CN1166654C - 具有有利性质的苄酰基胍衍生物,其制法及其在制造药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关通式I的新颖苯甲酰基胍衍生物，其制备方法以及其在制造药物组合物中的用途。

Description

具有有利性质的苄酰基胍衍生物，其制法及其 在制造药物中的用途
技术领域
本发明涉及新的苄酰基胍衍生物，其制法及其在制造药物中的用途。
背景技术
虽然在现有技术文件，例如WO 97/26253和US 6,114,335中描述过苄酰基胍衍生物，但是在所述文件中并没有公开有关本文所述的化合物、其制备方法及用途。
发明内容
本发明是有关新颖通式I苯甲酰基胍衍生物，其制备方法及其在制造药物组合中的用途
其中R1是C1-8-烷基，
杂芳基，未经取代的或经下列取代基所单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，环烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或卤素，
芳基，未经取代的或经下列取代基所单取代或多取代者：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，羟基，氰基或硝基或卤素或可含一，二，三，四或五个彼此相同或不同的选自氮，氧和硫中的杂原子的五员或六员杂芳基，
烷芳基，未取代的或在芳基和/或烷基部分的结构中经下列取代基所单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，NH2基或伯氨基或仲氨基，三氟甲基，氰基或硝基或卤素。
或其单独的互变体或对映体或其混合物，以及其游离碱形式或其与生理上可接受的酸的相应的酸加成盐。
具体实施方式
为本发明目的而言的优选化合物是通式I化合物中R1是未经取代的苯基环或经下列基所取代的苯基环、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或吡咯基，
或
下列化合物是特别优选的：
4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸盐及
4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸盐
Figure C9981114300063
C1-4-烷基或C1-8-烷基通常是有1至4或8个碳原子的支链或直链烃基，必要时经一或多个彼此相同或不同的卤素原子取代，优选为氟原子所取代。
作为实例有下面的烃基：
甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(异丙基)，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。除非另外述明，优选的烃基为有1至4个碳原子的低碳烷基例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
烷氧基通常是通过氧原子键结的直链或支链烷基。优选的为有1至4个碳原子的低碳烷基。特别优选的为甲氧基。
芳基通常是有6至10个碳原子的芳族基-也包括在组合物中，其中芳基可经一个或多个下列基团所取代：低碳烷基，三氟甲基，氰基，烷氧基，硝基、氨基和/或1或多个相同或不同的卤素原子；优选的芳基为必要时经取代的苯基，其中作为优选的取代基为卤素，例如氟，氯或溴，氰基和羟基；对本发明目的而言，氟为优选的卤素。芳基取代基-优选为苯基-可再被五员或六员杂芳基取代，其可含有一，二，三，四或五个选自氮，氧和硫中的杂原子，且这些取代基可相同或不同。
芳烷基通常是通过亚烷基链键结的有7至14个碳原子的芳基，该芳族基可经一或多个下列基团所取代：低碳烷基，烷氧基，硝基，氨基和/或一个或多个卤素原子，这些取代基可相同或不同。优选的是在脂族部分中有1至6个碳原子及在芳族部分中有6个碳原子的芳烷基。
除非另有说明，作为优选的芳烷基为苄基，苯乙基和苯丙基。
除非另有说明，卤素是氟，氯，溴和碘，优选为氟，氯或溴。
除非另有说明，氨基是NH2官能基，其必要时可经一或二个相同或不同的C1-8-烷基，芳基或芳烷基所取代。
因此，烷氨基的实例有甲氨基，乙氨基，丙氨基，1-亚甲基-乙氨基，丁氨基，1-甲基丙氨基，2-甲基丙氨基或1，1-二甲基乙氨基。
相应地，二烷氨基，例如，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二-(1-甲基乙基)氨基，二-(1-甲基丙基)氨基，二-2-甲基丙氨基，乙基甲基氨基，甲基丙基氨基。
环烷基通常是有5至9个碳原子的饱和或不饱和的环状烃基，必要时，经一个卤素原子或多个彼此相同或不同的卤素原子-优选为氟-所取代。优选的为有3至6个碳原子的环状烃基。其实例有环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，环庚二烯基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基和环壬炔基。
