CZ300158B6 - Benzoylguanidinové deriváty - Google Patents
Benzoylguanidinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300158B6 CZ300158B6 CZ20011047A CZ20011047A CZ300158B6 CZ 300158 B6 CZ300158 B6 CZ 300158B6 CZ 20011047 A CZ20011047 A CZ 20011047A CZ 20011047 A CZ20011047 A CZ 20011047A CZ 300158 B6 CZ300158 B6 CZ 300158B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- piperazinyl
- alkyl
- trifluoromethyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Predkládané rešení se týká nových benzoylguanidinových derivátu obecného vzorce I, zpusobu jejich výroby a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení chorob jako jsou ischemie a arytmie.
Description
Benzoylguanidinové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzoylguanidínových derivátů obecného vzorce 1, způsobu jejich výrob) a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků.
l!) kde Rj znamená C, ^-alkylovou skupinu.
heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou Ci-C4 alkylovou skupinou, eykloatkylovou skupinou, rozvětvenou nebo nerozvčtvenou CJ-Ců alkoxyskupinou, skupinou NI I? nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu.
arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou C]-C4- alkylovou skupinou, rozvětvenou nebo nerozvčtvenou C| C,-alkoxyskupinou, skupinou NIL nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou. kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu nebo 5 nebo 6 členným heteroary lovy m zbytkem, který obsahuje jeden, dva, tři, čtyři nebo pět heieroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, navzájem stejné nebo různé, aralkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jed25 nou nebo vícekrát substituovanou v arylové a/nebo v alkylové parciální struktuře rozvětvenou nebo nerozvětvenou Cj-Cj-alkylovou skupinou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou C|-t'r alkoxyskupinou. skupinou NH; nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, so kde ..heteroaryl·' pokud není uvedeno jinak, znamená 5- až 6- členný kruh. obsahující jako heteroatomy kyslík, síru a/nebo dusík a popřípadě kondenzovaný s dalším aromatickým kruhem, „cykloalkyl·', poklid není uvedeno jinak, znamená nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek o 5 až 9 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo atomy u halogenu, stejnými nebo odlišnými, „ary l. pokud není uvedeno jinak, znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, substituovanou jednou nebo větším počtem C|-C4-a Iky lových skupin, irífluormethylovvch skupin, kvanoskupin, C|-C4~alkoxyskupin, nitroskupín. aminoskupin a/nebo jedním nebo větším počtem
4o atomů halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo odlišné a mimoto je arylový substituent popřípadě substituován 5-nebo 6-člennou arylovou skupinou, obsahující jeden, dva, tři, čtyři nebo pět lieteroatomů ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž substituenty jsou opět stejné nebo odlišně.
-aralkvl znamená arylovou skupinu o 7 až 14 atomech uhlíku, vázanou přes Cj-Cj-alkylenový řetězec, přičemž aromatická skupina je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem C|45
CJ alkylových skupin. Ci-Cj-alkoxyskupin, nitroskupin. arninoskupin a/nebo jedním nebo větším počtem atomu halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo odlišné.
případně ve formě jednotlivých tautomerů nebo případně enantiomeru a jejich směsí a ve formě 5 volných bázi nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné jsou ve smyslu předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1. kde může znamenat io R| nesubstituovaný fenylový kruh nebo fenylový kruh, který je substituován atomem fluoru nebo skupinou methyl, trifluormethyl, methoxy nebo pyrrolylovým zbytkem, nebo
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
4-(4-(2 Pyrrolylkarbonyl)-l-piperHzinyl)-3-trilluormethyl-benzoylguanidin methansu! lonát
4—(4—(4—Jluorfeny Ikarbonvl)— 1 —piperaziny l>—3— trifluormethyl benzoylguaiiidin-methaiisullbnát
X CH3SO3H
Cr CJ—alkyl popř. Ci—Cr—alkyl znamená obecně rozvětvený nebo nerozvčtvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 př. 8 atomy uhlíku, který' sc případně může substituovat jedním nebo více atomy halogenu-přednostne atomem fluoru, které mohou býl vzájemně stejné nebo různé. Příkladem j so u 11 á s I ed uj í c í u h I o vod i k o v é zbytky:
Methyl, ethyl, propyl. 1-methylethyI (isopropyl). n butyf 1-metliylpropyf 2 metbylpropyk 1,1dimelhylethyf pentyl, 1 -mcthylbutyk 2-methylbutyl. 3-methvlbutyl. 1,1-dimethylpropyl, 1,2 dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl. I-ethyIpropyl, hexyl, 1 -methyIpentyl. 2-methyIpentyl. 355 meíliylpentyl, 4 methyl—pentyl. 1,1-dimethylbutyl. 1.2-dimethv Ibutyl, 1,3 dimethylbutyl. 2.2 dimethylbutyl, 2,3-óimethylbutyl. 3.3-dimethylbulyh 1- ethylbutyl. 2—ethy Ibutyl. 1, 1,2-trimethyl propyl. 1.2,2-trimethylpropyl. 1-ethyl-1-methyIpropyl a 1 -ethyl-2-melhyIpropyl.
Výhodné jsou -pokud není uvedeno jinak- alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl. iso-propyl, n-buty 1. I-methy 1—propyl· 2-methyl propyl nebo 1. l-dimethylethyl.
Alkoxy znamená obecně skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem vázanou atomem kyslíku. Výhodný je zbytek alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je skupina methoxy.
Jako výhodné aralkylové zbytky jsou uvedeny-pokud není uvedeno jinak-benzyl. fenethyl a fenyl propyl.
Halogen znamená-pokud není uvedeno jinak-atom fluoru, chloru, bromu, jodu a přednostně fluoru, chloru nebo bromu.
Amino znamená-pokud není uvedeno jinak-skupinu NH2, která muže být případně substituovaná jedním nebo dvěma zbytky Cr-Cý-alkyl, aryl nebo aralkyl—stejnými nebo různými.
Podle toho znamená skupina alkylamino například skupinu methylamino. ethylamino. propyIamino, 1-mclhylenethylamino, butylamino, 1 methyl propyl amino. 2-methylpropy lamino nebo 1,1-dimethylethy lam ino.
