JP2002538077A - 有利な性質をもつ新規なベンゾイルグアニジン誘導体、その調製方法及び医薬組成物の製造におけるその使用 - Google Patents

有利な性質をもつ新規なベンゾイルグアニジン誘導体、その調製方法及び医薬組成物の製造におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(I)の新規なベンゾイルグアニジン誘導体、その製造方法及び薬剤の製造におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、下記一般式Iを有する新規なベンゾイルグアニジン誘導体、又は個
々の互変異性体又は鏡像異性体又はその混合物、又は遊離塩基又は薬理的に許容
しうる酸との対応する酸付加塩、その調製方法及び医薬組成物の調製におけるそ
の使用に関する。
【０００２】
【化８】
【０００３】 (式中、R1はC1 - 8アルキル、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルキル基、シクロアルキル基、分枝鎖又は
直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換されたヘテロアリール、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4-アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキ
シ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、
シアノ基、ニトロ基又はハロゲン、又は窒素、酸素及びイオウより選ばれた、同
じか又は相互に異なる、1〜5個のヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロ
アリール基でモノ又はポリ置換されたアリール、 無置換か又はアリール及び/又はアルキル部分構造が分枝鎖又は直鎖C1 - 4アル
キル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換され
たアルキルアリール である。） 本発明の目的に好ましい化合物は、 R1が無置換フェニル環又はフッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ
基又はピロリル基で置換されたフェニル環、又は
【０００４】
【化９】
【０００５】 であってもよい 一般式Iの化合物である。 下記の化合物が特に好ましい。 4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジンメタンスルホネート
【０００６】
【化１０】
【０００７】 及び 4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【０００８】
【化１１】
【０００９】 C1 - 4アルキル又はC1 - 8アルキルは、一般的には、炭素原子1〜4又は8個を有す
る分枝鎖又は直鎖炭化水素基であり、同じでも相互に異なってもよい、1個以上
のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい。例として下記の炭
化水素基が挙げられる。 メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチ
ルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチ
ル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプ
ロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチ
ル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-
トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル
又は1-エチル-2-メチルプロピル。特にことわらない限り、好ましい炭化水素基
は、炭素原子1〜4個を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロプル、2-メチルプロピル又は1,1-ジ
メチルエチルである。 アルコキシは、一般的には、酸素原子によって結合した直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基である。炭素原子1〜4個を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基
が特に好ましい。
【００１０】 アリールは、炭素原子6〜10個を有する芳香族基であり、芳香族基が同じでも
異なってもよい1個以上の低級アルキル基、トリフルオロ基、シアノ基、アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、及び/又は1個以上のハロゲン原子で置換されても
よい組成が含まれる。好ましいアルール基は、置換されていてもよいフェニル基
であり、好ましい置換基はハロゲン、例えば、フッ素、塩素又は臭素、シアノ又
はヒドロキシルである。本発明の目的には、フッ素が好ましいハロゲンである。
アリール置換基、好ましくはフェニルは、更に、窒素、酸素及びイオウを含む群
より1〜5個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員ヘテロアリール基で置換されて
もよく、その置換基は同じでも異なってもよい。 アラルキル基は、一般的には、アルキレン鎖によって結合した炭素原子7〜14
個を有するアリール基であり、芳香族基は1個以上の低級アルキル基、アルコキ
シ基、ニトロ基、アミノ基及び/又は1個以上のハロゲン原子によって置換されて
いてもよく、その置換基は同じか又は異なっている。脂肪族部分に炭素原子1〜6
個及び芳香族部分に炭素原子6個を有するアラルキルが好ましい。 好ましいアラルキル基は、特にことわらない限り、ベンジル、フェネチル又は
フェニルプロピルである。 ハロゲンは、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好まし
