SK285578B6 - Benzoylguanidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Benzoylguanidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285578B6 SK285578B6 SK396-2001A SK3962001A SK285578B6 SK 285578 B6 SK285578 B6 SK 285578B6 SK 3962001 A SK3962001 A SK 3962001A SK 285578 B6 SK285578 B6 SK 285578B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- piperazinyl
- formula
- benzoylguanidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Benzoylguanidínové deriváty všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na výrobu lieku na liečenie rôznych druhov ischémií.
Description
Tento vynález sa týka benzoylguanidínových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na prípravu lieku.
Doterajší stav techniky
Známe sú podobné zlúčeniny tohto typu z nemeckého patentu 196 01 303.8.
Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu, na rozdiel od derivátov benzoylguanidínu známych už predtým z problematiky, majú prednosť, že okrem nečakane vyššej účinnosti majú aj tú výhodu, že sú dostupné aj ústnym podaním.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú benzoylguanidínovc deriváty všeobecného vzorca (1)
v ktorom
R1 znamená Cj-Cý alkyl,
C5-C6heteroaryl nesubstituovaný alebo jednoducho, alebo viacnásobne substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou C|-C4 alkylovou skupinou, Cs-C<)Cykloalkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou C|-C4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo jednou primárnou alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, C6-Clt)aryl nesubstituovaný alebo jednoducho, alebo viacnásobne substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou Cr -C4 alkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou C,-C4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo primárnou, alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyano-skupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, alebo 5-, alebo 6-členným heteroarylovým zvyškom, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri, štyri alebo päť hetero-atómov zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík alebo síru, a môžu byť rovnaké alebo rôzne, C7-C|4aralkyl nesubstituovaný alebo jednoducho, alebo viacnásobne substituovaný v arylovej a/alebo alkylovej časti rozvetvenou alebo nerozvetvenou CrC4 alkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou C|-C4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo primárnou, alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, voliteľne vo forme jednotlivých tautomérov alebo voliteľne enantiomérov a ich zmesí, ako aj vo forme voľných zásad alebo zodpovedajúcich adičných soli s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
Výhodné podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená nesubstituované fenylové jadro alebo fenylové jadro substituované fluórom alebo metylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo pyrolylovým zvyškom, alebo
Osobitne výhodné sú nasledovné zlúčeniny: metánsulfonát 4-(4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetylbenzoylguanidínu
O NH, ._π /'h'A x CH3SO3H a
4-(4-(4-fluórfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidín-metán-sulfonát
F
x CH3SO3H
Ci-C4 alkyl pripadne Cj-Cg alkyl všeobecne znamená rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 4, prípadne až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu (halogénov), výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Ako príklady možno uviesť nasledujúce uhľovodíkové zvyšky:
metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (izopropyl), «-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyI, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1 -etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetyl-propyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl a l-etyl-2-metylpropyl. Výhodné sú, pokiaľ nie je uvedené inak, zvyšky nižších alkylov s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl; etyl, propyl, ízo-propyl, «-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyi alebo 1,1-dimetyletyl.
Alkoxy všeobecne znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom pripojenú cez atóm kyslíka. Výhodný je zvyšok nižších alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka. Osobitne výhodná je metoxyskupina.
Aryl znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 atómami uhlíka - aj v zlúčeninách, pričom aromát môže byť substituovaný jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxy-skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami azalebo jedným alebo viacerým atómami halogénov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne; výhodný arylový zvyšok je voliteľne substituovaný fenylový zvyšok, pričom ako substituenty sú výhodné halogény, ako je napríklad fluór, chlór alebo bróm, kyanoskupina aj hydroxylová skupina, ako halogén je podľa vynálezu osobitne výhodný fluór. Arylový substituent, výhodne fenyl, môže byť ďalej substituovaný 5- alebo 6-členným heteroarylovým zvyškom, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri, štyri alebo päť heteroatómov zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík alebo síru, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Aralkyl všeobecne znamená arylový zvyšok so 7 až 14 atómami uhlíka, ktorý’je napojený cez alkylénový reťazec, pričom aromát môže byť substituovaný jedným alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými atómami halogénov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Výhodné sú aralkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka v alifatickej časti a so 6 atómami uhlíka v aromatickej časti.
Ako výhodné aralkylové zvyšky, pokiaľ nie je uvedené inak, možno uviesť benzyl, fenetyl a fenylpropyl.
Halogén znamená, pokiaľ nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm, jód a výhodne fluór, chlór alebo bróm.
Amino znamená, pokiaľ nie je uvedené inak, skupinu NH2, ktorá môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma CrC8 alkylovými, arylovými alebo aralkylovými zvyškami, a môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Podľa toho alkylamino znamená napríklad metylamino, etylamino, propyl-amino, 1-metylénetylamino, butylamino, 1 -metylpropylamino, 2-metylpropylamino alebo 1,1-dimetyletylamino.
Podľa toho dialkylamino znamená napríklad dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-(l-mctyletyljamino, di(l-metylpropyl)amino, di-2-metylpropylamino, etylmetylamino, metylpropylamino.
Cykloalkyl všeobecne znamená nasýtený alebo nenasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok s 5 až 9 atómami uhlíka, ktorý voliteľne môže byť substituovaný jedným atómom halogénu alebo viacerými atómami halogénu, výhodne fluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Výhodné sú cyklické uhľovodíky s 3 až 6 atómami uhlíka. Ako príklady možno uviesť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cyklooktadienyl a cyklononinyl.
