CH645358A5 - 2-fenilammino-imidazoline-(2) sostituite, dotate di particolari proprieta terapeutiche, loro processo di sintesi e composizioni farmaceutiche. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una serie di 2-fenilam-30 mino-imidazoline-(2) sostituite, di formula generale (I)
nel quale n può essere 3 o 4, ed Rx e R4 possono essere iden- . tici o differenti e possono rappresentare un atomo di idrogeno, un atomo di fluoro o di cloro o di bromo o un gruppo alchilico inferiore avente da 1 a 4 atomi di carbonio.
2. Come composto secondo la rivendicazione 1, 2-[N--(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imidazolina--(2) e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
3. Come composto' secondo la rivendicazione 1, 2-[N--(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidrofuranil)ammino]-imidazoli-na-(2) e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
4. Come composto secondo la rivendicazione 1, 2-[N--(2-cloro-4-metilfenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imida-zolina-(2) e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
5. Come composto secondo la rivendicazione 1, 2-[N--(2-metil-5-fIuorofenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imida-zolina-(2) e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
6. Come composto secondo la rivendicazione 1, 2-[N--(2,6-dietilfenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imidazolina--(2) e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
7. Processo per la preparazione dei derivati della 2-fe-nilammino-imidazolina-(2) di formula generale (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire una 2-fenilimmino-imida-zolidina di formula (II)
(D
45 e loro sali farmaceuticamente accettabili. Nella formula (I), R rappresenta il residuo
50
(II)
o il suo sale sodico, con un composto di formula (III) o (IV)
(<5Vn nel quale n può essere 3 o 4; Rt ed R2 possono essere identici o differenti e possono rappresentare un atomo di idro-60 geno, un atomo di fluoro o di cloro o di bromo o un gruppo alchilico inferiore avente da 1 a 4 atomi di carbonio. La invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche con attività ipotensive bradicardizzanti e diuretiche, contenenti come principi attivi i composti di formula (I). L'invenzione 65 riguarda infine procedimenti per la preparazione dei composti di formula generale (I).
Questi composti si possono ottenere facendo reagire una 2-fenilimmino-imidazolidina di formula (II)
3
645358
E.
H
I
N
y
H
R,
o il suo sale sodico, con un composto di formula (III) o (IV)
-(0Vn-i
(IV)
nei quali n ha i significati sopra riportati e X può rappresentare un atomo di alogeno (cloro, bromo), un1 gruppo al-cossilico inferiore o un gruppo acilossilico inferiore. Detti composti possono essere impiegati allo stato puro oppure preparati «in situ» secondo i metodi noti in letteratura (Recl. Trav. Cbim. Pays-Bas 98, 371-380, 1979).
Nel caso in cui X rappresenta un atomo di alogeno, la reazione viene condotta in solventi polari o non polari a temperature comprese fra —50°C e quella ambiente. Nel caso in cui X è un gruppo alcossilico o acilossilico, o quando si impiega il composto (IV), la reazione viene condotta in dimetilformamide o in acetonitrile alla temperatura di ebollizione del solvente.
Dei composti' di formula generale (I) si possono preparare sali con acidi inorganici farmaceuticamente accettabili, per esempio gli acidi cloridrico, bromidrico, nitrico, solforico, fosforico e così via, come pure con acidi organici carbos-silici, per esempio gli acidi acetico, propionico, glicolico, malonico, succinico, maleico, idrossimaleico, fumarico, malico, tartarico, citrico, glucuronico, benzoico, mandelico, salicilico, 4-aminosalicilico, 2-fenossibenzoico, 2-acetossibenzoi-co, pamoico, nicotinico, isonicotinico e così via, o con acidi organici solfonici, per esempio gl'i acidi metansolfonico, etan-solfonico, 2-idrossietansolfonico, etan-l,2-disolfonico, p-to-luensolfonico, naftalin-2-solfonico e così via.
I composti di formula generale (I) e i loro sali di addizione con gli acidi sono stabili a 37°C sia nel succo gastrico simulato sia in quello intestinale.