くはフッ素、塩素又は臭素である。 特にことわらない限り、アミノは、同じでも異なってもよい、1又は2個のC1 - 8 アルキル基、アリール基又はアラルキル基で置換されていてもよいNH2官能基で
ある。
【００１１】 従って、アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、1-メチレンエチルアミノ、ブチルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、2-
メチルプロピルアミノ又は1,1-ジメチルエチルアミノである。 対応して、ジアルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ-(1-メチルエチル)アミノ、ジ-(1-メチ
ルプロピル)アミノ、ジ-2-メチルプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、メチル
プロピルアミノである。 シクロアルキルは、一般的には、ハロゲン原子又は同じでも相互に異なっても
よい多数のハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されていてもよい炭素原子5
〜9個を有する飽和又は不飽和環状炭化水素基である。炭素原子3〜6個を有する
環状炭化水素基が好ましい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘ
プチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクチル、シクロオ
クテニル、シクロオクタジエニル又はシクロノニニルが挙げられる。 上記定義のためのヘテロアリールは、一般的には、ヘテロ原子として酸素、イ
オウ及び/又は窒素を含有してもよい5又は6員環であり、それに他の芳香族環が
縮合されてもよい。酸素、イオウ及び/又は2個までの窒素原子を含有し、ベンゾ
縮合されてもよい5又は6員芳香族環が好ましい。
【００１２】 具体的な複素環系の例としては、アクリジニル、アクリドニル、アルキルピリ
ジニル、アントラキノニル、アスコルビル、アザアズレニル、アザベンズアント
ラセニル、アザベンズアントレニル、アザクリセニル、アザシクラジニル、アザ
インドリル、アザナフタセニル、アザナフタレニル、アザプレニル、アザトリフ
ェニルエニル、アゼピニル、アジノインドリル、アジノピロリル、ベンズアクリ
ジニル、ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾナフチリジニル、ベンゾピラ
ノニル、ベンゾピラニル、ベンゾピロニル、ベンゾキノリニル、ベンゾキノリジ
ニル、ベンゾチエピニル、ベンゾチオフェニル、ベンジルイソキノリニル、ビピ
リジニル、ブチロラクトニル、カプロラクタミル、カルバゾリル、カルボリニル
、カテキニル、クロメノピロニル、クロモノピラニル、クマリニル、クマロニル
、デカヒドロキノリニル、デカヒドロキノロニル、ジアザアントラセニル、ジア
ザフェナトレニル、ジベンズアザピニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチフェニ
ル、ジクロミレニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソクマリニル、ジヒドロイ
ソキノリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリドニル、
ジヒドロピロニル、ジヒドロチオピラニル、ジピリレニル、ジオキサンチレニル
、エナントラクタミル、フラバニル、フラボニル、フルオラニル、フルオレセイ
ニル、
【００１３】 フランジオニル、フラノクロマニル、フラノニル、フラノキノリニル、フラニル
、フロピラニル、フロピロニル、ヘテロアズレニル、ヘキサヒドロピラジノイソ
キノリニル、ヒドロフラニル、ヒドロフラノニル、ヒドロインドリル、ヒドロピ
ラニル、ヒドロピリジニル、ヒドロピロリル、ヒドロキノリニル、ヒドロチオク
ロメニル、ヒドロチオフェニル、インドリジジニル、インドリジニル、インドロ
ニル、イサチニル、イサトゲニル、イソベンゾフランジオニル、イソベンズフラ
ニル、イソクロマニル、イソフラボニル、イソインドリニル、イソインドロベン
ズアザピニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキヌクリジニル、ラクタ
ミル、ラクトニル、マレイミジル、モノアザベンゾナフテニル、ナフタレニル、
ナフトイミダゾピリジンジオニル、ナフトインドリジンジオニル、ナフトジヒド
ロピラニル、ナフトフラニル、ナフチリジニル、オキセピニル、オキシンドリル
、オキソレニル、ペルヒドロアゾロピリジニル、ペルヒドロインドリル、フェナ
ントラキノニル、フタリドイソキノリニル、フタルイミジル、フタロニル、ピペ
リジニル、ピペリドニル、プロリニル、パラジニル、ピラノアジニル、ピラノア
ゾリル、ピラノピランジオニル、ピラノピリジニル、ピラノキノリニル、ピラノ
ピラジニル、ピラニル、ピラゾロピリジニル、ピリジンチオニル、ピリジノナフ
タレニル、ピリジノピリジニル、ピリジニル、ピリドコロニル、ピリドインドリ
ル、
【００１４】 ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピロリル、ピリドキノリニル、
ピロニル、ピロコリニル、ピロリジニル、ピロリジジニル、ピロリジニル、ピロ
ロジアジニル、ピロロニル、ピロロピリミジニル、ピロロキノロニル、ピロリル
、キナクリドニル、キノリニル、キノリジジニル、キノリジニル、キノロニル、
キヌクリジニル、ローダミニル、スピロクマラニル、スクシニミジル、スルホラ
ニル、スルホレニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テ
トラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチピラノニル、テトラヒドロチピラニル
、テトロニル、チアフェニル、チアクロマニル、チアデカリニル、チアナフテニ
ル、チアピラニル、チアピロニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チ
エノピロリル、チエノチオフェニル、チエピニル、チオクロメニル、チオクマリ
ニル、チオピラニル、トリアザアントラセニル、トリアジノインドリル、トリア
