DK159317B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159317B
DK159317B DK512479A DK512479A DK159317B DK 159317 B DK159317 B DK 159317B DK 512479 A DK512479 A DK 512479A DK 512479 A DK512479 A DK 512479A DK 159317 B DK159317 B DK 159317B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
acid
imidazoline
compound
acid addition
Prior art date
Application number
DK512479A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159317C (da
DK512479A (da
Inventor
Elso Manghisi
Giuseppe Cascio
Giancarlo B Fregnan
Giovanni Ferni
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT30738/78A external-priority patent/IT1101727B/it
Priority claimed from IT27202/79A external-priority patent/IT1127215B/it
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of DK512479A publication Critical patent/DK512479A/da
Publication of DK159317B publication Critical patent/DK159317B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159317C publication Critical patent/DK159317C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 159317 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater med den almene formel (I) 5 Ri <o>—j—<□ -
R H
R2 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
I formlen (I) betyder R gruppen 15 i
CH
hvor n er 3 eller 4, og Ri og R2, som kan være ens eller for-20 skellige, betegner hver hydrogen, fluor, chlor eller brom eller en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
Forbindelserne med formlen I, som fremstilles ifølge opfindelsen, har hypotensiv, bradykardisk og diuretisk virkning.
25
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et 2-pheny1imino-imidazolinderi vat med formlen (II) 4—.=<!□ ....
H
R2 35 hvori R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller natriumsaltet deraf, omsættes med en forbindelse med formlen (III) eller (IV)
X
DK 159317 B
2
(CH2) n o CH O
5 (III)Ss---S MCH2)n_/ (IV) hvori n er som ovenfor anført, og X betyder et halogenatom (chlor, brom), en Ci~C4~alkoxygruppe eller en C^-Cij-acy 1 oxy-gruppe, 10 a) ved temperaturer i intervallet fra -50°C til stuetemperatur, i et polært eller ikke-polært organisk opløsningsmiddel, når X betegner halogen; eller b) i dimethyl formamid eller acetonitril ved opløsningsmidlets kogetemperatur, når der anvendes forbindelser med formlen (III), hvori X betegner en Ci~C4-alkoxy- eller Ci-C4-acyloxy-gruppe, eller hvis forbindelsen med formlen (IV) anvendes, hvorefter den fremstillede forbindelse med formlen (I) om øns- 20 ket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Forbindelserne med formlen (III) og med formlen (IV) benyttes i ren tilstand eller fremstilles in situ i overensstemmelse 25 med fremgangsmåder, som er velkendte i litteraturen (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 98, 371-380, 1979).
Salte kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel (I) med farmaceutisk acceptable uorganiske syrer,
f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre o U
eller phosphorsyre, eller med organiske carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, malonsyre, ravsyre, male-insyre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, glueuronsyre, benzoesyre, mandelsyre, salicylsyre, __ 4-aminosalicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre, pamosyre, nikotinsyre 3 5 eller isonikotinsyre, eller ved anvendelse af organiske sul-fonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, ethansu1 fonsyre, 2-hydroxy-
DK 159317 B
3 ethansul fonsyre, ethan-l,2-disulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre.
Forbindelserne med den almene formel (I) og syreadditionssal-5 tene deraf er stabile ved 37°C såvel i efterlignet mavesaft som i tarmsaften.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) og syreadditionssaltene deraf har bemærkelsesværdig hypo-10 tensiv, bradykardisk og diuretisk aktivitet. Doserne, der skal anvendes oralt ved behandling af mennesker, ligger i intervallet fra 0,3 til 100 mg.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen 15 (I) har visse fordele, som anføres nedenfor, sammenlignet med deres respektive forløbere (forbindelser med den almene formel (I), men hvori R = H). Især 2-[N-2,6-dich1orpheny1-N-(2-tetra-hydropyranyl)amino]-imidazolin-(2) og 2-[N-(2,6-dichlorphe-nyl)-N-(2-tetrahydrofuranyl)amino]-imidazolin-(2) viser flere 20 fordele sammenlignet med 2-(2,6-di chior-ani1 i no)-A2-imidazo-lin (clonidin) (Merck Index, 10. udg., side 340, nr. 2353).