上述定义范围的杂芳基通常是含有氧，硫和/或氮作为杂原子的五员或六员环且其上可稠合另一芳环。优选为含有一个氧，一个硫和/或最多达二个氮原子且必要时经苯并缩合的五员和六员芳族环。
作为具体的杂环系统的实例有：吖啶基，吖啶酮基，烷基吡啶基，蒽醌基，抗坏血酰基，氮杂薁基，氮杂苯并蒽基，氮杂苯并蒽烯基，氮杂基，氮杂环吖嗪基、氮杂吲哚基，氮杂并四苯基，氮杂萘基，氮杂异戊烯基，氮杂三亚苯基，氮杂基，连氮基吲哚基，连氮基吡咯基，苯并吖啶基，苯并氮杂基，苯并呋喃基，苯并二氮杂萘基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基，苯并喹啉基，苯并喹嗪基，苯并噻基(Benzothiepinyl)，苯并苯硫基，苄基异喹啉基，联吡啶基，丁酰内酯基，己内酰氨基，咔唑基，咔啉基，儿茶酰基，色烯并吡喃酮基，色酮并吡喃基，香豆素基，香豆酮基，十氢喹啉基，十氢喹喏酮基，二氮杂蒽基，二氮杂菲基，二苯并氮杂基，二苯并呋喃基，二苯并苯硫基，二亚色基(Dichromglenyl)，二氢呋喃基，二氢异香豆素基，二氢异喹啉基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡啶酮基，二氢吡喃酮基，二氢噻吡喃基，diprylenyl，dioxanthylenyl，庚内酰氨基，黄素基，黄酮基，萤烷基，萤光素基，呋喃二酮基，呋喃并色满基，呋喃酮基，呋喃并喹啉基，呋喃基，呋喃并吡喃基，呋喃并吡喃酮基，杂薁基，六氢吡嗪并异喹啉基，氢呋喃基，氢呋喃酮基，氢吲哚基，氢吡喃基，氢吡啶基，氢吡咯基，氢喹啉基，氢硫色烯基，氢苯硫基，中氮茚啶基(Indolizidingl)，中氮茚基，吲哚酮基，靛红基，靛红原基，异苯并呋喃二酮基，异苯并呋喃基，异色满基，异黄酮基，异吲哚啉基，异吲哚并苯并氮杂基，异吲哚基，异喹啉基，异奎宁环基，乳酰氨基，内酯基，马来酰亚氨基，一氮杂苯并萘次甲基，萘基，萘咪唑并吡啶二酮基，萘中氮茚二酮基，萘并二氢吡喃基，萘并呋喃基，二氮杂萘基，噁基(Oxepinyl)，羟吲哚基，氧杂环戊烯基(Oxolenyl)，全氢唑并吡啶基，全氢吲哚基，菲醌基，2-苯并[C]呋喃酮异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基，酞酮基(phthalonyl)，哌啶基，哌啶酮基，脯氨酰基，哌嗪(Parazinyl)基，吡喃嗪基，吡喃唑基，吡喃并吡喃二酮基，吡喃并吡啶基，吡喃并喹啉基，吡喃并吡嗪基，吡喃基，吡唑并吡啶基，吡啶亚硫酰基，吡啶并萘基，吡啶并吡啶基，吡啶基，吡啶并可啉基(pyridocolinyl)，吡啶并吲哚基，吡啶并吡啶基，吡啶并嘧啶基，吡啶并吡咯基，吡啶并喹啉基，吡喃酮基，中氮茚基，吡咯啶基，吡咯烷士定(pyrrolizidinyl)，吡咯嗪基，吡咯并二嗪基，吡咯酮基，吡咯并嘧啶基，吡咯并喹喏酮基，吡咯基，喹吖啶酮基，喹啉基，喹嗪烷基(quinolizidinyl)，喹嗪基，喹喏酮基，奎宁环基，若丹明基，螺香豆素基，丁二酰亚氨基，环砜丁烷基(Sulpholanyl)，环砜丁烯基(Sulpholenyl)，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吡喃基，四氢苯硫基，四氢噻吡喃酮基，四氢噻吡喃基，季酮基，噻苯基，噻色满基，噻萘烷基，噻萘基，噻吡喃基，噻吡喃酮基，噻唑并吡啶基，噻吩并吡啶基，噻吩并吡咯基，噻吩并苯硫基，硫杂(Thiepinyl)基，硫色烯基，硫香豆素基，硫吡喃基，三氮杂蒽基，三嗪并吲哚基，三唑并吡啶基，托烷基，呫吨基，黄原酰基，呫吨氢醇基(xathydrolyl)，腺嘌呤基，阿脲基，略嗪基，邻氨基苯甲酰基，氮杂苯并蒽基，氮杂萘次甲基，氮杂并四苯基，氮杂酚噁嗪基，氮杂嘌呤基，吖嗪基，吡咯并吖嗪基，吡咯基(azolyl)，巴比妥酸，苯并吖嗪基，苯并咪唑硫羰酰基，苯并咪唑酮基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并噌啉基，苯并二吖辛因基(benzodiazocinyl)，苯并二氧戊环基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并哒嗪基，苯并噻氮杂基，苯并噻嗪基，苯并噻唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑啉酮基，苯并噁唑基，噌啉基，缩酚酸啶基，二氮杂菲基，二氮杂基，二吖嗪基，二苯并氧氮杂基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并噻嗪基，二氢噁唑基，二氢哒嗪基，二氢嘧啶基，二氢噻嗪基，二噁烷基，二氧杂环己烯基，二氧杂基，二氧杂环己酮基(dioxinonyl)，二氧戊环基，二氧戊环酮基，二氧杂哌嗪基，二嘧啶并吡嗪基，二硫戊环基，二硫戊环烯基，二硫杂戊二烯基，黄素基，呋喃并嘧啶基，胍基乙酸内酰氨基，岛嘌呤基，六氢哌嗪并异喹啉基，六氢哒嗪基，乙内酰脲基，氢咪唑基，氢吡嗪基(parazinyl)，氢吡唑基，氢哒嗪基，氢嘧啶基