Heteroaryl podľa uvedenej definície všeobecne znamená 5- až 6-členné jadro, ktoré ako heteroatóm môže obsahovať kyslík, síru a/alebo dusík a na ktorom môže byť nakondenzované ďalšie aromatické jadro. Výhodné sú 5- a 6členné aromatické jadrá, ktoré obsahujú jeden atóm kyslíka, jeden atóm síry a/alebo až dva atómy dusíka a ktoré sú voliteľne benzokondenzované.
Ako osobitné heterocyklické systémy možno uviesť napríklad akridinyl, akridonyl, alkylpyridinyl, antrachinonyl, askorbyl, azaazulenyl, azabenzantracenyl, azabenzantrenyl, azachryzenyl, azacyklazinyl, azaindolyl, azanaftacenyl, azanaftalenyl, azaprenyl, azatrifenylenyl, azepinyl, azinoindolyl, azinopyrolyl, benzakridinyl, benzazapinyl, benzofuryl, benzonaftyridinyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzopyronyl, benzochinolinyl, benzochinolizinyl, benzotiepinyl, benzotiofenyl, benzylizochinolinyl, bipyridinyl, butyrolaktonyl, kaprolaktamyl, karbazolyl, karbolinyl, katechinyl, chromenopyronyl, chromonopyranyl, kumarinyl, kumaronyl, dckahydrochinolinyl, dekahydrochinolonyl, diazaantracenyl, diazafenantrenyl, dibenzazapinyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, dichromylenyl, dihydrofuranyl, dihydroizokumarinyl, dihydroizochinolinyl, dihydropyranyl, dihydropyridinyl, dihydropyridonyl, dihydropyronyl, dihydrotiopyranyl, diprylenyl, dioxantylenyl, oenantolaktamyl, flavanyl, flavonyl, fluoranyl, fluoresceinyl, furandionyl, furanochromanyl, furanonyl, furanochinolinyl, furanyl, furopyranyl, furopyronyl, heteroazulenyl, hexahydropyrazinoizochinolinyl, hydrofuranyl, hydrofuranonyl, hydroindolyl, hydropyranyl, hydropyridinyl, hydropyrolyl, hydrochinolinyl, hydrotiochromenyl, hydrotiofenyl, indolizidinyl, indolizinyl, indolonyl, izatinyl, izatogenyl, izobenzofurándionyl, izobenzfuranyl, izochromanyl, izoflavonyl, izoindolinyl, izoindolobenzazapinyl, izoindolyl, izochinolinyl, izochinuklidinyl, laktamyl, laktonyl, maleimidyl, monoazabenzonaftenyl, naftalenyl, naftimidazo-pyridíndionyl, naftindolizíndionyl.naftodihydropyranyl, naftofuranyl, naftyridinyl, oxepinyl, oxindolyl, oxolenyl, perhydroazolopyridinyl, perhydroindolyl, ľenantrachinonyl, ftalidizochinolinyl, ftalimidyl, ftalonyl, piperidinyl, piperidonyl, prolinyl, parazinyl, pyranoazinyl, pyranoazolyl, pyranopyrándionyl, pyranopyridinyl, pyrariochinolinyl, pyranopyrazinyl, pyra nyl, pyrazolopyridinyl, pyridíntionyl, pyridinonaftalenyl, pyridinopyridinyl, pyridinyl, pyridokolinyl, pyridoindolyl, pyridopyridinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrolyl, pyridochinolinyl, pyronyl, pyrokolinyl, pyrolidinyl, pyrolizidinyl, pyrolizinyl, pyrolodioazinyl, pyrolonyl, pyrolopyrimidinyl, pyrolochinolonyl, pyrolyl, chinakridonyl, chinolinyl, chinolizidinyl, chinolizinyl, chinolonyl, chinuklidinyl, rodaminyl, spirokumaranyl, sukcinimidyl, sulfolanyl, sulfolenyl, tetrahydrofurányl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydro-pyridinyl, tetrahydrotiapyranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranonyl, tetrahydro-tiopyranyl, tetronyl, tiafenyl, tiachromanyl, tiadekalinyl, tianaftenyl, tiapyranyl, tiapyronyl, tiazolopyridinyl, tienopyridinyl, tienopyrolyl, tienotiofenyl, tiepinyl, tiochromenyl, tiokumarinyl, tiopyranyl, triazaantracenyl, triazinoindolyl, triazolopyridinyl, tropanyl, xantenyl, xantonyl, xanthydrolyl, adeninyl, aloxanyl, aloxazinyl, antranilyl, azabenzantrenyl, azabenzonaftenyl, azanaftacenyl, azafenoxazinyl, azapurinyl, azinyl, azoloazinyl, azolyl, kyselina barbiturová, benzazinyl, benzimidazoltionyl, benzimidazolonyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzocinolinyl, benzodiazocinyl, benzodioxolanyl; benzodioxolyl, benzopyridazinyl, benzotiazepinyl, benzotiazinyl, benzotiazolyl, benzoxazinyl, benzoxazolinonyl, benzoxazolyl, cinolinyl, depsidinyl, diazafenantrenyl, diazepinyl, diazinyl, dibenzoxazepinyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzotiazinyl, dihydrooxazolyl, dihydropyridazinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrotiazinyl, dioxanyl, dioxenyl, dioxepinyl, dioxinonyl, dioxolanyl, dioxolonyl, dioxopiperazinyl, dipyrimidopyrazinyl, ditiolanyl, ditiolenyl, ditiolyl, flavinyl, furopyrimidinyl, glykokyamidinyl, guaninyl, hexahydro-pyrazinoizochinolinyl, hexahydropyridazinyl, hydantoinyl,hydroimidazolyl, hydro-parazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazochinazolinyl, imidazotiazolyl, indazolbenzopyrazolyl, indoxazenyl, inozinyl, izoaloxazinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolinonyl, izoxazolinyl, izoxazolonyl, izoxazolyl, lumazinyl, metyltyminyl, metyluracilyl, morfolinyl, naftimidazolyl, oroticyl, oxatianyl, oxatiolanyl, oxazinonyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxazolidonyl, oxazolinonyl, oxazolinyl, oxazolonyl, oxazolopyrimidinyl, oxazolyl, perhydrocinolinyl, perhydropyroloazinyl, perhydropyrolotiazinyl, perhydrotiazinonyl, perimidinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, fenoxazonyl, ftalazinyl, piperazíndionyl, piperazinodionyl, polychinoxalinyl, pteridinyl, pterinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidonyl, pyrazolinonyl, parazolinyl, pyrazolobenzodiazepinyl, pyrazolonyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazonyl, pyridopyrazinyl, pyridopyrimidinyl, pyrimidíntionyl, pyrimidinyl, pyrimidonyl, pyrimidoazepiny, pyrimidopteridinyl, pyrolobenzodiazepinyl, pyrolodiazinyl, pyrolopyrimidinyl, chinazolidnyl, chinazolinonyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, sultamyl, sultinyl, sultonyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyrazinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydrochinoxalinyl, tetrahydrotiazolyl, tiazepinyl, tiazinyl, tiazolidinonyl, tiazolidinyl, tiazolinonyl, tiazolinyl, tiazolobenzimidazolyl, tiazolyl, tienopyrimidinyl, tiazolidinonyl, tyminyl, triazolopyrimidinyl, uracilyl, xantinyl,xylitolyl, azabenzonaftenyl, benzofuroxantyl, benzotiadiazinyl, benzotriazepinonyl, benzo-triazolyl, benzoxadiazinyl, dioxadiazinyl, ditiadazolyl, ditiazolyl, furazanyl, furoxanyl, hydrotriazolyl, hydroxytrizinyl, oxadiazinyl, oxadiazolyl, oxatiazinonyl, oxatriazolyl, pentazinyl, pentazolyl, pcntazinyl, polyoxadiazolyl, sydonyl, tetraoxanyl, tetrazepinyl, tetrazinyl, tetrazolyl, tiadiazinyl, tiadiazolinyl, tiadiazolyl, tiadioxazinyl, tiatriazinyl, tiatriazolyl, tiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolíndionyl, triazolinyl, triazolyl, trio3 xanyl, trifenodioxazinyl, trifenoditiazinyl, tritiadiazepinyl, tritianyl alebo trioxolanyl.
Zlúčeniny tohto typu sú už známe z nemeckého patentu 196 01 303.8.
Takéto zlúčeniny možno použiť kvôli ich účinku ako inhibítory bunkovej výmeny Na+/H+ ako účinné látky v liečivách alebo môžu nájsť uplatnenie ako medziprodukty na prípravu takých účinných látok. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia proti arytmiám, ktoré sa vyskytujú napríklad pri hypoxiách. Sú ďalej použiteľné pri ochoreniach, ktoré súvisia s ischémiami (príklady: srdcová, mozgová, gastro-intestinálna - ako napríklad mezenteriálna trombóza/embólia - pľúcna, obličková ischémia, ischémia pečene, ischémia kostrového svalstva). Zodpovedajúce ochorenia sú napríklad koronárna choroba srdca, srdcový infarkt, angína pektoris, stabilná angína pektoris, ventrikuláme arytmie, subventrikuláme arytmie, srdcová nedostatočnosť, ďalej na podporu bypasových operácií, na podporu operácií na otvorenom srdci, na podporu operácií, pri ktorých je potrebné prerušenie zásobovania srdca krvou a na podporu transplantácií srdca - embólie v pľúcnom obehu, akútne alebo chronické zlyhanie obličiek, chronická nedostatočnosť obličiek, mozgová porážka, reperfúzne škody pri opätovnom prekrvovaní oblastí mozgu po spriechodnení upchatých ciev a akútne a chronické poruchy prekrvenia mozgu. V tomto prípade sú uvedené zlúčeniny užitočné aj v kombinácii s trombolytickými prostriedkami, ako je napríklad t-PA, streptokináza a urokináza.
Pri reperfúzii ischemického srdca (napríklad po záchvate angíny pektoris alebo v prípade srdcového infarktu) sa môžu vyskytnúť ireverzibilné poškodenia na kardiomyocytoch v postihnutých oblastiach. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v takom prípade okrem iných aj kardioprotektívne.
Do oblasti použitia ischémie je potrebné začleniť aj zabránenie škodám na transplantátoch (napríklad ako ochranu transplantátu - ako napríklad pečene, obličiek, srdca alebo pľúc - pred, počas a po implantácii, ako aj pri skladovaní transplantátov), ktoré sa môžu vyskytnúť v súvislosti s transplantáciou. Zlúčeniny sú okrem toho ochranne pôsobiace liečivá pri výkonoch angioplastických operačných zákrokov na srdci a na periférnych cievach.