Endog ved doser, som er større end de i de efterfølgende tabeller anførte, ændrer forbindelserne med formlen (I) ikke 25 dyrets opførsel. Endvidere mangler forbindelserne med formlen (I) såvel stimulerende som inhiberende egenskaber over for de α-adrenerge receptorer og det parasympatiske system.
Forbindelse nr. 1 viser en mere effektiv og vedvarende hypo-30 tensiv virkning end forbindelsen clonidin (tabel I), og den har en gunstig opførsel ved de forsøg, som viser eventuelle bivi rkni nger.
Tabel I viser, at clonidin, som administreres oralt til rot-35 ter, forårsager indledningsvise trykstigninger, hvilket viser perifer α-adrenerg virkning, hvilken egenskab betragtes som uønsket i den kliniske litteratur (Hunyor S.N. et al. Brit.
DK 159317 B
4
Med., 4, 23 (1975), Wing L.M.H et al. Brit. Med., 1, 136 (1977)). Derimod er denne hypertensive fase ikke til stede efter tilsvarende doser af forbindelsen nr. 1.
5 Endvidere frembringer administration af 5 μΜ/kg clonidin til vågne hunde - efter et indledningsvis arterielt trykfald, der varer 90 minutter - en bemærkelsesværdig stigning i det arterielle tryk med symptomer på rastløshed og rystelser eller skælven, hvilke symptomer kan sammenlignes med den som "reak-10 tion" observerede hypertensive krise hos mennesker (Lesley
Matier W. and Comer W.T., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13 (1978) kapitel 8 - Antihypertensive agents, side 71 og 72). Den samme dosis af forbindelsen nr. 1 viser derimod kun en vedvarende hyptensiv virkning i hunde.
15
Endelig er forbindelse nr. 1 henholdsvis 40 og 800 gange mindre aktiv end clonidin i henseende til formindskelse af den spontane mobilitet af henholdsvis rotter og mus (tabel IV), og den viser derfor en i virkeligheden usignifikant sedativ 20 aktivitet. Denne aktivitet er uønsket hos mennesker (Lesley
Matier W. and Comer W.T. 1978).
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) kan administreres oralt, ved indsprøjtning eller rektalt 25 under anvendelse af passende farmaceutiske præparater i fast, flydende eller suspenderet form (tabletter, kapsler, piller, siruper, suppositorier o.s.v.).
De efterfølgende ikke-begrænsende tabeller opsummerer de far-30 makologiske egenskaber for forbindelse nr. 1, d.v.s. 2-[N-2,6-dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyrany1)amino]-imidazol in-(2), og for forbindelse nr. 2, d.v.s. 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-(tetrahydrofurany1)amino]imidazolin-{2).
35
DK 159317 B
5
De hypotensive og bradykardiske virkninger er blevet undersøgt på vågne rotter og hunde ved hjælp af kronisk indklem-ning (incannulation) af henholdsvis halspulsåren og saphena-arterien samt kontinuerlig registrering ved hjælp af trans-5 ducere.
Den diuretiske virkning er blevet undersøgt på vågne rotter under væskebelastning (hydric load) (fysiologisk opløsning, 25 ml/kg, oralt).
TABEL I
_Arteriel trykvariation_ 10 Forbin- Dosis _Rotte__Hund__ delse yM/kg, % Varighed * % Varighed * ora (mmHg) (min.) (mmHg) (min.)
Nr. 1 1 -14 190 -16 305 5 -19 >320 -17 325 -----1------
Nr. 2 1 - 8 210 - j
5 -14 >380 - I
15 Clonidin 1 · +27/"11 45/150 -12 I 60 5 +27/-19 39/>320 -16/+45 ! 90/120 ___!__i_____ * = 50% genoprettelse.
** = 2-[ (2,6-dichlorphenyl)aitdno]-imidazolin-(2).
DK 159317B
6
TABEL II
__ Hjertefrekvens variation_.
Forbin- Dosis ' , , Γ ~ ~ del se μΜ/kg, ---f=-- oralt % Varighed % Varighed 5 (b/min.) (min.) (b/min.) (min.)
