JPS6256426A - ヒトのマラリア治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マラリアは、ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）によっ
て伝播し、悪寒を伴う高熱（４０〜４１℃）の定期的お
よび反復する発作の形をとる危険な伝染病として広く知
られている。マラリアは、高湿度で温暖な地域、特には
亜熱帯および熱帯地域に種々の形で世界的に広まってい
る。現在、約２〜４億のヒトがマラリアに感染している
ものと推定されている。アフリカだけで、マラリアによ
って感染患者の約１０％が死んでおり、残りの者も若干
または完全に衰弱している。７２リアは、幼児の死亡全
体の約５０−の原因となっている。数十年そして数百年
の間、マラリアはそれを防除しようとするすべての試み
に抵抗してきた。マラリアは依然として世界の重要な健
康問題の１つである。生態学的手段（例えば、殺虫剤に
よる、または、よシ根本的な低湿地の排水設備による力
の撲滅による屏決を達成するための広範で協調的な努力
とは別に、興味は病気の宿主としてのヒトの医学的治療
（特に寄生虫を直接撲滅する治療薬の探求を含めて）の
可能性に主に集中している。

マラリアとは、実際には、同様の臨床的態様の多数の疾
病を含む一般名称であり、その寄生虫〔すなわち胞子虫
（ｓｐｏｒａｚｏａ）鋼に属する寄生性原生動物〕はマ
ラリア原虫の楓が異なる。この病気はヒトだけでなく、
補乳類も攻撃する。これらは′！３Ｍ特異性でちる。す
なわち、動物の成る種から別の動物またはヒトに伝播す
ることができない。ヒトのマラリアには病気の臨床的観
点から３種の形態がある。すなわち、三日熱マラリア原
虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｖｉｖａｘ）およびプラス
モデイムウ・ビバレ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｖｉｖａ
ｌｅ）が寄生虫である三日熱と、四日熱マラリア原虫（
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｍａｌａｒｌｍｓ）が寄生虫で
ある四日熱と、グラスモディムウ・イムマクシラＡ　（
Ｐｌａｓｍｏｄｌｕｍ　ｉｍｍａｃｕｌａｔｕｍ）また
は熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌ
ｅｉｐａｒｕｍ）によって伝染する特に危険な悪性三日
熱〔すなわち、マラリア・トロビカ（Ｍａｌａｒｉａ　
ｔｒｏｐｊｃａ）　：］とである。しかしながら、これ
らすべての型について、投与する医薬および治療は同じ
である。

マラリア原虫（プラスモディウム）のすべての種は複雑
な生活環（ライフサイクル）を特徴としている。その第
１期においては、寄生虫が雌の力の腸内で有性発育し、
続いて、こうして生成された無性スポロゾイトが腸から
力の唾液腺中に場所を移す。第２期においては、スポロ
ゾイトの非常に速い無性発育がヒト宿主の肝臓中および
赤血球中で行われる。ヒトへの感染は力の刺咬によって
起り、その際、寄生虫の微細な単細胞スポロゾイトが血
液流中に入り、肝臓への通路を見出す。肝細胞に一度感
染すると、スポロゾイトが無性的に増殖してシゾ／ト（
分裂体）として知られる多細胞段階を形成し、続いてこ
れが分裂して約５０００〜１０，０００の単細胞メロゾ
イトを血液流中へ放出する。これらのメロゾイトは完全
な無性発育サイクルを反復しながら順に肝細胞を攻撃す
ることになシ、あるいは赤血球を攻撃する。各メロゾイ
トは赤血球に侵入し、その中で細胞を崩壊するまで増殖
する。これによって遊離する成分（主にアミノ酸）はメ
ロゾイトによってそれ自体の代謝過程およびエネルギー
生産に利用され、極めて速い無性生殖サイクル（シゾゴ
ニー）によって４８時間または７８時間（感染の種類に
依存する）以内に新らしいメロフィト１０〜２０個が形
成され、こうして宿主細胞が完全に破壊される（マラリ
ア原虫は、細胞再生産の速度において、急速に生長する
腫瘍よりも速い）。生成した新しいメロゾイトは、他の
赤血球を攻撃し、別の生殖サイクルが始まる。こうした
サイクル性の増殖が周知のマラリア症状の原因である。