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并喹唑啉基，咪唑井噻唑基，吲唑苯并吡唑基，吲噁嗪(Indoxazenyl)基，肌苷基，异咯嗪基，异噻唑基，异噁唑啶基，异噁唑啉酮基，异噁唑啉基，异噁唑酮基，异噁唑基，2，4-二氧四氢喋啶基，甲基胸腺碱酰基，甲基尿嘧啶、吗啉基，萘咪唑基，乳清酰基，氧硫杂环己烷基，氧硫杂环戊烷基，噁嗪酮基，噁唑啶酮基，噁唑啶基，噁唑酮基，噁唑啉酮基，噁唑啉基噁唑酮基，噁唑并嘧啶基，噁唑基，全氢噌啉基，全氢吡咯嗪基，全氢吡咯噻嗪基，全氢噻嗪酮基，啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，吩噁嗪酮基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪二酮基，哌嗪基二酮基，多喹喔啉基，喋啶基，喋呤基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑烷酮基，吡唑啉酮基，吡唑啉基，吡唑并苯并二氮杂基，吡唑酮基，吡唑并嘧啶基，吡唑三嗪基，吡唑基，哒嗪基，哒嗪酮基，吡啶并吡嗪基，吡啶并嘧啶基，嘧啶亚硫酰基，嘧啶基，嘧啶酮基，嘧啶并氮杂基，嘧啶并蝶啶基，吡咯并苯并二氮杂基，吡咯并二嗪基，吡咯并嘧啶基，喹唑烷基，喹唑啉酮基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘1，8-磺酸内酰氨基，萘1，8-磺内酰亚胺基(sultinyl)，萘1，8-磺酸内酯基，四氢噁唑基，四氢吡嗪基，四氢哒嗪基，四氢喹喔啉基，四氢噻唑基，硫氮杂基，噻嗪基，噻唑啶酮基，噻唑烷基，噻唑啉酮基，噻唑啉基，噻唑并苯并咪唑基，噻唑基，噻吩嘧啶基，噻唑烷酮基，胸腺嘧啶基，三唑并嘧啶基，尿嘧啶基，黄嘌呤基，木糖醇基，氮杂苯并萘基，苯并N-氧化噁二唑基(benzofuroxanyl)，苯并噻二嗪基，苯并三氮杂酮基，苯并三唑基，苯并噁二嗪基，二噁二嗪基，二噻哒唑基(Dithiadazole)，二噻唑基，呋咱基，N-氧化噁二唑基(furoxaryl)，氢三唑基，羟三嗪基，噁二嗪基，噁二唑基，噁噻嗪酮基，噁三唑基，五嗪基，五唑基，五嗪基，多噁二唑基，悉尼酮基(sydonyl)，四噁烷基(Tetraoxanyl)，四氮杂基，四嗪基，四唑基，噻二嗪基，噻二唑啉基，噻二唑基，噻二噁嗪基，噻三嗪基，噻三唑基，噻三唑基，三氮杂基，三嗪并吲哚基，三嗪基，三唑啉二酮基，三唑啉基，三唑基，三噁烷基，三吩二噁嗪基，三吩二噻嗪基，三噻二氮杂基，三噻烷基或三氧戊环基。
此类化合物可从德国公开文本196 01303.8中获知。
由于其作为细胞Na+/H+交换抑制剂有效的结果，这些化合物可用为药物组合物的活性成分或可用作制备这种活性成分的中间产物。本发明化合物可以有效地对抗例如，因血氧过少(hypoxia)的心律不齐。它们也可用于与心肌缺血相关的疾病(例如，心，脑，胃肠-肠系膜血栓(mensenterial Throbose)/栓塞，肺，肾的缺血，肝缺血，骨骼肌缺血)。相应的疾病包括例如冠状心脏病，心肌梗塞，心绞痛，稳定型心绞痛，心室心律不齐，心室下心律不齐，心功能不足-以及有助于旁通手术，有助于开心手术，有助于需要中断心脏供血的手术及有助于心脏移植-肺循环中的栓塞，急性或慢性的肾机能衰竭，慢性肾机能不全，脑梗塞，在溶解血管闭塞后脑部位血流恢复时所引起的再注输伤害脑中的急性或慢性的血症。这里，也可以将所述化合物和血栓溶解剂例如t-PA，链激酶和尿激酶结合使用。
于缺血性心脏(如在心绞痛发作或心肌梗塞后)的再注输中，可能会对在受害区内的心肌细胞发生不可逆性的伤害。本发明化合物对这些情况具有心脏保护活性。
阻止移植伤害也必须包括在缺血症范围内(如在移植前，中和后以及供移植所用器官的贮存中，保护移植物例如肝，肾，心或肺)，可能发生与移植相关的情况中。该化合物也是一种对心和周围血管进行血管成形术中提供保护作用的药物。
在主要的高血压和糖尿病性肾病中，细胞钠-质子-交换会增加。所以本发明化合物适用于作为这种交换的抑制剂以防止这些疾病。
本发明化合物的其它特征为对细胞增生具有强力抑制作用。因此，这些化合物作为有用的药物以治疗细胞增生起主要或次要作用的疾病且可用为对抗下列疾病的药物：癌症，良性肿瘤或例如前列腺肥大症，动脉粥样硬化症，器官肥大和增殖，纤维变性病及糖尿病后期并发症。
再者，这种类型化合物对血清脂蛋白的血液水平具有有利效应是众所周知的。
令人讶异地发现，通式I化合物比现有技术已知的苯甲酰基胍衍生物具有意外的有利，且也适合于口服。
通式I活性物质也可用作水性注射溶液(如，供静脉内，肌肉内或皮下给药使用)，片剂，栓剂，软膏，透皮施用膏，经肺吸入的气雾剂或作为经鼻喷雾剂。
在片剂或栓剂中活性物质的含量是在5至200毫克，优选10至50毫克之间。用于吸入时，个别剂量为0.05至20毫克之间，优选在0.2至5毫克之间。供非经胃肠注射的，单一剂量为0.1至50毫克，优选为0.5至20毫克之间。需要时上述剂量可一天使用数次。
下面为含有该活性物质的医药制剂的实施例：
片剂：
