AT386195B - Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten aziridin-2-carbonsaeurederivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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 EMI1.2 
 in der
X eine Nitril- oder eine Carbamoylgruppe,
R I. eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder ein- oder mehrfach ungesättigte
Alkenylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch a) Halogen, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl, Nitril, Carbalkoxy, Formyl, Cyclo- alkenyl oder Tetrahydrofuryl, oder b) Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Pyrimidyl oder Thiazolyl substituiert ist, wobei die Phenyl-, Phenoxy-, Pyrimidinyl-, Pyridyl- oder Thiazolylgruppe ihrer- seits ein- oder mehrfach durch Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- thio-, Methyl-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy- oder Oxo-Gruppen substituiert sein können,
II. eine gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalke- nyl-Gruppe mit 3 bis 10 C-Atomen, die gegebenenfalls auch mit 1 bis 3 C-Atomen überbrückt ist,
III.

   gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Carbalkoxy oder Carboxy substituiertes
Tetrahydropryranyl, Thenyl oder Furfuryl und
IV.   1-Methyl-3, 4-dehydropiperidyl   bedeutet, wobei für den Fall, dass X eine Nitrilgruppe bedeutet, R nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe ; eine durch Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substituierte Alkylgruppe ; eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, und für den Fall, dass X eine Carbamoylgruppe bedeutet, R nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe sein darf, bzw. von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen und von deren stereosiomeren Formen. 



   Die Immunstimulation wurde nachgewiesen durch
1. Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten nach oraler und intravenöser Applikation der oben erwähnten Substanzen, 

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 2. durch Erhöhung der Lymphozytentransformation, gemessen mit Hilfe des Einbaues von radioaktiv-markiertem Thymidin in Humanlymphozyten nach Inkubation mit den oben erwähnten Substanzen (K. Resch in"Praxis der Immunologie", Herausgeber : K. O. Vorlaen- der, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976) und 3. mit Hilfe einer tierexperimentellen Infektion bei Mäusen, bei denen gezeigt werden konnte, dass die zusätzliche Applikation der oben erwähnten Substanzen zu einem bekannten bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutikum, z. B. Chloramphenicol, einen deutlicheren therapeutischen Effekt zeigt als die alleinige Applikation des bakteriostati- 
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   Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung sämtlicher stereoisomerer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die   z. B.   auf Grund asymmetrischer Kohlenstoffatome oder cis-trans-Isomerie anfallen, wobei die Trennung der stereoisomeren Formen nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wird. 



   Unter Alkyl ist, wenn nicht gesondert angegeben, für sich allein oder in Kombination, wie z. B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl, eine geradkettige oder verzweigte Kette mit   l   bis 8 C-Atomen zu verstehen. Vorzugsweise findet die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   sek. Butyl-, tert. Butyl-,   n-Pentyl-, neo-Pentyl-und n-Hexylgruppe Verwendung. 



   Unter einem ein- oder mehrfach ungesättigten Alkenylrest sind Reste mit 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 5, C-Atomen zu verstehen, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen an einer beliebigen Stelle der ungesättigten Kette stehen können, insbesondere der Vinyl-, Allyl-, Methylallyl-, Crotyl-, 2-Methylpropenyl-,   Progargyl-,   2-Butinyl-, 3-Butinyl-und 3-Pentenylrest. 



   Als Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl sind Reste mit 3 bis 10 C-Atomen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Cyclohexenyl-, der Cycloheptenylrest, der 3,   6-Dioxo-1,   4-cyclohexadienylrest sowie mit 1 bis 3 C-Atomen überbrückte Cycloalkylgruppierungen, wie   z. B.   der Norbornyl-und Adamantylrest, anzusehen. 



   Halogen soll Fluor, Chlor und Brom sein. 
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 beschrieben. Andere Verbindungen sind in der DE-OS 2530960 aufgeführt. Alle bekannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte publiziert, jedoch ohne Angaben einer pharmakologischen Wirksamkeit. 



   Die Herstellung aller dieser bekannten Verbindungen ist durch die Disclaimer im Anschluss an die Erklärung der Bedeutungen der allgemeinen Symbole zur Formel (I) ausgeschlossen. 



   Erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind insbesondere 
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 deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie sämtliche stereoisomeren Formen dieser Verbindungen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   a)   eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel 
R-Y, (VI) worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hal oder den   Rest -O-S02 -OR   darstellt, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X obige Bedeu- tung hat und R eine Vinylgruppe darstellt, die in 1-Stellung durch Alkyl oder Carb- alkoxy und in 2-Stellung durch Formyl oder Carbalkoxy substituiert sein kann, eine
Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel   T-C=C-U, (XI)    worin T Wasserstoff,

   eine Alkyl- oder eine Carbonsäureestergruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsäureestergruppe darstellen, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Carbamoyl- gruppe ist und R entweder eine Vinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine gegebenen- falls durch Carbalkoxy substituierte Phenylgruppe und in 2-Stellung durch eine gegebe- nenfalls durch Nitril substituierte Alkylgruppe substituiert sein kann, oder eine gegebe- nenfalls durch Alkoxycarbonyl substituierte Cyclohexenylgruppe oder eine   l-Methyl-3, 4-de-   hydropiperidylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 worin B eine gegebenenfalls durch Carbalkoxy substituierte Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls durch Nitril substituierte Alkylgruppe bedeutet,

   wobei B und D zusammen eine gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl substituierte Cyclohexylgruppe oder eine   1-Methyl-4-piperidylgruppe   darstellen können, umsetzt, wonach man in erhaltenen Verbindngen der allgemeinen Formel (I), wenn X für eine Carbamoylgruppe steht, gewünschtenfalls die Gruppe in eine Cyangruppe, oder aber, wenn R für eine einoder mehrfach durch Carboxyalkyl substituierte Tetrahydropyranyl-, Thenyl- oder Furfurylgruppe steht, gewünschtenfalls dieses Carboxyalkyl in Carboxy überführt, 

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 sowie gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die daraus erhaltenen Verbindungen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt. 



   Die Alkylierungsreaktion nach der vorstehend angeführten Variante a) wird bevorzugt in Wasser, Alkoholen wie Methanol und Äthanol oder in Alkohol-Wasser-Gemischen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Neben organischen Basen kann man sehr gut auch anorganische Basen, 
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Reaktionsprodukte müssen gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt werden. 



   Die nachträgliche Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in andere
Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   kann einerseits durch Umwandlung des Substituen- ten X geschehen. Hiebei können z. B. Verbindungen mit X = Carbamoyl mit Dehydratisierungsmit- teln in Verbindungen mit X = Nitril übergeführt werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X = Carbamoyl bedeutet, können daher auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X = Nitril bedeutet, verwendet werden. 



   Zur Umwandlung der Carbamoyl- in die Nitrilgruppe werden literaturbekannte Dehydratisie- rungsmittel eingesetzt, wobei vor allem das Gemisch aus Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin angewendet wird. Als Lösungsmittel nimmt man üblicherweise halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie   z. B.   Methylenchlorid oder Chloroform, oder aber Acetonitril. Das gewünschte
Nitril wird in der Regel durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert. 



   Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender Wirkung werden die Verbin- dungen der allgemeinen Formel   (I)   in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen
Trägersubstanzen gemischt, gegebenenfalls granuliert und beispielsweise zu Tabletten oder Dragee- kernen verpresst. Ebenso ist eine Abfüllung der Mischung in Steckkapseln möglich. Unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe kann auch eine Lösung oder Suspension in Wasser, Öl   (z. B. Olivenöl)   oder hochmolekularen Polymeren   (z. B.   Polyäthylenglykol) hergestellt und zu Injektionslösungen, Weichgelatinekapseln, Saft oder Tropfen verarbeitet werden. 



   Da der Wirkstoff säurelabil ist, werden die Zubereitungen entweder mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen Überzug versehen oder Hilfsstoffe (Antacida, z. B. Magnesiumoxyd), welche in der Lage sind, die Magensäure auf PH-Wert oberhalb 6 abzustumpfen, in die Rezepturen eingearbeitet. 



   Als feste Trägerstoffe können z. B. Stärken bzw. Stärkederivate, Zucker, Zuckeralkohole, Cellulosen bzw. Cellulosederivate, Tenside, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren oder deren Salze, Gelatine, Agar-Agar, Kalziumphosphat, tierische und pflanzliche Fette oder Wachse und feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole oder Polyvinylpyrrolidone) Verwendung finden. Sollen flüssige Wirkstoffe zu Tabletten oder Steckkapseln verarbeitet werden, können neben hochdisperser Kieselsäure auch Träger wie Phosphate, Carbonate und Oxyde Verwendung finden. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten. 