Podobně znamená dialkylamino například dimelhylamino, diethy lamino, d i propy lamino, dibuty Iamino. di-{ 1 methylcthyl) amino. di (1-methyIpropyl)-amino. di 2 methy Ipropylamino, ethy Imethy lamino. methy Ipropylamino.
Z cykloalkylových zbytku jsou výhodné cyklické uhlovodíky se 3 až 6 atomy uhlíku. Příkladem jsou cyklopropyI, cyklobutyl. eyklopentyf, eyklo-pentenyl, cyklohexyl, evklohexenyk cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl. eyklooktyl, eyklooktenyl. eyklooktadienyl a cyklonouinyk
Z heteroary lových zbytků v rámci výše uvedených definicí jsou výhodné 5 až 6 členné kruhy , které obsahují atom kyslíku, síry a/nebo až dva atomy dusíku a které jsou kondenzovány s benzenem.
Zvláštními heteroeykl icky mi systémy jsou například akrydinyl. akry dony L alky Ipyrid iny I, arit rach inony 1, askorbyk azazu Ienyl. aza benza utraceny I, azabenzahtrenyl. azachryzenyI, azaeyklazinyl. azaindolyl, azanaftacenyl, azanallalenyl. azaprenyl. azatriíeny Ienyl, azapinyl, azinoindolvl, azinopyrrolyl, benzakridinyk benzazapinyk benzofuryl, benzonaftyridiny 1, benz.opyranony 1, benzo py ra n y I, ben zopy rony 1, benzoe h i η o 1 i ny 1. be n zoc h i n o 1 i z i ny 1. be nzoth i op ί ny 1. be n z.ot h i o fe n yl, benzylisochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaetonyl. kaprolaktamyl. karbazolyl, karbolinyl. katech inyl, cliromenopyronyl. chromonopyranyl. kumarinyl, kumaronyl. dekahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyk diazaantracenyl, diazafenantrenyk dibenzazapinyl. dibenzofuranyl, dibenzothiofenyk dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroisokumarinyl, dihydroisochinolinyk dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl. dihydropyronyl, dihydrothiopyranyl, diprylenyl, dioxantyIenyl. oenantolaktamyl. Havany], flavonyl, fluoranyl. fluoresceinyl, furandionyl. furanochromanyl. furanonyl, furanochinolinyl, furanyI, furopyranyl. furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoisochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindoly k hydropyranyl. hydropyridinyl, hydropyrrolyl, hydrochinolinyl. hydrothiochromenyl. hydrothiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl. indolonyl. isatinyl, isatogenyl, isobcnzofiirandionyl, isonbenzofuranyl. isochromanyl, isoflavonyl. isoindolinyl, isoindolobenzazapinyl. isoindolyl, isochinolinyk isochinuklidinyl, iaktamyk laktonyl, meleinimidyl. monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazopyridindÍonyl, naftindolizinedionyI, naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyrídinyl. oxepinyl. oxindily-I, oxolenyl, pe rhyd roazo lopy r idinyl. perhydroindolyl, fenanlrachinonvl, fial idei soch i no li nyl, fial i m idy 1, ftalonyl. piperidinyl. piperidonvl, prolinyl. parazinyl, pyranoazinyl. pyranoazolyl. pyranopyrandionyl, pyranopyridinyl. pyranochinolinyl, pyranopyrazinyl. pyranyl. pyrazolopyridinyl, pyridinethionyl, pyridinonaftalenyh pyridínopyndmyt, pyridinyl, pyridokolinyl. pyridoindolyI. pyrídopyridinyk pyridopyrimidinyl, pyridopyrrolyl, pyridochinolyl. pyronyl, pyrrokolinylpyrrolidinyl.
- j CZ 300158 B6 pyrrolizidinyl. pyrrolizinyl. pyrroíodioazinvl, pyrrolonyl, pyrrolopyrimidinyl. pyrroloehinolonyl.
pyrrolyl, ehínakridonyl chinolinyl chinolizidinyl chinolizinyl. chinolonyl. chinuklidinyl, rodarninyl Spirokumaranyl, succímidyl, sulfolanyl. sulfolenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochínolinyI. tetrahydropyranyl. tatrahydropyridinyl. tctrahydrothiapyranyl. tetrahydrothiofenyl.
? tetrahydrothiopyranonyl tetrahydrothiopyranyl tetronyl thiaťenyl thiaehrornanyl Ihiadekalinyl, thianeftenyl thiapyranyl, thiapyronyl thiazolopyridinyl, thienopyrídinyI, thienopyrrolyí, thienothiofenyl, thiepinyI, thíochromenyl thiokiunarinyl thiopyranyk triazaantraeenyl, triazinoindolyl triazolopyridinvl tropanyl xantenyl xantonyl xantydrolyl. aden i nyl alloxanyl alloxazinyl. antranilyl azabenzantrcnyl. azabenzonaftenyl, azanaftacenyl. azalenoxazinyl, azapurinyl azinyl azoloazinyl. azolyl kyselina barbiturova, benzazinyl benzimidazoleihionyl. bcnziniidazolony], benzisothiazolyl, benzisoxazolyl. benzokinnolinyl, bcnzodiazokinyl. bcnzodioxilanyl, benzodioxolyl, benzopyridazinyl bcnzolhiazepinyl, benzothiazinyl, benzoth iazo Iyl benzoxazinyl. henzoxazolinonyl. bcnzoxazolyl. kinnoiinyl, depsidinyl, diazafenantrenyl. diazepinyl diazinyl dibcnzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl dihydrobenzothiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyri15 dazinyl, dihydropyrimidinyl dihvdrothiazinyI, dioxanyl, dioxenyl dioxepinyl, dioxinonyl. dioxolanyl dioxolonyl. dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl. dithiolanyl, díthiolenyl, dithiolyl flavinvl. luropyrimidinyI, glvkokyamidinyl, guaninyl. hcxahydropyrazinoisochinolinyl hexahydropyridazinyl hydantoinyl hydroim idazo Iyl hydroparazinyl, liy dropy razo lvi hydropyridyziny l hydropyrimidinyl, imidazilinyl imídazolyl imidazochinazolinyl. imidazothiazolyl indazoleben20 zopyrazolyl indoxazenyl, inosinyl, isoalloxaztnyl ísothiazolyl isoxazolidinyl isoxazolinonyl isoxazolinyl isoxazolonyl. isoxazolyl himazinyl metliylthyminyl methyluracilyI, morfolinyl naft imídazolyl orotcyl, oxathianyl