DE2949971A1 - 2-phenylamin-imidazolin-(2)-derivate mit besonderen therapeutischen eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen - Google Patents

2-phenylamin-imidazolin-(2)-derivate mit besonderen therapeutischen eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen

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DE2949971A1 DE19792949971 DE2949971A DE2949971A1 DE 2949971 A1 DE2949971 A1 DE 2949971A1 DE 19792949971 DE19792949971 DE 19792949971 DE 2949971 A DE2949971 A DE 2949971A DE 2949971 A1 DE2949971 A1 DE 2949971A1
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Description

2-Phenylamino-imidazolin-(2-)-Derivate nit besonderen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue 2-Phenylamino-imidazolin-(2)· Derivate der allgemeinen Formel
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
In der vorstehenden Formel (i) hat der Rest R die Bedeutung
wobei η = 3 oder k und R. und R. gleich oder unterschiedlich und Jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Arzneimittel mit blutdrucksenkender, bradycardisierender und diuretischer Wirksamkeit, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (i) als Wirkkomponente!! enthalten. Schließlich sind Gegenstand der
030027/0700
Erfindung auch die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i).
Die Verbindungen (i) können durch Umsetzen von 2-Phenyliminoimidazolin der Formel
H ι
.N
(II).
N
H oder seines Natriumsalzes mit einer Verbindung der Formel
oder
CH
(III) (IV)
in denen η die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom (Chlor, Brom), eine niedere Alkoxygruppe oder eine, niedere Acyloxygruppe ist, erhalten werden. Die Verbindungen (ill) und (iv) werden in reinem Zustand verwendet oder in situ nach aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas £8, 371-38O, 1979).
Wenn X ein Halogenatom ist, wird die Umsetzung in einem polaren oder unpolaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -50° C und Raumtemperatur durchgeführt. Wenn X eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist oder wenn Verbindungen der Formel (iv) verwendet werden, wird die Umsetzung in Dimethylformamid oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
030027/0700
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, U-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Pamoinsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure, Ä'than-sulfonsäure, 2-Hydroxyäthanaulfonsäure, Athan-1,2-disulfoneäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel (i) und ihre Säureadditionssalze sind bei 37° C sowol flüssigkeit stabil.
sind bei 37° C sowohl in simuliertem Magensaft wie in Darm-
Die neuen Verbindungen besitzen ebenso wie ihre Säureadditionesalze eine ausgeprägte blutdrucksenkende, bradycardisierend« und diuretische Wirksamkeit. Die peroral zu verabreichenden Dosen fUr die Therapie am Menschen betragen 0,3 bis 100 mg.
Die neuen Verbindungen haben gegenüber ihren jeweiligen Vorläufern (Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R » Wasser· stoff ist) bestimmte Vorteile; insbesondere zeigen 2-£ν-2,6-Dichlorphenyl-N-(2-tetrahydropyranyl)aminoj -imidazolin-(2) und 2-[_N-(2,5-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydrofuranyl)amino] -imidazolin-(2) verschiedene Vorteile gegenüber 2-(2,6-Dichloranilino)-2 (Clonidin).
Selbst bei Dosen, die über den in den folgenden Tabellen angegebenen liegen, wird das Verhalten des Lebewesens nicht verändert; darüber hinaus fehlen ihnen sowohl die stimulierer.iawn ale auch die inhibitor! ocher) Eigenschaft or: auf die «-adr*.-
030027/0700
Die Verbindung Nr. 1 zeigt neben ihrer besseren und längerandauernden blutdrucksenkenden Wirkung als Clonidin (Tabelle 1) ein günstigeres Verhalten bei den Versuchen, die sich mit möglichen Nebenwirkungen befassen.
Tabelle 1 zeigt, daß Clonidin bei peroraler Verabreichung an Ratten einen anfänglichen Druckanstieg verursacht und eine periphere q[ -adrenergetische Wirksamkeit zeigt, welch letztere Eigenschaft in der klinischen Literatur als unerwünscht betrachtet wird (S.N. Hunyor et al., Brit. Med. 4, 23 (i975)t L.M.H. Wing et al., Brit. Med. J., 136 (1977) J im Gegensatz dazu fehlt diese hypertensive Phase nach Gabe äquivalenter Dosen an Verbindung Nr. 1.