細胞破壊の毒性老廃生成物は特に高熱および悪寒を起こ
し、４８時間（三日熱マラリアおよび熱帯熱マラリア）
〜７２時間（四日熱マラリア）の代表的な間欠期は、血
中における寄生虫の感染サイクルに対応する。循環性の
攻撃は、徐々にその強度が低下しく頻度は異なる）、最
終的に消失する。これは、恐らく、一方において寄生虫
細胞の生命力が自然に低下し、そして他方において被害
が一種の免疫を生むからである。

他の細胞内寄生虫と同様に、マラリア原虫は治療に関し
て特別の問題を提出する。発育型が異なる点とは別に、
微生物は外因性阻害剤または内因性阻害剤（すなわち宿
主が生産するもの）による直接攻撃に対して無防備であ
ることはほとんどない。なぜなら、微生物は宿主細胞中
で通常避ａ場所を見出し、２ａ’−ｍの生理学的に非常
に異なる細胞型（微生物それ自体および宿主細胞のもの
）の２種の機能的に非常に異なる細胞膜によって保護さ
れるからである。寄生虫が細胞外で生活している場合に
は確実に有効な多数の阻害剤ｅｌｌえば身体自体の免疫
要素）による寄生虫への接近は、赤血球膜の機能的な性
質によって封鎖される。現在までのところ、予防接種等
の免疫的治療方法によるこの病気の治療のすべての試み
が失敗した理由は恐らく上記の点にある。従って、抗マ
ラリア剤の中で化学療法剤は依然として最も有効なもの
であシ、例えば伝統的なキニーネは過去数百年間で唯一
の有効な医薬であシ、成る種の欠点があるものの、マラ
リア治療の主要な地位を占め続けている。過去５０年間
において、広範な構造の種類に亘る多数の化学療法剤が
殺シゾント剤として開発されてきた。殺シゾント剤とは
、マラリア原虫の生活環とその無性再生段階の１つで妨
害し、肝組織または赤血球中での細胞破壊を阻害し、あ
るいはメロゾイトを殺す医薬である。第１の群（組織・
殺シゾント剤）に属する医薬の例としては、例えば、プ
リマキン〔６−メドキシー８−　（４’−アミノ−１′
−メチルブチルアミノ）キノリン〕がめる。キノリンの
他に、血液・殺シゾント剤の群は、現在までに開発され
た最も成功した抗マラリア剤すなわちクロロキン〔７−
クロロ−４−（４’−ジエチルアミノ−１′−メチルゾ
チルアミノ〕−キノリン〕に代聚される。重要な公知の
化学療法剤医薬の研究については、ｒ　Ａｄｖａｎｃｔ
ｓ　Ｉｎ　ＭａｌａｒｉｍＣｈｅｍｏｔｈ＠ｒａｐｙ　
ＪＭ幻Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ　５ｅｒｉｅ
ｓ７１１；世界保健機構（ジュネーブ）（１９８４）、
第１２．１３および１６３〜１７５頁を参照されたい。

しかしながら、これら医薬の一般的な薬効は、化学療法
剤に対する抵抗性を発達させるマラリア原虫の顕著な能
力の結果として、時間の経過とともに消失する。今世紀
初頭には、キニーネ抵抗性さえ観察された。現在、クロ
ロキン抵抗性が増大しておシ、新しい解決方法の探求が
求められている。

マラリア原虫の種の発育サイクルにおける代謝過程に関
する最近発達した知識は、細胞集団の非常に速い増殖お
よび七〇生残は鉄の適切な供給に直接依存しているに違
いないという事実に注意が集中している。この点は、鉄
含有酵素、リボヌクレオチドリダクターゼが重要な役割
を演じる相応して高いＤＮＡ合成において特にあてはま
る。マラリア原虫の増殖を保証するためには、鉄が適当
な移送系によって寄生虫細胞に入る必要がある。このた
めには、鉄は寄生虫の細胞膜を透過するだけでなく、寄
生虫が宿主細胞としての赤血球から鉄を摂取することが
できない場合には系統発生的に異なる宿主細胞膜も透過
することが必要である。