I nuovi composti, come anche i loro sali di addizione con gli acidi, sono dotati di notevoli proprietà ipotensive, bradicardizzanti e diuretiche. Le dosi da utilizzare in terapia umana per via orale sono comprese fra 0,3 e 100 mg.
I nuovi composti presentano dei vantaggi nei confronti dei rispettivi precursori [composti di formula generale (I) in cui R = H] e in particolare la 2-[N-(2,6-diclorofenil)-N-(2--tetraidropiranil)ammino]-imidazolina-(2) composto n. 1) e la 2- [N-(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidrofuranil)ammino] -imi-dazolina-(2) (composto n. 2) presentano numerosi vantaggi rispetto alla clonidina. Anche a dosi superiori a quelle riportate nelle tabelle che seguono non alterano il comportamento dell'animale; sono inoltre sprovvisti di proprietà Sia stimolanti sia inibenti i recettori a-adrenergici e il sistema parasimpatico.
5 II composto n. 1, oltre a manifestare, nell'animale da laboratorio, un'attività ipotensiva più efficace e duratura della clonidina stessa (tabella I), presenta un quadro più favoli) revoie in quelle prove che mettono in luce i possibili effetti secondari.
io Nella tabella I si nota che la clonidina, per via orale nel ratto, induce aumenti pressori iniziali, espressione di attività a-adrenergica periferica, proprietà citata come indesiderabile dalla letteratura clinica [HUNYOR S.N. et al. Brit., Med., 4, 23 (1975) - WING L.M.H. et al. Brit. Med., 1, 15 136 (1977)]; per contro questa fase di ipertensione è assente dopo dosi equivalenti di composto n. 1.
Inoltre la clonidina, somministrata nel cane sveglio alle dosi di 5 pM/kg p.o., dopo aver provocato un abbassamento della pressione arteriosa della durata di 90 minuti, induce 2o un susseguente notevole rialzo pressorio accompagnato da manifestazioni di irrequietezza e tremori, fenomeni paragonabili alle crisi iptertensive da «rebound» osservate nell'uomo [LESLEY MATIER W. and COMER W.T., Annual Reports in Médicinal Chemistry, 13 (1978) Chapter 8 - Anti-25 hypertensive agents, pag. 71 e 72); il composto n. 1, invece, alla stessa dose induce nel cane solamente una duratura ipotensione.
Infine il composto n. 1 risulta 40 e rispettivamente 800 volte meno attivo della clonidina nel ridurre la motilità 30 spontanea rispettivamente nel ratto e nel topo (tabella IV), dimostrando quindi un'attività sedativa praticamente insignificante; questa attività è indesiderata nell'uomo (LESLEY MATIER W. and COMER W.T. 1978).
I composti secondo l'invenzione possono essere sommi-35 nistrati per via orale, iniettabile o rettale mediante adeguate formulazioni farmaceutiche in forme solide, liquide o in sospensione (comprese, capsule, fiale, sciroppi, supposte e così via).
Le tabelle che seguono riportano a titolo esemplificativo « e non limitativo le caratteristiche farmacologiche del composto n. 1, cioè della 2-[N-(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidro-piranil)ammino]-imidazolina-(2) e del composto n. 2 cioè della 2- [N-(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidrofuranil)ammino] --imidazolina-(2).
45
Metodi
Le attività ipotensive e bradicardizzanti sono state studiate nel ratto e nel cane svegli mediante incannulazione cronica rispettivamente della carotide e dell'arteria safena so e registrazione continua mediante trasduttori.
L'attività diuretica è stata studiata nel ratto sveglio con carico idrico (sol. fisiologica 25 ml/kg p.o.).
65
645358
4
TABELLA I
Composti dose Variazione della pressione arteriosa jxM/kg p.o. ratto cane
% durata* % durata*
(mmHg) (mmHg) (mmHg) (mmHg)
n. 1 1 -14 190 -16 305
5 -19 >320 -17 325
n. 2 1 - 8 210 — —
5 -14 >380 — —
clonidina** 1 +27/-11 45/150 -12 60
5 + 27/-19 39/>320 -16/+45 90/120
* = recupero del 50%
** = 2-[(2,6-diclorofenil)ammino]-imidazolina-(2)
TABELLA II 20 TABELLA IV
Variazione della frequenza cardiaca
Composti dose pM/kg p.o.
ratto %
(b/min)
durata (min)
%.
