hydroxybenzyl, 2-Methylthiobenzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methyl-3-carbethoxy-benzyl,

3-Trifluormethylbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 5-Methyl-2-nitro-benzyl,

d) 2-Thenyl, 2-Furfuryl, 5-Carbomethoxy-thenyl-(2),

5-Carbomethoxy-furfuryl-(2), 5-Carboxy-thenyl-(2), 5-Carb-oxy-furfuryl-(2), (5-Methylpyrimidin-4-yl)-methyI, (2-Hydroxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl, (l,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-methyl, (2-Methoxy-6-methyl-pyridin-3-yl)-methyl, (2,5-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-methyl,

4-Methylthiazol-2-ylmethyl, Pyrimidin-2-ylmethyl,

III) Allyl, 2-Methylallyl, 2-Formyl-ethenyl, 1,2-Dicarbo-methoxy-ethenyl, Carbethoxy-ethenyl, l-Phenyl-2-cyanet-henyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, Cinnamyl oder But-3-inyl bedeuten, enthält.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem Wirkstoff der Formel I oder einem entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salz und pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen ein weiteres Chemotherapeutikum enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn2

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

zeichnet, dass es als Wirkstoff 2-Cyan-l -[(2-methoxy-6-me-thy lpy ridin-3 -yl)-methyl]-aziridin enthält.
6. N-substituierte Aziridin-2-carbonsäure-Derivate der Formel I

R

in der

X eine Carboxyl-, eine Cyano-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Carbamoylgruppe, und

RI) einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten, oder ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch a) Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Carbamoyl-,

b) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, der gegebenenfalls überbrückt oder durch Alkyl-, Alkoxy- oder Carbalkoxy* substituiert ist,

c) einen gesättigten heterocyclischen Rest oder einen Hete-roarylrest,

d) die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbo-nylamino- oder Ureidogruppe substituiert ist, oder

II) einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 10 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen ist, und gegebenenfalls a) durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Oxo-gruppen, substituiert oder b) mit 1 bis 3 C-Atomen überbrückt ist, oder

III) einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei die Aryl- bzw. Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxy-Rest substituiert ist, mit der Massgabe, dass

R nicht eine unsubstituierte oder durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxy-phenyl substituierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, s-Triazinyl- oder Pyridi-nylgruppe sein darf, wenn X eine Cyano- oder Alkoxycarbo-nylgruppe darstellt, und

R nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzyl-gruppe sein darf,

wenn X eine Carbamoylgruppe darstellt, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I X eine Cyanogruppe und

R I) Tetrahydropyranyl, Adamantyl, Norbornyl, 2-Carb-ethoxy-cyclohex-1 -enyl,

II a) 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 3-Methylmercapto-propyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-Carbethoxy-ethyl, Carb-ethoxy-methyl, 2-Carbomethoxy-ethyl, 2-Phenoxy-ethyl,

645 540

b) Cyclohex-l-enyl-methyl, Tetrahydrofurfuryl,

c) 4-Hydroxybenzyl, 2-Methylthiobenzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Methyl-3-carbethoxy-benzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 2-ChIorbenzyl, 5-Methyl-2-nitro-benzyl,

d) 2-Thenyl, 2-Furfuryl, 5-Carbomethoxy-thenyl-(2), 5-Carbomethoxy-furfuryl-(2), 5-Carboxy-thenyl-(2), 5-Carboxy-furfuryl-(2), (5-Methylpyridimin-4-yl)-methyl, (2-Hydroxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl, (1,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-methyl, (2-Methoxy-6-me-thylpyridin-3-yl)-methyl, (2,5-Dimethyl-pyrimidin-4-yl)-methyl, 4-Methylthiazol-2-ylmethyl, Pyrimidin-2-ylmethyl,

III) Allyl, 2-Methylallyl, 2-Formyl-ethenyl, 1,2-Dicarbo-methoxy-ethenyl, Carbethoxy-ethenyl, l-Phenyl-2-cyan-ethenyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, Cinnamyl oder But-3-inyl bedeuten.
8. 2-Cyan-l-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl]-aziridin als Verbindung nach Anspruch 6.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