ゾロピリジニル、トロパニル、キサンテニル、キサントニル、キサチドロリル、
アデニニル、アロキサニル、アロキサジニル、アントラニリル、アザベンズアン
トレニル、アザベンゾナフテニル、アザナフタセニル、アザフェノキサジニル、
【００１５】 アザプリニル、アジニル、アゾロアジニル、アゾリル、バルビツール酸、ベンズ
アジニル、ベンズイミダゾールチオニル、ベンズイミダゾロニル、ベンズイソチ
アゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾシンノリニル、ベンゾジアゾシニル、
ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾチア
ゼピニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキ
サゾリノニル、ベンゾキサゾリル、シンノリニル、デプシジニル、ジアザフェナ
ントレニル、ジアゼピニル、ジアジニル、ジベンゾキサゼピニル、ジヒドロベン
ズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロ
ピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチアジニル、ジオキサニル、ジ
オキセニル、ジオキセピニル、ジオキシノニル、ジオキソラニル、ジオコソロニ
ル、ジオキソピペラジニル、ジピリミドピラジニル、ジチオラニル、ジチオレニ
ル、ジチオリル、フラビニル、フロピリミジニル、グリコシアミジニル、グアニ
ニル、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヒダ
ントイニル、ヒドロイミダゾリル、ヒドロパラジニル、ヒドロピラゾリル、ヒド
ロピリダジニル、ヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダ
ゾキナゾリニル、イミダゾチアゾリル、インダゾレベンゾピラゾリル、
【００１６】 インドキサゼニル、イノシニル、イソアロキアジニル、イソチアゾリル、イソキ
サゾリジニル、イソキサゾリノニル、イソキサゾリニル、イソキサゾロニル、イ
ソキサゾリル、ルマジニル、メチルチミニル、メチルウラシリル、モルホリニル
、ナフトイミダゾリル、オロチシル、オキサチアニル、オキサチオラニル、オキ
サジノニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル、オキ
サゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、オキサゾロピリミジニル、オ
キサゾリル、ペルヒドロシンノリニル、ペルヒドロピロロアジニル、ペルヒドロ
ピロロチアジニル、ペルヒドロチアジノニル、ペリミジニル、フェナジニル、フ
ェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノキサゾニル、
フタラジニル、ピペラジンジオニル、ピペラジノジオニル、ポリキノキサリニル
、プテリジニル、プテリニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リドニル、ピラゾリノニル、パラゾリニル、ピラゾロベンゾジアゼピニル、ピラ
ゾロニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾリル、ピリダ
ジニル、ピリダゾニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジンチ
オニル、ピリミジニル、ピリミジオニル、ピリミドアゼピニル、ピリミドプテリ
ジニル、ピロロベンゾジアゼピニル、ピロロジアジニル、ピロロピリミジニル、
キナゾリジニル、キナゾリノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、スルタミル
、
【００１７】 スルチニル、スルトニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラジニル
、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチア
ゾリル、チアゼピニル、チアジニル、チアゾリジノニル、チアゾリジニル、チア
ゾリノニル、チアゾリニル、チアゾロベンズイミダゾリル、チアゾリル、チエノ
ピリミジニル、チアゾリジノニル、チミニル、トリアゾロピリミジニル、ウラシ
リル、キサンチニル、キシリトリル、アザベンゾナフトテニル、ベンゾフロキサ
ニル、ベンゾチアジアジニル、ベンゾトリアゼピノニル、ベンゾトリアゾリル、
ベンゾキサジアジニル、ジオキサジアジニル、ジチアダゾリル、ジチアゾリル、
フラザニル、フロキサニル、ヒドロトリアゾリル、ヒドロキシトリジニル、オキ
サジアジニル、オキサジアゾリル、オキサチアジノニル、オキサトリアゾリル、
ペンタジニル、ペンタゾリル、ペンタジニル、ポリオキサジアゾリル、シドニル
、テトラオキサニル、テトラゼピニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジア
ジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリル、チアジオキサジニル、チアトリア
ジニル、チアトリアゾリル、チアトリアゾリル、トリアゼピニル、トリアジノイ
ンドリル、トリアジニル、トリアゾリンジオニル、トリアゾリニル、トリアゾリ
ル、トリオキサニル、トリフェノジオキサジニル、トリフェノジチアジニル、ト
リチアジアゼピニル、トリチアニル又はトリオキソラニルが挙げられる。
【００１８】 この種の化合物は、ドイツ公開出願第196 01 303.8号から既知である。 細胞のNa+/H+ 変換阻害剤としての作用の結果として、そのような化合物は、
医薬組成物の有効成分として使用することができ、そのような有効成分の調製の
中間生成物としても使用することができる。本発明の化合物は、例えば、低酸素
症で生じる不整脈に対して効果的である。また、虚血(例えば、心臓、脳、胃腸
、例えば、腸間膜の血栓症/塞栓症、肺、腎の虚血、肝の虚血、骨格筋の虚血)に
関する疾患に使用し得る。そのような疾患としては、例えば、冠動脈性心疾患、
心筋梗塞、狭心症、安定狭心症、心室性不整脈、心室下不整脈、心不全、又はバ
