DE2949971C2 - 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivate mit besonderen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents

2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivate mit besonderen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

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Description

ist, wobei η = 3 oder 4 ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(tetrahydropyranyl)amino]-2-imidazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydrofuranyl)aminoj-2-imidazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenyliminoimidazolidin der allgemeinen Formel
20
(U)
Cl
wobei /J = 3 oder 4 ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Arzneimittel mit blutdrucksenkender, bradycardisierender und diuretischer Wirksamkeit, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) als Wirkkomponenten enthalten. Schließlich sind Gegenstand der Erfindung auch die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1).
Die Verbindungen (I) können durch Umsetzen von 2-Phenyliminoimidazolin der Formel
(Π)
30
Cl
oder seines Natriumsalzes mit einer Verbindung der Formel
oder sein Natriumsalz mit einer Verbindung der Formel
CH
(CH2), O
(III)
oder
CH
CH
(IV)
50
wobei η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom (Chlor, Brom), eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe ist, im Folie X = Halogen bei einer Temperatur zwischen -500C und Raumtemperatur in einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel oder in dem Fall, daß X eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist oder eine Verbindung (IV) eingesetzt wird, in Dimethylformamid oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
5. Arzneimittel mit blutdrucksenkender, bradycardisierender und diuretischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in Form der freien Basen oder der pharmazeutisch b5 verträglichen Salze enthält.
CH oder CH
(CH2Jn O CH O
(CH2)„_,
(III)
OV)
45 in denen η die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom (Chlor, Brom), eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe ist, erhalten werden. Die Verbindungen (III) und (IV) werden in reinem Zustand verwendet oder in situ nach aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt (Reel. Trav.Chim.Pays-Bas98,371 -380,1979).
Wenn X ein Halogenatom ist, wird die Umsetzung in einem polaren oder unpolarcn Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -500G und Raumtemperatur durchgeführt. Wenn X eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist oder wenn Verbindungen der Formel (IV) verwendet werden, wird die Umsetzung in Dimethylformamid oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure. Fumarsäure, ÄDfelsäure. Weinsäure. Zitro-
nensäure, Glucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Pamoinsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Äthan-sulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-l,2-disulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sind bei 37°C sowohl in simuliertem Magensaft wie in DR.rmflüssigkeit stabil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenso wie ihre Säureadditionssalze eine ausgeprägte blutdrucksenkende, bradycardisierende und diuretische Wirksamkeit. Die peroral zu verabreichenden Dosen für die Therapie am Menschen betragen 0,^ bis 100 mg.
Die neuen Verbindungen haben gegenüber ihren jeweiligen Vorläufern (Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R= Wasserstoff ist) bestimmte Vorteile; insbesondere zeigen 2-[N-2,6-Dichlorphenyl-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-2-imidazolin und 2-[N-(2,5-Dichlorphenyl)-N-(2-letrahydrofuranyI)amino]-2- imidazolin verschiedene Vorteile gegenüber 2-(2,6-Dichloranilino)-2-imidazolin(Clonidin).
Selbst bei Dosen, die über den in den folgenden Tabellen angegebenen liegen, wird das Verhalten des Lebewesens nicht verändert; darüber hinaus fehlen ihnen sowohl die stimulierenden als auch die inhibitorischen Fjgenschaften auf die Λ-adrenergetischen Rezep-'oren und das parasympathetische System.
Die Verbindung Nr. 1 (vergl. Absatz vor »Methoden:«) zeigt neben ihrer besseren und längerandauernden blutdrucksenkenden Wirkung als Clonidin (Tabelle 1) ein günstigeres Verhalten bei den Versuchen, die sich mit möglichen Nebenwirkungen befassen.
Tabelle 1 zeigt, daß Clonidin bei peroraler Verabreichung an Ratten einen anfänglichen Druckanstieg verursacht und eine periphere oc-adrenergetische Wirksamkeit zeigt, welch letztere Eigenschaft in der klinischen Literatur als unerwünscht betrachtet wird (S. N. Hunyor et al., Brit. Med. 4, 23 (1975), L.M.H. Wing et al., Brit. Med. 1, 136 (1977); im Gegensatz dazu fehlt diese hypertensive Phase nach Gabe äquivalenter Dosen an Verbindung Nr. 1.
