JP2013500342A - 金属キレート化剤としてのデサザデスフェロチオシンポリエーテルアナログのプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
デフェリプロン(3-ヒドロキシ-1,2-ジメチルピリジン-4(1H)-オン)は、ベータサラセミア及び他の障害の状況において、輸血鉄過剰症の処置のための経口剤としてヨーロッパ及び他の幾つかの国々において使用されてきたが、安全性のために、薬物は、例外的使用の基準を除いて、米国とカナダにおける使用が認可されていない。報告された副作用は、生命を脅かす顆粒球減少症を含み、デフェリプロンを第二選択療法に追いやった(relegated)。デフェラシロクス(Exjade,[4-[(3Z,5E)-3,5-ビス(6-オキソ-1-シクロヘキサ-2,4-ジエンイリデン)-1,2,4-トリアゾリジン(triazolidin)-1-イル]安息香酸, Novartis)は、現在、キレート療法のために米国で認可されたただ一つの経口剤である。それにもかかわらず、腎不全、肝不全及び汎血球減少につながる腎毒性は、食品医薬品局(the Food and Drug Administration)によって、デフェラシロクスの経口懸濁液の錠剤(oral suspension tablets)に対する副作用として報告された。さらに、これらの2つの薬剤のどちらも、DFOとして鉄をキレート化するのに効果的ではない。輸血又は過度の腸管吸収に続く、鉄過剰症、及び金属レベルが臨床的有用性のために管理され得る他の金属障害の処置のための、より毒性が低減された持続性の、経口的に活性の金属キレート化剤に関する技術において、明らかに、臨床的必要性が残る。
式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素、ヒドロキシ、OXR7、及びCH3O((CH2)n-O)m-から独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、アラルキル、及びアリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、アリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合(a bond)及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、
R1〜R5の少なくとも1つは、随意に置換されたOXR7であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ない。
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合(a bond)及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ない。
式中、
mは、2であり、及び
nは、3である。
式中、
Xは、C(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得る。
式中、
R7は、NR10R11であり、及び
一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成する。
式中、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンを形成する。
式中、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及びアラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択される。
式中、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、及び
R8は、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ない。
式中、
mは、2であり、及び
nは、3である。
式中、
Xは、C(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得る。
式中、
R7は、NR10R11であり、及び
一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成する。
式中、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンを形成する。
式中、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択される。
式中、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、及び
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、アルキル、及びアラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ない。
式中、
mは、2であり、及び
nは、3である。
式中、
Xは、C(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得る。
式中、
R7は、NR10R11であり、及び
一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成する。
式中、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンを形成する。
式中、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、各々、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから独立して選択される。
式中、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、及び
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ない。
式中、
mは、2であり、及び
nは、3である。
式中、
Xは、C(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得る。
式中、
R7は、NR10R11であり、及び
一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成する。
式中、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンを形成する。
式中、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択される。
式中、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、及び
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択される。
式中、
Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択される。
式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素、ヒドロキシ、OXR7、及びCH3O((CH2)n-O)m-から独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、アラルキル、及びアリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、
R1〜R5の少なくとも1つは、随意に置換されたOXR7である。
式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素、ヒドロキシ、OXR7、及びCH3O((CH2)n-O)m-から独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、NR10R11、低級アルキル、アラルキル、及びアリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、
R1〜R5の少なくとも1つは、随意に置換されたOXR7である。
式中、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択される。
特定の実施形態において、前記アルケニルは、2〜6の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン[(-CH=CH-),(-C::C-)]などの、2つ以上の位置で付けられた炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1,4-ブタジエニルなどを含む。特に指定のない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
例は、フルオロメチレン(-CFH-)、ジフルオロメチレン(-CF2-)、クロロメチレン(-CHCl-)などを含む。
限定しないプロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、カルボン酸、活性な実体(active entity)に代謝的に加水分解される化合物である。更なる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
本発明のプロドラッグが形成され得る特定の化合物は、Bergeron, RJ et al., “Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues,” J Med Chem. 2008, 51(13), 3913-23に記載のように合成することができる。
<実施例2>
化合物を、ヒト全血中の代謝の安定性に関して試験した。そのような試験は、望ましい薬物動態学の特性について化合物を同定するために、高度な前臨床の試験前に、またはその試験と共に一般に試みられる。6本の遠心管の各々へ、試験化合物2μLと、正常で健康なボランティアから採ったヒト全血198μLを加え、5μMの終末濃度を達成した。その後、オービタルシェイカー(orbital shaker)上でおよそ100rpmで、37℃で管をインキュベートした。管のうちの1つを、0、0.5、1、4、6および24時間を含む指定の時点に取りだした。反応を、冷たいメタノール4容量を加えることによって止めた。サンプルを20分間20,000rpmで遠心分離にかけ、タンパク質を沈殿させた。各々の時点で、各化合物に関して、上清の200μLのアリコートをLC/MS/MS分析に使用した。実験はすべて、2回行った(performed in duplicate)。LCシステムは、脱気装置DGU-20A3、溶媒送達装置LC-20AD、システム制御装置CBM-20A、カラムオーブンCTO-10ASVPおよびCTC Analytics HTC PAL Systemを装備された島津の液体クロマトグラフィー分離システムを含んだ。質量分光分析を、AB Inc. (カナダ)からのAPI 4000計器を使用して、ESIインターフェースによって、行った。データ収集と制御系を、AB Inc.からのAnalyst1.5ソフトウェアを使用して作成した。全ての計算を、マイクロソフト・エクセル(2003)を使用して行った。各々の時点に残っている化合物の百分率を、抽出されたイオンクロマトグラムからピーク面積を測定することにより推測した。
<鉄過剰症でないラット(Non-Iron-Overloaded Rats)における胆管のカニューレ挿入>カニューレ挿入は、Bergeron, RJ et al., Blood 1993, 81, 2166-2173およびBergeron, RJ et al., Ann. N.Y Acad.Sci. 1990, 612, 378-393に以前に記載された。胆液サンプルを、24時間の間、3時間の間隔で、雄のスプラーグドリーラット(400-450g)から集める。24時間の時点で、尿サンプルを取る。サンプル収集と取扱いは以前に記載されている。