Hak

H-CH-C-X (II),

I I

Hall L

in der X die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, Hali und Hab unabhängig voneinander Chlor oder Brom sind und L Wasserstoff bedeutet, wobei Hali und L zusammen auch ein Valenzstrich sein können, mit einem Amin der Formel III

R-NHz (III),

in der R die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV oder deren Salze

M M

I I

H-CH-CH-X bzw. H-CH-CH-X (IV),

I I

HN HN

I I

R R

in der X und R die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeutet, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel eliminierbare Gruppierung darstellen, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

\N/ (V),

H

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645540

4

in der X die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VI

T-C=C-U

(XI),

R-Y

(VI),

in der R die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest -O-SCh-OR darstellt, wobei Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azid der Formel VII

R-NJ

VII),

in der R die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VIII

in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsäureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsäureester-Gruppe s darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, in der R einen geradkettigen oder io verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch die im Anspruch 6 angegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder einen Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Heteroatome unter-is brochen ist und gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl substituiert ist, darstellt, und X eine Carbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

H-CH=CH-X

vili), » ^—7

-X

in der X die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolin der Formel IX

îvWtf-R

li bzw.

(IX) 3

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entsteht, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickstoffabspaltung in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der Formel X

\/

-X

(X),

in der X die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel III

R-NH2

(HI),

in der R die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, in der R einen geradkettigen oder verzweigten ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der ein- oder mehrfach durch Carbalkoxy oder durch eine Formylgruppe substituiert ist und X die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

NN/ H

-X

(V),

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel XI

•N/ H

(V),

in der X eine Cyanogruppe bedeutet, mit einer Verbindung 25 der Formel XII

O

II

B-C-D

(XII),

30 in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenyl-gruppe und D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten, wobei B und D zusammen auch einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen können, umsetzt und gegebenenfalls die 35 erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon der Formel XIII

40

45

It

0

,N-H bzw. R-N

(XIII)j

1f

0

in der R und X die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes so pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIV G G

H-CH-CH-X bzw. H-CH-CH-X

(XIV)

R

60

in der R und X die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkyl-aminogruppe oder einen Arylsulfonsäureester-Rest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem 65 E-G-abspaltenden Reagenz behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Es ist bekannt, dass Aziridine aufgrund ihrer Struktur und Eigenschaften zu den alkylierend wirkenden Verbindungen gehören, wie z.B. Cyclophosphamid und N-Lost-Verbin-dungen, die eine grosse Rolle in der Krebschemotherapie spielen. Leider tritt die Alkylierungsreaktion nicht selektiv mit den Bestandteilen der Krebszelle ein, so dass diese Verbindungen auf normale Zellen auch cancerogen wirken können. Eine Substitution mit einer CN-Gruppe in 2-Stel-lung des Aziridin-Rings zeigte nun, dass die Alkylierungsfä-higkeit und damit auch die Toxizität verlorenging.

In dem DDR-Wirtschaftspatent 110 492 ist beschrieben, dass das l-Carbamoyl-2-cyanaziridin bei intravenöser Applikation bei Ratten einen starken Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten bewirkt, während die Zahl der Erythrozyten nahezu unverändert bleibt. Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikörper bildenden Milzzellen beobachtet. Dieses Produkt ist daher als immunstimulierendes Therapeutikum bei Bakterien- und Virusinfektionen verwendbar (DE-OS 25 28 460).

Die geringe Stabilität dieser Substanz in Lösung und die vollständige Unwirksamkeit bei oraler Applikation erweisen sich jedoch als schwere Nachteile dieses Mittels.

Es stellte sich daher die Aufgabe, ein immunstimulierendes Therapeutikum zu finden, das bei gleicher oder gesteigerter Wirksamkeit und geringer Toxizität keine nennenswerten Nebenwirkungen zeigt, stabiler ist und sich einfacher, bevorzugt oral, applizieren lässt.

Es wurde nunmehr gefunden, dass eine Klasse von am Ringstickstoffatom durch Alkyl- oder Arylgruppen substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten diese Aufgabe lösen.