イパス手術を支持するため、直視下心臓手術を支持するため、中断すべき心臓に
血液供給を必要とする手術を支持するため又は心臓移植を支持するための、肺循
環の塞栓症、急性又は慢性腎不全、慢性腎機能不全、脳梗塞、血管閉塞の除去後
の脳領域への血液供給の回復に起因する再灌流傷害又は脳における急性又は慢性
出血障害が挙げられる。ここで挙げた本化合物は、t-PA、ストレプトキナーゼや
ウロキナーゼのような血栓溶解剤と共に使用することができる。 虚血性心臓(例えば、狭心症又は心筋梗塞の発作後)の再灌流の間に、罹患した
領域の心筋細胞に不可逆損傷が生じてしまう。本発明の化合物は、特にそのよう
な場合に心臓保護活性を有する。 移植に対する損傷の予防は、移植と共に生じてしまう虚血という表題の下に含
まれるにちがいない(例えば、肝臓、腎臓、心臓又は肺のような移植を保護する
ために、移植の前後又は移植中又は移植用臓器の保存中)。本化合物は、心臓又
は末梢血管に対する血管形成術中の保護作用をもった薬剤である。
【００１９】 本態性高血圧症や糖尿病性腎症においては、細胞のナトリウムプロトン交換が
上昇する。従って、本発明の化合物は、これらの疾患を予防するためにこの交換
の阻害剤として適する。 本発明の化合物は、更に、細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。
その結果、本化合物は、細胞増殖が一次的又は二次的役割を果たす疾患の治療に
有効な薬剤であり、がん、良性腫瘍又は、例えば、前立腺肥大、アテローム性動
脈硬化、臓器肥大又は過形成、線維形成疾患又は糖尿病の潜在性合併症に対する
薬剤として使用することができる。 更に、この種の化合物は、血清リポタンパク質の血中レベルに対して好ましい
作用をもつことも知られている。 ここで、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、従来技術から既知のベンゾイ
ルグアニジン誘導体より予想外にも更に効果的であるだけでなく経口投与にも適
するという利点があることがわかった。 一般式Ｉの活性物質は、注射用水溶液(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下投与
用)、錠剤、座薬、軟膏、経皮適用の硬膏、肺吸入用エアゾル剤又は経鼻噴霧剤
として使用することができる。 錠剤又は坐薬中の活性物質の含量は、5〜200mg、好ましくは10〜0mgである。
吸入用の個々の投与量は、0.05〜20mg、好ましくは0.2〜5mgである。非経口注射
用の1回の投与量は、0.1〜50mg、好ましくは0.5〜20mgである。上記投与量は、
必要ならば一日数回投与してもよい。 下記のものは、活性物質を含有する医薬製剤の数例である。
【００２０】錠剤 : 一般式Iの活性物質 20.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg コーンスターチ 62.0 mg ラクトース 83.0 mg ポリビニルピロリドン 1.6 mg注射用溶液 一般式Iの活性物質 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g 注射用水 全量 100 ml この溶液を標準法により滅菌することができる。経鼻投与又は吸入用水溶液 一般式Iの活性物質 0.3 g 塩化ナトリウム 0.9 g 塩化ベンザルコニウム 0.01 mg 精製水 全量 100 ml 上記溶液は、噴霧剤で経鼻投与するのに適し、粒径が好ましくは2〜6μmのエ
アゾルを生じる器具と共に用いる場合、肺へ投与するのに適する。吸入用カプセル剤 一般式Iの化合物を微粒化した形で(粒径実質的に2〜6μM)、任意によりラクト
ースのような微粒化担体物質を添加することにより硬ゼラチンカプセルに充填す
る。粉末吸入の慣用的器具によって吸入される。例えば、0.2〜20mgの一般式Iの
活性物質と0〜40mgのラクトースを各カプセルに充填する。
【００２１】吸入用エアゾル 一般式Iの活性物質 1部 ダイズレシチン 0.2部 噴霧剤ガス混合物 全量 100部 製剤を、好ましくは、各噴霧が0.5mgの投与量を送達する、計量バルブでエア
ゾル容器に移す。指定した範囲の他の用量については、活性物質を大きな又は小
さな割合で含有する製剤が便利に用いられる。軟膏 (組成物 g/100gの軟膏) 一般式Iの活性物質 2 g 発煙塩酸 0.011 g ピロ亜硫酸ナトリウム 0.05 g セチルアルコールとステアリルアルコールの等量の混合物 20 g 白色ワセリン 5 g 合成ベルガモット油 0.075 g 蒸留水 全量 100 これらの成分を通常の方法で処理して軟膏にする。 本発明の化合物を製造する方法は、一般的には、従来技術から既知である。従
って、本発明の化合物は、例えば、下記の方法によって得ることができる。 下記一般式II
【００２２】
【化１２】
【００２３】 を有する4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル安息香酸エステルを下記式I
II R1C(O)Q (III) (式中、Qはピペラジン窒素で置換されていてもよい脱離基である。) を有する化合物と、任意により補助剤、好ましくはカルボニルジイミダゾールの
存在下に反応させ、得られた下記一般式IV
【００２４】
【化１３】
【００２５】 を有する安息香酸誘導体を得、これを適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムア
ミドに懸濁し、適切な無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中の塩基、好
ましくは水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液とグアニジン塩、好ましくはグアニ
ジン塩酸塩の混合液と混合し、反応生成物を単離する。 本発明を下記の実施例によって具体的に説明する。
【００２６】実施例 :メチル 4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾエート 250mlのメタノール中の35.4g (170ミリモル)の4-フルオロ-3-(トリフルオロメ
チル)安息香酸を68mlのSOCl2と氷で冷却しながら5℃で25分以内混合する。全部