Weiterhin induziert eine Gabe von 5/uM/kg Clonidin an den wachen Hund - nach einer anfänglichen Arteriendrucksenkung, die 90 Minuten andauert - einen beachtlichen Anstieg des Arteriendruckes mit Symptomen von Ruhelosigkeit und Tremor, die auch beim "rebound" der Hochdruckkrise beim Menschen beobachtet werden (W. Lesley Matier und W.T. Comer, Annual Reporte in Medicinal Chemistry, 13 (1978, Kap. 8 - Ant!hypertensive agents, Seiten 71-72); dieselbe Dosis an Verbindung Nr. 1 zeigt im Gegensatz dazu beim Hund nur eine andauernde blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Schließlich ist die Verbindung Nr. 1 in bezug auf die Herabsetzung der jeweiligen spontanen Motilität bei Ratten und Mäusen kO bzw. 800 mal weniger wirksam als Clonidin (Tabelle IV), was somit eine höchst niedrige sedative Wirksamkeit anzeigt, die beim Menschen unerwünscht ist (W. Lesley Matier und W.T. Comer 1978).
Die Verbindungen nach der Erfindung können peroral, durch Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Darreichungeformen in fester, flüssiger oder suspendierter Form (Tabletten, Kapseln, Tropfen, Sirup, Suppositorien u. dgl.) verabreicht werden.
GG0027/0700
Ιλ den folgenden Tabellen, die keinerlei Einschränkung de· Erfindungabereiche· bedeuten, sind die pharmakologiechen Eigenschaften der Verbindung Nr. 1, d.h. 2-£n-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-imidazolin-(2), und der Verbindung Nr. 2, d.h. 2-[n-(2t6-Dichlorphenyl)-N-(tetrahydrofuranyl)-amino|-imidazolin-(2), zusammengestellt.
Methoden!
Die blutdrucksenkenden und bradycardisierenden Wirksamkeiten wurden an vachen Ratten und Hunden mittels chronischer Inkannulierung der Karotis- bzv. der Saphena-Arterie und kontinuierliche Registrierung mit einem Übertragungsgerät untersucht.
Die diuretische Wirksamkeit wurde bei wachen Ratten unter Flussigkeitsbelastung (physiologische Lösung 25 ml/kg, peroral) untersucht.
Tabelle 1
Verbindung Dosis
CuM/kg,
peroral) 		] Arteriendruckänderung Ratte 190 %
(mmHe) 		Hund
% Dauer *
(mmHg) (min) 		>32O Dauer ♦ ·
(min)
210 -16
Erfindung* 1 -14 j>380 -17 305
Nr. 1 5 -19 325
1 -8 -
Nr. 2 5 -14 -
Clonidin ♦♦
1 +27/-11 45/150 -12 60 5 +27/-19 39/>32O -I6/+45 90/120
Anmerkungen1 *
50 o/o Wiederherstellung 2- [(2,6-Dichlorphenyl )aminq] imidazolin-(2)
&80027/0700
Dosis
(,uM/kg.
peroral) 		- 9 Herzfrequenzänderung Ratte (b/min) Hund Dauer
(min)
Dauer
(min)
Verbindung Tabelle 2 -40 365
1 200 -50 >400
5 >36O _
Erfindungt 1 (b/min) 210 - ■ -
Nr. 1 5 >38O -45 250
1 -10 i60 -66 >400
Nr. 2 5 -16 ^360
-13
Clonidin -15
-13
-41
Anmerkungen1 b/min « Herzschläge/min Tabelle 3 Verbindung Dosis
(niM/kg. peroral)
Diuretische Wirksamkeit Zunahm· des Urinvolumens in Prozent
Erfindung1
Nr. 1 1
Nr. 2
1 5
74 184
155 235
Clonidin
1 5
220 2
B8Q027/0700
- 10 -Tabelle 4
Verbindung Herabsetzung der spontanen Motilltät
(/, peroral)
Maus Ratte
Erfindung»
Nr. 1 80 10
Nr. 2 20 66
Clonidin 0,095 0,26
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne jedoch den Erfindungsbereich einzuschränken.
Die Schmelzpunkte sind nicht korrekt. Die Identität und die Reinheit der Substanzen wurden durch Elementaranalyse von C, N, N und Cl und durch die Infrarot-, NMR- und UV-Spektren überprüft.
Beispiel 1
2-^N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)aminojimidazolin-(2)
Zu einer Lösung von 2,46 g (1O,2 mMol) 2-(2,6-Dichlorphenyliraino)-imidazolin in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden langsam unter Rühren bei Raumtemperatur 0,26 g (12,24 mMol) NaH zugefügt.- Nach dem Zusatz wurde die Lösung noch weitere 60 Minuten gerührt, dann auf -40° C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,6 g (13»26 mMol) 2-Chlortetrahydropyran in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Danach wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Filtrierung wurde die Lösung mit verdünntem Ammoniak gewaschen, dann über Na_SO. getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Fp. 121-123° C (aus Hexan).
0027/0700
- 11 -Auf die gleiche Weise wurden noch hergestellt:
2-[n-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-tetrahydrofuranyl)aminoJ-imidazolin-(2)t Fp. 71-72° C (aus Diisopropyläther).
2-^N-(2-Chlor-U-methylphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino] imidazolin-(2), Fp. 135-137° C (aus Hexan).
2-[N-(2-Methyl-5-fluorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)aminol imidazolin-(2), Fp. 125-127° C (aus Hexan).
2-[n-(2,6-DiäthyIphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)aminoj -imidazolin-(2), Fp. 135-1^0° C (aus Hexan).
080027/0700 OR/G/NAL INSPECTED

Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE
    D-8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 4β
    D-1 BERLIN-DAHLEM 33 ■ PODBtELSKIALt-EE ββ
    BERLIN:
    DIPL.-INa. R. MÜLLIR-aÖRNCR
    MÜNCHEN: DIPL.-ΙΝβ. HAN«.HKINRICH WCV DIPL.-INQ. KKKKHARD KÖRNER
    Istituto Lusofarmaco d«Italia S.p.A.
    Mailand (Italien)
    30 893
    Pat entansprüche
    \g
    2-Phenylamino-imidazolin-(2)-Derivate der allgemeinen Formel
    (D.
    in der R die Gruppe
    <CVn
    ist, wobei η = 3 oder k und R1 und R_ gleich oder unterschiedlich und jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
    030027/0700
    MÜNCHEN: TELEFON (080)235085 KABEL: PROPINDUS ■ TELEX O3 24 244
    BERLIN: TELEFON (030) 8313Ο88 KABEL: PROPINDUS -TELEX Ο184Ο87
    ORIGINAL INSPECTED
    -Z-
    2» 2-[_N- (2 ,6-Dichlorphenyl)-N-(tetrahydropyranyl )aminoj -
    imidazolin-(2) und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
    3. 2-|_N-(2 ,6-Dichlorphenyl)-N- (2-tetrahydrofuranyl )amino] -
    imidazolin-(2) und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
    k. 2-[N-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-imidazolin-(2) und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
    5. 2-[N-(2-Methyl-5-fluorphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino] imidazolin-(2) und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
    6. 2- [ν-(2,6-Diäthylphenyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino]-imidazolin-(2) und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
    man ein Phenyliminoimidazolidin der allgemeinen Formel
    N-
    -N-
    N
    H
    (II).
    oder sein Natriumsalz mit einer Verbindung der Formel
    (III)
    oder
    CH
    CH
    (IV)
    030027/0700
    - wobei η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
    X ein Halogenatom (Chlor, Brom), eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe ist, im Falle X a Halogen bei einer Temperatur zwischen -50° C und Raumtemperatur in einem polaren ader unpolaren Lösungsmittel oder in dem Fall, daß X eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist oder eine Verbindung (iv) eingesetzt wird, in Dimethylformamid oder Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt.
    8. Arzneinmittel mit blutdrucksenkender, bradycardisierender und diuretischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Form der freien Basen oder der pharmazeutisch verträglichen Salze enthält.
    030027/0700
DE2949971A 1978-12-12 1979-12-12 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivate mit besonderen therapeutischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen Expired DE2949971C2 (de)

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IT27202/79A IT1127215B (it) 1979-11-12 1979-11-12 Nuove 2-fenilammino-imidazoline-(2)sostitutite,dotate di particolari proprieta' terapeutiche,loro processo di sintesi e composizioni farmaceutiche

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