Weiterhin induziert eine Gabe von 5 μΜ/kg Gonidin an den wachen Hund — nach einer anfänglichen Arieriendrucksenkung, die 90 Minuten andauert — einen beachtlichen Anstieg des Arteriendruckes mit Symptomen von Ruhelosigkeit und Tremor, die auch beim »rebound« der Hochdruckkrise beim Menschen beobachtet werden (W. Lesley Malier und W. T. Corner, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13 (1978, Kap. 8
ίο — Antihypertensive agents, Seiten 71—72); dieselbe Dosis an Verbindung Nr. 1 zeigt im Gegensatz dazu beim Hund nur eine andauernde blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Schließlich ist die Verbindung Nr. 1 in bezug auf die Herabsetzung der jeweiligen spontanen Motilität bei Ratten und Mäusen 40 bzw. SOOmal weniger wirksam als Cionidin (Tabelle IV)1 was somit eine höchst niedrige sedative Wirksamkeit anzeigt, die beim Menschen unerwünscht ist (W. Lesley Matier und W. T. Corner
2» 1978).
Die Verbindungen nach der Erfindung können peroral, durch Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Darreichungsformen in fester, flüssiger oder suspendierter Form (Tabletten, Kapseln,
2r> Tropfen, Sirup, Suppositorien u. dgl.) verabreicht werden.
In den folgefiden Tabellen, die keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten, sind die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung Nr.
I" 1, d.h. 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-2-imidazolin, und der Verbindung Nr. 2, d. h. 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(tetrahydrofuranyl)-amino]-2-imidazolin, zusammengestellt.
j. Methoden
Die blutdrucksenkenden und bradycardisierenden
Wirksamkeiten wurden an wachen Ratten und Hunden mittels chronischer Inkannulierung der Karotis- bzw. der Saphena-Arterie und kontinuierliche Registrierung
mit einem Übertragungsgerät untersucht.
Die diuretische Wirksamkeit wurde bei wachen Ratten unter Flüssigkeitsbelastung (physiologische Lösung 25 ml/kg, peroral) untersucht.
Tabelle 1 Dosis Arleriendruckänderung Dauer*) Hund Dauer*)
Verbindung Ratte (min) % (min)
(μΜ/kg, % (mmHg)
peroral) (mmHg) 190 305
>320 -16 325
Erfindung 1 -14 210 -17 -
Nr. 1 5 -19 >38O - -
1 - 8 45/150 - 60
Nr. 2 5 -14 39/>320 -12 90/120
1 + 27/-Il -16/+45
Clonidin**) 5 + 27/-19
Anmerkungen:
*) = 50% Wiederherstellung.
**) = 2-|(2,6-Dichlorphenyl)amino]-2-imidazolin.
Tabelle
Verbindung
Dosis Herzfrequenzänderung Dauer Hund Dauer
Ratte (min) % (min)
(μΜ/kg, % 200 (b)min) 365
peroral) (b/min) >360 -40 >400
1 -10 210 -50 -
5 -16 >380 - —
1 -13 160 — 250
5 -15 >360 -45 >400
1 -13 -66
5 -41
Erfindung Nr. 1
Nr. 2 Clonidin
Anmerkungen: b/min = Herzschläge/min.
Tabelle 3 Dosis Diuretische
Verbindung Wirksamkeit
Zunahme des
(μΜ/kg, Urinvolumens
peroral) in Prozent
Erfindung 1 74
Nr. 1 5 184
1 155
Nr. 2 5 235
1 220
Clonidin 5 2
Tabelle 4 Herabsetzung der spontanen
Verbindung Motilität
(ED50, μΜ/kg, peroral)
Maus Ratte
Erfindung 80 10
Nr. 1 20 66
Nr. 2
Clonidin
0,095 Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne jedoch den Erfindungsbereich einzuschränken.
Die Schmelzpunkte sind nicht korrekt. Die Identität und die Reinheit der Substanzen wurden durch Elementarana'yse von C, N, N und Cl und durch die Infrarot-, NMR- und UV-Spektren überprüft.
Beispiel 1
2-[N-(2.6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)-aniinol-2-imidazolin
J
Zu einer Lösung von 2,46 g(10,2 mMol)2-(2,6-Dichlorphenylimino)-imidazolin in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden langsam unter Rühren bei Raumtemperatur 0,26 g (12,24 mMol) NaH zugefügt.
Nach dem Zusatz wurde die Lösung noch weitere 60 Minuten gerührt, dann auf —40°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6 g (13,26 mMol) 2-Chlortetrahydropyran in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach wurde das Kühlbad entfernt, und
■»•j man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Filtrierung wurde die Lösung mit verdünntem Ammoniak gewaschen, dann über NaiSC^ getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Fp. 121-123°C (aus Hexan).
Auf die gleiche Weise wurde noch hergestellt:
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydro-
furanyl)amino]-2-imidazo>Iin, Fp. 71 - 72° C
0,26 (aus Diisopropyläther).

Claims (1)

Patentansp rüche:
1. 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivate der allgemeinen Forme!
(I)
Die Erfindung betrifft neue 2-Phenyla;nino-imidazo-Iin-(2)-Derivate der allgemeinen Formel
DE2949971A 1978-12-12 1979-12-12 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivate mit besonderen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen Expired DE2949971C2 (de)

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