酵素への鉄の供給を、例えばキレート剤と結合させるこ
とによって中断することが可能であれば、増殖機構を中
断し、寄生虫を殺すことさえ可能になるものと思われる
。

天然源特に微生物源から単離した成る鉄（ＩＩＩ）キレ
ート剤の抗菌活性が前記の機構の原因に違いないことは
明白である。

例えば、デスフェリフェリチオシン（２−（３’−ヒド
ロキシ−２−ヒ＋Ｊジル）−４−７’チル−２−チアゾ
リン−４−カルデン酸〕およびその半合成誘導体（欧州
特許第００４５２８１号明細りが試験管内で成る一般的
な抗細菌活性をもつこと、そしてデスフェリオキサミン
Ｂ［：６，１７，２８−トリヒドロキシー７，１０，１
８，２１，２９−−１’ンタオキソー６．１１．１７，
２２．２８−ペンタアゾトリアコンタニルアミン）　（
Ｈ，Ｂｌｃｋｅｌ、　Ｈ。

ＫｅｂｅｒｌｅおよびＥ、Ｖｉｓｃｈｅｒ、　Ｈｅ１ｖ
、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ４６、１３８５−９　（１９
６３）参照〕も同様であることが見出されている。しか
しながら、細菌においては（試験管内活性が確立してい
るという事実とは別に）、単独の膜すなわち細菌の膜だ
けを透過すればよい鉄（ＩＩＩ）キレート剤の単純な場
合があるのみである。

しかしながら、マラリア原虫の寄生性細胞の場合には、
キレート剤と寄生虫の細胞膜に通過させるだけでなく、
宿主細胞としての系統発生的に完全に異なる赤血球の細
胞膜にも通過させて移動することができるか否かに成功
不成功がかかっている。幸運にも、天然源および前記の
半合成類似体の前記鉄（ＩＩＩ）キレート剤によって前
記の条件は満たされる。そして、実験によれば、各種の
マラリア原虫種の生長が、ヒト血球細胞中の熱帯熱マラ
リア原虫の培養物も含めて、試験管内でデスフェリオキ
サミンＢによって阻害されるだけでなく殺されることが
分かっている。グツ菌類に特異性の株〔グラスモディウ
ム・ビンケイ（Ｐ、マ１ｎｅｋｅｉ）による生体内分析
において、デスフェリオキサミンＢは０．２．ｐ／ｋｇ
で寄生虫の生長を顕著に阻害し、そして１．０　ｇ／ｋ
ｌ？で完全に殺すことが分かった。この点については、
Ａ、Ｊｕｎｇ等、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅＩ
ｒｏｎ　Ｃ１ｕｂ　Ｍｅｅｔｉｎｇ、　　レンネ（フラ
ンス）、１９８４年７月１０−１３日Ｔｈｅ照されたい
。動物試験および人体内試験のデスフェリオキサミンの
活性は別の関係で相関しており、そして伝統的抗マラリ
ア医薬？使用した人体内での熱帯熱マラリア原虫とマウ
ス内でのプラスモディウム・ビンケイ（Ｐ、ｖｉｎｅｋ
ｅｉ）との間の同様の相関が公知であるので、ヒトの治
療学的処置の可能性および条件？評価する理論的基礎は
確立されている。その分析によれば、医薬の必要投与蓋
（非常に高い投与量で投与した場合でも毒物学的には無
害であるが）が実用的ではなくそして広い用途に対して
重要性がないとの結論ともたらすものとなろう。いずれ
にしても、ヒトのマラリア治療用のデスクエリオキサミ
ンＢまたは類似体鉄キレート剤の治療用途に対しては偏
見が行きわたっておシ、これらが実施されていなかった
ことは明白である。

本発明によれば、前記の不満足な状況は根本的に夏化す
る。なぜなら、驚ろくべきことに、通常の菌株に対する
ものよりも、すなわち、通常の化学療法剤に対する寄生
虫の抵抗性を考慮すると、マラリアに対する戦いにおい
て最も困難な問題の１つと考えられている寄生虫に対す
るものよりも実質的に低い投与量で、熱帯熱マラリア原
虫のクロロキン抵抗性菌株に対し、前記の鉄キレート剤
が有効であることが今や見出された。