oxathiolanyl, oxazinonyl. oxazolidinonyl oxazolidinyl oxazolidonyl oxazolinonyl oxazolinyl oxazolonyl oxazolopyrimidinyl oxazolyl perhydrokinnilinyl perhydropyrroloazinyl, perhydropyrrolothiazinyl, perhydrothia/inonyl. perimidinyl. fenazi25 nyl tenothiazinyl fenoxathiinyl fenoxazinyl fenoxazonyl ftal azi nyl p i perazi ndionyl, piperazinodionyl polychinoxalinvl pteridinvl pterinyl purinyl pyrazinyl pyrazolidinyl pyrazolidonyl pyrazolinonyl parazolinyl pyrazolibcnzodiazepinyl prazolonvl. pyrazolopyrimidinyl. pyrazolotriazinyl pyrazolyl, pyridazinyl pyridazonyl pyridopyrazinyl pyndopyrimidinyl pyrimidineth ionyl. pyrimidinyl pyrimid ionyl. pyrimidoazepinyl pyrimidopteridinyl. pyrrolobenzodiaze50 pinyl pyrrolodiazinyl pyrrolopyrimidinyl, chinazolidinyl chinazolinonyl chiiiauolinyl chinoxalinyl sultamyl, sultinyl sultonyl telrahydrooxazolyl tetrahydropyrazinyl tetrahydropyridazinyl, tetrahydroehinoxalinyl tetrahydrothia/olvl thiazepinyl thiazinyl th iazol idinonyl thiazolidinyl ihiazolinonyl, thiazolinyl, thiazolobenzimidazolvl, thiazolyl thienopyrimidinyl, thiazolidinonyl, thyminyl triazolopyrimidinyl. uraeilyl, xantínyl. xylilolyl. azabenzonaftenyl bcnzofuro55 xanyl benzoth iadiazi nyl, benzotriazepi nonyl benzotriazolyl benzoxadia/inyl dioxadiazinyl, dithiadazolvl dithiazolyl furazanyl furoxanyl, hydrolriazolyl hydroxytri/inyl oxadiazinyl oxadiazolyl oxathiazi nonyl oxatriazolyl pentaziny 1, pentazolvl pentazinyl. polyoxadtazolyl sydonyl tetraoxanyl tetrazepinyl, tetra/inyl tetrazolyl thiadiazinyl. thiadiazolinyl, thiadiazolyl, thiadioxazinyl thiatriazinylm, thiatriazolinyl thiatriazolyl triazepinyl triazinoindolyl, triazinyl triazolinedionyl triazolinyl triazolyl trioxanyl trifenodioxazinyl trifenodithiazmyl. trithiadiazepinyl, trithianyl nebo trioxolanyl
Sloučeniny tohoto typu jsou již známé z německé zveřejněné přihlášky 1% 01303.8.
•15 Sloučeniny tohoto druhu jsou v důsledku svých účinků použitelné jako inhibitory buněčné výměny intú Na /H , jako účinné látky pro farmaceutické prostředky nebo nacházejí použití jako meziprodukty pro výrobu takových účinných látek. Sloučeniny podle vynálezu působí proti arytmiím. které se projevují například při hypoxiích. Dále jsou použitelné při onemocněních, které souvisí s isehemiemi (například; kardiálnl cerbrální. gastrountestinální- jako menzenteriální
5(i trombóza/embólie. pulmonální renální ischemie, ischemie jater, ischemie kosterního svalstva). Odpovídající onemocnění jsou například koronární onemocnění srdce, srdeční infarkt, angína pektoris. chronická angína pektoris. ventrikulární arytmic, subventrikulární arvtinie. srdeční isufíeienee dále na podporu operace bypassu, na podporu operací otevřeného srdce, na podporu operací, které vyžaduji přerušení zásobování srdce krví a na podporu transplantaci srdcc-embólie v plicním oběhu, akutní nebo chronické selháni ledvin, chronická ledvinová insuficience. tnozko-4CZ 300158 B6 vá mrtvice, reperfuzní poškození při opětném překrvení oblastí mozku po uvolnění uzávěrů cév a akutní a chronické poruchy prokrvení mozku. Zde jsou uvedené sloučeniny užitečné také v kombinaci s tromboMickými prostředky jako je t PA, strepto kináza a urokináza.
Při reperfuzi ischemického srdce (např. po záchvatu angíny pektoris nebo srdečním infarktu) mohou v uvedených oblastech vzniknout irevcrzibilní poškození kardiomyocytů. Sloučeniny podle vynálezu působí mezi jiným v takovém případě kardioprotektivně.
V oblasti použití ischemie je nutné také zabránit poškození transplantátů (např. ochranu transi(i plantátů. jako jsou například játra, ledviny, srdce nebo plíce, před. během a po implantaci a při ujrnutí transplantátů), které mohou v souvislosti s transplantacemi nastat. Sloučeniny jsou mimo jiné protektivně působící farmaceutické prostředky při provádění angioplastických operativních zásahů na srdci a periferních cévách.
Při esenciální hypertonii a diabetické nefropatii se zvyšuje buněčná výměna Na /H . Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako inhibitory této výměny pro preventivní léčbu těchto onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu se dále vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk.
?o Proto jsou sloučeniny zajímavé při léčbě jako farmaceutické prostředky, u kterých hraje buněčná proliferace primární nebo sekundární roli a mohou se použít jako prostředek proti rakovinovým onemocněním, tumorům dobré povahy, nebo například proti hypertrofii prostaty, ateroskleróze. hypertroíli a hyperplazií orgánů, fibrotickým onemocněním a pozdějším diabetickým komplikacím.
Dále je o sloučeninách tohoto typu známo, že mohou mít příznivý vliv na krevní obraz lipoproteinů v krevním séru.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce 1, oproti jiným ve stavu techniky již u) známým derivátům benzoy Iguanidinu, mají přednost v tom. že vedle jejich nečekaně vysoké účinnosti mají tu výhodu, že umožňují orální podávání.
Účinné látky podle obecného vzorce 1 se mohou aplikovat jako vodný injekční roztok (např. intravenozně, intramuskulámě nebo podkožně), jako tableta, jako čípek, jako mast. jako náplast pro transdermální aplikaci, jako aerosol pro inhalativní použití plícemi nebo jako nosní sprej.