添加した後、反応混合液を更に3時間還流する。反応溶液を周囲温度に冷却し、
減圧下で蒸発させる。油状残留物を200mlのジエチルエーテルに溶解し、水、 Na
HCO3飽和溶液、及び水で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で蒸発させる。 収量: 29.0 g (77%)メチル4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート 7 g (31.5ミリモル)のメチル4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾエート
を60mlの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、5.55 g(31.5ミリモル)のN-
ベンジルピペラジン及び4.35 g (31.5ミリモル)の炭酸カリウムと合わせる。混
合液を90℃で12時間撹拌する。冷却した後、反応混合液を200mlの水に注ぎ入れ
、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を水、塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去する。残留物を酢酸エチルと
n-ヘプタンを用いたシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する。 収量: 3.93 g (33%)メチル4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエート 20.2 g (53.3ミリモル)のメチル4-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-3-トリフル
オロメチルベンゾエートを200mlのメタノールに溶解し、2 gのパラジウム/木炭
と合わせ、5バールの水素圧下に70℃で1.4時間水素添加する。 その溶液をセラ
イトで吸引ろ過し、減圧下で留去する。 収量: 14.85 g (97%)
【００２７】メチル4-(1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートと安息香酸とを
カップリングする一般法 5ミリモルの対応するカルボン酸を30mlの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解
し、保護ガス下に0Cで810mg(5ミリモル)のカルボニルジイミダゾールと合わせ、
周囲温度(約25℃)で2時間撹拌する。次に、1.44 g (5ミリモル)のメチル4-(1-ピ
ペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾエートを添加し、混合液を更に約12時
間撹拌する。その溶液を減圧下で蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解する。NaHCO3飽
和溶液、NaCl飽和溶液及び水洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸
発させる。適切な溶媒中で結晶化又は適切な溶離液を用いたシリカゲルによるク
ロマトグラフィー処理した後、下記の化合物を得る。 1. メチル4-(4-(3-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフル
オロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン (2:1) 収量: 81% 2. メチル4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチ
ルベンゾエート メタノールから結晶化 収量: 75% 融点: 149℃
【００２８】 3. メチル4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフル
オロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 77% 4. メチル4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフル
オロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 79% 5. メチル4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3
-トリフルオロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 83% 6. メチル4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベ
ンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 87%
【００２９】 7. メチル4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル
ベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 75% 8. メチル4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオ
ロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 79% 9. メチル4-(4-(4-(1-ピリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフ
ルオロメチルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 87% 10. メチル4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチ
ルベンゾエート カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/n-ヘプタン(2:1) 収量: 73%
【００３０】アシルグアニジンを対応するメチルカーボネートから調製する一般法 : ホワイト油中の5.09 g(127.2ミリモル)の60% NaHをエーテルで2回洗浄し、傾