   Für Arzneimittelkombinationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   zusammen mit einem Chemotherapeutikum vorliegen, kommen im allgemeinen die gleichen galenischen Zubereitungsformen in Betracht wie für die oben aufgeführten Einzelsubstanzen. Die beiden Wirkstoffe, ein Immunstimulans sowie das Chemotherapeutikum, liegen in der Regel in der Zubereitungsform im Verhältnis   10 : 1   bis 1 : 10 vor, wobei sich als vorteilhaft ein äquimolares Verhältnis der beiden Komponenten erwiesen hat. 



   Eine geeignete Zubereitung besteht aus 100 mg Chloramphenicol als Chemotherapeutikum und 33,3 mg 1-Allyl-2-cyanaziridin sowie geeigneten Trägerstoffen wie Stärke und wird in Form von 250 mg Tabletten hergestellt, die in der Regel zweimal pro Tag oral eingenommen werden. 

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   Zum Nachweis der immunstimulierenden Wirkung wird-wie bereits   aufgeführt - einmal   die Beeinflussung einer akuten Infektion mit Escherichia Coli (108) bei Mäusen durch ein Immunstimulans aus der Reihe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) [z. B.   1-Allyl-2-cyanaziri-   din (B)] bei gleichzeitiger Gabe subtherapeutischer Dosen von Chloramphenicol (A) herangezogen. 



   Versuchsanordnung :
Je 20 weibliche erwachsene NMRI-Mäuse (25 bis 30 g) wurden am Tage 0 mit 1, 0 x 10 Keimen/Tier (Escherichia Coli, 108) intraperitoneal infiziert. Es wurde wie folgt behandelt : 
1. Gruppe 40 mg/kg A, oral, gelöst in   0, 5% iger   Tylose   2. Gruppe 13, 4   mg/kg B, oral, gelöst in   0, 5% tiger   Tylose
3. Gruppe 40 mg/kg A + 13, 4 mg/kg B, oral gelöst in 0, 5%iger Tylose
4. Gruppe 10 mg/kg A, oral,   gelöst   in 0, 5%iger Tylose   5. Gruppe 3, 3   mg/kg B, oral, gelöst in 0,5%iger Tylose
6. Gruppe 10 mg/kg A + 3, 3 mg/kg B, oral gelöst in 0, 5% iger Tylose
7.

   Gruppe Kontrolle : Tylose 
Ergebnis : 
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<tb> 
<tb> % <SEP> Überlebende
<tb> A <SEP> B <SEP> 1. <SEP> Tag <SEP> 2. <SEP> Tag <SEP> 3. <SEP> Tag <SEP> 4. <SEP> Tag <SEP> 5. <SEP> Tag <SEP> 6. <SEP> Tag
<tb> nach <SEP> Infektion <SEP> 
<tb> 40-70 <SEP> 70 <SEP> 70 <SEP> 65 <SEP> 65 <SEP> 65
<tb> - <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 40 <SEP> + <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 10 <SEP> I <SEP> - <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 10 <SEP> + <SEP> 3,

   <SEP> 3 <SEP> 65 <SEP> 55 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Kontrolle <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 
Zum andern wurde im Leukozytose-Screening der Anstieg der Leukocyten nach oraler Zugabe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ermittelt. 



    Versuchsprotokoll :   
Je 10 weiblichen erwachsenen Sprague-Dawley-Ratten wurde nach Nüchternsetzung aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leukozyten wurden mit Hilfe eines Coulter Counters gezählt. Im Anschluss daran wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosierung von 200 mg/kg oral, in 0, 5%iger Tylose gelöst oder suspendiert, appliziert. 4 Tage später wurde, wieder nach Nüchternsetzung über Nacht, aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leucozyten wurden in bekannter Weise im Coulter Counter gezählt und die Mittelwerte wurden mit Standardabweichungen vom Mittelwert errechnet. 

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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> 0. <SEP> Tag <SEP> 4.