Pri esenciálnej hypertónii a diabetickej nefropatii je bunková výmena sodíkových protónov zvýšená. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako inhibítory tejto výmeny na preventívnu liečbu týchto ochorení.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú silno inhibičným účinkom na proliferáciu buniek. Preto sú tieto zlúčeniny ako liečivá zaujímavé pri tých ochoreniach, pri ktorých má proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu úlohu a môžu sa použiť ako prostriedky na liečbu nádorových ochorení, benígnych nádorov, alebo napríklad hypertrofie prostaty, aterosklerózy, orgánových hypertrofií a hyperplázií, fibrotických ochorení a diabetických neskorých komplikácií.
Ďalej je o zlúčeninách tohto typu známe, že môžu mať priaznivý vplyv na krvnú hladinu sérových lipoproteínov.
Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny vzorca (I), na rozdiel od derivátov benzoyl-guanidínu známych už predtým z problematiky, majú prednosť, že okrem nečakane vyššej účinnosti majú aj tú výhodu, že sú dostupné aj ústnym podaním.
Účinné látky podľa všeobecného vzorca (I) možno použiť ako vodný injekčný roztok (napríklad na vnútrožilové, vnútrosvalové alebo podkožné podanie), ako tabletu, ako čapík, ako masť, ako náplasť na transdermálnu aplikáciu, ako aerosól na inhalačné použitie pľúcnou cestou alebo ako nosový spray.
V ďalšom sa uvádza niekoľko príkladov farmaceutických preparátov s udanou účinnou látkou:
Tablety
Účinná látka všeobecného vzorca (1) 20,0mg
Stearan horečnatý 1,0mg
Kukuričný škrob 62,0mg
Laktóza 83,0mg
Polyvinylpyrolidón 1,6mg
Roztok pre injekcie
Účinná látka všeobecného vzorca (I) 0,3g
Chlorid sodný 0,9g
Voda pre injekcie do 100 ml
Roztok možno sterilizovať štandardnými spôsobmi.
Vodný roztok na nosové alebo inhalačné použitie Účinná látka všeobecného vzorca (I)0,3 g
Chlorid sodný0,9 g
Benzalkóniumchlorid 0,01 mg
Deionizovaná voda do 100 ml
Uvedený roztok je vhodný na nosovú aplikáciu v spreji alebo v kombinácii so zariadením, ktoré produkuje aerosól s veľkosťou častíc výhodne medzi 2 až 6 pm, na použitie cez pľúca.
Kapsuly na inhaláciu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa naplnia do kapsúl z tvrdej želatíny v mikronizovanej forme (veľkosť častíc v podstate medzi 2 a 6 pm), voliteľne s pridaním mikronizovaných nosičov, ako je napríklad laktóza. Na inhaláciu slúžia obvyklé zariadenia pre práškovú inhaláciu. Každá kapsula sa naplní napríklad s 0,2 až 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 0 až 40 mg laktózy.
Aerosól na inhaláciu
Účinná látka všeobecného vzorca (I) 1 diel
Sójový lecitín 0,2 diely
Zmes hnacích plynov do 100 dielov
Zmes sa plní výhodne do aerosólových kontajnerov pomocou dávkovacieho ventilu. Dávkovač sa nastaví tak, aby dávka obsahovala 0,5 mg. Pre ostatné dávky uvedeného rozsahu sa výhodne použijú zmesi s vyšším alebo nižším podielom účinnej látky.
Masť (zloženie v g/100 g masti)
Účinná látka všeobecného vzorca (Γ)2 g
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková 0,011 g
Nátriumpyrosulfit 0,05 g
Zmes z rovnakých dielov cetylalkoholu a stcarylalkoholu20 g
Biela vazelína5 g
Umelý bergamotový olej 0,075 g
Destilovaná voda do 100
Z jednotlivých zložiek sa obvyklým spôsobom pripraví masť.
Spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sú v problematike všeobecne známe a zlúčeniny podľa vynálezu možno preto získať napríklad reakciou esterov kyseliny 4-(1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej všeobecného vzorca (II)
Alkyt so zlúčeninou všeobecného vzorca (III),
R'C(O)Q (II) (III), v ktorom Q znamená odstupujúcu skupinu substituovateľnú dusíkom piperazínu, voliteľne v prítomnosti pomocných látok, výhodne karbonyldiimidazolu, sa získa výsledný derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (IV)
ktorý sa suspenduje vo vhodnom, výhodne bezvodom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide a nechá sa zreagovať so zmesou roztoku alebo suspenzie zásady, výhodne hydridu sodného vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide, so soľou guanidínu, výhodne s hydrochloridom guanidínu a reakčný produkt sa vyizoluje.