Nr. 1 1 -10 200 -40 365 5 -16 >360 -50 >400
Nr. 2 1 -13 210 5 -15 >380
Clonidin 1 -13 160 -45 250 5 -41 I >360 -66 >400 10 b/min = slag pr. minut.
TABEL III
_Diuretisk aktivitet_
Forbin- Dosis delse μΜ/kg, %-forøgelse af urinvolumenet 15 oralt
Nr. 11 74 5 184
Nr. 2 1 155 5 235
Clonidin 1 220 20 5 2
TABEL IV
Formindskelse af den spontane bevægelighed Forbin- (ED5Q, μΜ/kg, oralt) 25 delse --—"" __Mbs_ Rotte_
Nr. 1 80...... 10 .
Nr. 2 20 66
Clonidin 0,095 0,26
DK 159317B
7
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen .
Smeltepunkterne er ikke korrigerede. Identiteten og renheden 5 af stofferne blev kontrolleret ved hjælp af grundstofanalyse for C, Η, N og Cl samt i nfrarødt, kernemagnetisk og ultraviolet spektrum.
Eksempel 1 10 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)am i no]imidazo-1 i n - (2).
Til en opløsning af 2,46 g (10,2 millimol) 2-(2,6-dichlorphe-15 nylimino)-imidazol in i 60 ml vandfrit methylenchlorid sættes langsomt under omrøring ved stuetemperatur 0,28 g (12,24 millimol) NaH. Efter tilsætningen omrøres opløsningen atter i 60 minutter, køles derpå til -40°C, og en opløsning af 1,6 g (13,26 millimol) 2-chlor-tetrahydropyran i 2 ml vandfrit 20 methylenchlorid tilsættes dråbevis. Efter tilsætningen fjernes kølebadet, og stuetemperatur opnås. Efter filtrering vaskes opløsningen med en fortyndet opløsning af NH4OH, hvorpå den tørres over Na2S04 og inddampes til tørhed ved reduceret tryk. Smeltepunkt = 122-123°C (fra hexan).
25 På lignende måde fremstilles: 2-[N-(2,6-dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydrofurany1)amino]imidazo-1 i n —(2 ) med smeltepunkt 71-72°C (fra diisopropylether).
30 2-[N-(2-chlor-4-methylphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl) ami no] -imidazolin-(2) med smeltepunkt 135-137°C (fra hexan).
2-[N-(2-methyl-5-fluorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)am i no]-35 imidazolin-(2) med smeltepunkt 125-127°C (fra hexan).
2-[N-(2,6-diethylphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-imida-zolin-(2) med smeltepunkt 135-140°C (fra hexan).

Claims (1)

  1. DK 159317B Patentkrav. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2-phe-5 nylaminoimidazolin-(2)-der i vater med den almene formel (I) Ri (?)—i— -CH H R2 / \ (CH2)n 0 eller farmaceutisk acceptable syreadditionsalte deraf, hvori n 15 kan være 3 eller 4, og R* og R^, som er ens eller forskellige, hver er hydrogen, fluor, chlor eller brom eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at 2-phenylimino-imidazolin med 20 formlen (II) Ri H (o)-n=<3 25 Η-7 I H R2 hvori Ri og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller natriumsaltet deraf, omsættes med en forbindelse med formlen 30 (III) eller (IV) 35 DK 159317 B X ^/CH (CH2)n CH ^0 5 {IH^— ^ K{CH2)1^1 UV) hvori n er som ovenfor anført, og X betyder et halogenatom (chlor, brom), en C^-C^alkoxygruppe eller en C1-C4-acyloxy-gruppe, 10 a) ved temperaturer i intervallet fra -50° C til stuetemperatur, i et polært eller ikke-polært organisk opløsningsmiddel, når X betegner halogen; eller b) i dimethy1formamid eller acetonitril ved opløsningsmidlets kogetemperatur, når der anvendes forbindelser med formlen (III), hvori X betegner en C^-C/i-alkoxy- eller Ci~C4-acy 1 oxy-gruppe, eller hvis forbindelsen med formlen (IV) anvendes, hvorefter den fremstillede forbindelse med formlen (I) om øns- 2Q ket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25 30 35
DK512479A 1978-12-12 1979-12-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK159317C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT30738/78A IT1101727B (it) 1978-12-12 1978-12-12 Nuove 2-fenilammino-imidazoline-(2) sostituite, dotate di particolari proprieta' terapeutiche, loro processo di sintesi e composizioni farmaceutiche