Obsah účine látky jedné tablety nebo Čípku se pohybuje mezi 5 a 200 mg. přednostně mezi 10 a 50 mg. Při inhalaci se pohybuje jednotková dávka mezi 0.05 a 20 mg, přednostně mezi 0.2 a 5 mg. Při parenterální injekci se pohybuje jednotková dávka mezi 0.1 a 50 mg, přednostně mezi 0.5 a 20 mg. Uvedené dávky mohou být, je-li to nutné, podávány několikrát denně. Následně je uvedeno několik příkladů farmaceutických preparátů s účinnou látkou:
Tablety:
Účinná látka podle obecného vzorce I 20,0 mg
Magnézium stearát 1,0 mg
Kukuřičný škrob 62.0 mg
Laktóza 83,0 mg
Polyvinylpyrolidon 1,6 mg
Injekční roztok:
Účinná látka podle obecného vzorce I 0,3 g
Chlorid sodný 0.9 g
Voda pro injekční účely ad 100 ml
- 5 C7. 300158 Bó
Roztok se muže sterilizovat za použití standardního způsobu.
Vodný roztok pro nosní nebo inhalativní aplikaci;
Účinná látka podle obecného vzorce 1 0,3 g
Chlorid sodný 0,9 g
Bcnzalkoniumchlorid 0.01 mg
Voda pro injekční účely ad 100 ml
Výše uvedený roztok je vhodný pro nosní aplikaci sprejem nebo v kombinaci s přístrojem, který vyrábí aerosol o velikosti částic přednostně mezi 2 a 6 pm. pro použití plícemi, ln ha lační kapsle;
Sloučeniny obecného vzorce I se plní v mi krou izované formě (velikost částic v podstatě mez i 2aópm), připadne za přídavku mikronizovaného nosiče, asi laktózy, do tvrdých želatinových kapslí. Pro inhalaci slouží běžné přístroje pro inhalaci prášku. Do každé kapsle se naplní např. mezi 0,2 a 20 mg účinné látky obecného vzorce I a 0 až 40 mg laktózy.
Inhalaci]í aerosol;
Účinná látka obecného vzorce Sojový lecitin Směs nosného plynu
I díl 0,2 díly ad 100 dílů
Prostředek se přednostně plní do aerosolových nádob s dávkovacím ventilem, kde se jednotlivým zdvihem změří dávka 0,5 mg. Pro jiné dávkování uvedené oblasti sc používá podle účelu zařízení s vyšším nebo nižším podílem účinné látky.
Mast (složení g/100 g masti)
Účinná látka obecného vzorce l 2 g
Dýmavá kyselina chlorovodíková 0.011 g í? Natři umpyrosulfít 0,05
Směs zc stejných dílů eetylakoholu a stearylal koho lu 20 g Bílá vazelína 5g
Syntetická bergamolova silice 0,075 g
Dešti !o\aná voda ad 100 ml
4(1
Složky sc obvykle zpracují na mast.
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou obecně známé ze stavu techniky; tak se mohou sloučeniny podle vynálezu získat například následující cestou:
Reakcí esteru kyseliny 4-( ]-piperazinyl)-3-trifluonnethylbenzoové obecného vzorce 11
-6C7. 300158 B6
se sloučeninou obecného vzorce III,
R,C(O)Q (III), kde Q znamená odstupující skupinu substituovanou dusíkem piperazinu. případné za přítomnosti
(IV) který se suspenduje ve vhodném, přednostně bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu, a smíchá se sc směsí roztoku nebo suspenze báze. přednostně hydridu sodného ve vhodném, bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu s guanidinovou solí. přednostně s hydrochloridem guanidinu. a reakční produkt se izoluje.
Předkládaný vynález se objasní následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Methylester kyseliny 4 fl uor-3-t r i fluormet hyl-benzoové
35,4 g (170 mmol) kyseliny 4-fluor -3-(trifluormethy])-benzoovč vc 250 ml methanolu se za chlazeni ledem smíchá při teplotě 5 °C během 25 minut se 68 ml SOCk Po úplném přidání se reakční směs ještě po dobu 3 hodin zahřívá k refluxu, Reakční roztok se ochladí na pokojovou teplotu a odpaří ve vakuu. Olejo vitý zbytek se pohltí 200 ml diethyletheru a extrahuje se vodou, nasyceným roztokem NaHCOs a opět vodou. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečso natým a odpaří se ve vakuu.
Výtěžek: 29,0 g (77 %)
Methylester kyseliny 4—(4—benzy 1— 1 —piperazinyl)—3 trifluormethyl-ben/oovč
-7CZ 300158 B6
7g (31.5 mmol) methylesteru kyseliny 4 fluor-3-trifiuormethyI-ben/oove se rozpustí v 60 ml suchého dimethy Isulfoxidu (DMSO) a smíchá s 5.55 g (31,5 mmol) N-benzylpiperazinu a 4,35 g (31,5 mmol) uhličitanu draselného. Směs se míchá 12 h při teplotě 90 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do 200 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se pro5 myjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší sc nad síranem hořečnatým a oddestiíují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje směsí ethylacetátu/n-hcptanu na silikagelu.
Výtěžek: 3,93 g (33 %)
Methylester kyseliny 4 (l —piperazinyl—3—tritluorrnelhyl benzoové io
20.2 g (53.3 mmol) methylesteru kyseliny 4—(4 benzyl-1 -piperazinyl)-3-tri-íluormelhyl benzoové se rozpustí ve 200 ml methanolu a smíchá s 2 g paladia na aktivním uhlí a hydrogenuje se po dobu 1.4 b při teplotě 70 °C pod tlakem vodíku 5 bar. Roztok se odsaje cel litem a oddestiluje ve vakuu.
Výlěžek: 14,85 g (97%)
Obecný předpis pro kopulaci methylesteru kyseliny 4 (1 piperazinyl)-3-trilluormethyl-benzoově mmol odpovídající karboxylové kyseliny se rozpustí v 30 ml absolutního tetrahydrofuranu (TUP) a pod odíraným plynem při teplotě 0 °C se smíchá s 810 mg (5 mmol) karbonylimidazolu a míchá se 2 h při pokojové teplotě (ca.25 °C)- Následně se přidá 1.44 g (5 mmol) methylesteru kyseliny 4 (1 -piperazinyl)-3-trifluormelhyl-benzoové a míchá sc dále po dobu asi 12 hodin.
Roztok se vc vakuu odpaří až na sušinu a pohltí ethylacetátem. Po promytí nasyceným roztokem NaHCOu nasyceným roztokem NaCI a vodou se organické fáze suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po krystalizací ve vhodném rozpouštědle nebo chroniatografování na silikagelu vhodným běžným prostředkem se získají následující sloučeniny.
3u 1. Methylester kyseliny 4-(4 (3-methoxy feny lkarbonyl) 1 piperazinyl)—3—trifluormethy 1benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethyiacetál/n heptan (2:1)
Výtěžek: 81 %
2. Methylester kyseliny 4—(4—(2—pyrroly’1 karbony l)— l — piperaziny Ϊ)—3 - tri 11 uormethy l-benzoovc
Kry stalizace z methanolu Výtěžek: 75 %
Teplota tání: 149 °C •to 3. Methylester kyseliny 4 (4 (4-fluor feny lkarbonyl) 1 p i perazi nyl )-3-tr ítl uormethy I-benzoové
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n—heptan (2:1)
Výtěžek: 77 %
4. Methylester kyseliny 4-(4 (2 methoxyfenylkarbonyl)-l-pÍperazinyl}-3-triíluormelhylbenzoové
Sloupcová chromatografie: Ethy lacetát/n heptan (2 : I)
Výtěžek: 79 %
5. Methylester ky seliny 4—(4—(3—trifluormethylfenylkarbony I) 1 -piperazinyl f-3-trifluormethyl-benzoovc
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n heptan (2 : I)
-8CZ 300158 Β6
Výtěžek: 83 %
6. Methylester kyseliny 4-t4-fenylkarbonyl- 1 - piperaziny])- 3- Irifluormethyl-benzoové Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/n-heptan (2 : 1)
Výtěžek: 87 %
7. Methylester kyseliny 4-(4-(2 fu ra 1 karbony I)-1-p i peraz i nyl)-3-trifluormethyl-benzoové
Sloupcová chromatografie: Elhylacetát/n—heptan (2 : I)
Výtěžek: 75 % io
8. Methylester kyseliny 4-(4-(3 -methyl fenyl karbonyl) 1 -piperazinyl)-3-tri íluormctliy 1-benzoové
Sloupcová chromatografie: Elhylacetát/n heptan (2 : 1)
Výtěžek: 79%
9. Methylester kvseliny 4-(4-(7-( 1 -pyrryl)-fenylkarbonyI) 1 piperazinyl)-3-trifluormethylbenzoové
Sloupcová chromatografie: Ethv lacetát/n-heptan (2:1)
Výtěžek: 87 %
10. Methylester kyseliny 4-(4-(2 pyridylkarbonyl)- I piperaziny])- 3-tri fluor methv(benzoové
Obecný předpis pro výrobu acylguanidinu zodpovídajících methv lesterů karboxylových kyselin 5.09 g (127,2 mmol) 60% Nati v bílém oleji se dvakrát promyje etherem a odstředí. Přidá se
200 ml absolutního DME a za míchání a pod ochranným plynem se přidává 12,15 g (127.2 mmol) hydrochloridů guanidinu v malých množstvích. Po jednohodinovém míchání se přidá 21,2 mmol odpovídajícího methylesteru a roztok se ještě míchá po dobu 2 h při teplotě ea. 120 “C. Následně se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a odpaří se filtrát ve vakuu. Po chromatografování na silikagelu vhodným běžným prostředkem a po převedení et hejn rickou ky selinou chlorovodíkovou nebo jinou farmakologicky přijatelnou kyselinou na odpovídající soli se získají následující sloučeniny (v následujících strukturních vzorcích byly atomy vodíku z důvodů přehlednosti vynechány, pokud jsou vázané na atomu uhlíku nebo dusíku a pokud nejsou nutné pro porozumění vynálezu):
I. Příklad 4-(4-(3-Methoxyfenylkarbonyl)-l-piperazinyl) 3 trifluormethv l-bcnzov Iguanidinhydrochlorid
in z methylestereu kyseliny 4-(4-(3-methoxyfenylkarbonyI)-l-piperaziny l)-3-trifluoniiethy[benzoové.
Sloupcová chromatografie: Ethylacetát/methanol (5 : I)
Výtěžek: 71 %
Teplota tání: > 200 °C
Hmotové spektrum: (M41) “ 450 (volná báze)
-9CZ 300158 Bó
2. Příklad 4-(4-(2·Ρ\ rrolylkarbonyl)-1 -piperazinyl)- 3-trifiuonnethyl - benzoy 1-guanidinmethansulfonát
O
XCH3SO3H
/. methylesteru kyseliny 4-(4-(2-pyrrolylkarbonyl)-!-piperazinyl)-3-írifluormethyI benzoové. Sloupcová chromatografie: Ethylaeetát/methanol (5 : 1)
Výtěžek: 66%
Teplota tání: 246 °C
Hmotové spektrum: (M+H) - 409 (volná báze)
3. Příklad 4-(4-(4-Fluorfenylkarbo»yl)-l-piperazinyl )-3“triťluonnethyl-benzoylguanidinmethansulfonát o
o
X CH3SO3H / methylesteru kyseliny 4-(4-(4-fluorfenvIkarbony 1)-1 -piperazinv I>—3—trifluormethyI -benzoo2i) vé.
Sloupcová chromatografie: Ethylaeetát/methanol (5 : 1)
Výtěžek: 40 %
Teplota tání: I4O°C
Hmotové spektrum: (M+H) = 438 (volná báze)
2s
4. Příklad 4-(4-( 2-Methoxy feny Ikarbony l)-l -piperazinyl )-3-trifliiomiethyl-benzoylguanidinhydroch lorid
O KH_
- 10z methylesteru kyseliny 4-(4-(2-mcthoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinv 1) 3 trifluormethvlbenzoové.
Sloupcová chromatografie: Výtěžek:
Teplota tání:
Hmotové spektrum:
Ethylaeetát/methanol (5 : 1) %
219 °C (rozklad) (M+H) - 450 (volná báze)
5. Příklad 4—(4—(3—'TrifluormethylfenylkarbonyI)— I —piperazínyl) 3 trilluormethyl-benzoylguanidin hydrochlorid to
x HCI z methylesteru kyseliny 4-(4—(3--trifluormethyIfenyIkarbonylbpiperazinyl)-3-trifl uormethyl benzoové.
Sloupcová chromatografie: Rthylacetát/methanol (5 : 1)
Výtěžek: 25 %
Teplota tání: 140 °C (rozklad)
I Imotovc spektrum: (M+H) - 488 (volná báze)
6. Příklad 4-(4-Feny Ikarbonyl-1 piperazinyl)- 3-tnfluormelhyl-benzoylgiianidin-hydrochlorid
O NHL,
z methylesteru kyseliny 4-(4-fenylkarbonyl-l-piperaziny I)-3-trifiuormelhy l-benzoové. Sloupcová chromatografie: Ethylaeetát/methanol (5:1)
Výtěžek: 64 %
Teplota tání: 214 °C
Hmotové spektrum: (M+l I) = 420 (volná báze)
3(1
7. Příklad 4-(4-(2-Furylkarbonyl) I-piperazinyl )-3-trifluorniethylbenzoylguanidÍnmethansulfonát
z melliylesteru kyseliny 4-(4-(2-furylkarbony]) 1-piperazinyl )-3-trif!uormelhylbenzoové. Krystalizace z etheru.
Výtěžek: 19% teplota tání: 190 °C (rozklad) lo Hmotově spektrum: (M+H)’ -410 (volná báze)
8. Příklad 4-(4-(3-Methylfenylkarbonyl)-1-piperazinyl) 3 trilluormethylbenzoylguanidinmethansulfonát
O NK |i 1 ‘
X CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4-(4-( 3-methvI fenyl karbónyl /1 -piperazinyl) 3 trilluormethylbenzo ově.
Krystalizace z melhanolu/ethylacetátu Výtěžek: 76% eplota tání: I99°C
Hmotové spektrum: (Μ 111) - 434 (volná báze)
9. Příklad 4 (4 (4—(1—Pyrrolyl)—fenylkarbonyl) 1 piperazinyl)-3-triíluormethylbenzoylguanidin-dimethynsulfonát
x 2 CH3SO3H
Ί z methylesteru kyseliny 4 (4—(4—< 1-pyrryl) fenyIkarbonyl)—I—piperazinyl)—3—trifluormethylbenzoové
Krystalizace z methanolu
Výtěžek: 48 %
Teplota tání: 150 °C (rozklad)
Hmotové spektrum: (M+H) = 485 (volná báze)
10. Příklad 4-(4-( 2-P\ ridy 1 karbony l)-l-piperazinyl )-3-tri fluormethyl benzoy Iguaníd i nd iío methansulfonát
0'
x 2 CH3SO3H z methylesteru kyseliny 4—(4—(2—pyridy Ikarbonyl)— 1 -piperazinyl )--3-trifIuormelhylenzoové. Sloupcová chromatografie: Elhylacetát/methanol (5 : 1)
Výtěžek Teplota tání:
Hmotové spektrum:
Farmakologická data:
%
15 °C (rozklad) (M+H) = 421 (volná báze)
Inhibice výměny Na /ff v lidských střevních rakovinových buňkách (IIT-29):
Buňky HT-29 se při teplotě 37 °C. 5% C()? v růstovém prostředí inkubují. Po 3 až 5 dnech se buňky odeberou z prostředí růstu, promyjí a zatíží 7,5 μιηοΙ BCECE-AM (pil senzitivní lluoreseentní barvivo) při teplotě 37 °C bez C(X Po 30 minutách se buňky promyjí a okyselí následujícím prostředím: 70 mmol cholichloridu, 20 mmol NH4C1. 1 mmol MgCE, 1,8 mmol CaCE. 5 mmol glukózy a 15 mmol HEPES, pH 7,5.
Po 6 min. inkubace při teplotě 37 °C bez CO2 se buňky promyjí a na 5 min. se inkubují růstovým prostředím: 120 mmol eholinchloridu, 5 mmol KCI, l mmol MgCE, 1.8 mmol CaCE. 5 mmol glukózy a 15 mmol MOPS, pil 7,0.
Růstové prostředí se odebere a přidá sc kontrolní prostředí s nebo bez testovací sloučeniny: 120 mmol NaCl. 5 mmol KCI, 1 mmol MgCE, E8 mmol CaCE, 5 mmol glukózy, 15 mmol MOPS. pil 7.0.
Buňky se 4 min. při teplotě 37 °C bez C(T inkubují a změří fluorimetrieky (Cyto f luor 2350).
fluorescence barviva BCECE se měří při exitacní vlnové délce 485 ntn (pH senzitivní) a 440 nm (pil nesenzitivní) a při emisní vlnové délce 530 nm. Cytoplazmatické pil se vypočítá z poměru fluorescencí při 485 a 440 nm. Fluorescenční poměr se kalibruje měřením fluorescenčního signálu poekvilibraci externí a interní hodnoty pil nigerieinem.
- 13CY 300158 B6
| Příklad | Csol /10'e mol Γ1 |
| 1 | 0,076 |
| 3 | 0,038 |
| 4 | 0,084 j |
| 5 | 0,023 |
| 7 | 0,084 |
| 8 | 0,061 |
| 10 | 0,079 |
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují překvapivě velmi dobrou b i od i spono v a teln ostí a dlouhými poločasy po orální podání - vlastnostmi, které v první řadě umožňují orální aplikaci.
Farmakokinetická data:
Pro vyšetření byly použity samčí, ca. 200 g těžké krysy (ne nalaěno). Pro intravenózní a orální io aplikaci se látky rozpustily v okyseleném roztoku (pH 3). Jednotlivé injekce bolus (0.5 mg/kg intravenózně, 2.5 mg/kg orálně) se injcktují do ocasní žíly (0.2 ml/200g) nebo se podá kanylou do žaludku (I ml/200g). Aplikační roztoky se analyzují, aby se potvrdily aplikační dávky. 0.5 ml podílu krve se odebere z retro orbitální žilní pleteně během krátké ha lota nové narkózy beparizovanými skleněnými kapilárami podle následujícího schématu: υ po intravenózní aplikaci: 5 min., 15 min.. 30 min.. Ih, 2h. 4b, 6h, 8h;
- po orální aplikaci: 15 min. Ih. 2h. 4h. 6h. 8h. 24h, 32h,
Vzorky sc odstředí a plazma sc až do analýzy uskladní při teplotě -20 °C. Příprava vzorku probíhá extrakcí kapalina-kapa lína interním standardem. Extrakty plazmy se analyzují reverzní táží go HPLC, spojenou s hmotovým spetrometrem elektrospray-tandem.