通式I活性物质                            20.0毫克
硬脂酸镁                                 1.0毫克
玉米淀粉                                 62.0毫克
乳糖                                     83.0毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                         1.6毫克
注射用溶液
通式I活性物质                            0.3克
氯化钠                                   0.9克
注射用水                                 加到100毫升
该溶液可用标准方法予以灭菌。
供经鼻给药或吸入用药的水溶液
通式I活性物质                            0.3克
氯化钠                                0.9克
氯化苄烷铵                            0.01毫克
纯化水                                加到100毫升
上述溶液适合用于喷雾经鼻给药或在可产生优选为2至6微米粒径的气雾剂的装置配合使用时，适于给药到肺内。
吸入用胶囊剂
将通式I化合物以微粉化形式(粒度基本上在2至6微米之间)，视需要，加入微粉化的载体物质例如乳糖后，填充在硬质明胶胶囊内。使用供粉末吸入用的常用装置来吸入。于每一胶囊内充入，例如0.2至20毫克的通式I活性物质及0至40毫克的乳糖。
吸入用气雾剂
通式I活性物质                         1份
大豆卵磷脂                            0.2份
推动气体混合物                        加到100份
该制剂优选充填入有计量阀的气雾剂容器内，每一次喷雾输送0.5毫克的剂量。对于所给范围的其它剂量，使用含有更大或更小比例的活性物质的制剂。
软膏(组成：克/100克软膏)
通式I活性物质                         2克
发烟盐酸                              0.011克
焦亚硫酸钠                            0.05克
等份的鲸蜡醇和硬脂醇的混合物          20克
白凡士林                              5克
人造香柠檬油                          0.075克
蒸馏水                                加到100
将诸成分以一般方式加工成软膏。
制造本发明化合物的方法通常可从现有技术获知；例如，本发明化合物可依下面的方法得到，例如：
通过通式II的4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲酸酯与通式III化合物反应
Figure C9981114300131
                R1C(O)Q    (III)其中Q为可经哌嗪-氮所取代的脱离基；视情况在有助剂，优选羰基二咪唑存在下进行反应，得到通式IV苯甲酸衍生物
Figure C9981114300132
将其悬浮在适当的，优选无水的溶剂中，优先为二甲基甲酰胺中，并与碱-优选氢化钠，在适当的无水溶剂-优选为二甲基甲酰胺，内的溶液或悬浮液，及胍盐-较优选胍盐酸盐，的混合物相混合，并分离反应产物。
本发明用下面的实施例予以阐明：
实施例：
4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将35.4克(170毫摩尔)4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸在250毫升甲醇的溶液用冰冷却在25分内冷却到5℃下与68毫升SOCl2混合。于全部都加入后，将反应混合物再回流加热3小时。将反应溶液冷却到室温后进行真空蒸发。将油状残留物溶在200毫升乙醚中并用水，饱和NaHCO3溶液并再用水萃洗。将合并的有机相以硫酸镁脱水后，真空蒸干。
产率：29.0克(77％)
4-(4-苄基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将7克(31.5毫摩尔)4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶于60毫升无水二甲亚砜(DMSO)中并混合5.55克(31.5毫摩尔)N-苄基哌嗪和4.35克(31.5毫摩尔)碳酸钾。在90℃下搅拌混合物12小时。冷却后，将反应混合物倒入200毫升水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水与饱和氯化钠溶液萃洗后，以硫酸镁脱水再真空蒸干。残留物在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷混合物而色谱法分离。
