CN103038223A - 作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明所公开的是脱氮杂去铁硫锌聚醚(DADFT-PE)类似物的新型化合物，以及包含它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂用于治疗疾病的应用。还提供在人和动物受试者体内螯合铁和其它金属的方法，以便用于治疗金属过载和毒性。

Description

作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛类似物
本申请要求2010年5月4日提交的美国临时申请号61/331,138的优先权，所述公开以引用的方式并入本文，其引用程度如同整体内容被记载在本文中一样。
本文公开脱氮杂去铁硫辛(DADFT)和脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物，以及包含这些物质的药物组合物和其作为用于治疗疾病的金属螯合剂的应用。还提供用于治疗金属过载和毒性的在人类或动物受试者中螯合铁和其它金属的方法。
金属离子对于生物系统的正常运作是关键的。仅举几个例子，例如Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ca2+和Co3+的离子可存在于超过三分之一的已知酶和其它功能性蛋白质的活性部位中，这些酶和蛋白质例如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450s、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶，例如维生素B12。在这些部位中，这些金属用来促进氧化和还原反应，稳定或屏蔽电荷分布，并且使底物定向至反应。
然而，身体吸收和排泄金属的能力有限，和过量可导致毒性。作为一个实例，过量铁由于在例如重型β地中海贫血的病状中必需长期输注红细胞，或膳食铁吸收增加(例如由例如HFE的基因突变造成的遗传性血色沉着症)而产生，这些过量铁可通过由铁产生反应性氧物种例如H2O2而具有毒性。在存在Fe2+的情况下，H2O2被还原成羟基(HO)，一种非常具有反应性的物种，此过程被称为芬顿(Fenton)反应。羟基非常迅速地与各种细胞成分反应并且可起始自由基和自由基介导的链过程，从而损伤DNA和膜，并且产生致癌物。临床结果是在没有有效治疗的情况下，全身铁随着在肝脏、心脏、胰脏和其它地方沉积而逐步增加。铁积聚也可产生(i)肝脏疾病，这些疾病可发展为肝硬化，(ii)糖尿病，它与铁诱导的胰脏β细胞分泌减少和肝胰岛素抵抗增加相关，以及(iii)心脏病，它在重型β地中海贫血和与输血铁过载相关的其它贫血症中仍然是主要死因。
作为另一个实例，相对过量铁与增加的心脏病风险相关。在血清铁蛋白水平与炎症生物标记物例如C-反应蛋白和白介素-1之间存在强烈的相互关系，并且死亡率构成患有外周动脉疾病的患者的子集；静脉切开术和铁螯合已经用于减轻这种风险。用铁螯合剂治疗将减少铁蓄积，减少血清铁蛋白并且潜在地减少心脏病和中风的发病率。
作为另一个实例，几乎没有内源性功能的离子可到达体内并且产生损伤。例如Hg2+的重金属离子可取代金属蛋白中的例如Zn2+的离子并且使其变得无活性，产生严重急性或慢性中毒，从而可导致患者死亡或该患者的儿童的出生缺陷。甚至更重要的是，镧系元素和锕系元素的放射性同位素可对于通过嘴、空气或皮肤接触而与其暴露的个体中造成严重疾病。这种暴露可不仅由原子弹或主要由核废物组成的“脏炸弹”的爆炸而产生，而且由核能设施的破坏而产生。
用于在活生物体中螯合和排出金属离子的药剂以前已经公开并且处于临床使用中。各种配体已被证明种结合例如Fe3+、Pu4+、Th4+、Am4+、Eu3+和U4+。传统的标准疗法包括使用一些药剂，例如去铁胺(DFO，N'-[5-(乙酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨基甲酰)丙酰基氨基]戊基]-N-羟基-丁烷二酰胺)，它是一种非常有效的金属螯合剂。遗憾的是，DFO不是口服生物可用的，因此必须肠胃外IV、IP或SC给予，并且一旦处于血液中，具有很短的半衰期。二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)被批准用于治疗镧系元素和锕系元素中毒，但是也不能口服给予，理想地应在污染之后很迅速地给予，并且产生许多副作用。出于这些原因，经常需要连续输注这些药剂，并且尤其在慢性病症的情况上，患者依从性可造成问题。全面回顾可公开获得的技术表明虽然有效螯合剂已经可利用达几十年，但是口服生物利用性在历史上一直是连续下一代药剂的合乎需要的特点。
最近，口服活性药剂变得可用于治疗金属过载。去铁酮(3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4(1H)-酮)已经在欧洲和一些其它国家作为在β地中海贫血和其它病症情形中治疗输血铁过载的口服药剂来使用，但是该药物未被批准在美国和加拿大使用，并且包括粒细胞缺乏症的所报告的副作用在许多情况下已使其降级为二线疗法。地拉罗司(Deferasirox；Exjade，[4-[(3Z,5E)-3,5-双(6-氧代-1-环己-2,4-二烯亚基)-1,2,4-三唑烷-1-基]苯甲酸，Novartis)目前是在美国被批准用于螯合疗法的唯一的口服剂。即使如此，食品和药物管理局已经报告导致肾衰竭和血球减少的肾毒性是地拉罗司口服悬浮片剂的副作用。此外，这些药剂都不是如DFO那样有效的螯合剂。明显地，在本领域中仍然需要具有降低毒性的长效、口服活性金属螯合剂，以便治疗输血或过量肠吸收所继发的铁过载和其它金属过载病症。
去铁硫辛的类似物或[(S)-4,5-二氢-2-(3-羟基-2-吡啶1)4甲基-4噻唑]羧酸(DFT)已被证明与Fe3+和Th4+形成2:1六配位复合物。这些配体，在皮下(SC)或口服(PO)施用给啮齿动物、犬和灵长类时，已被证明可很有效地清除铁，并且在SC、PO或腹膜内给予时将铀从啮齿动物体内排出，其中在肾脏中具有特别深刻的效果。虽然DFT本身的开发已经由于肾毒性而中断，但是这些配体中的一个(S)-2-(2,4-二羟苯基1)4,5二氢-4-甲基-4-噻唑羧酸，或(S)-4’-(HO)-DADFT，已被证明是具有可口服的额外益处的有效螯合剂，并且截至现在被认为处于临床试验中。最近的一篇文章公开在3’、4’和5’位置被聚醚基团取代的DADFT类似物的设计和测试(Bergeron RJ等,J Med Chem.2007年7月12日;50(14):3302-13)。聚醚类似物与其在啮齿动物中相应亲本配体相比具有一律较高的铁清除效率(ICEs)，并且在血清白蛋白结合研究中，3’-DADFT-PE类似物(S)-4,5-二氢-2-[2-羟基-3-(3,6,9-三氧杂癸氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑羧酸在啮齿动物和非人灵长类中显示最有希望的ICE。
虽然DADFT聚醚作为一类化合物在对于改进的金属螯合剂的研究中似乎是有希望的，但是在适用于人类的化合物的表征、开发和选择方面仍有很多工作要完成。在设计类似物方面，改进的余地仍然是明显的，这些类似物具有生物利用率与其它药代动力学参数、溶解性、ICE或其它金属清除效能、有利的代谢和毒理学，以及用于提供易于由患者及同样由临床医生使用的安全和有效化合物的其它属性的最佳平衡。另外，许多因素仍然影响化合物总体上作为药剂的适合性。举例来说，为了理想地适合于输送至患者，化合物应容易地由患者身体经由选择的施用途径来摄取，应可溶解并且可为目标区室或器官来生物利用，并且应在合适的时段内从体内清除。
本文公开新型DADFT和DADFT-PE类似物和其衍生物。还公开包含这些化合物的药物制剂，以及用于治疗与人类或动物体内金属急性或慢性过量所导致的毒性相关的疾病和病状的方法。
在某些实施方案中，化合物具有结构式I：
Figure BDA00002576041000041
其中：
A是五元或六元杂环；
B选自苯基、萘基和喹啉基；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉和任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5和[(CH2)n-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8之间的整数；
x是0至8之间的整数；
y是1至8之间的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基和酰基；
R6选自氢、烷基和烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基和芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8之间的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
本文所公开的某些化合物和前药可能具有有用的金属螯合活性，并且可以用于治疗或防治金属超载或毒性发挥了活跃作用的疾病或病状。因此，在广泛方面，某些实施方案还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所公开的一种或多种化合物或前药以及药学上可接受的载体，以及制备和使用所述化合物和前药以及它们的组合物的方法。某些实施方案提供了用于螯合生命系统中的金属的方法。其它实施方案提供了用于治疗需要所述治疗的患者的与金属毒性有关的病症和症状的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或组合物或其前药。还提供了本文所公开的某些化合物和前药的用途，它们用于制造用于治疗可通过螯合或排出金属而得到改善的疾病或病状的药剂。
在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4；
x是0；
y是1至8之间的整数；以及
n是2。
在另外的实施方案中，提供了式I化合物，其中y是1至4之间的整数。
在其它实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R1是[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
x是0-1；
y是1至8之间的整数；以及
n是2或3。
在另外的实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R1是[(CH2)n-NR4]y-R5；
y是1至4之间的整数；以及
n是3。
在其它实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R2是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4；
x是0；
y是1至8之间的整数；以及
n是2。
在另外的实施方案中，提供了式I化合物，其中y是1至4之间的整数。
在其它实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R2是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
x是0；
y是1至8之间的整数；以及
n是2或3。
在另外的实施方案中，提供了式I的化合物，其中：
R2是[(CH2)n-NR4]y-R5；
y是1至4的整数；并且
n是3。
在其它实施方案中，提供了式I的化合物，其中：
R2是[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
x是0至1；
y是1至8的整数；并且
n是2或3。
在另外的实施方案中，提供了式I的化合物，其中：
R2是[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
x是0至1；
y是1至4的整数；并且
n是2或3。
在某些实施方案中，化合物具有结构式II：
Figure BDA00002576041000081
其中：
A是五元或六元杂环；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中A是五元杂环。
在某些实施方案中，A具有以下结构式
Figure BDA00002576041000091
其中：
各虚线表示可能存在或不存在的第二键；
X1至X5各自选自CR12、NR13、O以及S，并且X1至X5中不超过三个是杂原子；
各R12独立地选自不存在、氢以及低级烷基；并且
各R13独立地选自不存在、氢以及低级烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中A是不包含硫原子的五元杂环。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中：
Z是NR2R3；
R2选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；并且
R3选自氢和烷基。
在其它实施方案中，化合物具有结构式II，其中Z选自吗啉和任选取代的哌嗪。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中R1是[(CH2)n-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中各n独立地是1至4的整数；x是0至4的整数；并且y是1至4的整数。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中R4是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中R7是OR8。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式II，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有选自IIa、IIb以及IIc的结构式：
Figure BDA00002576041000101
Figure BDA00002576041000111
其中：
A是五元或六元杂环；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III：
Figure BDA00002576041000121
其中：
各虚线表示可能存在或不存在的第二键；
X1至X3各自选自CR12、NR13、O以及S，条件是当X3是N，R13不存在并且R11是甲基或氢时，则X1不是S；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5、以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基；
各R12独立地选自不存在、氢以及低级烷基；并且
各R13独立地选自不存在、氢以及低级烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中：
Z是NR2R3；
R2选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；并且
R3选自氢和烷基。
在其它实施方案中，化合物具有结构式III，其中Z选自吗啉和任选取代的哌嗪。
在其它实施方案中，化合物具有结构式III，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中：
各m和各n独立地是1至4的整数；
x是0至4的整数；并且
y是1至4的整数。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R4是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R4是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中：
各n是2；
x是0；
y是2至3的整数；并且
R4是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R7是OR8。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有选自IIIa、IIIb、IIIc以及IIId的结构式：
Figure BDA00002576041000141
其中所有基团如对于式III所定义。
在另外的实施方案中，化合物具有选自IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIc1、IIIc2、IIIc3、IIId1、IIId2以及IIId3的结构式：
Figure BDA00002576041000151