Larmakologická data se stanovují z odpovídajících koncentrací plazmy kompartimentní volnou analýzou programem TopFit (Heinzcl, (i.. Woloszczak, R. Ihomann. P. TopFit 2.0-Pharmacokinetie and pharmacodynamic data analysis. systém for the PC. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena. New York. 1993).
| Příklad | F | ti/2 (ί.V.) | tl/2 (P.O.) |
| 2 | 63 | 1,3 | 5,0 |
| 3 | 71 | 3,1 | 5,4 |
| 5 | 58 | 5,4 | 7,5 |
Autor se plně odkazuje na zveřejněnou německou patentovou přihlášku 19 843 489. jejíž prioritu předkládaná patentová přihláška nárokuje.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Benzoyiguanidinové deriváty obecného vzorce 1.O kde:Ri znamená CJ-Cx-alkýlovou skupinu, io heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvětvenou Cý CJ alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, rozvětvenou nebo ne ro/vět vénou CJ-CJ-alkoxy skupinou, skupinou Nbl· nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem15 halogenu.arylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou rozvětvenou nebo nerozvčtvenou CJ-CJ-alkylovou skupinou, rozvětvenou nebo nerozvčtvenou (J-CJ-alkoxy skupinou. skupinou N1U nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, tri íl uormet hýlovou skup i20 nou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu nebo 5 nebo 6 členným heteroarylovým zbytkem, který obsahuje jeden, dva, tři. čtyři nebo pět heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, navzájem stejné nebo rázné.aralkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou v arylové25 a/nebo v alkylové parciální struktuře rozvětvenou nebo nerozvělvenou C'i—C’4—alky lovou skupinou. rozvětvenou nebo nerozvčtvenou CJ CJ alkoxyskupinou, skupinou Nil· nebo primární nebo sekundární aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo atomem halogenu, ui kde „heteroaryl pokud není uvedeno jinak, znamená 5- až 6-členný kruh. obsahující jako heteroatomy kyslík, síru a/nebo dusík a popřípadě kondenzovaný s dalším aromatickým kruhem.„cykloalkyl“, pokud není uvedeno jinak, znamená nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodíkový zbytek o 5 až 9 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo atomy55 halogenu, stejnými nebo odlišnými, „aryl. pokud není uvedeno jinak, znamená aromatickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, substituovanou jednou nebo větším počtem CJ—C., -alkyl o vých skupin, tri fl uormethy lo vých skupin, kyanoskupin, CJ-CJ-alkoxyskupin, nilroskupin, atninoskupin a/nebo jedním nebo větším počtem40 atomů halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo odlišné a mimoto je ary lový substituent popřípadě substituován 5-nebo 6-člennou arylovou skupinou, obsahující jeden, dva, tři. čtyři nebo pět heteroatomů ze skupiny dusík, kyslík a síra. přičemž substituenty jsou opět stejne nebo odlišné,45 „aralkyl znamená arylovou skupinu o 7 až 14 atomech uhlíku, vázanou přes C i-C7,-alky lenový řetězec, přičemž aromatická skupina je popřípadě substituována jednou nebo větším počtem CJ- 15 CZ 300158 BóC4-alky lových skupin, Ct-Cj-alkoxyskupin, nitroskupin, aminoskupin a/nebo jedním nebo větším počtem atomů halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo odlišné.připadne ve formě jednotlivých tautomeru nebo případné enantiomerů ajejich směsí a ve formě5 volných bázi nebo odpovídajících adičníeh solí kyselin s farmakologicky přijatelnými kyselinami.
- 2. Benzoy lguan idi nové deriváty obecného vzorce I podle nároku I, kde lo R, znamená nesubstituovaný fenylový kruh nebo fenylový kruh. popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo methylovou skupinou, trifluormethy lovou skupinou, methoxy skupinou nebo pyrroly lovým zbytkem, nebo
- 3. Derivát podle nároku 1,4-(4 (2-pyriOlylkarbonyl)-1 - piperazinyl)- 3-trifluormethy I-ben15 zoy lguan idinmcthansulfonát xCRsSOvH
- 4. Derivát podle nároku 1, 4-(4-( 4-fluorfenylkarbonyl)-1 piperazinyl)-3-triťluormethyl-benzoylguanidinmethansulfonálX CH3SO3H
- 5. Zpu sob výroby benzoy I gu an i d i 11 o v ý c h der i vát ů obecné h o vzo r c e I kde obecné symboly mají význam, uvedený v nároku I, v y z n a č u j í c í se t í 111, žc se ester kyseliny 4 (1 piperazinyl)-3-trifluorniethylbenzoové obecného vzorce II- lóC7. 300158 B6 nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce IIIR,C(O)Q (lil).kde Q znamená odštěpíte lnou skupinu substituo vatě lnou dusíkem piperazinu. případné za přítomnosti pomocných látek, s výhodou karbonyldiimidazolu, a výsledný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce IV se suspenduje v rozpouštědle, přednostně bezvodém a s výhodou v dimethyl formani idu. a uvede se do reakce sc směsí, tvořenou roztokem nebo suspenzí báze, přednostně hydridu sodného v bezvodém rozpouštědle, přednostně v dimethylformamidu a guanidinovou solí, přednostně hydroehloridem guanidinu a reakční produkt se izoluje a případně se vytvoří s farmakologicky přijali tclnou kyselinou požadovaná adiční sůl kyseliny .
- 6. farmaceutický prostředek, vyznačující se ί í m . že obsahuje kromě sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 a jejích adičních soli s kyselinou také obvy klé pomocné látky a nosiče,
- 7. Benzoylguanidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 pro použití k léčebným účelům.
- 8. Použití benzoy lguanidinových derivátů podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického pro25 středku s inhibičním účinkem na výměnu Na/H .