产率：3.93克(33％)
4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将20.2克(53.3毫摩尔)4-(4-苄基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶在200毫升甲醇中并混合2克Pd/C在70℃，5巴氢气压下氢化1.4小时。将该溶液在醋酸纤维素(Cellit)抽气过滤后真空蒸干。
产率：14.85克(97％)
将4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯与苯甲酸偶合的通用方法：
将5毫摩尔对应的羧酸溶在30毫升无水四氢呋喃(THF)中并在0℃的保护气体下与810毫克(5毫摩尔)的羰基二咪唑混合，在室温(约25℃)下搅拌2小时。然后加入1.44克(5毫摩尔)4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯并再搅拌混合物约12小时。将溶液真空蒸干并溶于乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液和水萃洗后，将有机相以MgSO4脱水及真空蒸发。于适当溶液中结晶或在硅胶上用适当洗提剂色谱分离后，得到下列化合物。
1. 4-(4-(3-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：81％
2. 4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
甲醇中结晶
产率：75％
熔点：149℃
3. 4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：77％
4. 4-(4-(2-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：79％
5. 4-(4-(3-三氟甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：83％
6. 4-(4-苯羰基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：87％
7. 4-(4-(2-呋喃羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：75％
8. 4-(4-(3-甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：79％
9. 4-(4-(4-(1-吡咯基)苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：87％
10. 4-(4-(2-吡啶羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
柱色谱法：乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)
产率：73％
用对应的碳酸甲酯制备酰基胍的通用方法：
将5.09克(127.2毫摩尔)60％NaH/白油用乙醚洗二次且倾析出。加入200毫升无水DMF且于保护气体下搅拌时以少量分批地加入12.15克(127.2毫摩尔)胍盐酸盐。于搅拌一小时后，加入21.2毫摩尔对应的甲酯并于约120℃温度下再搅拌该溶液2小时。之后将反应混合物冷却至周温，过滤且将滤液真空蒸干。在硅胶上用适当洗提剂色谱分离且用乙醚化盐酸溶液或其它药物学可接受的酸转化成对应的盐之后，得到下列化合物，(其中，在下列结构式中氢原子如果是结合在碳原子或氮原子上，并且对理解本发明不是必需的，则出于清楚予以删去)：
实施例1
4-(4-(3-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐
Figure C9981114300151
由4-(4-(3-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：71％
熔点：＞200℃
MS：(M+H)+＝450(自由碱)
实施例2
4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-甲磺酸盐
由4-(4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：66％
熔点：246℃
MS：(M+H)+＝409(自由碱)
实施例3
4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-甲磺酸盐
由4-(4-(4-氟苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：40％
熔点：140℃
MS：(M+H)+＝438(自由碱)
实施例4