   <SEP> Tag <SEP> Beispiel
<tb> B <SEP> 1-Ally <SEP> 1-2-cyanaziridin <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 17, <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 
<tb> C <SEP> 3-(2-Cyanaziridin-1-yl)-acrolein <SEP> 6,7 <SEP> 16,2 <SEP> 2
<tb> D <SEP> 3- <SEP> (2-Cyanaziridin <SEP> -1-yl) <SEP> - <SEP> 
<tb> -acrylsäureäthylester <SEP> 7,55 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 2b
<tb> E <SEP> 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziriidin-
<tb> -1-yl)-2-cyanäthylen <SEP> 7,37 <SEP> 8,5 <SEP> 4b
<tb> F <SEP> 2-Cyan-1-(2-thenyl)-aziridin <SEP> 6,5 <SEP> 9,6 <SEP> 5e
<tb> G <SEP> 2-Cyan-1- <SEP> (2-methylallyl) <SEP> -aziridin <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 12,0 <SEP> 5g
<tb> H <SEP> 1-(2-Chloräthyl)-2-cyan-aziridin <SEP> 7,1 <SEP> 11,3 <SEP> 50
<tb> I <SEP> 2-Cyan-1- <SEP> (3-trifluormethylbenzyl)-
<tb> - <SEP> aziridin <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 12,3 <SEP> 5id
<tb> J <SEP> 2-Cyan-1-(5-carboxy-2-furfuryl)-
<tb> - <SEP> aziridin <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 11,

   <SEP> 3 <SEP> 5ip
<tb> K <SEP> 2-Cyan <SEP> -1- <SEP> (5-methoxycarbonyl- <SEP> 
<tb> -2-thenyl)-aziridin <SEP> 7,0 <SEP> 13,7 <SEP> 5r
<tb> L <SEP> 2-Cyan-1-(2,2-dichloräthyl)-
<tb> - <SEP> aziridin <SEP> 6,6 <SEP> 10,6 <SEP> 5t
<tb> M <SEP> 1- <SEP> (But-2-enyl)-2-cyanaziridin <SEP> 6,3 <SEP> 11,9 <SEP> 5u
<tb> N <SEP> 2-Cyan-1- <SEP> (5-methyl-2-nitrobenzyl) <SEP> -aziridin <SEP> 7,9 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 5im
<tb> 0 <SEP> 1- <SEP> (2-Chlorbenzyl)-2-cyanaziridin <SEP> 7,5 <SEP> 13,5 <SEP> 5ik
<tb> P <SEP> 2-Cyan-1-(5-methylpyrimidin-
<tb> - <SEP> 4-ylmethyl)-aziridin <SEP> 7,0 <SEP> 13,2 <SEP> 5v
<tb> 2-Cyan-1- <SEP> (pyrimidin-2-yl- <SEP> 
<tb> methyl) <SEP> -aziridin <SEP> 5,8 <SEP> 11,9 <SEP> 5il
<tb> R <SEP> 2-Cyan-l- <SEP> [ <SEP> (2-methoxy-6-methyl- <SEP> 
<tb> pyridin-3-yl)-methyl]-aziridin <SEP> 6,7 <SEP> 9,

  8 <SEP> 5y
<tb> 
 
Des weiteren besitzen die am Stickstoff durch Alkylgruppen substituierten 2-Cyanaziridine nur geringe Nebenwirkungen. So zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen im Gegensatz zu bekannten Aziridin-Derivaten im Ames-Test keine oder nur geringe mutagene Eigenschaften. 



   Bevorzugt im Sinne der Erfindung können ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender 
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   :(+) -1-Allyl-2-cyanaziridin (-) -1-Allyl-2-cyanaziridin   
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



   Die Struktur aller in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Substanzen ist durch Mikroverbrennungsanalyse, NMR- und Massenspektrum gesichert. 



   Die Druckangaben bei Kp-Werten bedeuten Pa. 



   Beispiel   1 : 1-Allyl-2-cyanaziridin  
Man löst 4, 2 g Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Äthanol/15 ml Wasser, gibt 3, 4 g 2-Cyanaziridin und tropfenweise 8, 4 g frisch destilliertes Allyljodid zu und lässt 72 h lang bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird dann am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule getrennt   (Fliessmittel : Äther/Li-   groin = 2/1). Das rohe l-Allyl-2-cyanaziridin wird anschliessend noch destilliert. 