- 9. Použití bezoy lguanidinových derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro terapeutické léčení ischemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843489A DE19843489B4 (de) | 1998-09-22 | 1998-09-22 | Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011047A3 CZ20011047A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ300158B6 true CZ300158B6 (cs) | 2009-02-25 |
Family
ID=7881872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011047A CZ300158B6 (cs) | 1998-09-22 | 1999-09-16 | Benzoylguanidinové deriváty |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1165534B1 (cs) |
| JP (1) | JP3817425B2 (cs) |
| KR (1) | KR100621821B1 (cs) |
| CN (1) | CN1166654C (cs) |
| AR (1) | AR023668A1 (cs) |
| AT (1) | ATE288425T1 (cs) |
| AU (1) | AU764819C (cs) |
| BG (1) | BG64985B1 (cs) |
| BR (1) | BR9913107A (cs) |
| CA (1) | CA2345006C (cs) |
| CO (1) | CO5150207A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300158B6 (cs) |
| DE (2) | DE19843489B4 (cs) |
| EA (1) | EA004687B1 (cs) |
| EE (1) | EE04749B1 (cs) |
| EG (1) | EG23757A (cs) |
| ES (1) | ES2237951T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043367B (cs) |
| HR (1) | HRP20010194B1 (cs) |
| HU (1) | HU228955B1 (cs) |
| ID (1) | ID27759A (cs) |
| IL (1) | IL141805A (cs) |
| MY (1) | MY121362A (cs) |
| NO (1) | NO317993B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511167A (cs) |
| PE (1) | PE20001085A1 (cs) |
| PL (1) | PL195291B1 (cs) |
| PT (1) | PT1165534E (cs) |
| RS (1) | RS49971B (cs) |
| SA (1) | SA99200474B1 (cs) |
| SK (1) | SK285578B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100801T2 (cs) |
| TW (1) | TWI221841B (cs) |
| WO (1) | WO2000017176A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101212B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106970A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neues Benzoylguanidinsalz |
| US6730678B2 (en) * | 2001-02-15 | 2004-05-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof |
| DE10144030A1 (de) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin |
| US6982256B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration |
| FR2871157A1 (fr) * | 2004-06-04 | 2005-12-09 | Aventis Pharma Sa | Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| WO2010005783A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
-
1998
- 1998-09-22 DE DE19843489A patent/DE19843489B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-17 SA SA99200474A patent/SA99200474B1/ar unknown
- 1999-09-16 DE DE59911568T patent/DE59911568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 HU HU0200225A patent/HU228955B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 SK SK396-2001A patent/SK285578B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002345006A patent/CA2345006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 KR KR1020017003627A patent/KR100621821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 PT PT99952453T patent/PT1165534E/pt unknown
- 1999-09-16 PL PL99347234A patent/PL195291B1/pl unknown
- 1999-09-16 EP EP99952453A patent/EP1165534B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 RS YUP-215/01A patent/RS49971B/sr unknown
- 1999-09-16 AT AT99952453T patent/ATE288425T1/de active
- 1999-09-16 JP JP2000574086A patent/JP3817425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/006857 patent/WO2000017176A2/de active IP Right Grant
- 1999-09-16 TR TR2001/00801T patent/TR200100801T2/xx unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010663A patent/ID27759A/id unknown
- 1999-09-16 CZ CZ20011047A patent/CZ300158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EA EA200100317A patent/EA004687B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 AU AU64659/99A patent/AU764819C/en not_active Ceased
- 1999-09-16 NZ NZ511167A patent/NZ511167A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CN CNB998111430A patent/CN1166654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 IL IL14180599A patent/IL141805A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 ES ES99952453T patent/ES2237951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 EE EEP200100178A patent/EE04749B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 BR BR9913107-2A patent/BR9913107A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PE PE1999000949A patent/PE20001085A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 MY MYPI99004064A patent/MY121362A/en unknown
- 1999-09-21 CO CO99059852A patent/CO5150207A1/es unknown
- 1999-09-22 AR ARP990104775A patent/AR023668A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 1999-09-22 EG EG118099A patent/EG23757A/xx active
- 1999-09-22 TW TW088116279A patent/TWI221841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-13 ZA ZA200101212A patent/ZA200101212B/en unknown
- 2001-03-09 BG BG105326A patent/BG64985B1/bg active Active
- 2001-03-15 HR HR20010194A patent/HRP20010194B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 NO NO20011428A patent/NO317993B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 HK HK02105065.7A patent/HK1043367B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2275360C2 (ru) | Ортозамещенные азотсодержащие бисарильные соединения для применения в качестве ингибиторов калиевого канала, а также содержащие их фармацевтические композиции | |
| DE69928260T2 (de) | Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US6307060B1 (en) | Enantiomerically pure basic N-heterocyclic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| BRPI0517274A2 (pt) | 4-feniltetrahidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo para sua preparaÇço, seu uso como um medicamento, e um medicamento contendo-as | |
| BRPI0611966A2 (pt) | composto ou solvato, hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processo, e, métodos de inibição de esfingosina-cinase em um paciente em necessidade de tal inibição, para tratar um distúrbio e uma doença | |
| SK6532003A3 (en) | Ortho-substituted and meta-substituted bis-aryl compounds, method for the production thereof, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JP2000503309A (ja) | 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、それらの製造方法及び医薬組成物の製造におけるそれらの使用 | |
| CZ183698A3 (cs) | Fenylamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| CZ300158B6 (cs) | Benzoylguanidinové deriváty | |
| UA58617C2 (uk) | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція | |
| US6323207B1 (en) | Benzoylguanidine derivatives | |
| NO124430B (cs) | ||
| CN107573275A (zh) | 肉桂酰胺衍生物 | |
| US11427542B2 (en) | Compounds for treatment of cardiac arrhythmias and heart failure | |
| MXPA01001900A (en) | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments | |
| US4446151A (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives | |
| TW386989B (en) | 2-Alkoxy-benzoylguanidines for inhibiting cellular Na<+>/H<+> exchange mechanism, the preparation, and the pharmaceutical compositions | |
| PT97885B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da {(1-aril-2-pirrolidinil)-metil-piperazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CH645358A5 (it) | 2-fenilammino-imidazoline-(2) sostituite, dotate di particolari proprieta terapeutiche, loro processo di sintesi e composizioni farmaceutiche. | |
| JPH07188214A (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160916 |