瀉する。200mlの無水DMFを添加し、12.15 g(127.2ミリモル)のグアニジン塩酸塩
を保護ガス下に撹拌しながら少量ずつ添加する。1時間撹拌した後、21.2ミリモ
ルの対応するメチルエステルを添加し、その溶液を約120℃の温度で更に2時間撹
拌する。次に、反応混合液を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発さ
せる。適切な溶離液でシリカゲルによりクロマトグラフィーし、エーテル塩酸又
は他の薬理的に許容しうる酸で対応する塩に変換した後、下記の化合物を得る(
下記の構造式では、炭素原子又は窒素原子に結合し、発明を理解するために必要
としないものであるという条件で、わかりやすくするために水素原子が省略され
ている。): 第1例 4-(4-(4-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３１】
【化１４】
【００３２】 メチル4-(4-(3-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロ
メチルベンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 71% 融点: >200℃ MS: (M+H)+ = 450 (遊離塩基) 第2例 4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジンメタンスルホネート
【００３３】
【化１５】
【００３４】 メチル4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベ
ンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 66% 融点: 246℃ MS: (M+H)+ = 409 (遊離塩基) 第3例 4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００３５】
【化１６】
【００３６】 メチル4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロ
メチルベンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 40% 融点: 140℃ MS: (M+H)+ = 438 (遊離塩基) 第4例 4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３７】
【化１７】
【００３８】 メチル4-(4-(2-メトキシフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロ
メチルベンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 71% 融点: 219℃ (分解) MS: (M+H)+ = 450 (遊離塩基) 第5例 4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフル
オロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【００３９】
【化１８】
【００４０】 メチル4-(4-(3-トリフルオロメチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-ト
リフルオロメチルベンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 25% 融点: 140℃ (分解) MS: (M+H)+ = 488 (遊離塩基) 第6例 4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩
【００４１】
【化１９】
【００４２】 メチル4-(4-フェニルカルボニル-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾ
エートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 64% 融点: 214℃ MS: (M+H)+ = 420 (遊離塩基) 第７例 4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイル
グアニジンメタンスルホネート
【００４３】
【化２０】
【００４４】 メチル4-(4-(2-フリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベン
ゾエートから調製 エーテルから結晶化 収量: 19% 融点: 190℃ (分解) MS: (M+H)+ = 410 (遊離塩基) 第8例 4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベ
ンゾイルグアニジンメタンスルホネート
【００４５】
【化２１】
【００４６】 メチル4-(4-(3-メチルフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメ
チルベンゾエートから調製 メタノール/酢酸エチルから結晶化 収量: 76% 融点: 199℃ MS: (M+H)+ = 434 (遊離塩基) 第9例 4-(4-(4-(1-ピロリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメ
チルベンゾイルグアニジンジメチルスルホネート
【００４７】
【化２２】
【００４８】 メチル4-(4-(4-(1-ピリル)フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオ
ロメチルベンゾエートから調製 メタノールから結晶化 収量: 48% 融点: 150℃ (分解) MS: (M+H)+ = 485 (遊離塩基) 第10例 4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジンジメタンスルホネート
【００４９】
【化２３】
【００５０】 メチル4-(4-(2-ピリジルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフルオロメチルベ
ンゾエートから調製 カラムクロマトグラフィー: 酢酸エチル/メタノール(5:1) 収量: 34% 融点: 115℃ (分解) MS: (M+H)+ = 421 (遊離塩基)
【００５１】 薬理データ ヒト腸がん細胞(HT-29)におけるNa+/H+ 交換体の阻害: HT-29細胞を増殖培地中で37℃において5% CO2とインキュベートする。3〜5日
後、増殖培地を除去し、細胞を洗浄し、7.5μMのBCECF-AM (pH感受性蛍光色素)
を37℃でCO2を含めずに充填した。30分後、細胞を洗浄し、次の培地: 70mM塩化
コリン、20mM NH4Cl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mMグルコース及び15mM HEPES
、pH 7.5で酸性にした。. 37℃でCO2を含めずに6分間インキュベートした後、細胞を洗浄し、洗浄培地:
120mM塩化コリン、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mMグルコース及び15mM
MOPS、pH 7.0と5分間インキュベートする。 洗浄培地を除去し、調節培地: 120mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl 2 、5mMグルコース、15mM MOPS、pH 7.0を試験化合物と共に又は含めずに添加す
る。 細胞を37℃で4分間CO2を含めずにインキュベートし、蛍光定量で測定する(Cyt
oFluor 2350)。励起波長485nm(pH感受性)及び440nm(非pH感受性)並びに発光波長
530nmにおける色素BCECFの蛍光を測定する。細胞質pHを 485及び440nmにおける
蛍光比から計算する。ナイジェリシンで外部又は内部pHを平衡にした後に蛍光シ
グナルを測定することにより蛍光比を調整する。
【００５２】
【００５３】 本発明の化合物は、驚くべきことに、経口使用に例外的に適する特性である、
生体利用性が非常に良好であり、投与後の半減期が長い。
【００５４】 薬物動態データ: 体重200 g(絶食せず)を雄のラットを試験に用いた。静脈内又は経口投与用の
酸性にした水溶液(pH 3)に物質を溶解する。個々のボーラス注射液(0.5 mg/kg i
.v., 2.5 mg/kg p.o.)を尾静脈に注射し(0.2ml/200 g)、カニューレによって胃
にも投与する(1ml/200 g)。投与した用量を確認するために投与した溶液を分析
する。簡単なハロタン麻酔によって眼窩後静脈叢から次の計画: - i.v.投与の5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h後; - 経口投与の15 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、24 h、32 h後 に従ってヘパリン化ガラス毛細管を用いて0.5mlのアリコートを採血する。 試料を遠心分離し、血漿を分析するまで-20℃で保存する。内部標準による液
体-液体抽出により試料の調製を行う。エレクトロスプレータンデム型質量分析
計を結合した逆相HPLCにより血漿抽出液を分析する。 対応する血漿濃縮物からトップフィット(TopFit)プログラムを用いたコンパー
トメントフリー解析により薬物動態データを求める(Heinzel, G., Woloszczak,
R., Thomann, P. TopFit 2.0 - Pharmacokinetic and pharmacodynamic data an
alysis, system for the PC, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New Y
ork, 1993)。
【００５５】
【００５６】 これにより、本特許出願が優先権を主張するドイツ特許出願第 198 43 489号
の開示の全内容が言及される。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年３月２２日（２００１．３．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 (式中、R1はC1 - 8アルキル、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルキル基、シクロアルキル基、分枝鎖又は
直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基
、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換されたヘテロアリール、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキシ
基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、シ
アノ基、ニトロ基又はハロゲン、又は窒素、酸素及びイオウより選ばれた、同じ
か又は相互に異なる、1〜5個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員ヘテロアリー
ル基でモノ又はポリ置換されたアリール、 無置換か又はアリール及び/又はアルキル部分構造が分枝鎖又は直鎖C1 - 4アル
キル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、ト
リフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換され
たアルキルアリール である。）
【化２】 であってもよいことを特徴とする、請求項1記載の一般式Iの化合物。
【化３】
【化４】
【化５】 を有する化合物の調製方法であって、 下記式II
【化６】 を有する4-(1-ピペラジニル-3-トリフルオロメチル安息香酸エステルを下記一般
式 R1C(O)Q (III) (式中、Qはピペラジン窒素で置換されていてもよい脱離基である。) を有する化合物と、任意により補助剤、好ましくはカルボニルジイミダゾールの
存在下に反応させ、得られた下記一般式IV
【化７】 を有する安息香酸誘導体を適切な溶媒、好ましくは無水溶媒、好ましくはジメチ