(b/min)
cane durata (mini)
m 1
1
-IO
200
-40
365
5
-16
>360
-50
>400
n. 2
1
-13.
210
—
—
5
-15
>380
—
—
clonidina
1
-13
160
-45
250
5
-41
>360
-66
>400
b/min = battiti/minuto
TABELLA III
Attività diuretica
Composti dose uM/kg p.o. % aumento volume urinario n. 1
1
74
5
184
n. 2
1
155
5
235
clonidina
1
220
5
2
Riduzione della motilità spontanea (ED50 nM/kg p.o.) Composti topo ratto
25
n. 1 80 10
n. 2 20 66
30 clonidina 0,095 0,26
I seguenti esempi illustrano l'invenzione, senza peraltro limitarla. I punti di1 fusione non sono corretti. La identità 35 delle sostanze e la loro purezza sono state accertate mediante analisi elementari di carbonio, idrogeno, azoto e cloro, spettri infrarossi, NMR e UV.
Esempio 1
40 2-[N-(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imida-
Zolina-(2)
Ad una soluzione di 2,46 g (10,2 mmoli) di 2-(2,6-diclo-rofenilimmino)-imidazolidina in 60 cc di cloruro di metilene 45 anidro vengono aggiunti lentamente, sotto agitazione a temperatura ambiente, 0,28 g (12,24 mmoli) di NaH. Terminata l'aggiunta si agita ancora per 60 minuti, si raffredda a —40°C e si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 1,6 g (13,26 mmoli) di 2-clorotetraidropirano in 2 cc di cloruro 50 di metilene anidro. Terminata l'aggiunta si allontana il bagno di raffreddamento e si lascia raggiungere la temperatura ambiente. Si filtra e il filtrato viene lavato con una soluzione diluita di idrossido di ammonio, seccato su Na2S04 ed evaporato a secchezza a pressione ridotta. P.f. = 122-3°C 55 (da esano).
In modo analogo vengono preparati:
2-[N-(2,6-diclorofenil)-N-(2-tetraidrofuranil)ammino]--imidazoIina-(2), p.f. = 71-2°C (da etere isopropilico).
2- [N-(2-cloro-4-metilfeniI)-N-(2-tetraidropiranil)ammino] -60 -imidazolina-(2), p.f. = 135-137°C (da esano).
2-[N-(2-metil-5-fluorofeml)-N-(2-tetraidropiranil)ammi-no]-imidazolina-(2), p.f. = 125-127°C (da esano).
2-[N-(2,6-dietilfenil)-N-(2-tetraidropiranil)ammino]-imi-dazolina-(2), p.f. = 135-140°C (da esano).
v
Claims (2)
- 6453582RIVENDICAZIONI 1. Derivati della 2-feniIamxmno-imidazolma-(2) di formula generale (I)(I)GHCH 0/(IV)(e loro sali farmaceuticamente accettabili) in cui R rappresenta il radicaleR1H<2>'N:y"'\E,N-IHnei quali n ha i significati sopra riportati e X può rappresentare un atomo di alogeno (cloro, bromo), un gruppo al-cossilico inferiore o un gruppo acilossilico inferiore, a ternis perature comprese fra —50°C e quella ambiente, in solventi organici polari o non polari, nel caso in cui X rappresenta alogeno; oppure un dimetilformamide o in acetonitrile allìa temperatura di ebollizione del solvente nel caso in cui X rappresenta un gruppo alcossilico, acilossilico, o se si impie-20 ga il composto (IV).
- 8. Composizioni farmaceutiche con attività ipotensive, brad'icardizzanti, diuretiche, caratterizzate dal fatto che come principi attivi contengono uno o più composti secondo le rivendicazioni 1-6, come basi o come sali farmaceutica-25 mente accettabili.
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