Claims (58)
- 式I:
式中、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、水素、ヒドロキシ、OXR7、及びCH3O((CH2)n-O)m-から独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、アラルキル、及びアリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、
R1〜R5の少なくとも1つは、随意に置換されたOXR7であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ないことを特徴とする化合物。 - 構造式II:
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又は低級ヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ないことを特徴とする化合物。 - mは2であり、nは3であることを特徴とする請求項2に記載の化合物。
- XはC(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得ることを特徴とする請求項3に記載の化合物。 - R7は、イソプロピルであることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンから選択される、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することを特徴とする請求項6に記載の化合物。
- R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項6に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項8に記載の化合物。 - Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、及び
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項4に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - 構造式III:
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及びアラルキルから選択され、
R9は、水素、アルキル、及びアラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ないことを特徴とする化合物。 - mは2であり、nは3であることを特徴とする請求項12に記載の化合物。
- XはC(O)であり、
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得ることを特徴とする請求項13に記載の化合物。 - R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項14に記載の化合物。
- R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンから成る群から選択される、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することを特徴とする請求項15に記載の化合物。
- R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項15に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項17に記載の化合物。 - Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項13に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項19に記載の化合物。 - 構造式IV:
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ないことを特徴とする化合物。 - mは2であり、nは3であることを特徴とする請求項21に記載の化合物。
- XはC(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得ることを特徴とする、請求項22に記載の化合物。 - R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項23に記載の化合物。
- R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンから成る群から選択される、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することを特徴とする請求項24に記載の化合物。
- R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項24に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項26に記載の化合物。 - Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項22に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項28に記載の化合物。 - 構造式V:
式中、
mは、0〜8の整数であり、
nは、0〜8の整数であり、
R6は、OR8及びSR9から選択され、
R7は、水素、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得、
R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R9は、水素、低級アルキル、及び低級アラルキルから選択され、
R10及びR11は、各々、水素、低級アルキル、及びアリールから独立して選択され、それらはどれも随意に置換され得、又は一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを形成し得、及び
Xは、1つの結合及びC(O)から選択され、
ここで、R1〜R5の少なくとも1つは、CH3O((CH2)n-O)m-であり、及び
R7、R8、及びR9は、すべてが水素ではあり得ないことを特徴とする化合物。 - mは2であり、nは3であることを特徴とする請求項30に記載の化合物。
- XはC(O)であり、及び
R7は、NR10R11、低級アルキル、低級アラルキル、及び低級アリールから選択され、それらはどれも随意に置換され得ることを特徴とする請求項31に記載の化合物。 - R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、低級ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項32に記載の化合物。
- R7はNR10R11であり、一緒に取り込まれたR10及びR11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピン、ピペラジン、又はアゼチジンから成る群から選択される、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成することを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- R8は、水素、C4-C8アルキル、及び低級アラルキルから選択され、及び
R9は、水素、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項33に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項35に記載の化合物。 - Xは、1つの結合であり、
R7は、水素であり、
R8は、C4-C8アルキル及び低級アラルキルから選択され、 及び
R9は、低級アルキル及び低級アラルキルから選択されることを特徴とする請求項31に記載の化合物。 - R8は、イソブチルであり、及び
R9は、エチル及びイソブチルから選択されることを特徴とする請求項37に記載の化合物。 - 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに、請求項1に記載の前記化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の治療上有効な量の化合物を、被験体に投与する工程を含むことを特徴とする被験体において金属媒介性の疾病を処置する方法。
- 前記金属は、三価であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、金属のキレート化、金属イオン封鎖、又は除去に対して反応性があることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記金属は、鉄であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、鉄過剰症であることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記疾病は、体内における鉄の不均等分布又は再分布の結果であることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記疾病は、無トランスフェリン血症、無セルロプラスミン血症、及びフリードライヒ運動失調症から選択されることを特徴とする請求項45に記載の方法。
- 前記疾病は、輸血鉄過剰症の結果であることを特徴とする請求項41に記載の方法。
- 前記疾病は、重症型及び中間型のベータサラセミア、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、鉄芽球性貧血、慢性溶血性貧血、治療終了後の白血病、骨髄移植及び骨髄異形成の症候群から選択されることを特徴とする請求項47に記載の方法。
- 前記疾病は、結果的に食事性鉄の過剰吸収を引き起こす、遺伝性の疾病であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、遺伝性ヘモクロマトーシス及び晩発性皮膚ポルフィリン症から選択されることを特徴とする請求項49に記載の方法。
- 前記疾病は、糖尿病であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、結果的に過剰な食事性鉄の吸収を引き起こす、後天性疾患であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、肝疾患であることを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記疾患は、肝炎であることを特徴とする請求項53に記載の方法。
- 前記金属は、ランタニド又はアクチニドであることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 前記疾病は、ランタニド又はアクチニドの過剰症であることを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 鉄又は他の三価金属の身体の排泄を誘発する、請求項1に記載のその治療上有効な量の化合物は、被験体において0.2mg/kg/日より多いことを特徴とする請求項40に記載の方法。
- 請求項1に記載のその治療上有効な量の化合物は、腎臓、骨髄、胸腺、肝臓、脾臓、心臓又は副腎に対する臨床的に明らかな毒性効果のない、少なくとも10mg/kg/日の投与量で与えられ得ることを特徴とする請求項40に記載の方法。
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