   Ausbeute : 1, 24 g = 23%   kip27:   53 bis   55 C.   



   Beispiel 2   : 3- (2-Cyanaziridin-1-yl) -acrolein  
Zu 4, 6 g Propargylaldehyd gibt man unter Kühlung tropfenweise 5, 78 g 2-Cyanaziridin. 



  Man lässt dann über Nacht bei   20 C   rühren, nimmt das dunkle Öl in 500 ml Äthanol auf, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und engt bis auf 50 ml ein. Beim Kühlen mit Eis fällt das gewünschte Produkt aus und wird mit Äthanol/Äther gewaschen. 



     Ausbeute : 4, 2   g =   41% ; Fp. :   57 bis   58 C.   



   In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit 
 EMI7.2 
 
Man löst 2, 7 g 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-cyanäthylen und 5, 0 g Triphenylphosphin in einer Mischung aus 400 ml absolutem Methylenchlorid,   1, 76   g Triäthylamin und 1, 2 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff und lässt unter Rückfluss rühren. Die Entwässerungsreaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Einengen reinigt man den Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem Elutionsgemisch Chloroform/Aceton/Cyclohexan 5 : 5 : 1. Die gewünschte Fraktion wird mit Ligroin kristallin. 



   Ausbeute : 0, 7 g =   23, 5% ; Fp. : 950C   (aus Äther). 



   In analoger Weise erhält man aus 
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   -2-carbäthoxy-cyclohex-1-enAusbeute : 0, 9 g = 24% ; Fp. : 140 bis   141 C   (Zers. ). 



  In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit a) Acetophenon das 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-äthylen,
Fp. : 93 bis   96 C ; Ausbeute : 16% ;   b)   m-Cyanacetophenon   das 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-cyanäthylen,
Fp. : 164 bis   167 C   (aus   Essigester) ; Ausbeute : 84, 5% ;   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 c) Cyclohexanon-2-carbonsäureäthylester das 1-(2-Carbamoyl-aziridin-1-yl)-2-carbäthoxy- -cyclohex-1-en,
Fp. : 168 bis 1700C ; Ausbeute : 17% (Reaktionszeit 70   h ;   wird durch Verreiben mit Essigsäureäthylester kristallin) ; d) 1-Methylpiperidon(4) das 4-(2-Carbamoylaziridin-1-yl)-1-methyl-3,4-dehydropiperidin,
Fp. : 149 bis   1500C ;

   Ausbeute :   12% (Reaktionszeit 24   h ;   wird durch Verreiben mit Isopropanol kristallin). 



   Beispiel 5 :
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt : a) 3-(2-Cyanaziridin-1-yl)-propionsäureäthylester,
KP20 :   105 C   ; 
 EMI8.1 
 
2-Cyan-1- (4-hydroxybenzyl) -aziridin,Fp. : 112 bis   114 C   ; c) S-2-   [   (+)-2-Cyan-1-aziridin]-propionsäuremethylester,
Fp. : 88 bis 91 C (aus Diisopropyläther) ; 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
D : +99, 40, c = I,Fp. : 187 bis   190 C   (aus Wasser) ; x) 2-Cyan-1- [(1,6-dimethyl-2-oxo-pyridin-3-yl)-methyl]-aziridin,
Fp. : 82 bis 84 C ; y) 2-Cyan-l- [ (2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl]-aziridin,
Fp. : 70 bis 73 C (aus Isopropanol) ; z)2-Cyan-1- [(2,5-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-methyl]-aziridin, 
 EMI9.2 
 ölige Substanz ;

     NMR-Daten: BM-Nr.41315; # H1 2,60; # H2   1,   95-2, 30 ;     6   R (TpM): CH2-CH2 3,30 + 3, 60 ; S02CH3 3, 05 ; ig) 1-Cinnamyl-2-cyanaziridin,
Kp7: 138 bis 1400C ; ih)   l- (But-3-inyl)-2-cyanaziridin,     Kip 13 :   70 bis 71 C ; 
 EMI9.3 
    2-Cyan-1- (2-norbornyl) -aziridin,Fp. : 108   bis   111 oe   ;   Na-Salz : Fp. :   238 bis 2430C (Zers.) ; ip)2-Cyan-1- (5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin,
Fp.   : 108   bis   lirc.   