Súčasný vynález sa vysvetľuje nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Metylester kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetyl-benzoovej
35,4 g (170 mmol) kyseliny 4-fluór-3-(trifluórmetyl)-benzoovej v 250 ml metanolu sa za chladenia ľadom pri 5 “C nechá zreagovať počas 25 minút so 68 ml SOC12. Po úplnom pridaní sa reakčná zmes ohrieva do spätného toku ešte 3 hodiny. Reakčný roztok sa ochladí na izbovú teplotu a vo vákuu sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozmieša s 200 ml dietyléteru a vyextrahuje sa s vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a opäť s vodou. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu. Výťažok: 29,0 g (77 %)
Metylester kyseliny 4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej g (31,5 mmol) metylesteru kyseliny 4-fluór-3-trifluórmetyl-benzoovej sa rozpustí v 60 ml suchého dimetylsulfoxidu (DMSO) a nechá sa zreagovať s 5,55 g (31,5 mmol) /V-benzylpipcrazínu a 4,35 g (31,5 mmol) uhličitanu vápenatého. Zmes sa mieša 12 hodín pri 90 °C. Po vychladení sa reakčná zmes vyleje do 200 ml vody a trikrát sa vyextrahuje s etylesterom kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a oddestilujú sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje zmesou heptánu esteru (esterov) kyseliny octovej na silikagéli.
Výťažok: 3,93 g (33 %)
Metylester kyseliny 4-(l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
20,2 g (53,3 mmol) metylesteru kyseliny 4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovcj sa rozpustí v 200 ml metanolu a nechá sa zreagovať s paládiom nad aktívnym uhlím počas 1,4 hodiny pri 70 °C a hydrogenuje sa za tlaku vodíka 5 barov. Roztok sa odsaje cez celit a oddestiluje sa vo vákuu.
Výťažok: 14,85 g (97 %)
Všeobecný návod na kopuláciu metylesteru kyseliny 4-(l-piperazinyl)-3-trifluór-metyl-benzoovej s kyselinou benzoovou mmol zodpovedajúcej karbónovej kyseliny sa rozpustí v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu (THF) a nechá sa zreagovať pod ochranným plynom pri 0 °C s 810 mg (5 mmol) karbonyldiimidazolu a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote (približne 25 °C). Následne sa pridá 1,44 g metylesteru kyseliny (5 mmol) 4-(l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej a ďalej sa mieša približne počas 12 hodín. Roztok sa vo vákuu odparí dosucha a rozmieša sa esterom kyseliny octovej. Po premytí nasýteným roztokom NaHCO3, nasýteným roztokom NaCl a vodou sa organické fázy vysušia nad MgSO4 a odparia sa vo vákuu. Po vykryštalizovaní vo vhodnom rozpúšťadle alebo po chromatografovaní na silikagéli vo vhodnom eluente sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
1. Metylester kyseliny 4-(4-(3-metoxyfenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 81 %
2. Metylester kyseliny 4-(4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetylbenzoovej
Vykryštalizovanie z metanolu
Výťažok: 75 % Teplota topenia: 149 °C
3. Metylester kyseliny 4-(4-(4-fluórfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 77 %
4. Metylester kyseliny 4-(4-(2-metoxyfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 79 %
5. Metylester kyseliny 4-(4-(3-trifluórmetylfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluór-metyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 83 %
6. Metylester kyseliny 4-(4-fenylkarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2 : 1)
Výťažok: 87 %
7. Metylester kyseliny 4-(4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 75 %
8. Metylester kyseliny 4-(4-(3-metylfenylkarbonyl)- 1-piperazinyl)-3-trífluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 79 %
9. Metylester kyseliny 4-(4-(4-(l-pyryl)fenylkarbonyl-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 87 %
10. Metylester kyseliny 4-(4-(2-pyridylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester (estery) kyseliny octovej/heptán (2:1)
Výťažok: 73 %
Všeobecný návod na prípravu acylguanidínu zo zodpovedajúcich metylesterov karbónových kyselín
5,09 g (127,2 mmol) 60 %-ného NaH v bielom oleji sa premyje dvakrát éterom a zleje sa. Pridá sa 200 ml absolútneho DMF a za miešania a v ochrannom plyne sa v malých dávkach pridá 12,15 g (127,2 mmol) hydrochlorid guanidínu. Po miešaní 1 hodinu sa pridá 21,2 mmol zodpovedajúceho metyíesteru a roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny približne pri teplote 120 °C. Následne sa reakčná zmes nechá vychladnúť na izbovú teplotu, prefiltruje sa a filtrát sa vo vákuu odparí. Po chromatografii na silikagéli s vhodným elučným činidlom a po prekonvertovaní éterickou kyselinou chlorovodíkovou alebo inými farmakologicky prijateľnými kyselinami na zodpovedajúce soli sa získajú nasledujúce zlúčeniny (v nasledujúcich štruktúrnych vzorcoch sa kvôli prehľadnosti atómy vodíka vynechali, pokiaľ boli naviazané na atóm uhlíka alebo dusíka a pokiaľ nie sú potrebné na pochopenie vynálezu):
Príklad 3
4-(4-(4-Fluórfenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidín-metán-sulfonát