4-(4-(2-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐
Figure C9981114300171
由4-(4-(2-甲氧基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：71％
熔点：219℃(分解)
MS：(M+H)+＝450(自由碱)
实施例5
4-(4-(3-三氟甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐
由4-(4-(3-三氟甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：25％
熔点：140℃(分解)
MS：(M+H)+＝488(自由碱)
实施例6
4-(4-苯羰基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐
Figure C9981114300173
由4-(4-苯羰基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：64％
熔点：214℃
MS：(M+H)+＝420(自由碱)
实施例7
4-(4-(2-呋喃基羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-甲磺酸盐
Figure C9981114300181
由4-(4-(2-呋喃羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
用乙醚结晶
产率：19％
熔点：190℃(分解)
MS：(M+H)+＝410(自由碱)
实施例8
4-(4-(3-甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-甲磺酸盐
由4-(4-(3-甲基苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
用甲醇/乙酸乙酯结晶
产率：76％
熔点：199℃
MS：(M+H)+＝434(自由碱)
实施例9
4-(4-(4-(1-吡咯基)苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-二甲磺酸酯
Figure C9981114300191
由4-(4-(4-(1-吡咯基)苯羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
用甲醇结晶
产率：48％
熔点：150℃(分解)
MS：(M+H)+＝485(自由碱)
实施例10
4-(4-(2-吡啶羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-二甲磺酸酯
Figure C9981114300192
由4-(4-(4-(2-吡啶羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯制备
柱色谱法：乙酸乙酯/甲醇(5∶1)
产率：34％
熔点：115℃(分解)
MS：(M+H)+＝421(自由碱)
药物学数据
人类肠癌细胞(HT-29)中Na+/H+交换的抑制：
将HT-29细胞置于生长培养基中于37℃，5％CO2下培育。3-5天后，去除生长培养基，将细胞洗清并在37℃，在没有CO2下载以7.5μMBCECF-AM(pH-敏感性萤光染料)。30分钟后，洗涤细胞并用下述培养基予以酸化：70mM氯化胆碱，20mM NH4Cl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖和15mM HEPES，pH7.5。
在37℃无CO2下培育6分钟后，将细胞洗清，并用洗涤培养基予以温育5分钟：120mM氯化胆碱，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖和15mM MOPS，pH7.0。
脱除洗涤培养基并加入有或没有试验化合物的对照培养基：120mMNaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，15mMMOPS，pH7.0。
将细胞置于37℃无CO2下温育4分钟后用萤光测定法测量(CytoFluor2350)。染料BCECF的萤光是在485nm(pH敏感)和440nm(非-pH敏感)的激发波长及在530发射波长下测量。细胞质pH由485和440nm两处的荧光值比例计算的。该萤光值比例是通过用尼日利亚菌素平衡外pH与内pH后测量萤光信号而进行校准。
实施例 IC50/10-6摩尔1-1
1 0.076
3 0.038
4 0.084
5 0.023
7 0.084
8 0.061
10 0.079
本发明化合物也令人惊异地在口服后有非常好的生物利用率及长的寿命-使其非常适合口服使用的性质。
药物动力学数据：