   Die nachstehenden Anwendungen betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel   (I)   oder deren Salze enthalten. 

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  Zubereitung A (Tabletten) 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> X <SEP> mg <SEP> X <SEP> = <SEP> bis <SEP> 40,0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> ad <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> mikrokrist. <SEP> Cellulose <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylamylopektin <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Kieselsäure, <SEP> hochdispers <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Endgewicht <SEP> 80,0 <SEP> mg
<tb> 
 Für flüssige Wirkstoffe Dosierungen bis etwa 40   mg :

     
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> X <SEP> mg <SEP> X <SEP> = <SEP> bis <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Kieselsäure, <SEP> hochdispers <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 135, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> mikrokrist. <SEP> Cellulose <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylamylopektin <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Kieselsäure, <SEP> hochdispers <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Endgewicht <SEP> 300, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 
Wirkstoffe und Hilfsstoffe werden gemischt, gegebenenfalls granuliert und auf üblichen Maschinen zu Drageekernen verpresst. Die Drageekerne werden in üblicher Weise mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Film   (z.

   B.   einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester) überzogen. 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Wirkstoff <SEP> X <SEP> mg <SEP> X <SEP> = <SEP> bis <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> ad <SEP> 60,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumoxyd <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> mikrokrist. <SEP> Cellulose <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylamylopektin <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Kieselsäure, <SEP> hochdispers <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talkum <SEP> 5,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Endgewicht <SEP> 180, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, gegebenenfalls granuliert und zu Tabletten verpresst. 



   Zubereitung B (Injektionslösung)
Als Präparationen für die Injektionsform, die   1-Allyl-2-cyanaziridin   enthält, können wässerige Lösungen von Polyäthylenglykol 400, Äthylenglykolmonoäthyläther, Äthanol sowie eine Lösung des Wirkstoffes in Miglyol 812-Neutralöl angegeben werden, wobei der letztere Hilfsstoff nur für intramuskuläre Applikation verwendet werden soll. Diese Zubereitungen wurden so konzipiert, dass PH-Wert, Pufferkapazität, Titrationsbasizität nicht stark von den physiologischen Werten abweichen. Diese Injektionszubereitungen überstehen eine Sterilisation im Autoklaven 20 min bei   121 C   ohne chemische Veränderungen. 



   Zubereitung 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> l-Allyl-2-cyanaziridin <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 
<tb> Äthylenglykolmonoäthyläther <SEP> 2 <SEP> g <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 
<tb> Miglyol <SEP> 812-Neutralöl <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Ätnanol <SEP> 1 <SEP> g
<tb> 
 
Die Lösungsmittel werden zusammen mit dem Wirkstoff in einem Kessel gemischt. Die so erhaltene Lösung wird über Filterschichten steril filtriert. Die ersten 15 1 sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membranfiltration wird direkt an der Abfüllmaschine über Sartorius-Membranfilter,   Poren weite 0, 2 11m,   durchgeführt. Anschliessend erfolgt die Abfüllung der Lösung in 5 ml-Ampullen.

   Die Lösung wird bei   121 C   20 min im Autoklaven sterilisiert. 



   Zubereitung C (Weichgelatinekapseln)
Der Wirkstoff ist in organischen Verbindungen, wie Miglyol 812 (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge C = 30), Gemischen von Äthanol in Wasser, Polyäthylenglykol 400 in Wasser oder Äthylenglykolmonoäthyläther in Wasser löslich und kann in solchen Lösungen zu Weichgelatinekapseln verarbeitet werden. Auch lässt sich der Wirkstoff in Mischungen mit Wachs, Sojabohnenöl, Lecithin und hydrierten Fetten zu einer klassischen Weichgelatinerezeptur verarbeiten. 



   Zubereitung 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> 1-Allyl-2-cyanaziridin <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Bienenwachs <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> hydriertes <SEP> Sojabohnenöl <SEP> 140 <SEP> mg
<tb> Sojalecithin <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> 210 <SEP> mg <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> Äthylenglykolmonoäthyläther <SEP> 210 <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Essigsäureäthylester <SEP> 43 <SEP> mg <SEP> 85 <SEP> mg
<tb> 
 
Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der oben genannten Hilfsstoffe gemischt und auf einer Spezialmaschine zu Weichgelatinekapseln verschiedener Grössen und Dosierungen verarbeitet.

   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> 1-Allyl-2-cyanaziridin <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mil <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> - <SEP> 9,5 <SEP> ml <SEP> 10,5 <SEP> ml <SEP> 7,5 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 7,5 <SEP> ml
<tb> Essigsäureäthylester <SEP> - <SEP> 8,0 <SEP> ml <SEP> 5,0 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> ml <SEP> -
<tb> Äthylenglykolmonoäthyläther <SEP> 12,0 <SEP> ml <SEP> - <SEP> - <SEP> 9,0 <SEP> ml <SEP> 3,0 <SEP> ml <SEP> 3,0 <SEP> ml
<tb> Niglyol <SEP> 812 <SEP> 5,5 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> ml <SEP> 1,0 <SEP> ml <SEP> 12,0 <SEP> ml
<tb> Wasser <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 1-Allyl-2-cyanaziridin <SEP> 2,5 <SEP> ml <SEP> 2,5 <SEP> ml <SEP> 2,5 <SEP> ml <SEP> 2,

  5 <SEP> ml
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400--12, <SEP> 0ml <SEP> 
<tb> Äthylenglykolmonäthyläther <SEP> 2,0 <SEP> ml <SEP> - <SEP> - <SEP> 52,0 <SEP> ml
<tb> Essigsäureäthylester---43, <SEP> 0*1 <SEP> 
<tb> Miglyol <SEP> 812 <SEP> - <SEP> 154, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> - <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> 134, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> 143, <SEP> 0ml <SEP> 
<tb> 
 
Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der oben genannten Hilfsstoffe gemischt. 



  Die Mischung wird über Filterschichten steril sowie über Membranfilter mit einer Porenweite   0,     2 J. lm   filtriert. Es erfolgt Abfüllung 20 ml-Tropfenflaschen bzw. 200 ml-Saftflaschen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI12.3 EMI12.4 <Desc/Clms Page number 13> bedeutet, wobei für den Fall, dass X eine Nitrilgruppe bedeutet, R nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe ; eine durch Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphe- nyl substituierte Alkylgruppe ;

   eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, und für den Fall, dass X eine Carbamoyl- gruppe bedeutet, R nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgrup- pe sein darf, bzw. von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen und von deren stereosiomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.1 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemei- nen Formel R-Y, (VI) worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hal oder den Rest -O-SO 2 -OR darstellt, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod ist, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X obige Bedeutung hat und R eine Vinylgruppe darstellt,

   die in 1-Stellung durch Alkyl oder Carbalkoxy und in 2-Stellung durch Formyl oder Carbalkoxy substituiert sein kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.2 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemei- nen Formel T-C=C-U, (XI) worin T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsäureestergruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsäureestergruppe darstellen, umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Carbamoylgruppe ist und R entweder eine Vinylgruppe, die in 1-Stellung durch eine gegebenenfalls durch Carbalkoxy substituierte Phenylgruppe und in 2-Stel- lung durch eine gegebenenfalls durch Nitril substituierte Alkylgruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl substituierte Cyclohexenyl- gruppe oder eine 1-Methyl-3,

   4-dehydropiperidylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 worin B eine gegebenenfalls durch Carbalkoxy substituierte Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls durch Nitril substituierte Alkylgruppe bedeutet, wobei B und D zusammen eine gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl substituierte Cyclohexylgruppe oder eine 1-Methyl-4-piperidylgruppe darstellen können, umsetzt, wonach man in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wenn X für eine Carbamoylgruppe steht, gewünschtenfalls die Gruppe in eine Cyangruppe, oder aber, wenn R für eine ein- oder mehrfach durch Carboxyalkyl substituierte Tetrahydropyranyl-, Thenyl- oder Furfurylgruppe steht, gewünschten- falls dieses Carboxyalkyl in Carboxy überführt,

   sowie gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die daraus erhaltenen Verbindungen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welchen X eine Nitrilgruppe bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Reaktionen Endprodukte der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welchen R einen (2-Methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl-Rest bedeutet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X eine Carbamoylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für die Nitrilgruppe steht, überführt.