ヒトの赤血球中の熱帯熱マラリア原虫の培養体に対する
デスフェリオキサミンＢの有効性の比較実験によれば、
同じ条件下で培養し、そしてクロロキンに対して通常の
感受性をもつ菌株よりも、有効に、はとんど同程度でク
ロロキン抵抗性菌株の生長を、化学療用剤が阻害するこ
とが分かった。

本発明は、デスフェリオキサミンＢとデスフェリフェリ
チオシンとその医薬的に受け入れることのできる誘導体
との群から選んだ鉄（ＩＩＩ）キレート剤を、マラリア
寄生虫を撲滅する有効量で、そして場合により通常の医
薬賦形剤との混合物の形で含む、ヒトのマラリア治療用
の医薬組成物に関する。

本発明は、更に、デスフェリオキサミンＢとｒスフエリ
フェリチオシンとその医薬的に受け入れることのできる
誘導体との群から選んだ鉄（ＩＩＩ）キレート剤を、前
記医薬組成物の調整に使用することに関し、そしてその
医薬組成物の製法にも関する。

本発明は、デスフェリオキサミンＢとデスフェリフェリ
チオシンとその医薬的に受け入れることのできる誘導体
との群から選んだ鉄（ＩＩＩ）キレート剤を、ヒトのマ
ラリアの治療に使用することに関し、そして前記鉄キレ
ート剤とそれ単独でまたは適当な医薬組成物特に前記し
たものの形で、寄生虫？撲滅する有効量で投与すること
からなる適当な治療方法にも関する。

治療すべきマラリア病は、マラリア原虫（７″ラスモデ
イウム属）の種例えば三日熱マラリア原虫（ｐ、ｙｉｖ
ａｘ）もしくは卵形マラリア原虫（Ｐ、ｏｖａｌｅ）〔
三日熱の寄生虫〕、四日熱マラリア原虫（Ｐ。

ｍａｌａｒｉａ＠）　［四日熱の寄生虫〕および特に熱
帯熱マラリア原虫（Ｐ、ｆａｌｃｌｐａｒｕｍ）もしく
はプラスモディウム・イムマフラツム（Ｐ、　Ｉｍｍａ
ｃｕｌａｔｕｍ）　［悪性マラリアの寄生虫〕の伝播に
よる伝染、前記と同じまたは別のマラリア原虫の種の２
檄以上の菌株の混合伝染、または、同じ菌株による（但
し、相の遅れた）再伝染からなるものと理解されたい。

特に、本発明の重要な観点は熱帯熱マラリア原虫の伝播
による悪性マラリアの治療に関する。特に、前記の観点
は、通常の化学療法剤特にはキニーネ、更に特定的には
クロロキンそして他の類似抗マラリア剤に抵抗性のマラ
リア原虫の菌株によるマラリア病の治療、そして第１に
、急性相すなわちヒトの宿主赤血球中のマラリア原虫の
増殖の際の病気の治療に関する。

本発明を実施する際に使用するのに適した鉄（２）キレ
ート剤は特に、遊離塩基の形、または医薬的に受け入れ
ることのできる酸付加塩例えば塩酸塩および好ましくは
メタンスルホン酸塩（メシレート）の形のデスフェリオ
キサミンＢである。この点については、Ｔｈｅ　Ｍｅｒ
ｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　ｔ　Ａｘ　２８３９、第４１２頁、
第１０版、Ｍｅｒｃｋ社、ＲａｈＷ＆）’　（米国ニー
−シャーシー州）（１９８３年）と参照されたい。本発
明を実施する際のマラリア治療用の医薬としては、鉄キ
レート剤を特に非経口投与に適した形例えば水溶液とし
て利用できるようにする。

鉄キレート剤％にデスフェリオキサミンＢの医薬的に受
け入れることのできる酸付加塩例えばメシレートは、旧
投与量好ましくは０．２〜５ｇ、特には約０．２〜１．
５ｇそして更に好ましくは約０．５〜１、ＯＩで非経口
的に投与する。投与量は、患者の体重および個々の状態
、そして特に寄生虫の感受性に依存する。すべての症状
が消失するまで、０．５ｇを１日２回投与し、この投与
量を１〜２週間に亘って継続するのが特に好ましい。最
初の段階そして特に発作の際には、この１日投与量を４
倍にまで増加することができる。