ルホルムアミドに懸濁し、適切な無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中
の塩基、好ましくは水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液とグアニジン塩、好まし
くはグアニジン塩酸塩との混合液と混合し、その反応生成物を単離し、任意によ
り、薬理的に許容しうる酸で所望のその酸付加塩を形成することを特徴とする、
前記方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/30 Ｃ０７Ｄ 207/30 207/416 207/416 213/81 213/81 307/68 307/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アイックマイアー クリスティアン ドイツ連邦共和国 デー65187 ヴィース バーデン フッハスシュトラーセ 12 (72)発明者 ロース オットー（死亡) ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴァ ーベンハイム エルスハイマー シュトラ ーセ 36 Ｆターム(参考） 4C037 MA02 4C055 AA01 BA02 BA58 BB10 CA01 DA01 4C069 AC05 AC07 BB08 BB52 BD06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA68 ZA75 ZA81 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Iを有するベンゾイルグアニジン誘導体、又は個
    々の互変異性体又は鏡像異性体又はその混合物、又は遊離塩基又は薬理的に許容
    しうる酸との対応する酸付加塩。 【化１】 (式中、R1はC1 - 8アルキル、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルキル基、シクロアルキル基、分枝鎖又は
    直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基
    、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換されたヘテロアリール、 無置換か又は分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルキル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキシ
    基、NH2基、第一又は第二アミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ
    基又はハロゲン、又は窒素、酸素及びイオウより選ばれた、同じか又は相互に異
    なる、1〜5個のヘテロ原子を含んでもよい5又は6員ヘテロアリール基でモノ又は
    ポリ置換されたアリール、 無置換か又はアリール及び/又はアルキル部分構造が分枝鎖又は直鎖C1 - 4アル
    キル基、分枝鎖又は直鎖C1 - 4アルコキシ基、NH2基、第一又は第二アミノ基、ト
    リフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はハロゲンでモノ又はポリ置換され
    たアルキルアリール である。）
  2. 【請求項２】 R1が無置換フェニル環又はフッ素、メチル基、トリフルオロ
    メチル基、メトキシ基又はピロリル基で置換されたフェニル環、又は 【化２】 であってもよいことを特徴とする、請求項1記載の一般式Iの化合物。
  3. 【請求項３】 4-(4-(2-ピロリルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-トリフル
    オロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート。 【化３】
  4. 【請求項４】 4-(4-(4-フルオロフェニルカルボニル)-1-ピペラジニル)-3-
    トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンメタンスルホネート。 【化４】
  5. 【請求項５】 下記一般式I 【化５】 を有する化合物の調製方法であって、 下記式II 【化６】 を有する4-(1-ピペラジニル-3-トリフルオロメチル安息香酸エステルを下記一般
    式 R1C(O)Q (III) (式中、Qはピペラジン窒素で置換されていてもよい脱離基である。) を有する化合物と、任意により補助剤、好ましくはカルボニルジイミダゾールの
    存在下に反応させ、得られた下記一般式IV 【化７】 を有する安息香酸誘導体を適切な溶媒、好ましくは無水溶媒、好ましくはジメチ
    ルホルムアミドに懸濁し、適切な無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中
    の塩基、好ましくは水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液とグアニジン塩、好まし
    くはグアニジン塩酸塩との混合液と混合し、その反応生成物を単離し、任意によ
    り、薬理的に許容しうる酸で所望のその酸付加塩を形成することを特徴とする、
    前記方法。
  6. 【請求項６】 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその酸付加塩
    を慣用の賦形剤又は担体と共に含むことを特徴とする医薬製剤。
  7. 【請求項７】 医薬組成物としての請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合
    物の使用。
  8. 【請求項８】 Na+/H+ 交換に対して阻害作用を有する医薬組成物としての
    請求項7記載の化合物の使用後の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 虚血の治療用薬剤を調製するための一般式Iの化合物、又は
    その酸付加塩の使用。
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