其中所有基团如对于式III所定义。
在某些实施方案中，化合物是OR7上的(S)对映异构体。
在某些实施方案中，化合物是OR7上的(R)对映异构体。
在另外的实施方案中，化合物具有选自以下各项的结构式：
其中所有基团如对于式III所定义。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中：
各n独立地是1至4的整数；
x是0至4的整数；并且
y是1至4的整数。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R4是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R4是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中：
各n是2；
x是0；
y是2至3的整数；并且
R4是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R7是OR8。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式III，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV：
其中：
A是五元或六元杂环；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中A是五元杂环。
在某些实施方案中，A具有以下结构式
Figure BDA00002576041000181
其中：
各虚线表示可能存在或不存在的第二键；
X1至X5各自选自CR12、NR13、O以及S，并且X1至X5中不超过三个是杂原子；
各R12独立地选自不存在、氢以及低级烷基；并且
各R13独立地选自不存在、氢以及低级烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R11是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中：
Z是NR2R3；
R2选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)n-O]x-[(CH2)m-NR4]y-R5；并且
R3选自氢和烷基。
在其它实施方案中，化合物具有结构式IV，其中Z选自吗啉和任选取代的哌嗪。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中
各n独立地是1至4的整数；
x是0至4的整数；并且
y是1至4的整数。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中R4是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中R7是OR8。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式IV，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V：
Figure BDA00002576041000201
其中：
A是五元或六元杂环；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中A是五元杂环。
在某些实施方案中，A具有以下结构式
Figure BDA00002576041000211
其中：
各虚线表示可能存在或不存在的第二键；
X1至X5各自选自CR12、NR13、O以及S，并且X1至X5中不超过三个是杂原子；
各R12独立地选自不存在、氢以及低级烷基；并且
各R13独立地选自不存在、氢以及低级烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R11是甲基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中：
Z是NR2R3；
R2选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)n-O]x-[(CH2)m-NR4]y-R5；并且
R3选自氢和烷基。
在其它实施方案中，化合物具有结构式V，其中Z选自吗啉和任选取代的哌嗪。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R1是[(CH2)n-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中各n独立地是1至4的整数；x是0至4的整数；并且y是1至4的整数。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R4是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R7是OR8。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式V，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI：
其中：
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在某些实施方案中，
R11是氢；并且
R1选自氢、C2-C6烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI，其中：
Z是NR2R3；
R2选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4和[(CH2)n-O]x-[(CH2)m-NR4]y-R5；并且
R3选自氢和烷基。
在其它实施方案中，化合物具有结构式VI，其中Z选自吗啉和任选取代的哌嗪。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI，其中Z是OR1。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI，其中R7是OR8。
在另一个实施方案中，化合物具有结构式VI，其中R8是氢。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI1
Figure BDA00002576041000241
其中：
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)n-O]x-[(CH2)m-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基和芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11是烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VI2：
其中：
Z选自NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在另外的实施方案中，化合物具有结构式VIa、VIb或VIc：
Figure BDA00002576041000261
其中：
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5。
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5。
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基。
在某些实施方案中，化合物是OR7上的(S)对映异构体。
在某些实施方案中，化合物是OR7上的(R)对映异构体。
在另外的实施方案中，化合物具有选自以下各项的结构式：
Figure BDA00002576041000281
其中所有基团如对于式VI所定义。
在本发明的某些实施方案中，提供了包含如本文所公开的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，提供了在受试者体内治疗金属介导病状的方法，该方法包括给所述受试者服用治疗有效量的如本文所公开的前药。
在另外的实施方案中，所述金属是三价的。
在另外的实施方案中，所述金属是铁。
在另外的实施方案中，所述病状是铁过载。
在另外的实施方案中，所述病状是体内铁不良分配或再分配的结果。
在另外的实施方案中，所述病状选自无转铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症以及弗里德赖希(Fredreich)共济失调。
在另外的实施方案中，所述病状是输血性铁过载的结果。
在另外的实施方案中，所述病状选自以下各项：重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、铁粒幼细胞性贫血、慢性溶血性贫血、治疗中止后白血病、骨髓移植以及骨髓增生异常综合症。
在另外的实施方案中，所述病状是导致过度吸收膳食铁的遗传性病状。
在另外的实施方案中，所述病状选自遗传性血色病和迟发性皮肤卟啉症。
在另外的实施方案中，所述病状是糖尿病。
在另外的实施方案中，所述病状是导致过度膳食铁吸收的后天性疾病。
在另外的实施方案中，所述病状是肝病。
在另外的实施方案中，所述病状是肝炎。
在另外的实施方案中，所述病状是镧系元素或锕系元素过载。
在另外的实施方案中，治疗有效量的如本文所公开的化合物促使在受试者体内铁或其它三价金属的身体排泄大于0.2mg/kg/d。
在另外的实施方案中，可以在至少10mg/kg/d的剂量下给予治疗有效量的如本文所公开的化合物，而对肾脏、骨髓、胸腺、肝脏、脾脏、心脏或肾上腺无临床上明显的毒性作用。
如本文使用，以下术语具有所指示的含义。
当公开值的范围，并且使用标记法“n1...至n2”，其中n1和n2是数字时，那么除非另外规定，否则此标记法意图包括数字本身和其之间的范围。此范围可在端值之间为完整或连续的并且包括端值。举例来说，范围“2个至6个碳”意图包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位出现。举例来说，比较范围“1至3μM(微摩尔)”，其意图包括1μM、3μM和其之间的任何数量的全部有效数字(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文使用，术语“大约”意图限定其修饰的数值，表示此值在误差界限内是可变的。当未列举具体误差界限，例如数据图表或表格中给出的平均值的标准偏差时，术语“大约”应理解是指包涵所列举值的这个范围，以及考虑到有效数字通过相对于这个数字进行舍入或舍去而包含在内的范围。
如本文使用，术语“酰基”在单独或组合的情况下是指连接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其它部分的羰基，只要连接至羰基的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基连接至亲本分子部分的烷基。这些基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文使用，术语“烯基”在单独或组合的情况下是指具有一个或多个双键并且含有2个至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述烯基包含2个至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置处连接的碳-碳双键系统，例如亚乙烯基[(-CH=CH–),(-C::C-)]。合适烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯、1,4-丁二烯基等。除非另外规定，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
如本文使用，术语“烷氧基”在单独或组合的情况下是指烷基醚基团，其中术语烷基如以下定义。合适烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文使用，术语“烷基”在单独或组合的情况下是指含有1个至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基包含1个至10个碳原子。在其它实施方案中，所述烷基包含1个至6个碳原子。烷基可任选地如本文定义来取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙醇、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文使用，术语“亚烃基”在单独或组合的情况下是指从在两个或更多个位置处连接的直链或支链饱和烃衍生的饱和脂族基，例如亚甲基(-CH2-)。除非另外规定，否则术语“烷基”可包括“亚烃基”基团。
如本文使用，术语“烷氨基”在单独或组合的情况下是指通过氨基连接至亲本分子部分的烷基。合适烷氨基可为单烷基化或二烷基化，形成以下基团，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文使用，术语“炔基”在单独或组合的情况下是指具有一个或多个三重键并且含有2个至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述炔基包括2个至6个碳原子。在其它实施方案中，所述炔基包括2个至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置处连接的碳-碳三重键，例如亚乙炔基(-C:::C–，–C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外规定，否则术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。
如本文使用，术语“酰胺基”和“氨基甲酰”在单独或组合的情况下是指通过羰基连接至亲本分子部分的如下所述的氨基，或反之亦然。如本文使用，术语“C-氨基”在单独或组合的情况下是指-C(=O)-NR2基团，其中R如本文定义。如本文使用，术语“N-氨基”在单独或组合的情况下是指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文定义。如本文使用，术语“酰氨基”在单独或组合的情况下包涵通过氨基连接至亲本部分的酰基。“酰氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文使用，术语“氨基”在单独或组合的情况下是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任何一个可本身任选地被取代。另外，R和R’可组合以便形成杂环烷基，其中任何一个可任选地被取代。
如本文使用，术语“芳基”在单独或组合的情况下是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中这些多环系统稠合在一起。术语“芳基”包涵芳族基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文使用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”在单独或组合的情况下是指从苯衍生的二价基团C6H4=。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文使用，术语“羰基”在单独的情况下包括甲酰基[-C(O)H]并且在组合的情况下为–C(O)–基团。
如本文使用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指–C(O)OH或相应“羧酸根”阴离子，例如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文定义。
如本文使用，术语“氰基”在单独或组合的情况下是指-CN。
如本文使用，术语“环烷基”或，替代地，“碳环”在单独或组合的情况下是指饱和或部分饱和单环、双环或三环烷基，其中每个环部分含有3个至12个碳原子环成员并且可任选地为苯并稠环系统，所述苯并稠环系统任选地如本文定义来取代。在某些实施方案中，所述环烷基包含5个至7个碳原子。这些环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文使用的“双环”和“三环”意图包括稠环系统，例如十氢化萘、八氢化萘以及多环(多心)饱和或部分不饱和的类型。后一种类型的同分异构体总体上由双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷来例示。
如本文使用，术语“酯”在单独或组合的情况下是指桥连在碳原子处连接的两个部分的羧基。
如本文使用，术语“醚”在单独或组合的情况下是指桥连在碳原子处连接的两个部分的氧基。
如本文使用，术语“卤基”或“卤素”在单独或组合的情况下是指氟、氯、溴或碘。
如本文使用，术语“卤代烷氧基”在单独或组合的情况下是指通过氧原子连接至亲本分子部分的卤代烷基。
如本文使用，术语“卤代烷基”在单独或组合的情况下是指具有如上文定义的含义的烷基，其中一个或多个氢置换为卤素。具体来说，包涵单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。作为一个实例，单卤代烷基可在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤素原子或不同卤基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烃基”是指在两个或更多个位置处连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氯亚甲基(–CHC1-)等。
如本文使用，术语“杂烷基”在单独或组合的情况下是指完全饱和或含有1个至3个不饱和度的稳定直链或支链或环烃基团或其组合，其由指定数量的碳原子以及一个至三个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地季铵化。杂原子O、N和S可放置在杂烷基的任何内部位置处。多达两个杂原子可为连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
如本文使用，术语“杂芳基”在单独或组合的情况下是指3至7员不饱和的杂单环，或稠合单环、双环或三环系统，其中至少一个稠合环是芳族，其含有至少一个选自O、S和N的原子。在某些实施方案中，所述杂芳基包含5个至7个碳原子。该术语还包涵稠合多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其它杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
如本文使用，术语“杂环烷基”和，可互换地，“杂环”在单独或组合的情况下分别是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基包含1个至4个杂原子作为环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基包含1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含3个至8个环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含3个至7个环成员。在其它实施方案中，所述杂环烷基在每个环中包含5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意图包括砜、亚砜、第三氮环成员的N-氧化物，和碳环稠合和苯并稠合环系统；另外，两个术语还包括杂环与如本文定义的芳基稠合的系统，或额外杂环基团。杂环基团的实例包括氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非特别禁止，否则杂环基团可任选地被取代。
如本文使用，术语“羟基”在单独或组合的情况下是指–ON。
如本文使用，术语“羟烷基”在单独或组合的情况下是指通过烷基连接至亲本分子部分的羟基。
短语“在主链中”是指最长连续或相邻碳原子链在基团与本文公开的任何一个分子式的化合物连接点处开始。
在未另外具体定义时，如本文使用，术语“低级”在单独或组合的情况下是指含有1个至6个并且包括6个碳原子。
如本文使用，术语“氧基”或“氧杂”在单独或组合的情况下是指–O–。
如本文使用，术语“氧代”在单独或组合的情况下是指=O。
术语“全卤烷氧基”是指所有氢原子置换为卤素原子的烷氧基。
如本文使用，术语“全卤烷基”在单独或组合的情况下是指所有氢原子置换为卤素原子的烷基。
如本文使用，术语“硫杂”和“硫基”在单独或组合的情况下是指-S-基团或其中氧置换为硫的醚。硫基的氧化衍生物，即亚硫酰基和磺酰基，包含在硫杂和硫基的定义中。
本文的任何定义可与任何其它定义组合使用以便描述复合结构基团。按照惯例，任何此定义的尾部要素是连接至亲本部分的要素。举例来说，复合基团烷基酰胺基代表通过酰胺基连接至亲本分子的烷基，并且术语烷氧基烷基代表通过烷基连接至亲本分子的烷氧基。
当基团定义为“空”时，意指所述基团不存在。
术语“任选地取代”是指居前基团可取代或未取代。当“任选地取代的”基团的取代基被取代时，所述取代基可包括但不限于在单独或组合的情况下独立地选自以下基团或具体指定基团组的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、酯、酰基、氨基、低级烷氨基、芳氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸盐、磺酸、三取代硅基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸盐和低级脲。两个取代基可连接在一起以便形成由零至三个杂原子组成的稠合五、六或七员碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地取代的基团可未取代(例如，-CH2CH3)、完全取代(例如，-CF2CF3)、单取代(例如，-CH2CH2F)或完全取代与单取代之间的任何程度的取代(例如，-CH2CF3)。当在对于取代作用没有限定的情况下列举取代基时，包涵取代和未取代形式。当取代基限定为“被取代”时，尤其规定被取代的形式。另外，可根据需要来定义关于特定部分的不同组的任选取代基；在这些情况下，经常紧跟着短语“用...任选地取代”之后对任选取代作用进行定义。
除非另外定义，否则单独地以及在没有数字标号的情况下出现的术语R或术语R’是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其任何一个可任选地被取代。这些R和R’基团应理解为如本文定义来任选地取代。不论R基团具有数字标号与否，每一个R基团(包括R、R’和Rn，其中n=(1、2、3、…n))、每一个取代基和每一个术语应理解为在从群组中选择方面与所有其它的无关。如果任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等)在分子式或通用结构中出现一次以上，那么其定义在每次出现时与定义在其它每次出现时无关。本领域技术人员进一步认识到某些基团可连接至亲本分子或可占据从所书写的末端算起的要素链中的某一位置。因此，仅举例来说，不对称的基团例如-C(O)N(R)-可在碳或氮处连接至亲本部分。
不对称的中心存在于本文公开的化合物中。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，这些中心由符号“R”或“S”来标示。应理解本发明包涵所有立体化学同分异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-同分异构体和1-同分异构体，和其混合物。化合物的个别立体异构体可从含有手性中心的商购起始材料以合成方式制备或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离来制备，例如转化为非对映异构体的混合物，随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱管柱上直接分离对映异构体，或在本领域中已知的任何其它合适方法。具有特定立体化学结构的起始化合物可商购或可通过本领域中已知的技术来制得并且拆分。另外，本文公开的化合物可以几何同分异构体形式存在。本发明包括所有顺、反、同、逆、反式(E)和顺式(Z)同分异构体以及其合适混合物。另外，化合物可以互变异构体形式存在；本发明提供所有互变同分异构体。另外，本文公开的化合物可以具有药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的未溶剂化以及溶剂化形式存在。总体上，溶剂化形式被认为与未溶剂化形式等效。
术语“键”是指两个原子，或两个部分(在由键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时)之间的共价键。除非另外规定，否则键可为单一、双重或三重的。分子图中的两个原子之间的虚线指示在这个位置处可存在或不存在额外键。
如本文使用的术语“疾病”意图与术语“病症”和“病状”(如在医学病状中)通常是同义的，并且可与其互换使用，因为它们都反映人类或动物身体或其一个部分的损害正常运作的异常状态，通常表现为显著的体征和症状，并且导致人类或动物具有降低的生存期限或生活质量。
本文公开的方法治疗的疾病包括金属介导的病状。如本文使用，“金属介导的病状”是金属离子(处于不平衡中、相对或绝对过量、不良分配等)在疾病或其症状的发病机理中起作用的病状。金属介导的病状包括响应于金属螯合、螯隔或消除的病状，例如铁过载、镧系元素过载和锕系元素过载。可被治疗的涉及金属的其它疾病包括金属对于需要金属的有机体的存活来说极其重要的那些疾病。因此，铁螯合可用作疟疾的治疗，这是一种需要铁来复制并且引起感染的细胞内寄生虫病。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂来治疗本公开描述的治疗病状或病症。这种施用包涵以大致同时方式共同施用这些治疗剂，例如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中或在用于每一种活性成分的多个、单独胶囊中。另外，此施用还包涵以依序方式来使用每一种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案提供药物组合在治疗本文所述的病状或病症中的有益效果。
短语“治疗有效”意图限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。此量将实现减少或消除所述疾病或病症的目标。
如本文使用的术语“螯合”是指相伴配位(如在金属离子中)并且进行灭活。螯合还包括排出，这是一个本身包涵螯合和排泄的术语。
如本文使用的术语“铁清除效率(ICE)”是指给定浓度的螯合剂在从身体或其一个器官或部分中清除铁方面的有效性。有效性进而涉及在单位时间内从目标系统(可为全身、器官或其它)清除的铁的数量。三种临床情况需要螯合剂：因铁摄取或输注引起的急性铁毒性；减少输血或过量铁吸收继发的全身铁；在全身铁令人满意地减少之后和只需要排泄每日膳食铁时维持铁平衡。因此，实际上，对于输血继发的慢性铁过载，推荐每天需要排泄0.3与0.5mg Fe/kg患者体重之间。对于维持治疗，0.25-1mg/kg/d是足够的。
术语“治疗可接受”是指如下的那些化合物(或盐、多晶型物、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其适用于与患者组织接触而没有不适当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的利弊比率相称，并且有效用于其意图用途。
如本文使用，提及“治疗”患者意图包括预防。术语“患者”是指所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人类、牛、犬、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人类。
术语“前药”是指在体内变得更具有活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以前药形式存在，如药物和前药代谢中的水解:化学、生物化学和酶学(Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology)(Testa,Bernard and Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所描述。本文所述的化合物的前药在结构上被修饰形式的化合物，其容易在生理条件下经历化学变化以便提供化合物。另外，前药可通过化学或生化方法在离体环境中转化为化合物。举例来说，前药在放置在具有合适酶或化学试剂的经皮贴片储集层中时可缓慢转化为化合物。前药经常是适用的，因为在一些情况下，与化合物或亲本药物相比，它们可能更容易施用。它们可能例如通过口腔施用而可生物利用，而亲本药物则不然。与亲本药物相比，前药在药物组合物中也可具有改进的溶解性。多种前药衍生物在本领域中是已知的，例如依赖前药水解分裂或氧化活化的那些衍生物。前药的非限制实例是如下化合物，这种化合物以酯(“前药”)形式施用，然后代谢水解成羧酸，其为活性实体。其它实例包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可以治疗可接受的盐形式存在。本发明包括以上列出的呈盐，包括酸加成盐形式的化合物。合适盐包括与有机和无机酸形成的那些盐。这些酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可在制备和纯化所指的化合物中有效用。也可形成碱性加成盐，并且是药学上可接受的。关于制备和选择盐的更完整讨论，参阅药物盐:性质、选择和用途(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002).
如本文使用，术语“治疗可接受的盐”代表本文公开化合物的盐或两性离子形式，其为水或油可溶的或可分散的，并且如本文定义是治疗上可接受的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独地使呈游离碱形式的合适化合物与合适酸反应来制备。代表性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐,戊二酸盐,甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(2-hydroxyethansulfonate)(羟乙基磺酸盐(isethionate))、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟乙酸、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一酸盐。另外，本文公开化合物中的碱性基团可通过以下物质来季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐类；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。可用来形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐还可通过化合物与碱金属或碱土金属离子配位来形成。因此，本发明涵盖本文公开化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱性加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，通常通过使羧基与合适碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠(例如、NaOH)、钾(例如、KOH)、钙(包括Ca(OH)2)、镁(包括Mg(OH)2和醋酸镁)、锌、(包括Zn(OH)2和醋酸锌)和铝，以及无毒季胺阳离子例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N′-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、胆碱氢氧化物、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷酮、咪唑、n-甲基-d-葡糖胺、N、N'-二苄基乙二胺、N、N'-二乙基乙醇胺、N、N'-二甲基乙醇胺、三乙醇胺和缓血酸胺。还涵盖碱性氨基酸例如l-甘氨酸和l-精氨酸，和在中性pH下可为两性离子的氨基酸，例如甜菜碱(N，N，N-三甲基甘氨酸)。
在某些实施方案中，盐可包括本文公开的化合物的钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪盐。
本文公开的盐可以1:1摩尔比率组合，并且事实上这通常是其最初合成的方法。然而，本领域技术人员认识到盐中的一种离子与另一种离子的化学定量关系可以不同。为了便于标记，本文展示的盐可以1:1比率展示；本发明的范围包涵所有可能的化学定量方案。
本文的术语“多晶型物”和“多晶型″和相关术语是指同一分子的结晶形式，并且不同多晶型物可具有由于分子在晶格中的布置或构象而产生的不同物理性质，例如熔融温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型物展现的物理性质的差异影响药物参数，例如存储稳定性、压缩率和密度(在配制和产物制造中是重要的)，和溶解速率(在生物利用性中的重要因素)。稳定性差异可由以下因素引起：化学反应性的变化(例如有差别的氧化，以使得剂型在由一种多晶型物组成时与在由另一种多晶型物组成时相比更快地褪色)或机械变化(例如当被赋予动力学优点的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物时，片剂在存储后破碎)或同时以上两方面的变化(例如一种多晶型物的片剂在较高湿度下更易分解)。由于溶解度/分解差异，在极端情况下，一些多晶型转变可导致缺乏效能或在另一种极端情况下，可导致毒性。另外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如，一种多晶型物可以更可能形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤掉杂质(即，颗粒形状和大小分布在多晶型物之间可能不同)。
分子的多晶型物可通过许多方法，如在本领域中已知的方法来获得。这些方法包括但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、脱溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。
表征多晶型物的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射测定法(XRPD)、单晶X射线衍射测定法、振动光谱学(例如IR和拉曼(Raman)光谱学)、固态NMR、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解性研究和分解研究。
如本文使用，术语“溶剂化物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。术语“氢氧化物”是指其中溶剂为水的溶剂化物。
如本文使用，术语“脱溶剂的溶剂化物”是指只可通过将溶剂从溶剂化物中清除来制得的物质的晶体形式。
如本文使用，术语“非晶形式”是指物质的非晶形式。
术语“溶解性”通常意图与术语“水性溶解性”同义，并且是指化合物在水或水性溶剂或缓冲剂中溶解的能力和能力程度，如可以在生理条件下发现。水性溶解性本身并且自然地是有用的定量量度，但是其具有作为口服生物利用率的相关物和预测物的额外效用，其中一些不足之处对于本领域技术人员来说是清楚的。在实践中，可溶性化合物通常是合乎需要的，并且越可溶越好。存在值得注意的例外；例如，意图以积存注射剂形式施用的某些化合物，如果随着时间的推移是稳定的，可实际上受益于较低的溶解性，因为这可有助于从注射位点缓慢释放至血浆中。溶解性通常以mg/mL来报告，但是可使用其它量度，例如g/g。通常被视为可接受的溶解度可在1mg/mL至数百或数千mg/mL范围内。
虽然本文公开的化合物和前药以未加工过的化学物形式来施用，但是其也可能以药物制剂形式来呈递。因此，本文提供药物制剂，其包含本文公开的某些化合物和前药中的一种或多种，或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、酰胺或溶剂化物，以及其一种或多种药学上可接受的载体和任选地一种或多种其它治疗成分。载体必须在与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当制剂依赖于选择的施用途径。在合适的情况下并且如在本领域中所理解，可使用任何熟知的技术、载体和赋形剂；例如在雷明顿制药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中。本文公开的药物组合物可以在本领域中已知的任何方式制造，例如通过常规混合、溶解、粒化、糖衣药丸制造、细磨、乳化、封装、包埋或压缩过程。
制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、真皮内、肌肉内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、鼻内、直肠和表面(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些制剂，虽然最合适途径可取决于例如接受者的病状和病症。制剂可方便地以单位剂型呈现并且可通过制药领域中熟知的任何方法来制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。总体上，制剂通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或细碎固体载体或两种载体结合，然后如果有必要，使产物成形为所需制剂来制备。
适合于口腔施用的本文公开的化合物和前药的制剂可以分别含有预定量的活性成分的离散单位例如胶囊、扁胶剂或片剂形式来呈现；以粉末或颗粒形式；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或以水包油液体乳液或油包水液体乳液形式。活性成分也可以大丸剂、干药糖剂或糊剂形式来呈现。
可经口使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的压接式胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软质、密封胶囊。片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压缩或模制来制成。压缩片剂可在任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的情况下，通过在合适机器中压缩呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适机器中模制以惰性液体稀释剂沾湿的粉末状化合物的混合物来制成。片剂可任选地涂布或刻痕并且可配制以使得提供其中活性成分的缓慢或受控释放。口腔施用的所有制剂应呈适合于此施用的剂量。压接式胶囊可含有与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物和前药可溶解或悬浮于合适液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。糖衣药丸核心具有合适涂层。为此目的，可使用浓的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或混合溶剂。染料或颜料可添加至片剂或糖衣药丸涂层中以便识别或表示活性化合物剂量的不同组合。
化合物和前药可被配制成通过注射，例如快速浓注或连续输注来进行肠胃外施用。用于注射的制剂可在添加防腐剂的情况下以单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中呈现。组合物可采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂例如悬浮、稳定和/或分散剂。制剂可在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中呈现，并且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可用先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
肠胃外施用的制剂包括活性化合物和前药的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液也可包含合适的稳定剂或增加化合物和前药的溶解度以便例如可制备高浓度溶液的药剂。
除了以前描述的制剂以外，如本文公开的化合物或前药也可配制成积存制剂。这些长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，化合物和前药可与合适聚合物或疏水性材料(例如以可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂一起配制，或呈微溶性衍生物形式，例如，呈微溶性盐形式。
对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、含片、锭剂或凝胶形式。这些组合物可包含基于例如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的调味料的活性成分。
化合物和前药也可配制成例如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物形式，这些组合物例如含有常规栓剂基剂，例如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
本文公开的某些化合物和前药可表面施用，也就是说非全身施用。这包括将本文公开的化合物外部应用于表皮或口腔以及将此化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子，以使得化合物不显著地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适合于表面施用的制剂包括适合于穿透皮肤至炎症位点的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，和适合于施用至眼睛耳朵或鼻子的滴剂。表面施用的活性成分可占制剂的例如0.001%至10%w/w(按重量计算)。在某些实施方案中，活性成分可占多达10%w/w。在其它实施方案中，其可占小于5%w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2%w/w至5%w/w。在其它实施方案中，其可占制剂的0.1%至1%w/w。
对于通过吸入施用，化合物和前药可方便地用吹入器、喷雾器加压包或输送气溶胶喷雾剂的其它便利的构件来输送。加压包可包含合适推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量之量的阀门来确定。或者，对于通过吸入或吹入来施用，本文公开的化合物和前药可采用干粉组合物形式，例如化合物与合适粉末基剂例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包中以单位剂型呈现，其中粉末可借助于吸入器或吹入器来施用。
鼻内输送尤其可适用于将化合物输送至CNS。已经表明鼻内药物施用是绕过血脑屏障(BBB)以便将神经营养因子和其它治疗剂输送至大脑和脊髓的无创方法。从鼻子输送至CNS沿着嗅觉和三叉神经途径在数分钟内发生。鼻内输送通过细胞外途径发生，并且不需要药物结合至任何受体或经历轴突运输。鼻内输送还靶向鼻腔相关淋巴组织(NALT)以及深处颈部淋巴节。另外，在脑脉管系统的血管壁和血管周空间中观察到高含量的鼻内施用的治疗剂。在动物模型中使用此鼻内方法，研究人员已经成功降低中风损伤、逆转阿兹海默病神经退化、降低焦虑、改进记忆、刺激大脑神经发育以及治疗大脑肿瘤。在人类中，鼻内胰岛素已被证明可改善正常成人和患有阿兹海默病的患者的记忆。Hanson LR和Frey WH,第2版,神经免疫药理学期刊.2007年3月；2(1):81-6.Epub 2006Sep 15。
优选单位剂量制剂是含有活性成分的如本文如下列举的有效剂量，或其适当分剂量的那些制剂。
应理解除了以上具体提到的成分以外，如上所述的制剂可顾及到所指的制剂类型而包括在本领域中常规使用的其它药剂，例如那些适合于口腔施用的制剂可包含调味剂。
化合物和前药可以每天0.1至500mg/kg的剂量经过口腔或经由注射来施用。成人的剂量范围通常为5毫克至2克/天。片剂或以离散单位提供的其它呈现形式可方便地含有在此给药方式下有效的一定量的一种或多种化合物或前药或此量的倍数，例如单位含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量取决于所治疗的宿主和特定施用模式而变化。
化合物和前药可以各种模式施用，例如口服、表面或注射。施用至患者的化合物的确切量由主治医师负责。任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切病症和所治疗的适应症或病状的严重程度。另外，施用途径可取决于病状和其严重程度而变化。
在某些情况下，施用至少一种本文所述的化合物和前药(或其药学上可接受的盐或酯)以及另一种治疗剂可能是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文用于治疗锕系元素中毒的一种化合物之后经历的一个副作用是耗尽身体正常运作所需的必需微量矿物质，那么施用强螯合剂以及身体正常运作所需的必需微量矿物质(例如锌和镁)的补充物以便替换因螯合疗法而不注意地失去的那些矿物质可能是合适的。或者，仅举例来说，本文所述的一种化合物的疗效可通过施用佐剂来增强(即单独的佐剂可能只具有最小治疗益处，但是与另一种治疗剂组合，对于患者的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，患者经历的益处可通过施用本文所述的一种化合物与另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)来增加。仅举例来说，在治疗涉及施用本文所述的一种化合物的地中海贫血中，增加的治疗益处可通过还向患者提供另一种用于地中海贫血的治疗剂，例如去铁胺来产生。在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病状为何，患者经历的总体益处可能仅仅是两种治疗剂的相加或患者可经历协同益处。
可能组合疗法的具体、非限制实例包括使用本发明的某些化合物以及：地拉罗司、去铁酮、去铁胺、DTPA (二亚乙基三胺五乙酸)、EGTA(乙二醇四乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、DMSA(二巯基丁二酸)、DMPS(二巯基-丙烷磺酸盐)、BAL(二巯丙醇)、BAPTA(氨基苯氧基乙烷-四乙酸)、D-青霉胺和α硫辛酸。
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时，那么多种治疗剂可以单一、统一的形式提供，或以多种形式提供(仅举例来说，以单一丸剂形式或以两个单独丸剂形式)。一种治疗剂可以多个剂量给予，或两种治疗剂可以多个剂量给予。如果并非同时，多个剂量之间的定时可为从几分钟至四周范围内的任何持续时间。
因此，在另一方面，某些实施方案提供治疗需要此治疗的人类或动物受试者中的与金属毒性有关的病症和症状的方法，其包括向所述受试者施用可有效降低或预防受试者的所述病症的量的本文公开的化合物，以及至少一种在本领域中已知的用于治疗所述病症的额外药剂。在相关方面，某些实施方案提供包含至少一种本文公开的化合物以及一种或多种用于治疗与金属毒性有关的病症和症状的额外药剂的治疗组合物。
本文公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括体内铁过载或不良分配或再分配，例如无转铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症以及弗里德赖希共济失调；输血性铁过载，例如重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、铁粒幼细胞性贫血、慢性溶血性贫血、治疗中止后白血病、骨髓移植以及骨髓增生异常综合症；导致过度吸收膳食铁的遗传性病状，例如遗传性血色病和迟发性皮肤卟啉症；导致过度膳食铁吸收的后天性疾病，例如肝炎；其它肝脏疾病；心脏病、心血管疾病和相关病状，包括心肌病、冠心病、炎症性心脏病、局部缺血性心脏病、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病和动脉粥样硬化；铁、镧系元素或锕系元素急性中毒或慢性过载；可受铁缺乏控制的传染性病原体。
除了适用于人类治疗，本文公开的某些化合物和制剂还可适用于兽医治疗伴侣动物、奇异动物和家畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选动物包括马、犬和猫。
在申请中引用的美国或外国的所有参考文献、专利或申请通过引用并入本文，其引用程度如同其整体在本文中写下一样。当出现任何不一致时，以本文在字面上公开的材料为准。
用于制备化合物的一般性合成方法
可以如Bergeron,RJ等人,“Design,Synthesis,and Testing ofNon-Nephrotoxic Desazadesferrithi℃in Polyether Analogues,”J MedChem.2008,51(13),3913-23所述来合成本发明的某些化合物。
以下方案通常可以用来实践本发明。
在以下方案1-5中，n表示以乙氧基单元计的聚醚链的长度，并通常可以为从1至8的整数。在某些实施方案中，n是2至3.
方案1
Figure BDA00002576041000491
方案2
Figure BDA00002576041000501
方案3
Figure BDA00002576041000502
方案4
Figure BDA00002576041000511
方案5
Figure BDA00002576041000512
在以下方案6-7中，RX通常代表通过杂原子取代核心的聚醚或聚胺链。通常，R聚醚或聚胺包含烷氧基或烷基氨基单元（例如乙氧基或丙基氨基单元）的重复单元，并且杂原子X是选自O、S以及N。R’和R”通常各自独立地为任选取代的烷基或氢。在某些实施方案中，R是1至8个乙氧基单位的聚醚链，所述聚醚链的核心-远端终止于CH3-，X是O，并且R’是低碳烷基或氢。在其它实施方案中，R聚醚链具有2至3个乙氧基单元，并且R’和R”各自独立地为甲基或氢。
方案1
Figure BDA00002576041000521
Figure BDA00002576041000522
方案3
Figure BDA00002576041000531
通过以下实施例进一步说明本发明。实施例A-F先前已经被公开在本领域中。
实施例A
(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
步骤1
Figure BDA00002576041000533
(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5- 二氢噻唑-4-甲酸
向三氟甲磺酸4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲亚胺酸酐(0.5g，粗，约1mmol)的MeOH(10mL)溶液添加(S)-2-(氯氨基)-3-巯基-2-甲基丙酸(0.24g，粗，约1.0mmol)，然后在0℃下逐滴添加Et3N(2mL)。使所得溶液回流过夜。在真空下蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC来纯化残余物，以获得呈无色油状的标题化合物(100mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=2):δ7.55-7.60(m,1H),6.55-6.60(m,2H),4.05-4.20(m,2H),3.85-4.05(m,1H),3.75-3.85(m,2H),3.60-3.70(m,2H),3.45-3.60(m,3H),3.33(s,3H),1.80(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):356[M+H]+。
先前已经制作并测试实施例A；见例如US2008/0214630A1表1和2。
实施例B
(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000541
如实施例A中所描述，使用三氟甲磺酸4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲亚胺酸酐作为起始材料来制备实施例B。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=3):δ7.55-7.60(m,1H),6.55-6.60(m,2H),4.05-4.20(m,2H),3.80-4.05(m,3H),3.40-3.80(m,9H),3.23(s,3H),1.77(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):400[M+H]+。
先前已经制作并测试实施例B；见例如Bergeron,R.J.等,Biometals 2011 Apr;24(2):239-58和WO2011/028255A2。
实施例C
(S)-2-(4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000551
先前已经制作并测试实施例C；见例如Bergeron,R.J.等,Biometals 2011 Apr;24(2):239-58和WO2011/028255A2。
实施例D
(S)-2-(2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000552
先前已经制作并测试实施例D；见例如Bergeron,R.J.等,Biometals 2011Apr;24(2):239-58。
实施例E
(S)-2-(2-羟基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000561
先前已经制作并测试实施例E；见例如Bergeron,R.J.等,Biometals2011Apr;24(2):239-58和US2008/093812A1。
实施例F
(S)-2-(3-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)-2-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢噻唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000562
先前已经制作并测试实施例F；见例如Bergeron,R.J.等,Biometals2011Apr;24(2):239-58。
实施例1
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000563
步骤1
Figure BDA00002576041000571
2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酸
向1(1.5g，5.1mmol)的二噁烷(20mL)溶液添加3N HCl(10mL)并且将混合物在60℃下搅拌2h。在减压下移除溶剂。此举得到1.3g呈白色固体状的所需产物2。
LC-MS:m/z 257(M+H+)。
步骤2
Figure BDA00002576041000572
3-羟基-2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺基)-2- 甲基丙酸苯甲酯
在0℃向2(0.7g，2.7mmol，1.0eq)的DCM(15mL)溶液添加乙二酰二氯(1.7g，13.5mmol，5.0eq)和一滴DMF。在室温下再搅拌所得混合物2h。在减压下移除挥发相。将残余物溶解在DCM(10mL)中，并且在0℃下将所得溶液添加至2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸苯甲酯(0.55g，2.7mmol)与三乙胺(0.8g，8.1mmol)于DCM中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除挥发相。将残余物与PE/EA(1/1)一起施加在硅胶上。此举得到0.2g呈无色油状的所需产物3。LC-MS:m/z448(M+H+)。
步骤3
Figure BDA00002576041000581
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁 唑-4-甲酸苯甲酯
在室温下向3(0.2g，0.45mmol，1.0eq)和DMAP(0.16g，1.35mmol，3.0eq)于DCM(15mL)中的溶液逐滴添加PSBSF(0.16g，5.4mmol，1.2eq)。在室温下将所得溶液再搅拌2h。在减压下移除挥发相。使残余物经受硅胶色谱法，用PE/EA(3/1)溶离。此举得到0.12g呈无色油状的所需产物4。LC-MS:m/z448(M+H+)。
步骤4
Figure BDA00002576041000582
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁 唑-4-甲酸
在室温下在氢气氛下搅拌4(0.12g，0.28mmol，1.0eq)和Pd/C(12mg,10%)于MeOH(15mL)中的溶液过夜。滤出固体并且在真空下浓缩滤液。此举得到85mg呈无色半固体状的5。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,n=2):δ1.26(s,3H),3.27(s,3H),3.48-3.49(m,2H),3.59-3.60(m,2H),3.74-3.75(m,2H),4.14-4.15(m,2H),4.24(q,1H,J=8.7Hz),4.75(q,1H,J=8.7Hz),6.55(q,1H,J=8.7Hz),6.57(s,1H),7.54(q,1H,J=8.7Hz),12.1(brs,1H)。LC-MS:m/z340(M+H+)。
实施例2
2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000591
如实施例1所述，使用7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮作为起始材料来制备实施例2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,n=3):δ1.26(s,3H),3.27(s,3H),3.48-3.60(m,8H),3.74-3.75(m,2H),4.14-4.15(m,2H),4.24(q,1H,J=8.7Hz),4.75(q,1H,J=8.7Hz),6.55(q,1H,J=8.7Hz),6.57(s,1H),7.53-7.56(q,1H,J=8.7Hz),12.1(brs,1H)。LC-MS:m/z384(M+H+)。
实施例3
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000601
步骤1
Figure BDA00002576041000602
3-苯甲酰基-4-甲基-2-苯基噁唑烷-5-酮
将(DL)-丙氨酸(32.9g，370mmol)添加至NaOH(15.1g,370mmol)的H2O(50mL)溶液，接着添加(250mL)。加热混合物直到固体溶解。然后，蒸发溶剂，直到沉淀形成(约30mL残余物)。将残余物溶解在乙醇(250mL)中并添加苯甲醛(59g，556mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3h。在真空下移除乙醇和大部分水。将残余物溶解在乙醇(200mL)中，并经分子筛干燥。过滤并且蒸发溶剂，得到白色固体，将该白色固体在真空下干燥过夜。将所述固体悬浮在二氯甲烷(500mL)中，并在0℃下逐滴添加苯甲酰氯(52.0g,370mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。在0℃下3h之后，允许反应混合物在室温下搅拌过夜。将该悬浮液/混合物用H2O、5%NaHCO3、5%NaHSO3以及H2O连续洗涤，然后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到白色固体。从CH2Cl2和乙醚(1:2)分步重结晶所述固体，得到白色晶体3-苯甲酰基-4-甲基-2-苯基噁唑烷-5-酮(60g，58%).LC-MS(ES,m/z):282[M+H]+。
步骤2
Figure BDA00002576041000611
2-((3-苯甲酰基-4-甲基-5-氧代-2-苯基噁唑烷-4-基)甲基)异吲哚 啉-1,3-二酮
在-78℃下向六甲基二硅氮烷(17.5g，106mmol)的THF(100mL)溶液添加正丁基锂(于己烷中1.58M，50mL，78.5mmol)。在-78℃下5分钟之后，允许溶液升温至0℃，维持30分钟，并且然后再次冷却至-78℃。在氩下缓慢添加3-苯甲酰基-4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑烷-5-酮(在使用之前，在真空中干燥过夜，20g，71mmol)的THF(250mL)溶液，并且将暗红棕色溶液再此温度下搅拌3h。然后，逐滴添加N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(22.2g，92.5mmol)的THF(200mL)溶液。允许反应混合物在4h内升温至20℃，并且在该温度下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解在10%NH4Cl(250mL)中，并以CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥有机相并蒸发。从CH2Cl2和乙醚(1:4)重结晶，得到白色晶体2-((3-苯甲酰基-4-甲基-5-氧代-2-苯基噁唑烷-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(23g，74%)。LC-MS(ES,m/z):441[M+H]+。
步骤3
Figure BDA00002576041000612
2,3-二氨基-2-甲基丙酸二氢溴酸盐
将2-((3-苯甲酰基-4-甲基-5-氧代-2-苯基噁唑烷-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(21g,0.5mol)于48%HBr(200mL)中的溶液加热至回流(120℃，油浴)过夜。在用二氯甲烷萃取之后，蒸发水层，以得到粗二氨基酸二氢溴酸盐的棕白色晶体材料(14.5g)。LC-MS(ES,m/z):119[M+H]+。
步骤4
Figure BDA00002576041000621
（reflux回流；overnight过夜）
2,3-二氨基-2-甲基丙酸甲酯二盐酸盐
在-10℃下将亚硫酰氯(60g，0.50mmol)缓慢添加至甲醇(130mL)，然后将溶液在室温下搅拌30分钟。添加二氨基酸二氢溴酸盐(14.5g)，并且将溶液在回流下加热过夜。蒸发溶剂，接着在真空下干燥，得到黄色发泡物(14.5g，粗)，使用该黄色发泡物而不经进一步纯化。LC-MS(ES,m/z):133[M+H]+。
步骤5
Figure BDA00002576041000622
7-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮
在冰/水浴中冷却2,4-二羟基苯甲酸(85.0g)于三氟乙酸(800mL)中的悬浮液。添加三氟乙酸酐(500mL)，接着添加丙酮(100mL)。添加完成之后，移除冰/水浴，并且将反应混合物搅拌24小时，然后使用旋转蒸发仪在真空下移除挥发物。将残余物小心添加至水/碳酸氢钠的悬浮液，以提供一种被中和的混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机相用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并且蒸发。用二氯甲烷湿磨残余物以提供呈灰白色固体状的产物(50g)。
步骤6
Figure BDA00002576041000631
7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁 英-4-酮
使7-羟基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮(19.4g，100mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(27.4g，100mmol)与K2CO3(41g,300mmol)于CH3CN(500mL)中的溶液回流4.5小时。将混合物倾注于H2O(1000mL)中并用CH2Cl2(500mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤(100mL)、经MgSO4干燥、过滤并且在减压下蒸发。通过快速色谱法(PE/EtOAc=9/1)来纯化粗产物，以得到呈白色固体状的标题化合物(22g)。LC-MS(ES,m/z):297[M+H]+。
步骤7
Figure BDA00002576041000632
2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺
将7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮2,4-二羟基苯甲酸(22g)溶解于i-PrOH(100mL)中。在-15℃下，将氨气鼓入溶液中，维持0.5h。将所得溶液在密封管中加热至80℃过夜。通过LCMS来监控反应。将溶液在真空下蒸发并通过硅柱(EtOAc/PE=1/1)纯化，以获得标题化合物(15g)。LC-MS(ES,m/z):256[M+H]+。
步骤8
Figure BDA00002576041000641
化合物11:
向2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺(15.0g)的DCM(200mL)溶液添加Et3N(17g，3eq.)。在0℃下，将(CF3SO2)2O(50g，3eq.)逐滴添加至混合物中，并将所得溶液加热至回流过夜。在真空下蒸发溶剂并通过硅柱(EtOAc/PE=1/10)纯化残余物，以获得呈棕色油状的标题化合物(20g)。
步骤9
Figure BDA00002576041000651
2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈
向化合物11(20g)的MeOH(300mL)溶液添加Et3N(20mL)，并使所得溶液回流过夜。在真空下蒸发溶剂并通过硅柱(EtOAc/PE=1/5)纯化残余物，以获得呈黄色固体状的标题化合物(6g)。LC-MS(ES,m/z):238[M+H]+。
步骤10
Figure BDA00002576041000652
2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈(6g)的MeOH/HCl(g)(150mL)溶液在密封管中加热至60℃过夜。在真空下蒸发溶剂，并将残余物(7g，粗)用于下一个步骤，而不进一步纯化。LC-MS(ES,m/z):284[M+H]+。
步骤11
Figure BDA00002576041000661
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢 -1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.35g，粗，约1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液添加3-氨基-2-(氯氨基)-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(0.24g，粗，约1.0mmol)，接着在0℃下逐滴添加Et3N(1mL)。使所得溶液回流过夜。在真空下蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，以获得呈无色油状的标题化合物(175mg，50%)。LC-MS(ES,m/z):353[M+H]+。
步骤12
Figure BDA00002576041000662
2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢 -1H-咪唑-4-甲酸
向2-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.17g,0.5mmol)的MeOH(5mL)溶液添加NaOH(40mg，1.0mmol)和水(一滴)。将所得溶液在室温下搅拌2。在真空下蒸发溶剂，并通过Combi Flash纯化残余物，以获得呈无色油状的标题化合物(100mg，60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=2):δ7.65-7.85(m,1H),6.55-6.75(m,2H),4.30-4.40(m,1H),4.10-4.30(m,2H),3.70-3.95(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.55-3.65(m,2H),3.33(s,3H),1.74(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):339[M+H]+。
实施例4
2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
如实施例3所述，使用4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯作为步骤6中的试剂来制备实施例4。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=3):δ7.65-7.85(m,1H),6.55-6.75(m,2H),4.30-4.40(m,1H),4.15-4.25(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.45-3.75(m,8H),3.35(s,3H),1.76(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):383[M+H]+。
实施例5
2-(2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
步骤1
Figure BDA00002576041000681
2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈
向2,3-二羟基苯甲腈(13.5g，1eq.)的DMSO(200mL)溶液添加NaH(60%，8g，2eq.)，并将所得溶液在60℃下搅拌1h。在60℃下逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(20g，0.7eq.)的DMSO(100mL)溶液，并且再持续搅拌1h。用NH4Cl(饱和)淬灭反应，用EtOAc(300mL×3)萃取混合物，并经Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂并通过硅柱(EtOAc/PE=1/1)纯化残余物，以得到标题化合物(6g，25%)。
LC-MS(ES,m/z):238[M+H]+。
步骤2
Figure BDA00002576041000682
2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈(6g)的EtOH/HCl(g)(150mL)溶液在密封管中加热至40℃过夜。在真空下蒸发溶剂并将残余物(7g，粗)用于下一个步骤，而不进一步纯化。
LC-MS(ES,m/z):284[M+H]+。
步骤3
2-(2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢 -1H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.35g，粗，约1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液添加3-氨基-2-(氯氨基)-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(0.24g，粗，约1.0mmol)。在0℃下逐滴添加Et3N(1mL)。使所得溶液回流过夜。在真空下蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，以获得呈无色油状的标题化合物(90mg，25%)。LC-MS(ES,m/z):353[M+H]+。
步骤4
Figure BDA00002576041000692
2-(2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢 -1H-咪唑-4-甲酸
向2-(2-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.85g，0.25mmol)的MeOH(5mL)溶液添加NaOH(20mg，0.5mmol)和水(一滴)。将所得混合物在室温下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂，并通过Combi Flash纯化残余物，以获得呈无色油状的标题化合物(50mg,60%)。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=2):δ7.40-7.50(m,1H),7.10-7.25(m,1H),6.75-6.95(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.15-4.25(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.45-3.75(m,5H),3.35(s,3H),1.67(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):339[M+H]+。
实施例6
2-(2-羟基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
Figure BDA00002576041000701
如实施例5所述，使用4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯作为步骤1的试剂来制备实施例6。1H NMR(300MHz,CD3OD,n=3):δ7.30-7.40(m,1H),7.10-7.25(m,1H),6.75-6.95(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.15-4.25(m,2H),3.85-4.00(m,2H),3.45-3.80(m,9H),3.35(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS(ES,m/z):383[M+H]+。
实施例7
1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002576041000702
步骤1
Figure BDA00002576041000711
1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2)
向2,4-二甲氧基苯基硼酸1(2.88g，15.8mmol，1.00eq.)的DMF(100mL)溶液添加1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.00g，23.7mmol，1.50eq.)、Cu(OAc)2(5.70g，31.6mmol，2.00eq.)以及吡啶(3.76g，47.4mmol，3eq.)。将所得溶液在90℃下搅拌2h。通过过滤滤出固体并用EtOAc(200mL×3)萃取滤液。将合并的有几层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加在硅胶柱上并用PE/EA(3/1)洗脱。此举得到1.5g(36%)呈棕色固体状的1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯2。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=2.4Hz,1H),6.59(s,1H),7.73,6.58(d,J=8.7Hz,1H)。LC-MS:m/z=263(MH)+。
步骤2
Figure BDA00002576041000712
1-(2,4-二羟基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3)
在-40℃下，向1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯2(1.00g，3.82mmol，1.00eq.)的DCM(20mL)溶液添加BBr3(9.55g，38.2mmol，10eq.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过添加10mL水来淬灭混合物，并用3×200mL乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用200mL盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。此举得到0.8g(90%)呈白色固体状的1-(2,4-二羟基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯3。LC-MS:m/z=235(MH)+。
步骤3
Figure BDA00002576041000721
1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸 甲酯(4)
在0℃下，向1-(2,4-二羟基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯3(200mg，0.855mmol，1.00eq.)的THF(5mL)溶液添加2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(103mg，0.855mmol，1.00eq.)、Ph3P(223mg，0.855mmol，1.00eq.)以及DEAD(149mg，0.855mmol，1.00eq.)。将所得溶液搅拌过夜。在真空下浓缩溶剂，将残余物施加至硅胶柱上，并用PE/EA(1/1)洗脱。此举得到70mg(50%)呈绿色油状的1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯4。
LC-MS:m/z=337(MH)+。
步骤4
Figure BDA00002576041000731
1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸 (5)
向1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯4(70mg，0.208mmol，1.00eq.)的甲醇(10mL)溶液添加LiOH(50%，6mg，0.250mmol，1.20eq.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩溶剂，将残余物施加在硅胶柱上，并用DCM/MeOH(3/1)洗脱。此举得到60mg(89%)呈绿色油状的1-(2-羟基-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸5。
1H NMR(300MHz,CDCl3,n=2):δ8.00-8.10(m,1H),7.35-7.60(m,1H),6.85-7.00(m,1H),6.30-6.70(m,2H),4.10-4.15(m,2H),3.70-3.85(m,2H),3.45-3.70(m,4H),3.43(s,3H)。LC-MS:m/z=323(MH)。
实施例8
1-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
Figure BDA00002576041000732
如实施例7所述，使用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇作为步骤3的试剂来制备实施例8。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,n=3):δ9.93(br,1H),8.14(m,1H),7.41(m,1H),6.82(m,1H),6.50(m,1H),4.16(m,2H),3.75-3.85(m,2H),3.10-3.70(m,11H)。LC-MS:m/z=367(MH)。
以下化合物通常可以使用本领域中已知和以上所述的方法来制作。预期这些化合物在制作时将具有与上述实施例中制作的那些化合物相似的活性。
Figure BDA00002576041000741
Figure BDA00002576041000751
通过以下实施例来进一步说明本发明。本文中可以使用简化分子输入线进入系统(Simplified Molecular Input Line Entry System)或SMILES来表示以下化合物。SMILES是一种现代化学符号系统，它由David Weininger和Daylight Chemical Information Systems,Inc.开发，并被构建到所有主要的商业化学结构绘图软件包中。不需要软件来解释SMILES文本字符串，并且如何将SMILES翻译成结构的说明可见Weininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31-36。使用CambridgeSoft的ChemDraw 11.0产生本文使用的所有SMILES字符串以及许多IUPAC命名。
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2H][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN((C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(N3CCOCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(N3CCOCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(N3CCOCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(N3CCNCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(N3CCNCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(N3CCNCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(N3CCN(CCO)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCO)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCO)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCOC)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O＝O)COC(C2＝C(O)C(N3CCOCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(N3CCOCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCOCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(N3CCNCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(N3CCNCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCNCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCO)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCO)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCOC)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(N3CCOCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(N3CCOCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCOCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(N3CCNCC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(N3CCNCC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCNCC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(N3CCN(CCO)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCO)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCO)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCOC)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(N3CCN(CCOC)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCOC)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O))＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(N3CCN(CCN)CC3)＝CC＝CC2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN((C)C(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCN)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCN)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(N3CCN(CCOC)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCOC)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(N3CCN(CCN)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCN)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCN)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(N3CCN(CCOC)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCOC)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(N3CCN(CCN)CC3)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(N3CCN(CCN)CC3)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(N3CCN(CCN)CC3)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝((NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝C(＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CCSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(NCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(NCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)(＝C(NCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(NCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)(＝CC(NCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C(OCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CN(C)C(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CO)C(C2＝C(O)C(OCCOCCOC)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOC)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)COC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOC)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C(OCCOCCN(C)C)＝CC＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝C(OCCOCCN(C)C)C＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
[CO2Et][C]1(C)CSC(C2＝C(O)C＝CC(OCCOCCN(C)C)＝C2)＝N1
OC(C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C1)＝C1N2N＝C(CO)＝O)C＝C2
OC(C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C1)＝C1N2N＝C(C(O)＝O)N＝C2
[CO2Et]C1＝NN(C2＝(C(O)C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)C＝C1
[CO2Et]C1＝NN(C2＝C(O)C(OCCOCCOCCOC)＝CC＝C2)C＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C3)C3＝C2)＝N1
C[C]1(C(O)＝O)CSC(C2＝C(O)C＝C(C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C3)C3＝N2)＝N1
OC(C＝C(C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C1)C1＝C2)＝C2CC3＝NC(C(O)＝O)CS3
OC(C＝C(C＝CC(OCCOCCOCCOC)＝C1)C1＝N2)＝C2C3＝NC(C(O)＝O)CS3
O＝C(OC(C)C)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)＝C2O
O＝C(OCC)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝C(NCCCCNCCCNCCCNC)C＝C2O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝O
O＝C(OC)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝CC(OCCCCNCCCNC)＝C2O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝C(OCCCCCCNCCCN(C)C)C＝C2O)＝O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC(OCCCCNCCCNC)＝CC＝C2O)＝O
O＝C(OC)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝CC(NCCNCCN(C)C)＝C2O
O＝C(OCC)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝C(OCCNCCNCCN(C)C)C＝C2O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC(OCCCNCCCNCCCNC)＝CC＝C2O)＝O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝CC(NCCCNCCCNCCCCN(C)C)＝C2O)＝O
O＝C(OC(C)C)C1＝NN(C＝N1)C2＝CC＝C(NCCNCCNCCNCCNC)C＝C2O
OC(C1＝NN(C＝N1)C2＝CC(NCCCNCCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝O
OC(C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝CC(NCCNCCNCCN(C)C)＝C2O)＝O
O＝C(OCC)C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝C(NCCNCCNCCN(C)C)C＝C2O
OC(C1＝NN(C＝C1)C2＝CC(NCCCNCCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝O
OC(C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝CC(NCCNCCNCCN(C)C)＝C2O)＝O
OC(C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝C(NCCNCCNCCN(C)C)C＝C2O)＝O
O＝C(OC(C)C)C1＝NN(C＝C1)C2＝CC(OCCCNCCCN(C)C)＝CC＝C2O
O＝C(OC)C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)＝C2O
OC(C1＝NN(C＝C1)C2＝CC＝C(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)C＝C2O)＝O
O＝C(OC(C)C)C1＝NN(C＝C1)C2＝CC(OCCCCNCCCNC)＝CC＝C2O
OC(C1(C)CNC(C2＝CC＝CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)＝C2O)＝N1)＝O
O＝C(OC(C)C)C1CNC(C2＝CC＝C(OCCNCCNCCNCCNC)C＝C2O)＝N1
O＝C(OC)C1(C)CNC(C2＝CC(OCCCNCCCNCCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝N1
O＝C(OCC)C1CNC(C2＝CC＝CC(NCCNCCNCCN(C)C)＝C2O)＝N1
OC(C1(C)CNC(C2＝CC＝C(NCCCNCCCNC)C＝C2O)＝N1)＝O
OC(C1(C)CNC(C2＝CC(NCCNCCNCCNCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝N1)＝O
OC(C1COC(C2＝CC＝CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)＝C2O)＝N1)＝O
O＝C(OCC)C1(C)COC(C2＝CC＝C(OCCCNCCCNCCCNC)C＝C2O)＝N1
OC(C1(C)COC(C2＝CC(OCCNCCNCCNCCN(C)C)＝CC＝C2O)＝N1)＝O
O＝C(OC(C)C)C1(C)COC(C2＝CC＝CC(NCCNCCN(C)C)＝C2O)＝N1
OC(C1COC(C2＝CC＝C(NCCNCCN(C)C)C＝C2O)＝N1)＝O
O＝C(OC)C1(C)COC(C2＝CC(NCCCNCCCNC)＝CC＝C2O)＝N1
可以在以下测定中说明DADFT和DADFT-PE类似物作为螯合剂的活性。实施例1-8以及以上列出的尚未制作和/或测试的化合物被预测在这些测定中同样具有活性。
分布和稳定性研究
化合物的物理特性不仅可以用来表征化合物，并且还可以用来预测化合物作为药物的稳定性。确定实施例A、B以及1-8的溶解性和分布系数并在下文中进行报告。预测本文公开的某些化合物，包括实施例1-8，将可以有效治疗金属介导的病状。
数据获取：经由LC/MS取得测量值。LC系统包括Waters超高效液相色谱(UPLC)分离系统，该系统配备有样品组织器、柱管理器和加热器/冷却器、二元溶剂管理器、PDA检测器以及样品管理器。使用来自AB Inc.的具有ESI界面的API 4000Qtrap仪进行质谱分析。使用来自ABI的Analyst 1.4.2软件产生数据获取和控制系统。
LC/MS条件:柱：Phenomenex,Kinetex 2.6μC18(2.1×50mm)连接preguard柱；移动相：含0.1%甲酸的乙腈(A)和含0.1%甲酸的水(B)；流速：0.5mL/min；柱温：35℃；注射体积：5μL。
质谱条件:离子源：电喷雾（turbo spray）；电离模式：ESI；扫面类型：MRM；碰撞气体：6L/min；帘幕气：30L/min(溶解性)或35L/min(logD)；雾化气：50L/min；辅助气体：50L/min；温度：500℃；离子喷雾电压：+5500v(正MRM)或‐4500v(负MRM)。
LogD测定：本文公开的化合物的分布系数通过LC/MS/MS在辛醇/PBS pH 7.4中测定，并报告为log D。在DSMO中在30mM的浓度下制备化合物的贮备液。向各样品的贮备液的各5μL等分试样添加500μL的PBS pH 7.4和500μL的辛醇，以及搅拌棒。密封各小瓶，并将Log D板转移到板振荡器中，并在25℃在1,100rpm下振荡1小时。移除搅拌棒，并将样品在15,000g下离心15分钟，以便分离各相，使用移液管和注射器分别将上层相(辛醇)和下层相(缓冲液)移入空管中。从上层相取5μL的等分试样并用495μL的甲醇稀释。从下层相取50μL的等分试样并用450μL的甲醇稀释。还制备了孕酮或美托洛尔(metopolol)的参比溶液，并且所述溶液作为标准来进行测试。
溶解性测定：通过LC/MS/MS评估了本文公开的化合物在PBSpH 4.0(接近胃部pH)和PBS pH 7.4(接近血浆pH)中的溶解性。在DMSO中在30mM的浓度下制备测试化合物的贮备液。向各样品的贮备液的各10μL等分试样添加990μL的PBS pH 4.0或PBS pH 7.4，和搅拌棒。将小瓶密封，并转移到板振荡器中，并在25℃在1100rpm下振荡2小时。移除搅拌棒，并将样品转移至过滤板并真空过滤。从滤液取10μL的等分试样并用990μL的甲醇稀释。还制备并测试了DMSO中3μM双氯芬酸(diclofenac)的参比标准。
溶解性在Microsoft Excel中计算如下：
Figure BDA00002576041000851
下表3中给出结果。对于溶解性测定，测定的上限被设定为300μM；任何接近或在300μM以上的值表明化合物可以具有300μM或300μM以上的溶解性。
Figure BDA00002576041000852
铁清除效率和螯合研究
非铁超负荷大鼠的胆管中的套管插入术：套管插入术先前已被描述在Bergeron,RJ等.,Blood 1993,81,2166-2173和Bergeron,RJ等.,Ann.N．Y Acad．Sci.1990,612,378-393中。胆管被插入套管，并且经24-48小时的时间段以一定时间间隔从通过强饲法施用单剂量的药物的雄性Sprague-Dawley大鼠(400-450g)收集胆汁部分。以类似时间间隔在代谢笼中收集尿液。通过原子吸收或ICP测定这些生物液体的离子。将铁清除动力学和总累积排泄的铁绘图，以便比较各化合物。样品收集和处理如先前所述。
药物制备和施用：在铁清除实验中，大鼠被经由强饲法po给予或sc给予单剂量50、75、150或300μmol/kg的测试项目的药物。作为在水中的溶液或取决于溶解性在其它适合的溶剂如DMSO中的溶液，仅以至多300μmol/kg剂量的剂量，或者(2)作为所关注的化合物的单钠盐(通过将游离酸添加至1当量的NaOH来制备，并且需要时用HCl滴定至中性)，来施用化合物。将测试项目的螯合剂以至多150μmol/kg的剂量通过强司法po给予或sc给予灵长类动物或猴(褐卷尾猴(Cebus apella)、短尾猴等)。如用于大鼠般制备测试项目的螯合剂，并且作为在水中或其它适当的溶剂系统中的溶液通过强司法po给予或sc给予。
计算铁螯合剂效率：通过单剂量的给定化合物后胆汁和尿液中排泄的铁的总量除以基于以摩尔计的剂量可以结合的铁的理论最大量来计算ICE。随同以下理解：这类螯合剂的化学计量学是2:1配体:铁错合物，计算螯合剂的理论铁输出。如Bergeron,RJ等.,J.Med．Chem.1999,42,2432-2440中所阐述计算测试项目螯合剂在大鼠和猴中的铁清除效率。数据被呈现为平均值+/-平均值的标准误差；经由其中假定方差不均等的单侧学生t检验产生p值；并且p值<0.05被视为显著。由于在任何给定时间，动物中存在有限量的可螯合铁可用，因此螯合剂的总铁清除率和铁清除效率是饱和的，即随着螯合剂的剂量增加，铁清除效率将达到最大值，并且然后由于总可螯合铁被结合至螯合剂而下降，并且剩余药物未结合至铁、被排泄。因此，铁清除效率是药物的吸收，药物的消除以及药物向含有储存的铁的隔室的血浆和细胞分布的函数。为此，使用许多标准剂量，部分是为了鉴定饱和点。
螯合剂在非铁超负荷啮齿动物中诱导的铁清除率和铁清除效率： 剂量反应研究：首先使用非铁超负荷大鼠模型测定铁清除效率。这个模型适合测定铁动力学，即铁随给药周期清除的时程，以及作用持续时间，即铁被消除超过背景或基线铁损失的时间量。当通过强饲法po给予时药物的剂量-反应特性和各化合物的相应铁动力学允许在非铁超负荷胆管插入套管的啮齿动物模型中测定时直接比较化合物。
非铁超负荷啮齿动物和铁负荷的灵长类动物中的铁清除效率口 服对比皮下施用：在灵长类动物或猴中执行类似方案，以证实种类间结果的一致性。除了雄性Sprague-Dawley大鼠之外，使用褐卷尾猴-用于所述研究的典型种类，每组3-8只。同样地，铁超负荷大鼠或猴可以用来测定铁动力学和剂量反应。
与大鼠相似，可以通过强饲法以介于25μmol/kg与300μmol/kg之间的剂量将保持在代谢笼中的猴给药。可以通过将施用测试化合物之前4天的粪便和尿液中的铁输出取平均，将这些数字从单剂量的药物之后的粪便和尿液中的2天铁输出扣除，然后除以理论输出，来测定各化合物的铁清除效率，结果被表示为百分比。
以上方案和数据取自Bergeron,RJ等.,“Design,Synthesis,andTesting of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues,”J Med Chem.2008,51(13)，3913-23和US2010/0093812A1。与组织分布、毒性以及药物代谢动力学有关的其他数据可见这些出版物。
预期本文公开的某些化合物，包括选自实施例1-8的化合物，在以上测定中将有效于清除铁。认为在大鼠中大于近似5%或在猴中大于近似5%的铁清除效率(ICE)在铁超负荷患者中可有效实现铁螯合的日治疗目标。所述铁清除率大于护理标准物去铁敏(ICE=3%)。这一范围的ICE必须伴随有可接受的安全裕度，以便允许给药达到适合的治疗作用。化合物的较高ICE值可以是有益的。认为在大鼠中大于近似10%或在猴中大于近似10%的ICE甚佳，并且认为在大鼠中大于近似20%或在猴中大于近似20%的ICE极佳，假定在各情况下，毒性不随着ICE的增加而增加。适当的ICE是用于鉴定可能具有用于治疗铁超负荷的临床效用的铁螯合剂的初始体内测试。
与仅仅在一个种类中的适当ICE相比，给定化合物在多个种类间的可比ICE另外可以预测在人类铁超负荷患者中的临床活性。这种关系可以表示为一个种类中(例如猴)的ICE与另一个种类(例如大鼠)中的ICE的比率。一种化合物在任一个方向上与比率的偏差表明该化合物可以具有种类特异活性，而不是在铁清除中具有普遍化的活性。预期本文公开的某些化合物，包括选自实施例1-8的化合物，将具有有利的种类间ICE比率。
实施例A-F先前已被制作并在以上测定中进行测试，并且它们的从US2008/0214630A1、US2008/093812A1、WO2011/028255A2以及Bergeron,R.J.等,Biometals 2011年4月;24(2):239-58改写的数据被重现在下表1中。
表1
Figure BDA00002576041000881
进入细胞内红细胞隔室的化合物可以尤其适合用于治疗寄生虫，如疟疾(恶性疟原虫(Plasmodiiun falciparum)和其它种类)。许多寄生虫(包括引起疟疾的那些)无法引入除了游离三价铁或二价铁离子形式以外的任何形式的铁；已显示铁螯合剂具有抗疟疾活性。对这种活性关键的是螯合剂在红血球(红细胞)在骨髓中形成期间或之后进入它内部的能力。测定螯合剂进入红血球并螯合游离铁的能力将为抗疟疾活性的预测指标。预期本文公开的某些化合物，包括选自实施例1-8的化合物，将展现进入红血球并螯合游离铁至足以治疗疟疾的程度的能力。
镧系元素和锕系元素螯合研究
以下方案可以用来确定本文公开的化合物作为镧系元素和锕系元素的螯合剂的能力。
插入套管的胆管模型：还预期本文公开的某些化合物将是镧系元素和锕系元素的有效螯合剂。铀清除研究例如已在胆管插入套管的大鼠模型中进行。见例如US2010/0137346A1。在一个方案中，动物被SC给予U(VI)(无水乙酸双氧铀)、Th(IV)(四氯化钍)或Eu(III)(三氯化铕)，这个使得铀的实际剂量是2.8mg/kg，钍的实际剂量是2.7mg/kg并且铕的实际剂量是1.8mg/kg。可在相对于镧系元素/锕系元素的暴露之时(例如，给予金属之前0.5小时，在所述给予后立即，或在给予之后0.5、1、2或4小时)IP、SC或PO给予测试化合物。给药后，经24小时以一定时间间隔收集胆汁和尿液样品。典型剂量初始在100至600μmol/kg范围内，而后续研究在75和150μmol/kg，以便鉴定最有效的螯合剂。胆汁、尿液、肾脏、肺以及骨骼(股骨)中镧系元素/锕系元素的含量可以全部收集。在各实验中，典型地利用至少3只动物。还可以收集来自独立对照研究(例如，乙酸双氧铀/无螯合剂)的数据。金属浓度可以使用ICP/MS测量ICP/MS，并且数据典型地被报告为排泄的金属的总量[尿液+胆汁]；还可以给出排泄模式[尿液/胆汁]。另外，还可以给出所施用剂量的金属被清除和螯合剂诱导的金属排泄对比对照的百分比。与未处理的大鼠中排泄的金属相比，螯合剂必须清除至少2倍的毒性金属量，方可认为是有效的。螯合剂DTPA充当阳性对照。具有最长作用持续时间(即，在单剂量之后持续诱导毒性金属排泄)的螯合剂可以被认为是镧系元素和锕系元素的用于临床使用的最有前景的螯合剂。
基于去铁内盐核心的螯合剂类似物已在以上测定中进行测试，并且已被发现可在不同程度上有效，这取决于施用途径和剂量时机，如US’346(见，例如所述参考文献的表1)中所公开。例如，在以上测定中评估实施例B；在乙酸双氧铀之后立即腹膜内给予300μmol/kg，来相对于对照测试5只大鼠。下表2给出结果。
表2
Figure BDA00002576041000901
还可以评估阳性对照，以用于比较。如US’346所公开，评估了4种所述对照：作为三钠钙盐给定的DTPA、DFO、N,N'-二(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N'-二乙酸单钠盐(NaHBED)以及羟基吡啶酮CP94。虽然施用途径和给药频率不同，但这些对照中的数种明显具有活性。
预期本发明公开的某些化合物，包括选自实施例1-8的化合物，在以上测定中测试时将有效于清除毒性金属，并且它们将可以有效治疗镧系元素和锕系元素超负荷。
代谢模型：在另一个方案中，在胆管没有插入套管的大鼠中进行实验。将动物圈养在代谢笼中。以24h间隔收集尿液和大便。SC给予镧系元素/锕系元素。通过强饲法PO或SC每日一次持续4天将化合物给予大鼠。螯合剂的初始剂量是在给予金属剂量之后立即给予，或在给予金属剂量之后某一时刻给予，例如在给予金属剂量后4h或12h时。其它剂量的螯合剂是每日一次再给予3天。最后一个剂量一天后，处死动物，并且测定尿液、大便、肾脏、肝脏、肺以及骨骼中的金属含量。在各情况下，进行至较长时间间隔，例如4或12h，这取决于最低为仅用金属处理的大鼠排泄的金属的2倍的脱参作用。螯合剂DTPA充当阳性对照。组织病理学检查金属毒性的靶标器官-肾脏和肝脏，以便确定镧系元素/锕系元素诱导的肾脏或肝毒性是否已减轻。
MRI研究：还可以如US’346第[0064]段所述在气管内或静脉内施用金属(包括铀)后进行铀分布的MRI研究。
灵长类动物研究：镧系元素/锕系元素清除研究还可以按照US’346(引用Bergeron等.,Comp Med.2004;54:664-672)中所述的程序(具有一些修改)在灵长类动物中进行。在所述方案中，5只灵长类动物被以0.5mg/kg的剂量SC给予Eu(III)。三只动物被给予螯合剂，并且两只另外的猴充当Eu(III)对照。最初，可以在Eu(III)之后1h，以300μmol/kg的剂量PO施用脱参剂。收集3天的尿液和粪便，并评价它们的金属含量。使动物休息14天，在金属暴露2h之后，用螯合剂重复实验，并且接下来在Eu(III)暴露4h之后重复所述周期。14天后，在最终实验中，相同的5只动物被SC给予U(VI)和Th(IV)，各自的剂量均为0.5mg/kg。金属暴露1小时之后，3只猴被以300μmol/kg的剂量PO给予螯合剂。两只动物将充当U(VI)和Th(IV)对照。螯合剂的选择可以基于啮齿动物研究；选择使Th(IV)与U(VI)最有效脱参的配体。收集药物之后2天的尿液和粪便(更长收集时间不太可行，因为灵长类代谢笼典型地必须每日清理)。在所述实验之后，使所有5只灵长类动物安乐死，并且使用ICPMS测量肾脏、肝脏、肺以及骨骼中的U(VI)、Th(IV)以及Eu(III)连同螯合剂的含量。再次，与对照动物相比，接受化合物的动物典型地必须排泄两倍或更多倍的镧系元素/锕系元素方可认为是有效的。预期本文公开的某些化合物，包括选自实施例1-8的化合物，将展现有利的镧系元素/锕系元素螯合作用。
还可以使用Rao L,Choppin GR以及Bergeron RJ,Radiochim.Acta.88,851-856(2000)中采用的方案，任选地与对于本领域技术人员来说明显的改适，以确定化合物作为镧系元素和锕系元素的螯合剂的活性。预期本文公开的化合物在所述测定中显示功效。
由于吸入是潜在镧系元素或锕系元素污染的一个主要预见途径(例如经由“脏弹”或其它放射性武器，或经由反应器熔毁之后的核污染)，因此测定化合物和金属在肺部组织中的累积可能特别有用。预期与亲水性化合物相比，亲脂性更强的化合物将在肺部组织中累积到一个较大程度。见例如Bergeron,等.,Medicinal Inorganic Chemistry2005;366383。
毒性和药物代谢动力学研究
金属螯合剂的使用在历史上受限于毒性；毒性的典型靶标是骨髓、肝脏、肾脏和神经系统组织。螯合剂的增加的亲脂性与增加的铁清除效率正相关，即，化合物的logpapp值越大，铁清除效率(ICE)可能就越大，这是因为螯合剂的细胞内浓度较高，并且进入了储存的铁的主要来源；然而，螯合剂的亲脂性还与毒性相关，这是因为铁是必要元素，并且细胞内长期的铁枯竭将损害细胞生理机能并且最终导致细胞凋亡和细胞死亡。其它特性如生物可用性不利地受增加的亲脂性影响。因此，必须单独评价螯合剂的这些竞争性特性；临床侯选物是其中吸收、代谢、分布以及排泄允许足够的铁螯合，而不损害正常铁代谢的物质。在任何情况下，本文公开的化合物可以在标准动物毒理学研究中另外测试，以便确定最大可耐受剂量、有效剂量，并预测人类中适合的剂量。本领域技术人员熟知短期和长期毒理学研究。
另外，本文公开的化合物可以在标准药物代谢动力学测定中进行测试，以便确定哪些化合物对于特定应用来说具有适当的特征，如半衰期、口服生物可用性、组织分布等。所述研究典型地在啮齿动物和其它种类中体内进行，但也可以施用例如肝脏微粒体体外进行，以便测定代谢活性并鉴定任何潜在的活性代谢物。
体内肾霉性研究:可以使用初步剂量范围发现研究，其中雄性Sprague-Dawley大鼠被以75、150、300或450μmol/kg/剂量/天的剂量通过强饲法每日一次给予测试项目，持续7-14天。然后，进行组织病理学分析以评价所有剂量下肾近端小管的空泡形成。
选择剂量之后，可以使用总计12只大鼠来测试两种化合物，例如：4只对照，4只用一种化合物处理，并且4只用另一种化合物处理。通过强饲法将化合物以等摩尔剂量每日一次po给予啮齿动物，持续7-14天。在给药期结束时，将肾脏灌注固定，并且从各大鼠切除一个肾脏。从肾皮质切下1mm3的组织样品，并且在光显微镜术下检查近端和远端小管。来自对照动物的肾脏应显示正常近端小管结构。来自用相对无毒的测试项目处理的啮齿动物的肾脏的近端小管应与对照动物的近端小管无法区分开。用肾毒性较强的测试项目处理的动物可以在近端小管(通常S3片段)中显示区域性中度至严重空泡形成，损失刷状缘和/或小管伸出朝向腔；远端小管可以显示中度至严重空泡形成。在电子显微镜术下，来自对照动物的肾脏将显示正常近端和远端小管结构。来自用相对无毒的测试项目处理的动物的肾脏可呈现偶然的空泡形成和凋亡的细胞核，并且在近端小管的底外侧具有一些异常巨大溶酶体，但在其它方面仍是正常的。远端小管也同样如此。最后，用肾毒性较强的测试项目处理的动物可以显示近端小管的区域性中度至严重空泡形成、损失刷状缘、高尔基体扩张、小管伸出朝向腔以及凋亡的细胞核。远端小管可以示范出中度至严重空泡形成。尽管毒性和无毒性处理的动物的远端小管可以示范出一些空泡形成，但用毒性测试项目处理的动物肾脏的变化更显著。
体外药物代谢动力学稳定性评估：可以测试测试项目化合物在人类全血中的代谢稳定性。所述测试通常在高级临床测试之前进行或与高级临床测试一起进行，以便鉴定具有合意的药物代谢动力学特性的化合物。在示例性方案中，向6个离心管中的每一个添加2μL测试化合物和198μL的取自正常、健康志愿者的人类全血，以便达成最终浓度5μM。然后，将管在37℃下在近似100rpm下在定轨振荡器上培育。在包括0、0.5、1、4、6以及24小时的一个指定时间点取走一个管。通过添加4体积的冷甲醇来终止反应。将样品在20,000rpm下离心20分钟，以使蛋白沉淀。使用上清液的200μL等分试样来进行在各时间点的各化合物的LC/MS/MS分析。实验可以以一式两份来进行，以确保可靠性。LC系统可以包括例如Shimadzu液相色谱分离系统，所述系统配置有脱气器DGU-20A3、溶剂递送单元LC-20AD、系统控制器CBM-20A、柱温箱CTO-10ASVP以及CTC Analytics HTCPAL系统。质谱分析可以使用来自AB Inc.(加拿大)的具有ESI界面的API 4000仪来进行。可以使用来自ABI Inc的Analyst1.5软件，来采用数据获取和控制系统。可以使用Microsoft Excel来进行计算。可以通过测定来自萃取的离子色谱图的峰面积来评估在各时间点剩余的化合物的百分比。可以用此方式测量化合物在人类全血中的半衰期。预期本文公开的某些化合物，包括选择实施例1-8的化合物，将具有对于治疗病恙(包括金属超负荷和相关病症)来说有用的足够长的半衰期。
从以上描述，本领域技术人员可以容易地确知本发明的主要特征，并且可以在不背离本发明精神和范围的情况下，对本发明进行各种改变和修改，以使其适于各种应用和条件。

Claims (40)

1.一种式III的化合物：
Figure FDA00002576040900011
或其盐，其中：
各虚线表示可能存在或不存在的第二键；
X1至X3各自选自CR12、NR13、O以及S，条件是当X3是N，R13不存在并且R11是甲基或氢时，则X1不是S；
Z选自OR1、NR2R3、吗啉以及任选取代的哌嗪；
R1选自[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5、以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R2选自氢、烷基、[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4、[(CH2)m-NH]x-[(CH2)n-NR4]y-R5以及[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-NR4]y-R5；
R3选自氢和烷基；
各m和各n独立地是1至8的整数；
x是0至8的整数；
y是1至8的整数；
R4和R5独立地选自氢、烷基以及酰基；
R6选自氢、烷基以及烷氧基；
R7选自OR8和N(OH)R9；
R8选自氢、烷基以及芳烷基；
R9选自烷基和-(CH2)p-N(OH)C(O)R10；
p是1至8的整数；
R10是烷基；
R11选自氢和烷基；
各R12自独立地选自不存在、氢以及低级烷基；并且
各R13自独立地选自不存在、氢以及低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z是OR1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
各m和各n独立地是1至4的整数；
x是0至4的整数；并且
y是1至4的整数。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R4是烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中：
各n独立地是2至3的整数；
x是0；并且
y是1至4的整数。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R4是低级烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R7是OR8。
9.如权利要求8所述的化合物，其中：
各n是2；
x是0；
y是2至3的整数；并且
R4是甲基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R8是氢。
11.如权利要求1所述的化合物，具有选自IIIa、IIIb、IIIc以及IIId的结构式：
Figure FDA00002576040900031
12.如权利要求11所述的化合物，具有选自IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIc1、IIIc2、IIIc3、IIId1、IIId2以及IIId3的结构式：
13.如权利要求12所述的化合物，其中Z是OR1。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1是[(CH2)m-O]x-[(CH2)n-O]y-R4。
15.如权利要求14所述的化合物，其中：
各m和各n独立地是1至4的整数；
x是0至4的整数；并且
y是1至4的整数。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4是烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
各n独立地是2至3的整数；
x是0；并且
y是1至4的整数。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R4是低级烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R7是OR8。
20.如权利要求19所述的化合物，其中：
各n是2；
x是0；
y是2至3的整数；并且
R4是甲基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R8是氢。
22.一种化合物，其选自以下各项：
Figure FDA00002576040900051
Figure FDA00002576040900061
23.如权利要求22所述的化合物，其选自以下各项：
Figure FDA00002576040900072
Figure FDA00002576040900081
24.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
25.一种治疗受试者体内金属介导病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述金属是铁。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述病状是铁过载。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述病状是体内铁不良分配或再分配的结果。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述病状选自无转铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症以及弗里德赖希(Fredreich)共济失调。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述病状是输血性铁过载的结果。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述病状选自以下各项：重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、铁粒幼细胞性贫血、慢性溶血性贫血、治疗中止后白血病、骨髓移植以及骨髓增生异常综合症。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述病状是一种导致过度吸收膳食铁的遗传性病状。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述病状选自遗传性血色病和迟发性皮肤卟啉症。
34.如权利要求25所述的方法，其中所述病状是糖尿病。
35.如权利要求25所述的方法，其中所述病状是一种导致过度膳食铁吸收的后天性疾病。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述病状是一种肝病。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述疾病是肝炎。
38.如权利要求25所述的方法，其中所述病状是镧系元素或锕系元素过载。
39.如权利要求25所述的方法，其中所述治疗有效量的如权利要求1所述的化合物促使在受试者体内铁或其它金属的身体排泄大于0.2mg/kg/d。
40.如权利要求25所述的方法，其中可以在至少10mg/kg/d的剂量下给予所述治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，而对肾脏、骨髓、胸腺、肝脏、脾脏、心脏或肾上腺无临床上明显的毒性作用。
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