x CH3SO3H z metylesteru kyseliny 4-(4-(4-fluórfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5 : 1)
Výťažok: 40 %
Teplota topenia: 140 °C
MS: (M+H)+ = 438 (voľná zásada)
Príklad 4
Hydrochlorid 4-(4-(2-metoxyfenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoyI-guanidínu
Príklad 1
Hydrochlorid 4-(4-(3-metoxyfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoyl-guanidinu z metylesteru kyseliny 4-(4-(2-metoxyfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3 -trifl uórmetyl-benzoo vej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5:1)
Výťažok: 71 %
Teplota topenia: 219 °C (rozklad)
MS: (M+H)+ = 450 (voľná zásada)
x HCI
Príklad 5
Hydrochlorid 4-(4-(3-trifluórmetylfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoyI-guanidínu z metylesteru kyseliny 4-(4-(3-metoxyfenylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5 : 1)
Výťažok: 71 %
MS: (M+H)+ = 450 (voľná zásada)
Príklad 2
4-(4-(2-PyrolyIkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidín-metán-sulfonát z metylesteru kyseliny 4-(4-(3-trifluórmetylfenylkarbonyl)1 -piperazinyl )-3-trifluór-metyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kvseliny octovej/metanol (5 : 1)
Výťažok: 25 %
Teplota topenia: 140 CC (rozklad)
MS: (M+H)+ = 488 (voľná zásada)
x CH3SO3H
Príklad 6
Hydrochlorid 4-(4-fenylkarbonyl-l -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidínu z metylesteru kyseliny 4-(4-(2-pyrolylkarbonyl)-l-piperazinyl-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5:1)
Výťažok: 66 %
Teplota topenia: 246 °C
MS: (M+H)+ = 409 (voľná zásada)
z metylesteru kyseliny 4-(4-fenylkarbonyl-l-piperazinyl)-3-triíluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5:1)
Výťažok: 64 %
SK 285578 Β6
Teplota topenia: 214 °C
MS: (M+H)+ = 420 (voľná zásada)
Príklad 7
Metánsulfonát 4-(4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidínu
x CH3SO3H z metylesteru kyseliny 4-(4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Vykryštalizovanie z éteru
Výťažok: 19 %
Teplota topenia: 190 °C (rozklad)
MS: (M+H)+ = 410 (voľná zásada)
Príklad 8
Metánsulfonát 4-(4-(3-metylfenylkarbonyl)-l -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoyl-guanidínu
x CH3SO3>z metylesteru kyseliny 4-(4-(3-metylfenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Vykryštalizovanie z metanolu/esteru kyseliny octovej
Výťažok: 76 %
Teplota topenia: 199 °C
MS: (M+H)+ = 434 (voľná zásada)
Príklad 9
Dimetánsulfonát 4-(4-(4-(1 -pyrolyl)fenylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidínu
x 2 CH3SO3H z metylesteru kyseliny 4-(4-(4-(l-pyryl)fenylkarbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Vykryštalizovanie z metanolu
Výťažok: 48 %
Teplota topenia: 150 °C (rozklad)
MS: (M+H)' = 485 (voľná zásada)
Príklad 10
Dimetánsulfonát 4-(4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoyl-guanidínu
x 2 CH3SO3H z metylesteru kyseliny 4-(4-(2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej
Stĺpcová chromatografia: ester kyseliny octovej/metanol (5:1)
Výťažok: 34 % Teplota topenia: 115 °C (rozklad) MS: (M+H)+ = 421 (voľná zásada)
Farmakologické údaje
Inhibícia výmeny Na+/H+ v bunkách ľudského črevného karcinómu (HT-29):
Bunky HT-29 sa kultivovali pri 37 °C a 5 % CO2 v rastovom médiu. Po 3 až 5 dňoch sa rastové médium odstránilo, bunky sa premyli a označili sa so 7,5 μΜ BCECF-AM (pH-senzitívne fluorescenčné farbivo) pri 37 °C bez CO2. Po 30 minútach sa bunky premyli a okyslili sa nasledujúcim médiom: 70 mM cholínchloridu, 20 mM NH4CI, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukózy a 15 mM HEPES, pH 7,5.
Po 6 minútach pri 37 °C bez CO2 sa bunky premyli a inkubovali sa 5 minút v premývacom médiu: 120 mM cholínchloridu, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukózy a 15 mM MOPS, pH 7,0.
Premývacie médium sa odstránilo a pridalo sa kontrolné médium s testovacou zlúčeninou alebo bez nej: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukózy, 15 mM MOPS, pH 7,0.
Bunky sa inkubovali 4 minúty pri 37 °C bez CO2 a merali sa fluorometricky (CytoFluor 2350). Fluorescencia farbiva BCECF sa merala pri excitačnej vlnovej dĺžke 485 nm (pH-senzitivne) a 440 nm (nie pH-senzitívne) a pri emisnej vlnovej dĺžke 530 nm. Cytoplazmatické pH sa vypočíta z pomeru fluorescencií pri 485 a 440 nm. Pomer fluorescencie sa kalibruje nigericínom odmeraním fluorescenčného signálu po vyrovnaní vonkajšieho a vnútorného pH.
| Príklad | IC50/lO^mol Γ1 |
| 1 | 0,076 |
| 3 | 0,038 |
| 4 | 0,084 |
| 5 | 0,023 |
| 7 | 0,084 |
| 8 | 0,061 |
| 10 | 0,079 |
Zlúčeniny podľa vynálezu okrem toho majú prekvapivo veľmi dobrú biologickú dostupnosť a dlhé polčasy po ústnom podaní. Sú to vlastnosti, ktoré sa výborne hodia na ústnu aplikáciu.
Farmakologicko-kinetické údaje
Na výskum sa použili samčie potkany vážiace približne 200 g (nie nalačno). Na vnútrožilovú aplikáciu sa látky rozpustili v okyslenom vodnom roztoku (pH 3). Jednotlivé dávkové injekcie (0,5 mg/kg vnútrožilovo, 2,5 mg/kg ústne) sa injikovali do chvostovej žily (0,2 ml/200 g) alebo sa kanylou podali do žalúdka (1 ml/200 g).