IT3073878 1978-12-12
IT27202/79A IT1127215B (it) 1979-11-12 1979-11-12 Nuove 2-fenilammino-imidazoline-(2)sostitutite,dotate di particolari proprieta' terapeutiche,loro processo di sintesi e composizioni farmaceutiche
IT2720279 1979-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK512479A DK512479A (da) 1980-06-13
DK159317B true DK159317B (da) 1990-10-01
DK159317C DK159317C (da) 1991-02-25

Family

ID=26328719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK512479A DK159317C (da) 1978-12-12 1979-12-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4262006A (da)
CA (1) CA1137090A (da)
CH (1) CH645358A5 (da)
DE (1) DE2949971C2 (da)
DK (1) DK159317C (da)
ES (1) ES8102565A1 (da)
FI (1) FI65428C (da)
FR (1) FR2444036A1 (da)
GB (1) GB2041355B (da)
NL (1) NL183139C (da)
NO (1) NO152171C (da)
PT (1) PT70584A (da)
SE (1) SE430503B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4398028A (en) * 1977-01-14 1983-08-09 Sandoz Ltd. Bicyclic heterocyclic amino derivatives
KR101881115B1 (ko) * 2015-06-25 2018-08-20 가천대학교 산학협력단 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD95843A5 (da) * 1971-01-21 1973-02-20
US3850926A (en) * 1971-01-21 1974-11-26 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2)

Also Published As

Publication number Publication date
ES487167A0 (es) 1980-12-16
GB2041355B (en) 1983-02-16
DK159317C (da) 1991-02-25
SE7910157L (sv) 1980-06-13
NO794047L (no) 1980-06-13
NL7908853A (nl) 1980-06-16
NL183139B (nl) 1988-03-01
DE2949971A1 (de) 1980-07-03
SE430503B (sv) 1983-11-21
DE2949971C2 (de) 1983-11-24
FR2444036A1 (fr) 1980-07-11
FI65428C (fi) 1984-05-10
ES8102565A1 (es) 1980-12-16
CA1137090A (en) 1982-12-07
FI793727A (fi) 1980-06-13
US4262006A (en) 1981-04-14
CH645358A5 (it) 1984-09-28
FI65428B (fi) 1984-01-31
PT70584A (en) 1980-01-01
DK512479A (da) 1980-06-13
NO152171B (no) 1985-05-06
NO152171C (no) 1985-08-14
FR2444036B1 (da) 1985-03-15
NL183139C (nl) 1988-08-01
GB2041355A (en) 1980-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2293727C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
JPS6094970A (ja) ２―アミノ―５―ヒドロキシ―４―メチルピリミジン誘導体
DD148773A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazol-derivaten
WO1993015047A1 (en) Amino acid derivatives as paf antagonists
JPS62167752A (ja) フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法
JPS6267081A (ja) Ｐａｆきつ抗剤としての新規な２，５−ジアリ−ルテトラヒドロチオフエン類及びその類縁体
US4818764A (en) Imidazoline derivative and method of treating depression therewith
US5298519A (en) Acylals of imidazole-5-carboxylic acid derivatives, and their use as angiotensin (II) inhibitors
KR840001019B1 (ko) 치환된 푸란의 제조방법
US4397860A (en) Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use
DE4141218A1 (de) Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DK159317B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4526973A (en) Chemical compounds
JPS595581B2 (ja) 潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
NO151824B (no) Mellomprodukter for fremstilling av guanidinderivater
JPS635025B2 (da)
SI8910358A (sl) Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov
JPH03258779A (ja) イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
DE3336846A1 (de) Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
CH645106A5 (de) Substituierte chinazoline sowie mittel zur behandlung von hypertonie und bradykardie.
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JPS5858352B2 (ja) 置換２−フエニルアミノイミダゾリン−（２）誘導体及びその製造法並びにその薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed