JP2013525495A - 金属キレート化剤としてのデスアザデスフェリチオシン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
を有し、式中、
Aは、5員または6員複素環であり、
Bは、フェニル、ナフチル、およびキノリニルから選択され、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)n−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は、水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7は、OR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9は、アルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は、水素およびアルキルから選択される。
R1は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4であり、
xは0であり、
yは1〜8の整数であり、かつ
nは2である、式Iの化合物が提供される。
R1は[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
xは0〜1であり、
yは1〜8の整数であり、かつ
nは2または3である、式Iの化合物が提供される。
R1は[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
yは1〜4の整数であり、かつ
nは3である、式Iの化合物が提供される。
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4であり、
xは0であり、
yは1〜8の整数であり、かつ
nは2である、式Iの化合物が提供される。
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
xは0であり、
yは1〜8の整数であり、かつ
nは2または3である、式Iの化合物が提供される。
R2は[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
yは1〜4の整数であり、かつ
nは3である、式Iの化合物が提供される。
R2は[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
xは0〜1であり、
yは1〜8の整数であり、かつ
nは2または3である、式Iの化合物が提供される。
R2は[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5であり、
xは0〜1であり、
yは1〜4の整数であり、かつ
nは2または3である、式Iの化合物が提供される。
を有し、式中、
Aは、5員または6員複素環であり、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は、水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7は、OR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9は、アルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は、水素およびアルキルから選択される。
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、
X1〜X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1〜X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、
各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ
各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。
ZはNR2R3であり、
R2は、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、かつ
R3は、水素およびアルキルから選択される、構造式IIを有する。
Aは5員または6員複素環であり、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択される。
を有し、式中、
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、
X1〜X3はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択されるが、但し、X3がNであり、R13がヌルであり、かつR11がメチルまたは水素であるとき、X1はSではないことを条件とし、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択され、
各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ
各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。
ZはNR2R3であり、
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、かつ
R3は水素およびアルキルから選択される、構造式IIIを有する。
各mおよび各nは、独立して、1〜4の整数であり、
xは0〜4の整数であり、かつ
yは1〜4の整数である、構造式IIIを有する。
各nは2であり、
xは0であり、
yは2〜3の整数であり、かつ
R4はメチルである、構造式IIIを有する。
各nは、独立して、1〜4の整数であり、
xは0〜4の整数であり、かつ
yは1〜4の整数である、構造式IIIを有する。
各nは2であり、
xは0であり、
yは2〜3の整数であり、かつ
R4はメチルである、構造式IIIを有する。
を有し、式中、
Aは、5員または6員複素環であり、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択される。
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、
X1〜X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1〜X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、
各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ
各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。
ZはNR2R3であり、
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4および[(CH2)n−O]x−[(CH2)m−NR4]y−R5から選択され、かつ
R3は水素およびアルキルから選択される、構造式IVを有する。
各nは、独立して、1〜4の整数であり、
xは0〜4の整数であり、かつ
yは1〜4の整数である、構造式IVを有する。
を有し、式中、
Aは、5員または6員複素環であり、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11 は水素およびアルキルから選択される。
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、
X1〜X5はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択され、かつX1〜X5のうちの3つ以下がヘテロ原子であり、
各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、かつ
各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される。
ZはNR2R3であり、
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、および[(CH2)n−O]x−[(CH2)m−NR4]y−R5から選択され、かつ
R3は水素およびアルキルから選択される、構造式Vを有する。
を有し、式中、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択される。
R11は水素であり、かつ
R1は、水素、C2−C6アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択される。
ZはNR2R3であり、
R2は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4および[(CH2)n−O]x−[(CH2)m−NR4]y−R5から選択され、かつ
R3は水素およびアルキルから選択される、構造式VIを有する。
を有し、式中、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)n−O]x−[(CH2)m−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11はアルキルである。
を有し、式中、
Zは、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7はOR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択される。
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7は、OR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9はアルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は水素およびアルキルから選択される。
本発明の特定の化合物は、Bergeron,RJ et al.,“Design,Synthesis,and Testing of Non−Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues,”J Med Chem.2008,51(13),3913−23に記載されるように合成されることができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
MeOH(10mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンズイミド無水物(0.5g、未精製、約1mmol)溶液に、(S)−2−(クロロアミノ)−3−メルカプト−2−メチルプロパン酸(0.24g、未精製、約1.0mmol)を添加し、次にEt3N(2mL)を0℃で滴加した。得られた溶液を、一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep−HPLCによって精製し、無色油(100mg)として表題の化合物を獲得した。1H NMR(300MHz、CD3OD、n=2):δ7.55〜7.60(m、1H)、6.55〜6.60(m、2H)、4.05〜4.20(m、2H)、3.85〜4.05(m、1H)、3.75〜3.85(m、2H)、3.60〜3.70(m、2H)、3.45〜3.60(m、3H)、3.33(s、3H)、1.80(s、3H)。LC−MS(ES、m/z):356[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の1の溶液(1.5g、5.1mmol)に、3N HCl(10mL)を添加し、その混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。1.3gの白色固体の所望の生成物2が得られた。LC−MS:m/z257(M+H+)。
ステップ2
DCM(15mL)中の2の溶液(0.7g、2.7mmol、1.0当量)に、シュウ酸ジクロライド(1.7g、13.5mmol、5.0当量)および0℃でDMF1滴を添加した。得られた溶液を、室温でさらに2時間攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物をDCM(10mL)中へ溶解させ、得られた溶液を、ベンジル2−アミノ−3−ヒドロキシ−2−プロパン酸メチル(0.55g、2.7mmol)とトリエチルアミン(0.8g、8.1mmol)との混合物へ、0℃でDCM中で添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物を、PE/EA(1/1)でシリカゲル上へ塗布した。0.2gの無色油の所望の生成物3が得られた。LC−MS:m/z448(M+H+)。
ステップ3
DCM(15mL)中の3(0.2g、0.45mmol、1.0当量)およびDMAP(0.16g、1.35mmol、3.0当量)の溶液へ、PSBSF(0.16g、5.4mmol、1.2当量)を室温で滴加した。得られた溶液を、室温でさらに2時間攪拌した。揮発性相を、減圧下で除去した。残留物を、PE/EA(3/1)でシリカゲルクロマトグラフィー溶出に供した。0.12gの無色油の所望の生成物4が得られた。LC−MS:m/z448(M+H+)。
ステップ4
MeOH(15mL)中の4(0.12g、0.28mmol、1.0当量)およびPd/C(12mg、10%)の溶液を、水素雰囲気下で一晩、室温で攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾過物を真空下で集結させた。85mgの無色半固体の5が得られた。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6、n=2):δ1.26(s、3H)、3.27(s、3H)、3.48〜3.49(m、2H)、3.59〜3.60(m、2H)、3.74〜3.75(m、2H)、4.14〜4.15(m、2H)、4.24(q、1H、J=8.7Hz)、4.75(q、1H、J=8.7Hz)、6.55(q、1H、J=8.7Hz)、6.57(s、1H)、7.54(q、1H、J=8.7Hz)、12.1(brs、1H)。LC−MS:m/z340(M+ H+)。
(DL)−アラニン(32.9g、370mmol)を、H2O(50mL)中のNaOHの溶液(15.1g、370mmol)へ添加し、その後メタノール(250mL)を添加した。その混合物を、固体が溶解するまで加熱した。次に、沈殿物が形成されるまで溶媒を蒸発させた(約30mL残留)。残留物をエタノール(250mL)中に溶解させ、ベンズアルデヒド(59g、556mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。エタノールおよび水分の大部分を、真空下で除去した。残留物をエタノール(200mL)中に溶解させ、4Åモレキュラーシーブ上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により得られた白色固体を、真空下で一晩乾燥させた。この固体を、ジクロロメタン(500mL)中に懸濁し、ジクロロメタン(100mL)中の塩化ベンゾイル溶液(52.0g、370mmol)を、0℃で滴加した。0℃で3時間経過した後、反応混合物が室温で一晩攪拌された。この懸濁液/混合物を、H2O、5%NaHCO3、5%NaHSO3、およびH2Oで順に洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒の蒸発により、白色固体が得られた。CH2Cl2およびエーテル(1:2)からのこの固体の部分再結晶化により、3−ベンゾイル−4−メチル−2−フェニルオキサゾリジン-5−オン(60g、58%)の白色結晶が得られた。LC−MS(ES、m/z):282[M+H]+。
ステップ2
THF(100mL)中のヘキサメチルジシラザン(17.5g、106mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中、1.58M、50mL、78.5mmol)を−78℃で添加した。−78℃で5分経過した後、溶液を30分間で0℃まで温め、その後再び−78℃まで冷却した。THF(250mL)中の3−ベンゾイル−4−メチル−2−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−オン(20g、71mmol、使用前に真空で一晩乾燥させた)の溶液を、アルゴン下でゆっくりと添加し、濃い赤茶色の溶液をこの温度で3時間攪拌した。THF(200mL)中のN−(ブロモメチル)フタルイミド(22.2g、92.5mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を、20℃で4時間温め、この温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を10%NH4Cl(250mL)中に溶解させ、CH2Cl2と共に抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。CH2Cl2およびエーテル(1:4)から再結晶化により、2−((3−ベンゾイル−4−メチル−5−オキソ−2−フェニルオキサゾリジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(23g74%)の白色結晶が得られた。LC−MS(ES、m/z):441[M+H]+。
ステップ3
48%のHBr(200mL)中の2−((3−ベンゾイル−4−メチル−5−オキソ−2−フェニルオキサゾリジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(21g、0.5mol)の溶液を、還流において一晩加熱した(120℃油浴)。ジクロロメタンと共に抽出した後、水性層を蒸発させ、未精製のジアミノ酸二臭化水素酸塩の茶色がかった白色結晶物質(14.5g)を得た。LC−MS(ES、m/z):119[M+H]+。
ステップ4
塩化チオニル(60g、0.50mmol)を、メタノール(130mL)へ−10℃でゆっくりと添加し、その後、溶液を室温で30分間攪拌した。ジアミノ酸二臭化水素酸塩(14.5g)を添加し、溶液を還流において一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、真空下で乾燥することにより、黄色がかった泡(14.5g、未精製)が得られ、これはさらなる精製なしで使用された。LC−MS(ES、m/z):133[M+H]+。
ステップ5
トリフルオロ酢酸(800mL)中の2,4−ジヒドロキシ安息香酸(85.0g)の懸濁液を、氷水浴内で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(500mL)を添加し、次にアセトン(100mL)を添加した。添加完了後、氷水浴を除去し、ロータリーエバポレーターを使用して真空下で揮発性物質を除去する前に、反応混合物を24時間攪拌した。水/重炭酸ナトリウムの懸濁液へ残留物を慎重に添加し、中和された混合物が提供された。混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共に粉砕し、オフホワイトの固体(50g)として生成物が提供された。
ステップ6
CH3CN(500mL)中の7−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−4−オン(19.4g、100mmol)と2−(2−メトキシエトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(27.4g、100mmol)とK2CO3(41g、300mmol)との溶液を、4.5時間還流した。混合物をH2O(1000mL)へ注ぎ入れ、CH2Cl2(500mL)で2回抽出した。組み合わされた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=9/1)で精製し、白色固体としての表題の化合物(22g)を得た。LC−MS(ES、m/z):297[M+H]+。
ステップ7
7−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[d][1,3]ダイオキシン−4−オン2,4−ジヒドロキシ安息香酸(22g)を、i−PrOH(100mL)中で溶解させた。アンモニアガスを溶液中に-15℃で0.5時間、吹き入れた。得られた溶液を、封管内で80℃まで一晩加熱した。反応をLCMSによって観察した。溶液を真空下で蒸発させ、ケイ素カラム(EtOAc/PE=1/1)によって精製し、表題の化合物(15g)を得た。LC−MS(ES、m/z):256[M+H]+。
ステップ8
DCM(200mL)中の2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズアミド(15.0g)の溶液へ、Et3N(17g、3当量)を添加した。その混合物へ(CF3SO2)2O(50g、3当量)を0℃で滴加し、得られた溶液を加熱し一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をケイ素カラム(EtOAc/PE=1/10)によって精製し、茶色油(20g)として表題の化合物を獲得した。
ステップ9
MeOH(300mL)中の化合物11(20g)の溶液へ、Et3N(20mL)を添加し、得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をケイ素カラム(EtOAc/PE=1/5)によって精製し、黄色固体(6g)として表題の化合物を獲得した。LC−MS(ES、m/z):238[M+H]+。
ステップ10
MeOH/HCl(g)(150mL)中の2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリ(6g)の溶液を、封管内で一晩、60℃まで加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物(7g、未精製)は、さらに精製することなく次に使用された。LC−MS(ES、m/z):284[M+H]+。
ステップ11
MeOH(10mL)中のエチル2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズイミダード塩酸塩(0.35g、未精製、約1.0mmol)の溶液へ、メチル3−アミノ−2−(クロロアミノ)−2−プロパン酸メチル塩酸塩(0.24g、未精製、約1.0mmol)を添加し、次にEt3N(1mL)を0℃で滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep−HPLCによって精製し、無色油として表題の化合物(175mg、50%)を獲得した。LC−MS(ES、m/z):353[M+H]+。
ステップ12
MeOH(5mL)中のメチル2−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.17g、0.5mmol)の溶液へ、NaOH(40mg、1.0mmol)および水(1滴)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をCombi Flashによって精製し、無色油として表題の化合物(100mg、60%)を獲得した。1H NMR(300MHz、CD3OD、n=2):δ7.65〜7.85(m、1H)、6.55〜6.75(m、2H)、4.30〜4.40(m、1H)、4.10〜4.30(m、2H)、3.70〜3.95(m、2H)、3.65〜3.70(m、2H)、3.55〜3.65(m、2H)、3.33(s、3H)、1.74(s、3H)。LC−MS(ES、m/z):339[M+H]+。
DMSO(200mL)中の2,3−ジヒドロキシベンゾニトリル(13.5g、1当量)の溶液へ、NaH(60%、8g、2当量)を添加し、得られた溶液を60℃で1時間攪拌した。DMSO(100mL)中の2−(2−メトキシエトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(20g、0.7当量)を60℃で滴加し、さらに1時間攪拌を継続した。反応をNH4Cl(飽和)によって急冷し、混合物をEtOAc(300mLx3)で抽出し、組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をケイ素カラム(EtOAc/PE=1/1)によって精製し、表題の化合物(6g、25%)を得た。LC−MS(ES、m/z):238[M+H]+。
ステップ2
EtOH/HCl(g)(150mL)中の2−ヒドロキシ−3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル(6g)の溶液を、封管内で40℃まで一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物(7g、未精製)は、さらに精製することなく次に使用された。LC−MS(ES、m/z):284[M+H]+。
ステップ3
MeOH(10mL)中のエチル2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズイミダード塩酸塩(0.35g、未精製、約1.0mmol)の溶液へ、メチル3−アミノ−2−(クロロアミノ)−2−プロパン酸メチル塩酸塩(0.24g、未精製、約1.0mmol)を添加した。Et3N(1mL)を0℃で滴加した。得られた溶液を、一晩還流させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をprep−HPLCによって精製し、無色油(90mg、25%)として表題の化合物を獲得した。LC−MS(ES、m/z):353[M+H]+。
ステップ4
MeOH(5mL)中のメチル2−(2−ヒドロキシ−3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.85g、0.25mmol)の溶液へ、NaOH(20mg、0.5mmol)および水(1滴)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をCombi Flashによって精製し、無色油(50mg,60%)として表題の化合物を獲得した。1H NMR(300MHz、CD3OD、n=2):δ7.40〜7.50(m、1H)、7.10〜7.25(m、1H)、6.75〜6.95(m、1H)、4.30〜4.40(m、1H)、4.15〜4.25(m、2H)、3.75〜3.95(m、2H)、3.45〜3.75(m、5H)、3.35(s、3H)、1.67(s、3H)。LC−MS(ES、m/z):339[M+H]+。
DMF(100mL)中の2,4−ジメトキシフェニルボロン酸1(2.88g、15.8mmol、1.00当量)の溶液へ、メチル1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(3.00g、23.7mmol、1.50当量)、Cu(OAc)2(5.70g、31.6mmol、2.00当量)、およびピリジン(3.76g、47.4mmol、3当量)を添加した。得られた溶液を、90℃で2時間攪拌した。固体を濾過によって取り除き、濾過物をEtOAc(200mLx3)によって抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、PE/EA(3/1)と共に溶出した。これにより、茶色固体として1.5g(36%)のメチル1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート2を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.88(d、J=2.4Hz、1H)、7.61(d、J=9Hz、1H)、6.97(d、J=2.4Hz、1H)、6.59(s、1H)、7.73、6.58(d、J=8.7Hz、1H)。LC−MS:m/z=263(MH)+。
ステップ2
DCM(20mL)中のメチル1−(2,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート2(1.00g、3.82mmol、1.00当量)の溶液へ、BBr3(9.55g、38.2mmol、10当量)を−40℃で添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。混合物を10mLの水の添加によって急冷し、反応混合物を3x200mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機層を200mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、0.8g(90%)の白色固体としてメチル1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート3を得た。LC−MS:m/z=235(MH)+。
ステップ3
THF(5mL)、2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(103mg、0.855mmol、1.00当量)中のメチル1−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート3(200mg、0.855mmol、1.00当量)の溶液へ、Ph3P(223mg、0.855mmol、1.00当量)を添加し、またDEAD(149mg、0.855mmol、1.00当量)を0℃で添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、PE/EA (1/1)と共に溶出した。これにより、緑色油として70mg(50%)のメチル1−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート4を得た。LC−MS:m/z=337(MH)+。
ステップ4
メタノール(10mL)中のメチル1−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート4(70mg、0.208mmol、1.00当量)の溶液へ、LiOH(50%、6mg、0.250mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に塗布し、DCM/MeOH(3/1)と共に溶出した。これにより、緑色油として60mg(89%)の1−(2−ヒドロキシ−4−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸5が得られた。
1H NMR(300MHz、CDCl3、n=2):δ8.00〜8.10(m、1H)、7.35〜7.60(m、1H)、6.85〜7.00(m、1H)、6.30〜6.70(m、2H)、4.10〜4.15(m、2H)、3.70〜3.85(m、2H)、3.45〜3.70(m、4H)、3.43(s、3H)。LC−MS:m/z=323(MH)。
C[C@]1(C(O)=O)CSC(C2=C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
[CO2H][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C(OCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CSC(C2=C(O)C=C(OCCOCCOCCN(C)C)C=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CSC(C2=C(O)C=C(OCCOCCN(C)C)C=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CSC(C2=C(O)C=CC(OCCOCCOCCN(C)C)=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CSC(C2=C(O)C=CC(OCCOCCN(C)C)=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C(OCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C=C(OCCOCCOCCN(C)C)C=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C=C(OCCOCCN(C)C)C=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C=CC(OCCOCCOCCN(C)C)=C2)=N1
[CO2Et][C@@]1(C)CSC(C2=C(O)C=CC(OCCOCCN(C)C)=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CN(C)C(C2=C(O)C(OCCOCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
C[C@]1(C(O)=O)CN(C)C(C2=C(O)C(OCCOCCN(C)C)=CC=C2)=N1
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O=C(OC)C1(C)CNC(C2=CC(OCCCNCCCNCCCN(C)C)=CC=C2O)=N1
O=C(OCC)C1CNC(C2=CC=CC(NCCNCCNCCN(C)C)=C2O)=N1
OC(C1(C)CNC(C2=CC=C(NCCCNCCCNC)C=C2O)=N1)=O
OC(C1(C)CNC(C2=CC(NCCNCCNCCNCCN(C)C)=CC=C2O)=N1)=O
OC(C1COC(C2=CC=CC(OCCCCNCCCNCCCN(C)C)=C2O)=N1)=O
O=C(OCC)C1(C)COC(C2=CC=C(OCCCNCCCNCCCNC)C=C2O)=N1
OC(C1(C)COC(C2=CC(OCCNCCNCCNCCN(C)C)=CC=C2O)=N1)=O
O=C(OC(C)C)C1(C)COC(C2=CC=CC(NCCNCCN(C)C)=C2O)=N1
OC(C1COC(C2=CC=C(NCCNCCN(C)C)C=C2O)=N1)=O
O=C(OC)C1(C)COC(C2=CC(NCCCNCCCNC)=CC=C2O)=N1
化合物の物理的特性は、化合物を特徴付けるためだけでなく、薬物としてのその適性を予測するためにも使用することができる。実施例A、B、および1〜8の溶解度および分配係数が決定され、下記に報告される。実施例1〜8を含む本明細書に開示される特定の化合物は、金属媒介性疾病に対する効果的な治療となるであろうことが予測される。
本明細書に開示される化合物の分配係数は、LC/MS/MSによってオクタノール/PBSpH7.4中で決定され、logDとして報告された。化合物の原液を、DMSO中30mM濃度で調製した。各試料の原液それぞれ5μLアリコートに、500μLのPBSpH7.4および500μLのオクタノールおよび攪拌子を添加した。各バイアルを封止し、LogDプレートをプレート振盪器へ移し、25℃で1,100rpmで1時間振盪した。攪拌子を除去し、試料を15,000gで15分間遠心分離して相を分離し、ピペットとシリンジを使用して上方(オクタノール)相と下方(緩衝剤)相とをそれぞれ空の筒へと取り出した。5μLのアリコートを上方相から取得し、495μLのメタノールで希釈した。50μLのアリコートを下方相から取得し、450μLのメタノールで希釈した。プロゲステロンまたはメトプロロールの基準溶液も調製し、基準として試験した。
非鉄過負荷ラットにおける胆管カニューレ挿入。カニューレ挿入は、これまでにBergeron,RJ et al.,Blood 1993,81,2166−2173およびBergeron,RJ et al.,Ann.N.Y Acad.Sci.1990,612,378−393において記載されている。胆管にカニューレを挿入し、単一用量の薬物を強制経口投与された雄のSDラット(400〜450g)から少量の胆汁を24〜48時間の間隔で採取する。尿は、同様の間隔で代謝ケージ内で採取する。これらの生体液を、鉄について原子吸収またはICPによって分析する。鉄除去の動態および排泄された鉄の総累積を、各化合物の比較のためにプロットする。試料採取および取り扱いは、これまでに記載されている。
表1
以下のプロトコルは、本明細書に開示される化合物の、ランタニドおよびアクチニドのキレート剤としての活性を解明するために使用されてもよい。
表2
金属キレート化剤の使用は、毒性によって歴史的に制限されてきた。毒性の典型的な標的は、骨髄、肝臓、腎臓、および神経組織である。キレート剤の親油性を増大させることは、増大された鉄除去効率を正の相関があり、すなわち、化合物のlog papp値が大きくなればなるほど、キレート剤の細胞内濃度がより高くなり、貯蔵された鉄の主要源に接近するため、鉄除去効率(ICE)は推定上より大きくなる。しかしながら、キレート剤の親油性はまた、鉄が不可欠な要素であり、長期の細胞内鉄欠乏は細胞生理を損傷させ究極的にはアポトーシスおよび細胞死につながることもあるため、毒性とも相関する。生物学的利用可能性等の他の特性は、増大された親油性に悪影響を受ける。したがって、キレート剤のこれらの競合する特性は個々に評価されなくてはならず、臨床候補は、その中で正常な鉄代謝を損なうことなく吸収、代謝、分配、および排泄が適正な鉄キレート化を可能にするものである。いずれの場合も、本明細書に開示される化合物は、最大耐用量、効果的な用量を決定し、またヒトにおいて好適な用量を予測するために、標準的な薬物学的動物研究でさらに試験されてよい。短期および長期の毒性研究は、当業者にとって周知である。
Claims (40)
- 式IIIの化合物
またはその塩であって、式中、
各点線は、存在してもよく、またはしなくてもよい第2の結合を表し、
X1〜X3はそれぞれ、CR12、NR13、O、およびSから選択されるが、但し、X3がNであり、R13がヌルであり、かつR11がメチルまたは水素であるとき、X1はSではないことを条件とし、
Zは、OR1、NR2R3、モルホリン、および任意に置換されたピペラジンから選択され、
R1は、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R2は、水素、アルキル、[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4、[(CH2)m−NH]x−[(CH2)n−NR4]y−R5、および[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−NR4]y−R5から選択され、
R3は、水素およびアルキルから選択され、
各mおよび各nは、独立して、1〜8の整数であり、
xは0〜8の整数であり、
yは1〜8の整数であり、
R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され、
R6は、水素、アルキル、およびアルコキシから選択され、
R7は、OR8およびN(OH)R9から選択され、
R8は、水素、アルキル、およびアラルキルから選択され、
R9は、アルキル基および−(CH2)p−N(OH)C(O)R10から選択され、
pは1〜8の整数であり、
R10はアルキル基であり、
R11は、水素およびアルキルから選択され、
各R12は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択され、
各R13は、独立して、ヌル、水素、および低級アルキルから選択される、
化合物またはその塩。 - ZはOR1である、請求項1に記載の化合物。
- R1は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4である、請求項2に記載の化合物。
- 各mおよび各nは、独立して、1〜4の整数であり、
xは0〜4の整数であり、
yは1〜4の整数である、
請求項3に記載の化合物。 - R4はアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- 各nは、独立して2〜3の整数であり、
xは0であり、
yは1〜4の整数である、
請求項5に記載の化合物。 - R4は低級アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R7はOR8である、請求項7に記載の化合物。
- 各nは2であり、
xは0であり、
yは2〜3の整数であり、
R4はメチルである、
請求項8に記載の化合物。 - R8は水素である、請求項9に記載の化合物。
- ZはOR1である、請求項12に記載の化合物。
- R1は[(CH2)m−O]x−[(CH2)n−O]y−R4である、請求項13に記載の化合物。
- 各mおよび各nは、独立して、1〜4の整数であり、
xは0〜4の整数であり、
yは1〜4の整数である、
請求項14に記載の化合物。 - R4はアルキルである、請求項15に記載の化合物。
- 各nは、独立して、2〜3の整数であり、
xは0であり、
yは1〜4の整数である、
請求項16に記載の化合物。 - R4は低級アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R7はOR8である、請求項18に記載の化合物。
- 各nは2であり、
xは0であり、
yは2〜3の整数であり、
R4はメチルである、
請求項19に記載の化合物。 - R8は水素である、請求項20に記載の化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 被験者の金属媒介性疾病を治療する方法であって、前記被験者に、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記金属は鉄である、請求項25に記載の方法。
- 前記疾病は鉄過負荷である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾病は、体内における鉄の分布異常または再分布の結果である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾病は、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、およびフリードライヒ運動失調症から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記疾病は、輸血後鉄過負荷の結果である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾病は、重症型および中間型ベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療不実施(off−therapy)白血病、骨髄移植、および骨髄異形成症候群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記疾病は、食事性鉄の過剰吸収をもたらす遺伝性疾病である、請求項26に記載の方法。
- 前記疾病は、遺伝性ヘモクロマトーシスおよび晩発性皮膚ポルフィリン症から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記疾病は糖尿病である、請求項25に記載の方法。
- 前記疾病は、過剰な食事性鉄の吸収をもたらす後天性疾患である、請求項25に記載の方法。
- 前記疾病は肝疾患である、請求項35に記載の方法。
- 前記疾患は肝炎である、請求項36に記載の方法。
- 前記疾病は、ランタニドまたはアクチニドの過負荷である、請求項25に記載の方法。
- 鉄または他の金属の体外排泄を誘発する、請求項1に記載の化合物の前記治療上有効な量は、前記被験者において0.2mg/kg/日を超える、請求項25に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の前記治療上有効な量は、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓、または副腎に臨床的に明らかな毒性効果を伴うことなく、少なくとも10mg/kg/日の用量で与えることができる、請求項25に記載の方法。
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