为进行试验，使用重约200克的雄鼠(未禁食)。以静脉内和口服将诸物质溶于经酸化的水溶液(pH3)内。个别的大丸剂注射(0.5毫克/公斤，静脉内，2.5毫克/公斤，口服)是通过尾静脉注射(0.2毫升/200克)或通过导管给到胃内(1毫升/200克)。所使用的溶液都经分析以确定所给剂量。根据下列计划用肝素化的玻璃毛细管在短暂氟烷麻醉后从眶后静脉丛采取0.5毫升液份的血液：
-于静脉内给药后：5分，15分，30分，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时；
-口服后：15分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，24小时，32小时。
将样品离心并将血浆贮存在-20℃直到要分析为止。样品制备是用内标准按液-液萃取法进行。血浆萃取物用反相HPLC连接电雾化-串级质谱仪进行分析。
药物动力学数据由对应的血浆浓度通过TopFit程序(Heinzel，G.，Wiloszczak，R.，Thomann，P.TopFit 2.0-Pharmacokinetic and pharmacodynamicdata analysis，system for the PC，Gustav Fischer Verlag.Stuttgart，Jena，NewYork，1993)以无间格分析(compartment-free analysis)进行测定。
实施例 F t1/2(i.v.) t1/2(p.o.)
2 63 1.3 5.0
3 71 3.1 5.4
5 58 5.4 7.5
将德国专利申请Nr 19843489公开，本发明所要求的优先权，全部列入本文。

Claims (14)

1.通式I的苯甲酰基胍衍生物，或其互变体或其混合物或其游离碱或其与药理上可接受的酸的相应的酸加成盐，
Figure C998111430002C1
其中
R1是
C1-8-烷基，
具有6至10个碳原子的芳族基，其为未经取代的或经下列取代基单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，三氟甲基，卤素，吡咯基，
含有氧、硫和/或氮作为杂原子的五员或六员环的杂芳基，其为未经取代的或经下列取代基单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，三氟甲基或卤素。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其特征在于
R1是未经取代的苯基环或经下列基团取代的苯基环：氟原子，甲基，三氟甲基，甲氧基或吡咯基，或者R1是下列中的一个：
3.根据权利要求1的通式I化合物，其中化合物是4-(4-(2-吡咯基羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸盐或其互变异构体：
Figure C998111430002C3
4.根据权利要求1的通式I化合物，其中化合物是4-(4-(4-氟代苯基羰基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基-苯甲酰基胍甲磺酸盐或其互变异构体：
5.制备通式I化合物的方法，
Figure C998111430003C2
R1是
C1-8-烷基，
具有6至10个碳原子的芳族基，为未经取代的或经下列取代基单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，三氟甲基，卤素，吡咯基，
含有氧、硫和/或氮作为杂原子的五员或六员环的杂芳基，为未经取代的或经下列取代基单取代或多取代的：支链或直链C1-4-烷基，支链或直链C1-4-烷氧基，三氟甲基或卤素，
其特征在于，用通式II的4-(1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲酸酯
与通式III化合物反应，
R1C(O)Q    (III)
其中Q为离去基，非必要地在有助剂的存在下进行，反应得到的通式
IV的苯甲酸衍生物，
Figure C998111430004C1
悬浮在适宜的溶剂中，并与胍盐和碱的溶液或悬浮液的混合物混合，分离反应产物，非必要地与药理上可接受的酸形成所需的酸加成盐。
6.根据权利要求5的方法，其中所述助剂为羰基二咪唑。
7.根据权利要求5的方法，其中所述碱为氢化钠。
8.根据权利要求7的方法，其中所述氢化钠在无水溶剂中。
9.根据权利要求8的方法，其中所述无水溶剂为二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求5的方法，其中所述碱在无水溶剂中。
11.根据权利要求10的方法，其中所述无水溶剂为二甲基甲酰胺。
12.根据权利要求5的方法，其中所述胍盐为胍盐酸盐。
13.一种药物制剂，其特征在于，它含有权利要求1-4中任一项所述的化合物或其酸加成盐以及常用的赋形剂或载体。
14.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备对Na+/H+交换具有抑制作用的药物组合物中的用途。
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