Na stanovenie aplikovanej dávky sa analyzovali aplikačné roztoky. Z retroorbitálneho cievneho plexa sa za krátkej anestézie halothánom a pomocou heparinizovaných sklených kapilár odobrali alikvotné časti 0,5 ml krvi podľa nasledujúcej schémy:
- po vnútrožilovej aplikácii: 5 min., 15 min., 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h;
- po ústnej aplikácii: 15 min., 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 32 h.
Vzorky sa centrifugovali a plazma sa skladovala pri -20 °C až do analýzy. Príprava vzoriek sa uskutočňuje tekuto-tekutou extrakciou pomocou jedného interného štandardu. Extrakty plazmy sa analyzovali pomocou HPLC s reverznou fázou, ktorá bola spojená s elektrosprejovým tandemovým hmotnostným spektrometrom.
Farmakokinetické údaje sa stanovili zo zodpovedajúcich plazmatických koncentrácii bezkompartmentovou analýzou s použitím programu TopFit (Heinzel, G., Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2.0 - Pharmacokinetic and pharmaco-dynamic data analysis, systém for the PC, Gustáv Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993).
| Príklad | F | t|/2 (vnútrožilovo) | tb2 (ústne) |
| 2 | 63 | 1,3 | 5,0 |
| 3 | 71 | 3,1 | 5,4 |
| 5 | 58 | 5,4 | 7,5 |
Na nemeckú patentovú prihlášku č. 198 43 489, ktorej prioritu súčasná patentová prihláška vyžaduje, sa týmto v plnom rozsahu odvoláva.
Claims (9)
1. Benzoylguanidinové deriváty všeobecného vzorca (1) v ktorom
R1 znamená CrC8 alkyl,
C;-C,heteroaryl nesubstituovaný alebo jednoducho, alebo viacnásobne substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou C|-C4 alkylovou skupinou, Cj-Cgcykloalkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou CrC4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo jednou primárnou alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, C6-Cloaryl nesubstituovaný alebo jednoducho, alebo viacnásobne substituovaný rozvetvenou alebo nerozvetvenou Cj-C4 alkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou Ci-C4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo primárnou, alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyano-skupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, alebo 5-, alebo 6-členným heteroarylovým zvyškom, ktorý môže obsahovať jeden, dva, tri, štyri alebo päť hetero-atómov zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík alebo síru, a môžu byť rovnaké alebo rôzne, C7-C]4aralkyl nesubstituovaný alebo jednoducho alebo viacnásobne substituovaný v arylovej a/alebo alkylovej časti rozvetvenou alebo nerozvetvenou C -C,, alkylovou skupinou, rozvetvenou alebo nerozvetvenou C,-C4 alkoxyskupinou, NH2 skupinou alebo primárnou, alebo sekundárnou aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo halogénom, voliteľne vo forme jednotlivých tautomérov alebo voliteľne enantiomérov a ich zmesí, ako aj vo forme voľných zásad alebo zodpovedajúcich adičných solí s farmakologicky prijateľnými kyselinami.
2. Benzoylguanidinové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 znamená nesubstituované fenylové jadro alebo fenylové jadro substituované fluórom alebo metylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo pyrolylovým zvyškom, alebo
3. Benzoylguanidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je metánsulfonát 4-(4-(2-pyrolyl-karbonyl)-l-piperazinyI)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidínu vzorca
4. Benzoylguanidínový derivát podľa nároku 1, ktorým je metánsulfonát 4-(4-(4-fluórfenyl-karbonyl)-l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoylguanidínu vzorca
F x CH3SO3H ,
5. Spôsob výroby benzoylguanidínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
Fr O (I), v ktorom má substituent R1 rovnaký význam ako je definovaný v jednom z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa na ester kyseliny 4-(l-piperazinyl)-3-trifluórmetyl-benzoovej všeobecného vzorca (11) (II) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R'C(O)Q (III), v ktorom Q znamená odstupujúcu skupinu substituovateľnú dusíkom piperazínu, voliteľne v prítomnosti pomocných látok, výhodne karbonyldiimidazolu, za vzniku výsledného derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (IV) ktorý sa suspenduje vo vhodnom, výhodne bezvodom rozpúšťadle, výhodne dimetylformamide a nechá sa reagovať so zmesou roztoku alebo suspenzie zásady, výhodne hydridu sodného vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, výhodne dimetyl-formamide, so soľou guanidínu, výhodne s hydrochloridom guanidínu a reakčný produkt sa vyizoluje a s farmakologicky prijateľnou kyselinou voliteľne vytvára potrebnú kyslú adičnú soľ.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzoylguanidínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4 alebo jeho adičnú soľ s kyselinou spolu s bežnými pomocnými látkami a nosičmi.
7. Použitie benzoylguanidínových derivátov podľa nárokov 1 až 4 na výrobu lieku.
8. Použitie podľa nároku 7, kde liek má inhibičný účinok na výmenu Na+/H+.
9. Použitie benzoylguanidínových derivátov všeobecného vzorca (I) alebo ich adičných solí s kyselinou na výrobu lieku na liečenie rôznych druhov ischémii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843489A DE19843489B4 (de) | 1998-09-22 | 1998-09-22 | Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| PCT/EP1999/006857 WO2000017176A2 (de) | 1998-09-22 | 1999-09-16 | Benzolylguanidin-abkömmlinge mit vorteilhaften eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimiteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3962001A3 SK3962001A3 (en) | 2001-10-08 |
| SK285578B6 true SK285578B6 (sk) | 2007-04-05 |
Family
ID=7881872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK396-2001A SK285578B6 (sk) | 1998-09-22 | 1999-09-16 | Benzoylguanidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1165534B1 (sk) |
| JP (1) | JP3817425B2 (sk) |
| KR (1) | KR100621821B1 (sk) |
| CN (1) | CN1166654C (sk) |
| AR (1) | AR023668A1 (sk) |
| AT (1) | ATE288425T1 (sk) |
| AU (1) | AU764819C (sk) |
| BG (1) | BG64985B1 (sk) |
| BR (1) | BR9913107A (sk) |
| CA (1) | CA2345006C (sk) |
| CO (1) | CO5150207A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ300158B6 (sk) |
| DE (2) | DE19843489B4 (sk) |
| EA (1) | EA004687B1 (sk) |
| EE (1) | EE04749B1 (sk) |
| EG (1) | EG23757A (sk) |
| ES (1) | ES2237951T3 (sk) |
| HK (1) | HK1043367B (sk) |
| HR (1) | HRP20010194B1 (sk) |
| HU (1) | HU228955B1 (sk) |
| ID (1) | ID27759A (sk) |
| IL (1) | IL141805A (sk) |
| MY (1) | MY121362A (sk) |
| NO (1) | NO317993B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ511167A (sk) |
| PE (1) | PE20001085A1 (sk) |
| PL (1) | PL195291B1 (sk) |
| PT (1) | PT1165534E (sk) |
| RS (1) | RS49971B (sk) |
| SA (1) | SA99200474B1 (sk) |
| SK (1) | SK285578B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100801T2 (sk) |
| TW (1) | TWI221841B (sk) |
| WO (1) | WO2000017176A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200101212B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106970A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neues Benzoylguanidinsalz |
| US6730678B2 (en) * | 2001-02-15 | 2004-05-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof |
| DE10144030A1 (de) * | 2001-09-07 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin |
| US6982256B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration |
| FR2871157A1 (fr) * | 2004-06-04 | 2005-12-09 | Aventis Pharma Sa | Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation |
| WO2010005783A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
-
1998
- 1998-09-22 DE DE19843489A patent/DE19843489B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-17 SA SA99200474A patent/SA99200474B1/ar unknown
- 1999-09-16 DE DE59911568T patent/DE59911568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 HU HU0200225A patent/HU228955B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 SK SK396-2001A patent/SK285578B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CA CA002345006A patent/CA2345006C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 KR KR1020017003627A patent/KR100621821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 PT PT99952453T patent/PT1165534E/pt unknown
- 1999-09-16 PL PL99347234A patent/PL195291B1/pl unknown
- 1999-09-16 EP EP99952453A patent/EP1165534B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 RS YUP-215/01A patent/RS49971B/sr unknown
- 1999-09-16 AT AT99952453T patent/ATE288425T1/de active
- 1999-09-16 JP JP2000574086A patent/JP3817425B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 WO PCT/EP1999/006857 patent/WO2000017176A2/de active IP Right Grant
- 1999-09-16 TR TR2001/00801T patent/TR200100801T2/xx unknown
- 1999-09-16 ID IDW20010663A patent/ID27759A/id unknown
- 1999-09-16 CZ CZ20011047A patent/CZ300158B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 EA EA200100317A patent/EA004687B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 AU AU64659/99A patent/AU764819C/en not_active Ceased
- 1999-09-16 NZ NZ511167A patent/NZ511167A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 CN CNB998111430A patent/CN1166654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-16 IL IL14180599A patent/IL141805A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 ES ES99952453T patent/ES2237951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 EE EEP200100178A patent/EE04749B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-16 BR BR9913107-2A patent/BR9913107A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PE PE1999000949A patent/PE20001085A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 MY MYPI99004064A patent/MY121362A/en unknown
- 1999-09-21 CO CO99059852A patent/CO5150207A1/es unknown
- 1999-09-22 AR ARP990104775A patent/AR023668A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 1999-09-22 EG EG118099A patent/EG23757A/xx active
- 1999-09-22 TW TW088116279A patent/TWI221841B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-13 ZA ZA200101212A patent/ZA200101212B/en unknown
- 2001-03-09 BG BG105326A patent/BG64985B1/bg active Active
- 2001-03-15 HR HR20010194A patent/HRP20010194B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 NO NO20011428A patent/NO317993B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 HK HK02105065.7A patent/HK1043367B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6114335A (en) | Benzoylguanidine derivatives, process for their preparation their use in the preparation of medicines | |
| WO2008054454A2 (en) | Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents | |
| SK286708B6 (sk) | Orto- a meta-substituované bisarylové zlúčeniny, ich použitie ako liečiv a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú | |
| KR100475207B1 (ko) | 신규한페닐아미딘유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| SK285578B6 (sk) | Benzoylguanidínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| UA58617C2 (uk) | Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція | |
| US6323207B1 (en) | Benzoylguanidine derivatives | |
| YAMADA et al. | Studies on new antiulcer agents. I. Synthesis and antisecretory activity of pyridazine derivatives | |
| MXPA01001900A (en) | Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160916 |