マラリア治療に特に適した製剤は、デスフェリオキサミ
ンＢの医薬的に受け入れることのできる酸付加塩の約２
．５〜２０ｅｓｔＦＰましくは約５〜１０チの水溶液で
ある。この水溶液は、前記塩の乾燥充填アンプルまたは
他の安定滅菌貯蔵製剤と蒸留水または脱イオン水とから
、直接にまたは投与直前に調製する。例えば、市販の乾
燥充填アングルＤＥＳＦＥＲＡＬ　（Ｃ量ｂａ−Ｇｅｌ
ｇｙ　ＡＧ　社の商品名）５００■と例えば蒸留水また
は生理塩化ナトリウム溶液とを使用してデスフェリオキ
サミンメシレートの１０チ以下の濃度の溶液をＦｉｌＳ
製することができる。

前記の溶液は非経口的に、例えば筋肉内注射によす、例
えばグルタニウム・マキシムス（ｇｌｕｔａｅｕｓｍａ
ｘｌｍｕｓ　）へ、または前大腿筋もしくは三角訪中へ
、あるいは静脈内注射、皮下注射あるいは補液によって
投与することができる。非熟練者例えは開発途上国の保
健作業者（ｈｅａｌｔｈ　ｗｏｒｋｅｒ）による投与ま
たは自己投与に特に適しているものは、例えば、セラセ
ミア（地中海貧血）の治療において行うように、１日に
１回もしくは２回または日中もしくは夜間に連続的に数
時間に亘り、携帯用輸液ポンプと可撓性に取付けた注射
針とを使用して例えば腹部皮膚中に行う緩慢な皮下注射
である。

デスフェリオキサミ／Ｂと医薬的に受け入れることので
きる塩特に塩酸塩との製剤は独国特許第１．１８６，０
７６号明細書に記載されている。

更に、塩例えば前記のメシレート（メタンスルホン酸塩
）、スルホン酸塩および酒石酸塩は仏画特許第１，８９
８Ｍ号明細書に記載されている。その明細書には、前記
の塩を含む医薬製剤例えば乾、　　燥充填アンプル、坐
薬およびカプセルの調製も記載されている。更に適当な
塩は、独国特許第１．１８６，０７６号明細書に記載の
塩例えばリン酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コノ・り
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、エタンスルホン酸、およびとドロキシエタンスルホ
ン酸との塩である。

適当な鉄（ＩＩＩ）キレート剤は、同様に、上記のデス
フェリフェリチオシンおよびその誘導体、特に医薬的に
受け入れることのできる塩、好ましくはアルカリ金属塩
およびアルカリ土金属塩、および医薬的に有効な類似体
特に低級アルカンエステル（欧州特許第００４５２８１
号明細書に記載）である。

この型の鉄キレート剤の適当な調剤は、経腸用゛　例え
ば経口投与用のもの、および非経口用例えば皮下投与用
のものであり、その製剤はキレート剤を単独で含むかま
たは医薬として受け入れることのできる賦形剤との混合
物である。投与量は前記のものとほとんど同じであり、
そして同様に、患者の年令、体重および個々の状態なら
びに寄生体の感受性更には投与方式に依存する。医薬組
成物は、鉄キレート剤約１０〜９５チ好ましくは約２０
〜９０チ（重ｉ／ｉｆ）［固形組成物において〕、また
は約５〜２０％好ましくは約１０チ〔液体状組成物にお
いて〕を含有し、そして投薬単位の形例えば糖衣錠、錠
剤、カプセル、坐薬、アングルおよび乾燥充填アングル
であることができる。

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法例えば、通
常の混合、顆粒化、糖コート、溶解または凍結乾燥によ
って得る。従って、経口投与用の錠剤および糖衣錠のコ
アを活性成分と固体担体との組合せで製造し、所望によ
り得られた混合物を顆粒化し、そしてその混合物または
顆粒を加工し、所望または必要により適当な補助剤（ａ
ｄｊｕｎｃｔ）を加えてから、錠剤または糖衣錠のコア
１５１−製造することができる。

適当な担体は特には充てん剤例えばラクトース、サッカ
ロース、マンニトールマタハンルビトール、セルロース
製剤および（または）リン酸カルシウム例えばリン酸三
カルシウムまたは重リン酸カルシウム、ならびにバイン
ダー例えばスターチペースト例えばマイズ、コーン、コ
メまたはポテトスターチ、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロースおよび（または）、１？リビニルビロリ
ドン、および（または）所望により、崩壊剤例えば前記
のスターチ、更にカルボキシメチルスターチ、架橋化ポ
リビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩例
えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は特にはグラ
イダｙ　ト（ｇｌｌｄａｎｔ）および潤滑剤、例えばシ
リカ、メルク、ステアリン酸またはその塩例えばステア
リン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、
および（または）ポリエチレングリコールである。糖衣
錠のコアは、胃液に抵抗することのできる適当な被覆１
Ｎえて込る。これには、符に濃縮糖溶液（アラビアゴム
、タルク％　ｉＪｆリビニルビロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／または二酸化チタンと含むことがで
きる）、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のシェラツ
ク溶液、ちるいは、胃液に抵抗する被覆調製用の適当な
セルロース製剤例えばアセチルセルローススタレートも
しくはヒドロキシグロピルメチルセルロースフタレート
の溶液を使用する。

錠剤または糖衣錠の被覆に、例えば異なる投与の活性成
分を指示する目的で、染料または顔料？加えることがで
きる。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。

例１ 滅菌水適当蓋を加えることによって１０チまたは５チ（
φ）注射水溶液を調製することのできる、活性成分２５
０■含有乾燥充填アンプルは、（すぐに使えるように調
製された溶液２．５〜５ｍｌに対して）デスフェリオキ
サミンＢメシレート１０チ（Ｗ／／ｖ）溶液２，５ゴで
アンプルを充４１シ、そして内容物乞通常の方法で凍結
乾燥することによって調製した。

相当する方法で、活性成分の１０　％　（ｗ／ｖ）水溶
液５．０　ｄまたは２０％（Ｗ／ｖ）水溶液２．５　ｍ
ｌを５ｍｌアングル中に充填し、凍結乾燥を行って、デ
スフェリオキサミンＢメシレート５００ｍ９を含有する
乾燥充填アンプルを得た。

凍結乾燥に使用する溶液は、更にアンニトール８　％　
（ｗ／ｖ）　Ｃそれぞれアンプル当り２００ｍ９および
４００Ｍｑに相当〕と含んでいることができる。

例２ １カデ七ル当り活性成分２６０ｍ９に含有するカプセル
１０００１固を調製した。

組成 デスフェリフェリチオシン　　　２６０ｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　３６，９コーンスターチ　　　
　　　　　　　２４！！ステアリン酸マグネシウム　　
　　１６！！ラクトース　　　　　　　　　　　　４ｇ
４０ｇ 製法 粉末状の物？ｆｋ　Ｏ５６ｖｒｍふるいに通し、充分に
混合する。カプセル充填機中で、前記混合物３４０１含
有ゼラチンカプセル？調製スる。

例３ 活性成分１０５７Ｑを各々含有するカプセル１０００個
を調製した。

組成 デスフェリフェリチオシン　　１０５．９エチルセルロ
ース　　　　　　　　３ｇステアリン酸　　　　　　　
　　　３ｇ１１１．９ 製法 エチルセルロースとステアリン酸とを塩化メチレフ１２
０ｍ中に溶かし、デスフェリフェリチオシンと加え、こ
の混合物と温度約４０℃で０．６゜ふるいに通し、その
際に塩化メチレンと蒸発させる。こうして得られる顆粒
１１１ｒｎ９と、カプセル充填様中で０．５ｍｌゼラチ
ンカプセル中に充填する。

以下７」；白 試験結果 〔供試微生物〕 （ａ）　　ヒト赤血球の２チ（ｖ／／ｖ）懸濁液中で熱
帯熱マラリア原虫（Ｐ、ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）　Ｔ　
９６菌株と通常の方法で培養することによシ、クロロキ
ンに対して普通の感受性をもつ基本微生物細胞列Ａを再
生する。

（ｂ）　　前項（、）と同様の標準条件下で培養した前
記菌株の細胞列Ａを使用するが、但し、クロロキンをそ
の濃度が徐々に増加するように加えてクロロキン抵抗性
細胞列Ｂを形成する。なお、クロロキンの添加は、クロ
ロキン濃度５００周の培地で通常の生長（細胞列Ａの生
長と同じ速度）が・得られるまで継続する。

〔分析〕

（Ｉ）　　ヒポキサンチン５０■／ｌと場合により所望
濃度の供試阻害性物質を加えた２％ヒト赤血球懸濁液上
でマラリア原虫を培養する際に通常使用する榮件下で、
供試微生物を培養する。最初の寄生率（ｐａｒａｉｉｔ
ｅｍｉａ　：マラリア原虫によって感染し始めた赤血球
の百分率）は１〜２チである。結果（阻害作用）は工Ｃ
３ｏ１すなわち最終寄生率を５０チに低下させる（すな
わち生長阻害５０％）のに有効な活性成分の濃度によっ
て評価する。

（ＩＩ）　　ヒデキサンチ／を加えないこと以外は同じ
条件を使用して、別の分析を実施する。最初の寄生率は
０．５％である。

〔予備分析：クロロキン感受性〕

細胞列Ａ：クロロキンを含まない分析（１）において、
マラリア原虫は４８時間以内に因子 （ファクター）７〜９で増殖する。

ＩＣ５ｏ＝約５０４　（クロロキン：２サイクル）。こ
れは他の菌株のクロロキン に対する通常の感受性に和尚する。

分析Ｑｌ）においては、ＩＣ５ｏ＝約１０〜１５ＩＪＭ
（クロロキン：２サイクル）。

細胞列Ｂ：クロロキン濃度５００〜の分析（１）におい
て、増殖因子は同様に７〜９（すな わち、クロロキンを含まない細胞列Ａ のものと等しい）である。工Ｃ３ｏ＝約ｓ　ｏ　ｏ　ｍ
　（クロロキン：２サイクル）。

〔主分析：デスフェリオキサミンＢ感受性〕細胞列Ａ：
分析（１）　：　ＩＣ５ｏ＝　１７±３〜（デスフェリ
オキサミンＢ：２サイクル） 分析（ＩＩ）　：　ＩＣ５ｏ＝５±２綱（デスフェリオ
キサミンＢ：２サイクル） 細胞列Ｂ： （、）　　試験培地にクロロキンを加えない場合分析（
１）＝工Ｃ５ｏ；６±１．５μＭ（デスフェリオキサミ
７Ｂ：２サイクル） 分析（Ｉｌ）：工Ｃ３ｏ＝２±１４（７′スフエリオキ
サミンＢ：２サイクル） （ｂ）４００ＩＪｙｉの濃度（すなわち、抵抗しきい値
以下）でクロロキンを加えた場合 分析（１）　：　ＩＣ５ｏ＝　３±１へ（デスフェリオ
キサミンＢ：２サイクル） 分析（Ｉｆ）　：　ＩＣ５ｏ＝　０．６±０．１μＭ（
デスフェリオキサミンＢ：２サイクル）。

以下全白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、デスフェリオキサミンＢとデスフェリフェリチオシ
   ンとそれらの医薬的に有効な誘導体との群から選んだ鉄
   （III）キレート剤を含有する、ヒトのマラリア治療用
   医薬組成物。 ２、鉄（III）キレート剤が、遊離塩基の形またはその
   医薬的に受け入れることのできる酸付加塩の形である、
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、デスフェリオキサミンＢが塩酸塩またはメシレート
   の形である特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、鉄（III）キレート剤が、遊離酸の形、医薬的に受
   け入れることのできるアルカリ金属塩もしくはアルカリ
   土金属塩の形、または低級アルキルエステルの形のデス
   フェリフェリチオシンである特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ５、注射溶液の形の特許請求の範囲第２項記載の組成物
   。 ６、経口投与に適した医薬組成物の形の特許請求の範囲
   第４項記載の組成物。